Janumet

WARNUNG

Laktatazidose

Laktatazidose ist eine seltene, aber schwerwiegende Komplikation, die aufgrund der Metforminakkumulation auftreten kann. Das Risiko nimmt mit Erkrankungen wie der Sepsis -Dehydration überschüssiger Alkoholkonsum -Leberbeeinträchtigung Nierenbeeinträchtigung und akuter Herzinsuffizienz zu.

Der Beginn wird oft nur subtil begleitet, nur von unspezifischen Symptomen wie Unwohlsein Myalgien Atemnot, die die Schläfrigkeit und unspezifische Bauchbelastung erhöht.

Zu den Laboranomalien zählen ein niedriger pH -Wert erhöhter Anionenlücke und erhöhtes Blutlaktat.

Wenn die Azidose vermutet wird, sollte Janumet abgesetzt werden und der Patient sofort ins Krankenhaus eingeliefert werden. [Siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Beschreibung für Janumet

Janumet (Sitagliptin- und Metformin -HCl) -Tabletten enthalten zwei orale Antihyperglykämie -Medikamente, die bei der Behandlung von Typ -2 -Diabetes verwendet werden: Sitagliptin und Metforminhydrochlorid.

Sitagliptin

Sitagliptin is an orally-active inhibitor of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme. Sitagliptin is present in Janumet tablets in the form of sitagliptin phosphate monohydrate. Sitagliptin phosphate monohydrate is described chemically as 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(245-trifluorophenyl)butyl]-5678tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-124-triazolo[43-a]pyrazine phosphate (1:1) monohydrate with an empirical formula of C ₁₆ H ₁₅ F ₆ N ₅ OH. ₃ Po ₄ • H. ₂ O und ein Molekulargewicht von 523,32. Die strukturelle Formel lautet:

Sitagliptin phosphate monohydrate is a white to off-white crystalline non-hygroscopic powder. It is soluble in water Und NN-dimethyl formamide; slightly soluble in methanol; very slightly soluble in ethanol acetone Und acetonitrile; Und insoluble in isopropanol Und isopropyl acetate.

Metforminhydrochlorid

Metforminhydrochlorid (nn-dimethylimidodicarbonimidisches Diamidhydrochlorid) ist weder chemisch noch pharmakologisch mit anderen Klassen oraler Antihyperglykämmere in Verbindung. Metforminhydrochlorid ist eine weiße und weiße kristalline Verbindung mit einer molekularen Formel von C ₄ H ₁₁ N ₅ • H.Cl Und a molecular weight of 165.63. Metformin hydrochloride is freely soluble in water Und is practically insoluble in acetone ether Und chloroform. The pKa of metformin is 12.4. The pH of a 1% aqueous solution of metformin hydrochloride is 6.68. The structural formula is as shown:

Janumet

Janumet is available for oral administration as tablets containing 64.25 mg sitagliptin phosphate monohydrate Und metformin hydrochloride equivalent to: 50 mg sitagliptin as free base Und 500 mg metformin hydrochloride (Janumet 50 mg/500 mg) or 1000 mg metformin hydrochloride (Janumet 50 mg/1000 mg). Each film-coated tablet of Janumet contains the following inactive ingredients: microcrystalline cellulose polyvinylpyrrolidone sodium lauryl sulfate Und sodium stearyl fumarate. In addition the film coating contains the following inactive ingredients: polyvinyl alcohol polyethylene glycol talc titanium dioxide red iron oxide Und black iron oxide.

Verwendet für Janumet

Janumet is indicated as an adjunct to diet Und exercise to improve glycemic control in adults with type 2 Diabetes mellitus.

Einschränkungen der Nutzung

Janumet should not be used in patients with type 1 Diabetes mellitus.

Janumet has not been studied in patients with a history of pancreatitis. It is unknown whether patients with a history of pancreatitis are at increased risk for the development of pancreatitis while using Janumet. [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Dosierung für Janumet

Empfohlene Dosierung

• Nehmen Sie Janumet zweimal täglich mit den Mahlzeiten oral.
• Individualisieren Sie die Dosierung von Janumet auf der Grundlage der gegenwärtigen Wirksamkeit und Verträglichkeit des Patienten.
• Die maximal empfohlene tägliche Dosis beträgt 100 mg Sitagliptin und 2000 mg Metforminhydrochlorid (HCL).
• Teilen Sie Janumet -Tablets nicht auf oder teilen Sie keine Teilen.
• Die empfohlene Startdosis bei Patienten, die derzeit nicht mit Metformin behandelt werden, beträgt 50 mg Sitagliptin und 500 mg Metformin HCl zweimal täglich, wobei die mit Metformin verbundene allmähliche Eskalation der Dosis zu reduzieren wird, um die gastrointestinalen Nebenwirkungen zu verringern.
• Die Startdosis bei Patienten, die bereits mit Metformin behandelt wurden, sollte Sitagliptin als 50 mg zweimal täglich (100 mg Gesamtdosis) und die bereits entnommene Metformin -Dosis liefern. Bei Patienten, die zweimal täglich Metformin HCl 850 mg einnehmen, beträgt die empfohlene Startdosis Janumet 50 mg Sitagliptin und 1000 mg Metformin HCl zweimal täglich.

Empfehlungen für die Verwendung bei Nierenbeeinträchtigungen

• Bewerten Sie die Nierenfunktion vor Beginn von Janumet und danach regelmäßig.
• Janumet is contraindicated in patients with an estimated glomerular filtration rate (eGFR) below 30 mL/min/1.73 m ² [sehen Kontraindikationen Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Janumet is not recommended in patients with an eGFR between 30 Und less than 45 mL/min/1.73 m ² Da diese Patienten eine niedrigere Dosierung von Sitagliptin benötigen als das, was in der festen Kombination Janumet -Produkt verfügbar ist.

Absetzen bei iodierten Kontrastbildgebungsverfahren

Einstellung von Janumet zum Zeitpunkt oder vor einem iodierten Kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit einem EGFR zwischen 30 und 60 ml/min/1,73 m ² ; bei Patienten mit Lebererkrankung Alkoholismus oder Herzinsuffizienz; oder bei Patienten, denen intra-arterielles iodiertem Kontrast verabreicht wird. Bewerten Sie EGFR 48 Stunden nach dem Bildgebungsverfahren neu; Starten Sie Janumet neu, wenn die Nierenfunktion stabil ist [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Tabletten:

• Sitagliptin 50 mg und Metformin HCl 500 mg Tabletten sind hellrosa, kapselförmige, filmbeschichtete Tabletten mit 575 auf einer Seite.
• Sitagliptin 50 mg und Metformin HCl 1000 mg Tabletten sind rotkapselförmige filmbeschichtete Tabletten mit 577 auf einer Seite.

Lagerung und Handhabung

Tablets wie folgt geliefert:

Speichern Sie bei 68-77 ° F (59-86 ° F) bei 20-25 ° C (68-77 ° F). [Siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur.]

Von Merck verteilt

Nebenwirkungen for Janumet

Die folgenden nachteiligen Reaktionen werden auch an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

• Laktatazidose [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Pankreatitis [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Herzinsuffizienz [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Akutes Nierenversagen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Vitamin b ₁₂ Mangel [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Hypoglykämie mit gleichzeitiger Verwendung mit Insulin- oder Insulinsekretagogen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Überempfindlichkeitsreaktionen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Schwerwiegende und deaktivierende Arthralgie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Bullous Pemphigoid [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Sitagliptin And Metformin Coadministration In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Diet And Exercise

Tabelle 1 fasst die häufigsten (≥ 5% der Patienten) Nebenwirkungen (unabhängig von der Untersuchung der Kausalität) in einer 24-wöchigen, placebokontrollierten faktoriellen Studie zusammen, in der Sitagliptin und Metformin an Patienten mit Typ-2-Diabetes, die unzureichend auf Ernährung und Training kontrolliert wurden.

Tabelle 1: Sitagliptin und Metformin haben sich an Patienten mit Typ -2 -Diabetes, die nicht auf Ernährung und Bewegung kontrolliert wurden

Sitagliptin Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Metformin Alone

In einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie mit Sitagliptin 100 mg, die einmal täglich zu einem zweimal täglichen Metformin-Regime hinzugefügt wurde, wurden keine nachteiligen Reaktionen berichtet, unabhängig von der Bewertung der Kausalität der Forscher bei ≥ 5% der Patienten und häufiger als bei Patienten, die Placebo gegeben wurden. Das Absetzen der Therapie aufgrund klinischer Nebenwirkungen war ähnlich wie bei der Placebo -Behandlungsgruppe (Sitagliptin und Metformin 1,9%; Placebo und Metformin 2,5%).

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Die Inzidenzen von vorgewählten gastrointestinalen nachteiligen Erfahrungen bei Patienten, die mit Sitagliptin und Metformin behandelt wurden, waren ähnlich wie bei Patienten, die allein mit Metformin behandelt wurden. Siehe Tabelle 2.

Tabelle 2: Vorgewählte gastrointestinale Nebenwirkungen (unabhängig von der Bewertung der Kausalität) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die Sitagliptin und Metformin erhalten

Sitagliptin In Combination With Metformin And Glimepiride

In a 24-week placebo-controlled study of sitagliptin 100 mg as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin and glimepiride (sitagliptin N=116; placebo N=113) the adverse reactions reported regardless of investigator assessment of causality in ≥5% of patients treated with sitagliptin and more commonly than in patients treated with placebo were: Hypoglykämie (Tabelle 3) und Kopfschmerzen (NULL,9% 2,7%).

Sitagliptin In Combination With Metformin And Rosiglitazon

In a placebo-controlled study of sitagliptin 100 mg as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin and rosiglitazone (sitagliptin N=181; placebo N=97) the adverse reactions reported regardless of investigator assessment of causality through Week 18 in ≥5% of patients treated with sitagliptin and more commonly than in patients treated with placebo were: upper Atemwegsinfektion (Sitagliptin 5,5%; Placebo 5,2%) und Nasopharyngitis (NULL,1%4,1%). In Woche 54 berichteten die unerwünschten Reaktionen unabhängig von der Bewertung der Kausalität von ≥ 5%der mit Sitagliptin behandelten Patienten und häufiger bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden: Infektion der oberen Atemwege (Sitagliptin 15,5%; Placebo 6,2%) Nasopharyngitis (NULL,0%).

Sitagliptin In Combination With Metformin And Insulin

In einer 24-wöchigen placebokontrollierten Studie mit Sitagliptin 100 mg als Add-On-Therapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die auf Metformin und Insulin unzureichend kontrolliert wurden (Sitagliptin n = 229; Placebo n = 233), wurde die einzige unerwünschte Reaktion, die unabhängig von der Untersuchung der Untersuchung beurteilt wurde, bei Patienten, die bei Patienten mit dem Stapel mit Patienten behandelt wurden, bei Patienten, die mit Patienten behandelt wurden, mit einer von Patienten behandelten Patienten, die mit Patienten behandelt wurden, und mit Patienten, die mit Patienten behandelt wurden, wurden mit Sitoghäfen behandelt, die mit Patienten behandelt wurden, die mit der Behandlung von Patienten behandelt wurden, die mit dem mit Sitoghand gehaltenen Patienten behandelt wurden, und mit der Behandlung von Patienten, die mit einer mit dem gehaltenen Patienten behandelt wurden, wurden mit Sitogiptin behandelt, die bei Patienten mit Sitogiptin behandelt wurden, und mit der Behandlung von Patienten, die mit einer mit dem mit (Tabelle 3).

Hypoglykämie

In den obigen Studien (n = 5) beruhten unerwünschte Reaktionen der Hypoglykämie auf allen Berichten über eine symptomatische Hypoglykämie; Eine gleichzeitige Glukosemessung war nicht erforderlich, obwohl die meisten (77%) Berichte über Hypoglykämie von einer Blutzuckermessung ≤ 70 mg/dl begleitet wurden. Wenn die Kombination von Sitagliptin und Metformin mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin koadministeriert wurde, war der Prozentsatz der Patienten, die mindestens eine unerwünschte Reaktion der Hypoglykämie meldeten, höher als die mit Placebo und Metformin mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin beobachteten (Tabelle 3).

Tabelle 3: Inzidenz und Rate der Hypoglykämie* (unabhängig von der Bewertung der Kausalität) in placebokontrollierten klinischen Studien von Sitagliptin in Kombination mit Metformin, die mit Glimepirid oder Insulin koadministeriert wurden

Die allgemeine Inzidenz von berichteten Nebenwirkungen der Hypoglykämie bei Patienten mit Typ -2 -Diabetes betrug bei Patienten mit 0,6% bei Patienten, die Sitagliptin allein bei Patienten mit Metformin verabreichten, 0,6% bei Patienten mit 0,6% bei Patienten verabreicht, die in Kombination mit Metformin verabreicht wurden. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, die unzureichend auf Metformin kontrolliert wurden, betrug die allgemeine Inzidenz von unerwünschten Reaktionen der Hypoglykämie bei Patienten 1,3% bei Patienten, die Sitagliptin und 2,1% bei Patienten mit Add-On-Placebo angegeben hatten.

Lipitor Atorvastatin 20 mg Nebenwirkungen

In der Untersuchung von Sitagliptin und Add-On-Kombinationstherapie mit Metformin und Rosiglitazon betrug die allgemeine Inzidenz von Hypoglykämie bei Patienten 2,2%, da Sitagliptin add-On-Sitagliptin bei Patienten bei Patienten mit Add-On-Placebo bis Woche 18 angegeben hat. Bis zur Woche 54.

In einer zusätzlichen 30-wöchigen placebokontrollierten Studie an Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit Metformin unzureichend kontrolliert wurden, verglichen die Aufrechterhaltung von Sitagliptin 100 mg gegen den Entzug von Sitagliptin beim Initiieren von Basalinsulin-Therapie Die Ereignisrate und Inzidenz von dokumentierten symptomatischen Hypoglykämie (Blutglucose-Messung ≤ 70 MG/DL.

Vitalfunktionen und Elektrokardiogramme

Mit der Kombination von Sitagliptin und Metformin wurden keine klinisch aussagekräftigen Änderungen der Vitalzeichen oder in EKG (einschließlich im QTC -Intervall) beobachtet.

Pankreatitis

In a pooled analysis of 19 double-blind clinical trials that included data from 10246 patients randomized to receive sitagliptin 100 mg/day (N=5429) or corresponding (active or placebo) control (N=4817) the incidence of acute pancreatitis was 0.1 per 100 patient-years in each group (4 patients with an event in 4708 patient-years for sitagliptin and 4 patients with an event in 3942 Patientenjahre für Kontrolle).

Sitagliptin

Die häufigste nachteilige Erfahrung in der Sitagliptin -Monotherapie berichtete unabhängig von der Bewertung der Kausalität von ≥ 5% der Patienten und häufiger als bei Patienten, die Placebo verabreichten, war eine Nasopharyngitis.

Metformin

Die häufigsten (> 5%) etablierten unerwünschten Reaktionen aufgrund der Einleitung einer Metformin -Therapie sind Durchfall Übelkeit/Erbrechen -Flatulenz -Abdominalbeschwerden -Verdauungsstörungen Asthenie und Kopfschmerzen.

Labortests

Sitagliptin

Die Inzidenz von Nebenwirkungen von Laborern war bei Patienten, die mit Sitagliptin und Metformin (NULL,6%) behandelt wurden, ähnlich im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo und Metformin (NULL,7%) behandelt wurden. In den meisten, aber nicht allen Studien wurde eine geringe Zunahme der Anzahl der weißen Blutkörperchen (ungefähr 200 Zellen/Mikrolunterschiede in WBC gegenüber Placebo; mittlere Grundlinie WBC ungefähr 6600 Zellen/Mikrol) aufgrund eines geringen Anstiegs von Neutrophilen beobachtet. Diese Änderung der Laborparameter wird nicht als klinisch relevant angesehen.

Metformin

In kontrollierten klinischen Studien von Metformin von 29 Wochen dauer ₁₂ Bei ungefähr 7% der Patienten wurde die Spiegel ohne klinische Manifestationen beobachtet. Eine solche Abnahme möglicherweise aufgrund von Störungen mit b ₁₂ Absorption aus der B ₁₂ -Intrinsischer Faktor -Komplex ist jedoch sehr selten mit der Anämie verbunden und scheint durch Absetzen von Metformin oder Vitamin B schnell reversibel zu sein ₁₂ Ergänzung.

Nachmarkterfahrung

Zusätzliche nachteilige Reaktionen wurden während der Verwendung von Janumet Sitagliptin oder Metformin nach der Anbietung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie Angioödeme-Rashueder-Urtikaria Haut-Vaskulitis und Peeling-Hauterkrankungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom; Infektion der oberen Atemwege; hepatische Enzymhöhen; Akute Pankreatitis einschließlich tödlicher und nicht tödlicher hämorrhagischer und nekrotisierender Pankreatitis [siehe Indikationen ]; Verschlechterung der Nierenfunktion einschließlich akuter Nierenversagen (manchmal für Dialyse) und Tubulointerstitial -Nephritis; schwere und deaktivierende Arthralgie; bullöses Pemphigoid; Verstopfung; Erbrechen; Kopfschmerzen; Myalgie; Schmerzen in der Extremität; Rückenschmerzen; Pruritus; Mundgeschwüre; Stomatitis; cholestatische hepatozelluläre und gemischte hepatozelluläre Leberverletzung; Rhabdomyolyse.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Janumet

Tabelle 4 zeigt klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Janumet:

Tabelle 4: Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln mit Janumet

Warnungen für Janumet

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Janumet

Laktatazidose

Es wurden Fälle von Metformin-assoziierter Laktatazidose einschließlich tödlicher Fälle nach dem Stempeln durchgeführt. Diese Fälle hatten ein subtiles Beginn und wurden von unspezifischen Symptomen wie Unwohlsein Myalgien -Bauchschmerzen Atemnot oder erhöhte Schläfrigkeit begleitet; Hypotonie und resistente Bradyarrhythmien sind jedoch bei schwerer Azidose aufgetreten. Die Metformin-assoziierte Lacticazidose wurde durch erhöhte Blutlaktatkonzentrationen (> 5 mmol/ Liter) Anionenspalt-Azidose (ohne Hinweis auf Ketonurie oder Ketonämie) und ein erhöhtes Verhältnis von Lactat/ Pyruvat gekennzeichnet; Die Metformin -Plasmaspiegel betrugen im Allgemeinen> 5 mcg/ml. Metformin verringert die Leberaufnahme von Laktat -Erhöhung des Laktatblutspiegels, was das Risiko einer Laktatazidose insbesondere bei gefährdeten Patienten erhöhen kann.

Wenn die metformin-assoziierte Laktikazidose vermutet wird, sollten allgemeine unterstützende Maßnahmen zusammen mit der sofortigen Abnahme von Janumet in einem Krankenhaus umgehend in einem Krankenhaus eingesetzt werden. Bei Janumettematienten mit einer Diagnose oder einem starken Verdacht der Laktikazidose wird eine sofortige Hämodialyse empfohlen, um die Azidose zu korrigieren und akkumuliertes Metformin zu entfernen (Metformin HCl ist mit einem Clearance von bis zu 170 ml/min unter guten hämodynamischen Bedingungen dialyzierbar). Die Hämodialyse hat häufig zur Umkehrung der Symptome und zur Erholung geführt.

Bildung von Patienten und ihren Familien über die Symptome der Laktatazidose und wenn diese Symptome auftreten, weist sie an, Janumet einzustellen und diese Symptome ihrem Gesundheitsdienstleister zu berichten.

Für jede der bekannten und möglichen Risikofaktoren für Metformin-assoziierte Laktikazise-Empfehlungen zur Verringerung des Risikos und zur Behandlung von Metformin-assoziierten Laktikazidose finden Sie nachstehend:

Nierenbehinderung

Bei Patienten mit signifikanter Nierenbeeinträchtigung trat die nach dem Stempel von Metformin-assoziierten Fällen nach dem Stempeln hauptsächlich bei Patienten mit einer signifikanten Nierenfunktionsstörung auf. Das Risiko einer Metforminakkumulation und der Metformin-assoziierten Lacticazidose nimmt mit dem Schweregrad der Nierenbeeinträchtigung zu, da Metformin durch die Niere wesentlich ausgeschieden wird. Zu den klinischen Empfehlungen, die auf der Nierenfunktion des Patienten basieren, gehören [siehe Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ]:

• Vor dem Initiieren von Janumet erhalten Sie eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (EGFR).
• Janumet is contraindicated in patients with an eGFR below 30 mL/min/1.73 m ² [sehen Kontraindikationen ].
• Janumet is not recommended in patients with an eGFR between 30 Und less than 45 mL/min/1.73 m ² Da diese Patienten eine niedrigere Dosierung von Sitagliptin benötigen als das, was in der festen Kombination Janumet -Produkt verfügbar ist.
• Erhalten Sie mindestens jährlich eine EGFR bei allen Patienten, die Janumet einnehmen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer Nierenbeeinträchtigung (z. B. älterer) sollte die Nierenfunktion häufiger bewertet werden.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Die gleichzeitige Verwendung von Janumet mit spezifischen Arzneimitteln kann das Risiko einer metformin-assoziierten Lactic-Azidose erhöhen: Diejenigen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. Therefore consider more frequent monitoring of patients.

Alter 65 oder mehr

Das Risiko einer Metformin-assoziierten Lactic-Azidose nimmt mit dem Alter des Patienten zu, da ältere Patienten eine höhere Wahrscheinlichkeit haben, dass eine Nieren- oder Herzbeeinträchtigung von Lebern aufweist als jüngere Patienten. Bewerten Sie die Nierenfunktion häufiger bei älteren Patienten [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Radiologische Untersuchungen mit Kontrast

Die Verabreichung von intravaskulären iodierten Kontrastmitteln bei mit Metformin behandelten Patienten hat zu einer akuten Abnahme der Nierenfunktion und zum Auftreten von Laktatazidose geführt. Stoppen Sie Janumet zum Zeitpunkt oder vor einem iodierten Kontrastbildgebungsverfahren bei Patienten mit einem EGFR zwischen 30 und 60 ml/min/1,73 m ² ; bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Leberbeeinträchtigungen Alkoholismus oder Herzinsuffizienz; oder bei Patienten, denen intra-arterielles iodiertem Kontrast verabreicht wird. Bewerten Sie EGFR 48 Stunden nach dem Bildgebungsverfahren neu und starten Sie Janumet neu, wenn die Nierenfunktion stabil ist.

Operation und andere Verfahren

Das Zurückhalten von Lebensmitteln und Flüssigkeiten während chirurgischer oder anderer Verfahren kann das Risiko für die Hypotonie des Volumens und die Nierenbeeinträchtigung erhöhen. Janumet sollte vorübergehend eingestellt werden, während Patienten eine eingeschränkte Nahrungsaufnahme und die Flüssigkeitsaufnahme haben.

Hypoxische Zustände

Einige der Nachmarktierungsfälle von Metformin-assoziiert Herzinsuffizienz (insbesondere in Begleitung von Hypoperfusion und Hypoxämie). Der kardiovaskuläre Kollaps (Schock) Akute Myokardinfarkt -Sepsis und andere mit Hypoxämie verbundene Erkrankungen wurden mit Laktatazidose in Verbindung gebracht und können auch eine vorliegende Azotämie verursachen. Wenn solche Ereignisse auftreten, stellen Sie Janumet ein.

Übermäßige Alkoholkonsum

Alkohol potentiates the effect of metformin on lactate metabolism Und this may increase the risk of metformin-associated lactic acidosis. Warn patients against excessive alcohol intake while receiving Janumet.

Hepatische Beeinträchtigung

Patienten mit Leberbeeinträchtigungen haben sich mit Fällen von Metformin-assoziierter Laktatazidose entwickelt. Dies kann auf eine beeinträchtigte Laktat -Clearance zurückzuführen sein, die zu höheren Laktatblutspiegeln führt. Vermeiden Sie daher die Verwendung von Janumet bei Patienten mit klinischen oder Labornachweisen einer Lebererkrankung.

Pankreatitis

Es wurden Berichte über akute Pankreatitis nach dem Stempeln anhand von tödlichen und nicht tödlichen hämorrhagischen oder nekrotisierenden Pankreatitis bei Patienten mit Janumet gefunden. Nach Beginn von Janumet -Patienten sollte sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis beobachtet werden. Wenn die Pankreatitis vermutet wird, sollte Janumet unverzüglich abgesetzt werden und ein angemessenes Management eingeleitet werden. Es ist nicht bekannt, ob Patienten mit Pankreatitis in der Vergangenheit ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Pankreatitis bei der Verwendung von Janumet haben.

Herzinsuffizienz

An association between dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor treatment and heart failure has been observed in cardiovascular outcomes trials for two other members of the DPP-4 inhibitor class. These trials evaluated patients with type 2 Diabetes mellitus Und atherosclerotic cardiovascular disease.Consider the risks Und benefits of Janumet prior to initiating treatment in patients at risk for heart failure such as those with a prior history of heart failure Und a history of renal impairment Und observe these patients for signs Und symptoms of heart failure during therapy. Advise patients of the characteristic symptoms of heart failure Und to immediately report such symptoms. If heart failure develops evaluate Und manage according to current stUndards of care Und consider discontinuation of Janumet.

Akutes Nierenversagen

Es wurden Berichte über die Verschlechterung der Nierenfunktion einschließlich der Verschlechterung der Nieren -Funktionen vorhanden Akutes Nierenversagen Manchmal erfordert Dialyse. Vor Beginn der Therapie mit Janumet und mindestens jährlich danach sollte die Nierenfunktion bewertet werden. Bei Patienten, bei denen die Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung insbesondere bei älteren Patienten erwartet wird, sollte die Nierenfunktion häufiger bewertet werden, und Janumet stellt ein, wenn Anzeichen einer Nierenbeeinträchtigung vorhanden sind. Janumet ist bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung kontraindiziert [siehe Kontraindikationen Und Laktatazidose ].

Vitamin b ₁₂ Mangel

In kontrollierten klinischen Studien von Metformin von 29 Wochen dauer ₁₂ Die Spiegel wurden bei ungefähr 7% der Patienten beobachtet. Eine solche Abnahme möglicherweise aufgrund von Störungen mit b ₁₂ Absorption aus der B ₁₂ -Intrinsischer Faktorkomplex kann mit einer Anämie in Verbindung gebracht werden, scheint jedoch durch Absetzen von Metformin oder Vitamin B schnell reversibel zu sein ₁₂ Ergänzung. Certain individuals (those with inadequate vitamin B ₁₂ oder Kalziumaufnahme oder Absorption) scheinen für die Entwicklung eines subnormalen Vitamin B prädisponiert zu sein ₁₂ Ebenen. Messen Sie die hämatologischen Parameter jährlich und Vitamin B ₁₂ Messungen in Intervallen von 2 bis 3 Jahren bei Patienten auf Janumet und mit Anomalien umgehen [siehe Nebenwirkungen ].

Hypoglykämie With Concomitant Use With Insulin Or Insulin Secretagogues

Janumet may increase the risk of Hypoglykämie In Kombination mit Insulin und/oder einem Insulinsekretagogen (z. B. sulfonylharne) [siehe Nebenwirkungen ]. A lower dose of insulin or insulin secretagogue may be required to minimize the risk of Hypoglykämie when used in combination with Janumet [sehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, gab es Berichte über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten. Diese Reaktionen umfassen Anaphylaxie-Angioödeme und Peeling-Hauterkrankungen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom. Der Beginn dieser Reaktionen trat innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Sitagliptin auf, wobei nach der ersten Dosis einige Berichte auftraten.

Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, dass Janumet Janumet für andere potenzielle Ursachen für das Ereignis und die alternative Behandlung von Diabetes einleiten. [Sehen Nebenwirkungen ]

Angioödem wurde auch mit anderen DPP-4-Inhibitoren berichtet. Wenden Sie sich bei einem Patienten mit einem anderen DPP-4-Inhibitor vorsichtig mit einer Anamne des Angioödems, da nicht bekannt ist, ob solche Patienten mit Janumet für Angioödeme prädisponiert sind.

Schwere und deaktivierende Arthralgie

Bei Patienten, die DPP-4-Inhibitoren einnehmen, wurden Berichte über schwere und deaktivierte Arthralgie nach dem Stempeln vorhanden. Die Zeit für den Beginn der Symptome nach Beginn der medikamentösen Therapie war von einem Tag bis zu Jahren unterschiedlich. Bei Patienten ließ die Symptome bei Absetzen des Medikaments eine Linderung von Symptomen. Eine Untergruppe von Patienten hatte ein Wiederauftreten von Symptomen beim Neustarten desselben Arzneimittels oder eines anderen DPP-4-Inhibitors. Betrachten Sie DPP-4-Inhibitoren als mögliche Ursache für schwere Gelenkschmerzen und geben Sie gegebenenfalls das Medikament ein.

Bullöses Pemphigoid

Nach dem Stempel von Bullous-Pemphigoid, bei denen ein Krankenhausaufenthalt erforderlich ist, wurde bei der Verwendung von DPP-4-Inhibitoren berichtet. In Fällen erholten sich Patienten typischerweise mit topischer oder systemischer immunsuppressiver Behandlung und Abnahme des DPP-4-Inhibitors. Sagen Sie den Patienten, die Entwicklung von Blasen oder Erosionen zu melden, während sie Janumet erhalten. Wenn der Verdacht auf Bullous Pemphigoid wird, sollte Janumet abgesetzt werden und die Überweisung an einen Dermatologen für die Diagnose und eine angemessene Behandlung in Betracht gezogen werden.

Loratadin 10 mg Pseudoephedrinsulfat 240 mg

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Patienteninformationen ).

Laktatazidose

Erklären Sie die Risiken der Laktatazidose ihrer Symptome und Erkrankungen, die sich für ihre Entwicklung vorhaben. Raten Sie den Patienten, Janumet sofort abzubrechen und ihren Gesundheitsdienstleister unverzüglich zu benachrichtigen, wenn eine ungeklärte Hyperventilation Myalgien Ungewöhnliche Schläfrigkeit oder andere unspezifische Symptome auftreten. Ratschläge Patienten gegen übermäßige Alkoholkonsum und informieren die Patienten über die Bedeutung der regelmäßigen Prüfung der Nierenfunktion beim Erhalt von Janumet. Weisen Sie die Patienten an, ihren Arzt darüber zu informieren, dass sie Janumet vor einem chirurgischen oder radiologischen Verfahren einnehmen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Pankreatitis

Informieren Sie die Patienten, dass während des Einsatzes von Janumet nach dem Stempeln eine akute Pankreatitis gemeldet wurde. Informieren Sie die Patienten, dass anhaltende schwere Bauchschmerzen, die manchmal auf den Rücken strahlen und möglicherweise von Erbrechen begleitet werden, das Kennzeichen Symptom einer akuten Pankreatitis ist oder nicht. Weisen Sie die Patienten an, Janumet umgehend abzubrechen und ihren Arzt zu kontaktieren, wenn anhaltende schwere Bauchschmerzen auftreten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Herzinsuffizienz

Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz. Before initiating JANUMET ask patients about a history of heart failure or other risk factors for heart failure including moderate to severe renal impairment. Instruct patients to contact their health care provider as soon as possible if they experience symptoms of heart failure including increasing shortness of breath rapid increase in weight or swelling of the feet [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Vitamin b ₁₂ Mangel

Informieren Sie die Patienten über die Bedeutung der regelmäßigen Überwachung hämatologischer Parameter beim Empfang von Janumet [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Hypoglykämie

WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Überempfindlichkeitsreaktionen

Informieren Sie die Patienten, dass während der Verwendung von Sitagliptin eine der Komponenten von Janumet über allergische Reaktionen berichtet wurde. Wenn die Symptome allergischer Reaktionen (einschließlich Hautausschläge und Schwellungen der Gesichtslippenzunge und des Hals, die zu Atmen oder Schlucken führen können), müssen Patienten aufhören, Janumet einzunehmen und medizinische Beratung umgehend zu suchen.

Schwere und deaktivierende Arthralgie

Inform patients that severe and disabling joint pain may occur with this class of drugs. The time to onset of symptoms can range from one day to years. Instruct patients to seek medical advice if severe joint pain occurs [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Bullöses Pemphigoid

Inform patients that bullous pemphigoid may occur with this class of drugs. Instruct patients to seek medical advice if blisters or erosions occur [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Frauen des Fortpflanzungsalters

Informieren Sie Frauen, dass die Behandlung mit Janumet bei einigen anovulatorischen Frauen vor der Menopause zu einem Eisprung führen kann, was zu einer unbeabsichtigten Schwangerschaft führen kann [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Verwaltungsanweisungen

Informieren Sie die Patienten, dass die Tabletten vor dem Schlucken niemals geteilt oder geteilt werden dürfen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Janumet

Mit den kombinierten Produkten in Janumet wurden keine Tierstudien durchgeführt, um die Karzinogenese -Mutagenese oder eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit zu bewerten. Die folgenden Daten basieren auf den Ergebnissen in Studien mit Sitagliptin und Metformin einzeln.

Sitagliptin

Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde an männlichen und weiblichen Ratten durchgeführt, die orale Dosen von Sitagliptin von 50 150 und 500 mg/kg/Tag verzeichneten. Bei Männern und Weibchen und von Leberkarzinomen bei Frauen bei 500 mg/kg gab es eine erhöhte Inzidenz des kombinierten Leberadenoms/bei Leberkarzinomen. Diese Dosis führt zu Expositionen etwa das 60 -fache der menschlichen Exposition bei der maximal empfohlenen täglichen Erwachsenendosis (MRHD) von 100 mg/Tag basierend auf AUC -Vergleiche. Lebertumoren wurden bei 150 mg/kg nicht 20 -mal so viel wie die menschliche Exposition am MRHD beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde bei männlichen und weiblichen Mäusen durchgeführt, die orale Dosen von Sitagliptin von 50 125 250 und 500 mg/kg/Tag verzeichneten. Die Inzidenz von Tumoren in einem Organ von bis zu 500 mg/kg wurde bei der MRHD ungefähr 70 -mal menschlich. Sitagliptin war nicht mutagen oder klastogen mit oder ohne metabolische Aktivierung im Ames -Bakterienmutagenitätstest Ein chinesischer Hamster Ovar (CHO) Chromosomen -Aberrationstest a in vitro Zytogenetik -Assay in Cho A. in vitro Rattenhepatozyten -DNA -alkalische Elutions -Assay und ein vergeblich Mikronukleus -Assay.

In Rattenfruchtbarkeitsstudien mit oralen Gavage -Dosen von 125 250 und 1000 mg/kg wurden Männer 4 Wochen vor der Paarung bis zu geplanter Beendigung (ungefähr 8 Wochen insgesamt) behandelt, und die Weibchen wurden 2 Wochen vor der Paarung durch die Paarung am Schwangerschaftstag, an dem die Schwangerschaftstags -7 -Mal -Exposition bei der MR -MR -MR -MR -Wirkung bei der MR -MR -MR -M -MR -MR -Wirkung bei der Fruchtbarkeit bei einem Tag bei der Paarung (mr. mmg/kg, behandelt wurde. Vergleiche). Bei höheren Dosen wurden nicht dosebedingte, erhöhte Resorptionen bei Frauen beobachtet (ungefähr 25- und 100-mal menschliche Exposition am MRHD basierend auf AUC-Vergleich).

Metformin

Langzeitkarzinogenitätsstudien wurden bei Ratten (Dosierungsdauer von 104 Wochen) und Mäusen (Dosierungsdauer von 91 Wochen) in Dosen bis zu 900 mg/kg/Tag bzw. 1500 mg/kg/Tag durchgeführt. Diese Dosen sind beide ungefähr das Vierfache der maximal empfohlenen täglichen Dosis von 2000 mg, basierend auf Vergleiche der Körperoberfläche. Bei männlichen oder weiblichen Mäusen wurden keine Hinweise auf Karzinogenität mit Metformin gefunden. In ähnlicher Weise wurde bei männlichen Ratten kein tumorigenes Potential beobachtet. Bei weiblichen Ratten, die mit 900 mg/kg/Tag behandelt wurden, gab es jedoch eine erhöhte Inzidenz von gutartigen Stroma -Uterus -Polypen.

Es gab keine Hinweise auf ein mutagenisches Potential von Metformin im folgenden in vitro Tests: Ames -Test ( S. Typhimurium ) Genmutationstest (Maus -Lymphomzellen) oder chromosomale Aberrationen -Test (humane Lymphozyten). Führt in der vergeblich Der Maus -Mikronukleus -Test war ebenfalls negativ. Die Fruchtbarkeit männlicher oder weiblicher Ratten wurde von Metformin nicht betroffen, wenn sie in Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag verabreicht wurden, was ungefähr dreifache der maximal empfohlenen täglichen Dosis der Menschen basierend auf Vergleiche der Körperoberfläche besteht.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Die begrenzten verfügbaren Daten mit Janumet bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein Drogenrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten zu informieren. Veröffentlichte Studien mit Metformin -Anwendung während der Schwangerschaft haben keinen klaren Zusammenhang mit Metformin und schwerem Geburtsfehler oder Fehlgeburtenrisiko berichtet [siehe Daten ]. There are risks to the mother Und fetus associated with poorly controlled diabetes in pregnancy [sehen Klinische Überlegungen ]. No adverse developmental effects were observed when sitagliptin was administered to pregnant rats Und rabbits during organogenesis at oral doses up to 30-times Und 20-times respectively the 100 mg clinical dose based on AUC. No adverse developmental effects were observed when metformin was administered to pregnant Sprague Dawley rats Und rabbits during organogenesis at doses up to 2- Und 6-times respectively a 2000 mg clinical dose based on body surface area [sehen Daten ].

Das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler beträgt 6-10% bei Frauen mit vorkleinernem Diabetes mit a Hämoglobin A1C> 7% und bei Frauen mit einem Hämoglobin A1C> 10% bis zu 20 bis 25%. In der US-allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15 bis 20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsassoziierte mütterliche und/oder embryo/fetale Risiko

Schlecht kontrollierter Diabetes in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für diabetische Ketoazidose -Präeklampsie spontane Abtreibungen Frühgeborene und Entbindung Komplikationen. Schlecht kontrollierter Diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler und die Morbidität im Zusammenhang mit Makrosomie.

Daten

Menschliche Daten

Veröffentlichte Daten aus Post-Marketing-Studien berichten nicht über eine klare Verbindung mit Metformin und schwerwiegenden Geburtsfehlern Fehlgeburten oder nachteiligen Mütter- oder fetalen Ergebnisse, wenn Metformin während der Schwangerschaft verwendet wird. Diese Studien können jedoch aufgrund methodischer Einschränkungen, einschließlich kleiner Stichprobengröße und inkonsistenten Komparatorgruppen, nicht definitiv das Fehlen eines Risikos feststellen.

Tierdaten

Sitagliptin Und Metformin

Es wurden keine tierischen Fortpflanzungsstudien mit der gleichzeitigen Verabreichung von Sitagliptin und Metformin durchgeführt.

Sitagliptin

In Embryo-Fetal-Entwicklungsstudien, die Sitagliptin an schwangere Ratten und Kaninchen während der Organogenese verabreicht wurden (Schwangerschaftstag 6 bis 20), beeinflussten die Entwicklungsergebnisse bei oralen Dosen bis zu 250 mg/kg (30-zeitweise die 100-mg-Dosis) und 125 mg/kg (20-times die 100-zeitliche Klinik) nachteilig. Höhere Dosen bei Ratten, die mit mütterlicher Toxizität assoziiert sind, erhöhten die Inzidenz von Rippenfehlbildungen bei Nachkommen bei 1000 mg/kg oder ungefähr 100 Mal die klinische Dosis basierend auf AUC. Der Plazenta -Transfer von Sitagliptin wurde bei schwangeren Ratten und Kaninchen beobachtet.

Sitagliptin administered to female rats from gestation day 6 to lactation day 21 caused no functional or behavioral toxicity in offspring of rats at doses up to 1000 mg/kg.

Metformin

Metformin did not cause adverse developmental effects when administered to pregnant Sprague Dawley rats Und rabbits up to 600 mg/kg/day during the period of organogenesis. This represents an exposure of about 2- Und 6-times a 2000 mg clinical dose based on body surface area (mg/m ² ) für Ratten bzw. Kaninchen.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Janumet in der Muttermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Limited veröffentlichte Studien berichten, dass Metformin in Muttermilch vorhanden ist [siehe Daten ]. There are no reports of adverse effects on breastfed infants exposed to metformin. There is no information on the effects of metformin on milk production. Sitagliptin is present in rat milk Und therefore possibly present in human milk [sehen Daten ]. The developmental Und health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Janumet Und any potential adverse effects on the breastfed infant from Janumet or from the underlying maternal condition.

Daten

Sitagliptin

Sitagliptin is secreted in the milk of lactating rats at a milk to plasma ratio of 4:1.

Metformin

Veröffentlichte klinische Laktationsstudien berichten, dass Metformin in der Muttermilch vorhanden ist, was zu einer Gewichtsdosis von Müttern und einem Milch/Plasma-Verhältnis zwischen 0,13 und 1. 1,13 und 1.13, die bei kleinen Probengröße und begrenzten Adus-Ereignis-Daten, die bei Infants, in Infants festgelegt wurden, und nicht so konzipiert waren, dass sie in INFANTS, in INFANTS-INFANNISELTERGEBEN,, reichen, in einer Gewichtsdosis und einem Milch-Plasma-Verhältnis zwischen 0,13 und 1, die bei der Laktation von Proben und begrenzten ADUSE-Ereignissen aufgewendet wurden.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Diskutieren Sie das Potenzial für eine unbeabsichtigte Schwangerschaft mit Frauen vor der Menopause, da die Therapie mit Metformin bei einigen anovulatorischen Frauen zu einem Eisprung führen kann.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Janumet wurde bei pädiatrischen Patienten nicht festgestellt.

Drei 20-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Studien mit jeweils 34-wöchiger Erweiterungen wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin bei 410 pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes mit oder ohne Insulin-Therapie (HbA1C-6,5-10% bei Patienten bei Patienten) bei Patienten bei Patienten mit 7-10% bei Patienten mit 7-10% bei Patienten zu bewerten. Bei den Studieneintrittspatienten in Studie 1 wurden nicht mit oralen Antihyperglykämischen behandelt; Die Patienten in den Studien 2 und 3 waren eine maximal tolerierte Metformin -Therapie. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in HbA1c nach 20 Wochen der Therapie. Die vorgegebenen primären Wirksamkeitsanalysen umfassten Daten aus Studie 1 und gepoolten Daten aus den Studien 2 und 3 unabhängig von der glykämischen Rettung oder Behandlung der Behandlung.

In beiden Wirksamkeitsanalysen war der Effekt der Behandlung mit Sitagliptin nicht signifikant von Placebo. In Studie 1 betrug der mittlere Basis -HbA1c 7,5% und 12% der Patienten waren in der Insulintherapie. In Woche 20 betrug die Änderung von der Ausgangswert bei HbA1c bei Patienten, die mit Sitagliptin (n = 95) behandelt wurden, 0,06% im Vergleich zu 0,23% bei Patienten, die mit Placebo (n = 95) eine Differenz von -0,17% (95% CI: -0,62 0,28) behandelt wurden. In den Studien 2 und 3 betrug der mittlere Basis -HbA1c 8,0% 15% der Patienten auf Insulin und 72% waren in Metformin -HCl -Dosen von mehr als 1500 mg täglich. In Woche 20 betrug die Änderung gegenüber dem Ausgangswert bei HbA1c bei Patienten, die mit Sitagliptin (n = 107) behandelt wurden, -0,23% im Vergleich zu 0,09% bei Patienten, die mit Placebo (n = 113) eine Differenz von -0,33% (95% CI: -0,70 0,05) behandelt haben.

Geriatrische Verwendung

Janumet

Im Allgemeinen sollte die Selektion der Dosis für einen älteren Patienten vorsichtig sein, normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs, der die größere Häufigkeit einer verringerten Nieren- oder Herzfunktion des Lebers und einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie und dem höheren Risiko für Laktik -Azidose widerspiegelt. Die Nierenfunktion sollte bei älteren Patienten häufiger bewertet werden. [sehen Kontraindikationen ; WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ) Und Klinische Pharmakologie ]

Sitagliptin

Von der Gesamtzahl der Probanden (n = 3884) in klinischen Studien von Sitagliptin 725 Patienten waren 65 Jahre und über 61 Patienten über 75 Jahre und älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen den Probanden 65 Jahre und über und jüngeren Probanden beobachtet. Während diese und andere gemeldete klinische Erfahrung keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert haben, kann eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen nicht ausgeschlossen werden.

Metformin

Controllierte klinische Studien mit Metformin umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von älteren Patienten, um festzustellen, ob sie unterschiedlich als jüngere Patienten reagieren, obwohl andere berichtete klinische Erfahrung keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jungen Patienten ermittelt haben.

Nierenbehinderung

Janumet

Janumet is not recommended in patients with an eGFR between 30 Und less than 45 mL/min/1.73 m ² Da diese Patienten eine niedrigere Dosierung von Sitagliptin benötigen als das, was im Janumet -Produkt fester Dosiskombination verfügbar ist. Janumet ist bei schweren Nierenbeeinträchtigungspatienten mit einem EGFR unter 30 ml/min/1,73 m kontraindiziert ² . [sehen Dosierung und Verwaltung Kontraindikationen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Klinische Pharmakologie ]

Sitagliptin

Sitagliptin is excreted by the kidney Und sitagliptin exposure is increased in patients with renal impairment. [sehen Klinische Pharmakologie ]

Metformin

Metformin is substantially excreted by the kidney Und the risk of metformin accumulation Und lactic acidosis increases with the degree of renal impairment.

Hepatische Beeinträchtigung

Die Verwendung von Metformin bei Patienten mit Leberbeeinträchtigungen wurde mit einigen Fällen von Laktatazidose in Verbindung gebracht. Janumet wird bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung nicht empfohlen. [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN .]

Überdosierungsinformationen für Janumet

Im Falle einer Überdosis mit Janumet kontaktieren Sie das Poison Control Center. Im Falle einer Überdosis ist es vernünftig, unterstützende Maßnahmen zu ergreifen, z. Entfernen Sie das nicht absorbierte Material aus dem Magen -Darm -Trakt, das eine klinische Überwachung (einschließlich des Erhaltens eines Elektrokardiogramms) einsetzt und unterstützende Therapie einleiten, wie durch den klinischen Status des Patienten angezeigt.

Sitagliptin is modestly dialyzable. In clinical studies approximately 13.5% of the dose was removed over a 3- to 4-hour hemodialysis session. Prolonged hemodialysis may be considered if clinically appropriate. It is not known if sitagliptin is dialyzable by peritoneal dialysis.Overdose of metformin has occurred including ingestion of amounts greater than 50 grams. Hypoglykämie was reported in approximately 10% of cases but no causal association with metformin has been established. Lactic acidosis has been reported in approximately 32% of metformin overdose cases [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Metformin is dialyzable with a clearance of up to 170 mL/min under good hemodynamic conditions. Therefore hemodialysis may be useful for removal of accumulated drug from patients in whom metformin overdosage is suspected.

Kontraindikationen für Janumet

Janumet is contraindicated in patients with:

• Schwere Nierenbeeinträchtigung (EGFR unter 30 ml/min/1,73 m ² ) [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Akute oder chronische metabolische Azidose einschließlich diabetischer Ketoacidose.
• Vorgeschichte einer schwerwiegenden Überempfindlichkeitsreaktion auf Janumet Sitagliptin oder Metformin wie Anaphylaxie oder Angioödem. [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Nebenwirkungen ]

Klinische Pharmakologie for Janumet

Wirkungsmechanismus

Janumet

Janumet combines two antihyperglycemic agents with complementary mechanisms of action to improve glycemic control in patients with type 2 Diabetes mellitus: sitagliptin a dipeptidyl peptidase-4 (DPP- 4) inhibitor Und metformin HCl a member of the biguanide class.

Sitagliptin

Sitagliptin is a DPP-4 inhibitor which is believed to exert its actions in patients with type 2 diabetes by slowing the inactivation of incretin hormones. Concentrations of the active intact hormones are increased by sitagliptin thereby increasing Und prolonging the action of these hormones. Incretin hormones including glucagon-like peptide-1 (GLP-1) Und glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) are released by the intestine throughout the day Und levels are increased in response to a meal. These hormones are rapidly inactivated by the enzyme DPP-4. The incretins are part of an endogenous system involved in the physiologic regulation of glucose homeostasis. When blood glucose concentrations are normal or elevated GLP-1 Und GIP increase insulin synthesis Und release from pancreatic beta cells by intracellular signaling pathways involving cyclic AMP. GLP-1 also lowers glucagon secretion from pancreatic alpha cells leading to reduced hepatic glucose production. By increasing Und prolonging active incretin levels sitagliptin increases insulin release Und decreases glucagon levels in the circulation in a glucose-dependent manner. Sitagliptin demonstrates selectivity for DPP-4 Und does not inhibit DPP-8 or DPP-9 activity in vitro Bei Konzentrationen, die denen aus therapeutischen Dosen näherten.

Metformin

Metformin is an antihyperglycemic agent which improves glucose tolerance in patients with type 2 Diabetes mellitus lowering both basal Und postprUndial plasma glucose. Metformin decreases hepatic glucose production decreases intestinal absorption of glucose Und improves insulin sensitivity by increasing peripheral glucose uptake Und utilization. With metformin therapy insulin secretion remains unchanged while fasting insulin levels Und day-long plasma insulin response may decrease.

Pharmakodynamik

Sitagliptin

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes-Mellitus-Verabreichung von Sitagliptin führte die Hemmung der DPP-4-Enzymaktivität für einen Zeitraum von 24 Stunden zu einer Hemmung der DPP-4-Enzymaktivität. Nach einer oralen Glukosebelastung oder einer Mahlzeit führte diese DPP-4-Hemmung zu einem 2- bis 3-fachen Anstieg der Zirkulationsspiegel von aktiven GLP-1 und GIP-Verringerung der Glukagon-Konzentrationen und einer erhöhten Reaktion der Insulinfreisetzung auf Glukose, was zu höheren C-Peptid- und Insulinkonzentrationen führte. Der Anstieg des Insulins mit der Abnahme des Glucagon war mit niedrigeren Fasten -Glukosekonzentrationen und einer verringerten Glukosexkursion nach einer oralen Glukosebelastung oder einer Mahlzeit verbunden.

In Studien mit gesunden Probanden senkte Sitagliptin keinen Blutzucker oder verursachte Hypoglykämie.

Sitagliptin And Metformin Coadministration

In einer zweitägigen Studie an gesunden Probanden erhöhte Sitagliptin allein die aktiven GLP-1-Konzentrationen, während Metformin allein die aktiven und die Gesamt-GLP-1-Konzentrationen in ähnlicher Ausdehnung erhöhte. Die gleichzeitige Verabreichung von Sitagliptin und Metformin hatte einen additiven Effekt auf die aktiven GLP-1-Konzentrationen. Sitagliptin, aber nicht Metformin erhöhte die aktiven GIP -Konzentrationen. Es ist unklar, was diese Ergebnisse für Veränderungen der glykämischen Kontrolle bei Patienten mit Typ -2 -Diabetes mellitus bedeuten.

Herzelektrophysiologie

In einer randomisierten placebokontrollierten Crossover-Studie wurde 79 gesunden Probanden eine einzige orale Dosis Sitagliptin 100 mg Sitagliptin 800 mg (8-fache der empfohlenen Dosis) und Placebo verabreicht. Bei der empfohlenen Dosis von 100 mg gab es keinen Einfluss auf das QTC -Intervall, das bei der Peak -Plasma -Konzentration oder zu einem anderen Zeitpunkt während der Studie erhalten wurde. Nach der 800-mg-Dosis betrug die maximale Erhöhung der placebokorifizierten mittleren Änderung des QTC gegenüber dem Ausgangswert nach 3 Stunden nach der Dose 8,0 ms. Dieser Anstieg wird nicht als klinisch signifikant angesehen. Bei den 800-mg-Dosis-Peak-Sitagliptin-Plasmakonzentrationen waren die Spitzenkonzentrationen nach einer 100-mg-Dosis ungefähr 11-mal höher als die Peakkonzentrationen.

Bei Patienten mit Typ -2 -Diabetes mellitus verabreicht Sitagliptin 100 mg (n = 81) oder Sitagliptin 200 mg (n = 63) täglich keine aussagekräftigen Änderungen des QTC -Intervalls basierend auf EKG -Daten, die zum Zeitpunkt der erwarteten Spitzenplasmakonzentration erhalten wurden.

Pharmakokinetik

Sitagliptin

Die Pharmakokinetik von Sitagliptin wurde bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ -2 -Diabetes mellitus ausführlich charakterisiert. Nach einer einzelnen oralen 100-mg-Dosis an gesunde Freiwillige bedeuten, dass Plasma-AUC von Sitagliptin 8,52 µm betrug. _1/2 ) war 12,4 Stunden. Plasma-AUC von Sitagliptin nahm dosisproportional und nach 100 mg Dosen im stationären Zustand im Vergleich zur ersten Dosis um etwa 14% zu. Die intra-subjekt- und intersubjekt-Variationskoeffizienten für Sitagliptin AUC waren gering (NULL,8% und 15,1%). Die Pharmakokinetik von Sitagliptin war bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ -2 -Diabetes mellitus im Allgemeinen ähnlich.

Absorption

Sitagliptin

Nach oraler Verabreichung einer 100 -mg -Dosis an gesunde Probanden wurde Sitagliptin schnell mit Spitzen -Plasmakonzentrationen (medianer Tmax) 1 bis 4 Stunden nach der Dose absorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Sitagliptin beträgt ungefähr 87%.

Wirkung von Nahrung

Die gleichzeitige Verabreichung eines fettreichen Essens mit Sitagliptin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin.

Metformin

Die absolute Bioverfügbarkeit eines Metformin-HCl-500-mg-Tablets unter Nüchternbedingungen beträgt ungefähr 50-60%. Studien mit einzelnen oralen Dosen von Metformin -HCl -Tabletten von 500 mg bis 1500 mg und 850 mg bis 2550 mg (ungefähr 1,3 -fache der maximal empfohlenen täglichen Dosierung) weisen darauf hin, dass es an einer Dosis -Verhältnismäßigkeit mit zunehmender Dosen fehlt, was eher auf eine verminderte Absorption als auf eine Änderung der Eliminierung zurückzuführen ist.

Wirkung von Nahrung

Die Nahrung verringert das Ausmaß von und leicht verzögert die Absorption von Metformin, wie durch eine etwa 40% niedrigere mittlere Spitzenplasmakonzentration (CMAX), eine 25% niedrigere Fläche unter der Plasmakonzentration gegenüber Zeitkurve (AUC), und eine 35-minütige Verlängerung von Zeit und eine Peak-Plasma-Konzentration (TMAX) nach Verabreichung von ANGLE-850-mg-Tablet-Tablet-Tabel-Tablet-Tabel-Tablet-Tabel-Tablet-Tabel-Tabel-Tablet-Tabel-Tablet-Tafel mit einer AUSGE-TABEL-Noten. Die klinische Relevanz dieser Abnahmen ist unbekannt.

Verteilung

Sitagliptin

Das mittlere Verteilungsvolumen im stationären Zustand nach einer einzigen intravenösen 100-mg-Dosis von Sitagliptin an gesunde Probanden beträgt ungefähr 198 Liter. Der Anteil von Sitagliptin ist reversibel an Plasmaproteine ​​gebunden (38%).

Metformin

Das scheinbare Verteilungsvolumen (v/f) von Metformin nach einzelnen oralen Dosen von Metformin -HCl -Tabletten 850 mg betrug 654 ± 358 L. Metformin ist im Gegensatz zu Sulfonylharnstoff, die mehr als 90% Proteingrenzen sind, vernachlässigbar an Plasmaproteine ​​gebunden. Metformin -Partitionen in Erythrozyten höchstwahrscheinlich in Abhängigkeit von der Zeit. Bei üblichen klinischen Dosen und Dosierungsplänen von Metformin-HCl-Tabletten werden die Metforminkonzentrationen von Steady-State-Plasma innerhalb von 24 bis 48 Stunden erreicht und im Allgemeinen sind <1 mcg/mL.

Beseitigung

Sitagliptin

Ungefähr 79% des Sitagliptin werden im Urin unverändert ausgeschieden, wobei der Stoffwechsel ein geringfügiger Weg der Eliminierung ist. Das scheinbare terminal t _1/2 Nach einer oralen 100 -mg -Dosis Sitagliptin betrug ungefähr 12,4 Stunden und die Nierenfreiheit ungefähr 350 ml/min.

Metformin

Was wird Metformin 500 mg verwendet?

Nach oraler Verabreichung wird ungefähr 90% des absorbierten Arzneimittels innerhalb der ersten 24 Stunden über die Nierenroute mit einer Halbwertszeit von Plasma von ungefähr 6,2 Stunden beseitigt. Im Blut dauert die Eliminierungs-Halbwertszeit ungefähr 17,6 Stunden, was darauf hindeutet, dass die Erythrozytenmasse ein Verteilungskompartiment sein kann.

Stoffwechsel

Sitagliptin

Folgt a [ ¹⁴ C] Sitagliptin orale Dosis ungefähr 16% der Radioaktivität wurden als Metaboliten von Sitagliptin ausgeschieden. Sechs Metaboliten wurden in Spurenwerten nachgewiesen und es wird nicht erwartet, dass sie zur Plasma-DPP-4-Hemmaktivität von Sitagliptin beitragen. In vitro Studien zeigten, dass das für den begrenzte Metabolismus von Sitagliptin verantwortliche primäre Enzym CYP3A4 mit Beitrag von CYP2C8 war.

Metformin

Intravenöse Einzeldosis-Studien bei normalen Probanden zeigen, dass Metformin im Urin unverändert ausgeschieden ist und weder beim Menschen einen Leberstoffwechsel unterliegt (keine Metaboliten wurden beim Menschen identifiziert) noch biliäre Ausscheidung.

Ausscheidung

Sitagliptin

Nach Verabreichung eines mündlichen [ ¹⁴ C] Sitagliptin -Dosis an gesunde Probanden wurde innerhalb einer Woche nach der Dosierung in Kot (13%) oder Urin (87%) in Kot (13%) oder Urin (87%) beseitigt. Die Eliminierung von Sitagliptin erfolgt hauptsächlich über die Nierenausscheidung und beinhaltet eine aktive tubuläre Sekretion.

Sitagliptin is a substrate for human organic anion transporter-3 (hOAT-3) which may be involved in the renal elimination of sitagliptin. The clinical relevance of hOAT-3 in sitagliptin transport has not been established. Sitagliptin is also a substrate of p-glycoprotein (P-gp) which may also be involved in mediating the renal elimination of sitagliptin. However cyclosporine a P-gp inhibitor did not reduce the renal clearance of sitagliptin.

Metformin

Beseitigung of metformin occurs primarily via renal excretion. Renal clearance is approximately 3.5 times greater than creatinine clearance which indicates that tubular secretion is the major route of metformin elimination.

Spezifische Populationen

Patienten mit Nierenbehinderung

Janumet

Studien, die die Pharmakokinetik von Sitagliptin und Metformin nach der Verabreichung von Janumet bei renal beeinträchtigten Patienten charakterisieren, wurden nicht durchgeführt [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Sitagliptin

Bei Patienten mit moderat ² Und an approximately 4-fold increase was observed in patients with severe renal impairment including patients with end-stage renal disease (ESRD) on hemodialysis as compared to normal healthy control subjects. [sehen Dosierung und Verwaltung ]

Metformin

Bei Patienten mit verringerter Nierenfunktion ist Plasma und Bluthälfte von Metformin verlängert und die Nieren-Clearance verringert [siehe Kontraindikationen Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Patienten mit Leberbehinderung

Janumet

Studien, die die Pharmakokinetik von Sitagliptin und Metformin nach der Verabreichung von Janumet bei Patienten mit Leberfunktionsstörung charakterisieren, wurden nicht durchgeführt.

Sitagliptin

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh Score 7 bis 9) stieg der mittlere AUC und Cmax von Sitagliptin im Vergleich zu gesunden übereinstimmenden Kontrollen nach Verabreichung einer einzelnen 100-mg-Dosis von Sitagliptin um ungefähr 21% bzw. 13%. Diese Unterschiede werden nicht als klinisch bedeutungsvoll angesehen. Es gibt keine klinische Erfahrung bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh-Score> 9) [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Metformin

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden keine pharmakokinetischen Studien von Metformin durchgeführt.

Auswirkungen des Geschlechts und der Rasse des Alterskörpermassenindex (BMI)

Sitagliptin

Basierend auf einer populations pharmakokinetischen Analyse oder einer zusammengesetzten Analyse der verfügbaren pharmakokinetischen Daten haben BMI -Geschlecht und Rasse keine klinisch aussagekräftige Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin. Wenn die Auswirkungen des Alters auf die Nierenfunktion berücksichtigt werden, hatten das Alter allein keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Sitagliptin, basierend auf einer pharmakokinetischen Population. Ältere Probanden (65 bis 80 Jahre) hatten im Vergleich zu jüngeren Probanden um etwa 19% höhere Plasmakonzentrationen von Sitagliptin.

Metformin

Begrenzte Daten aus kontrollierten pharmakokinetischen Studien von Metformin bei gesunden älteren Probanden legen nahe, dass die Gesamtplasma-Clearance von Metformin verringert wird. Die Halbwertszeit wird verlängert und Cmax ist im Vergleich zu gesunden jungen Probanden erhöht. Aus diesen Daten scheint es, dass die Änderung der Metformin -Pharmakokinetik mit dem Altern hauptsächlich durch eine Änderung der Nierenfunktion berücksichtigt wird.

Metformin pharmacokinetic parameters did not differ significantly between normal subjects Und patients with type 2 Diabetes mellitus when analyzed according to gender. Similarly in controlled clinical studies in patients with type 2 Diabetes mellitus the antihyperglycemic effect of metformin was comparable in males Und females.

Es wurden keine Studien zu Metformin Pharmacokinetic -Parametern gemäß der Rasse durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien von Metformin bei Patienten mit Typ -2 -Diabetes mellitus war der antihyperglykämische Effekt in Weißen (n = 249) Schwarzen (n = 51) und Hispanics (n = 24) vergleichbar.

Arzneimittelinteraktionsstudien

Janumet

Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen von Sitagliptin (50 mg) und Metformin HCl (1000 mg) veränderte die Pharmakokinetik von Sitagliptin oder Metformin bei Patienten mit Typ -2 -Diabetes nicht sinnvoll.

Pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Janumet wurden nicht durchgeführt. Solche Studien wurden jedoch mit den einzelnen Komponenten von Janumet (Sitagliptin und Metformin HCl) durchgeführt.

Sitagliptin

In -vitro -Bewertung von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Sitagliptin is not an inhibitor of CYP isozymes CYP3A4 2C8 2C9 2D6 1A2 2C19 or 2B6 Und is not an inducer of CYP3A4. Sitagliptin is a P-gp substrate but does not inhibit P-gp mediated transport of digoxin. Based on these results sitagliptin is considered unlikely to cause interactions with other drugs that utilize these pathways.

Sitagliptin is not extensively bound to plasma proteins. Therefore the propensity of sitagliptin to be involved in clinically meaningful drug-drug interactions mediated by plasma protein binding displacement is very low.

In -vivo -Bewertung von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Auswirkungen von Sitagliptin auf andere Medikamente

In klinischen Studien veränderte Sitagliptin die Pharmakokinetik von Metformin Glyburid Simvastatin Rosiglitazon Digoxin Warfarin oder eine orale Empfängnisverhütung (Ethinyl Estradiol und Norethindrone) (Tabelle 5) bereit vergeblich Hinweise auf eine geringe Neigung, Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten von CYP3A4 CYP2C8 CYP2C9 P-GP und organischer kationischer Transporter (OCT) zu verursachen.

Tabelle 5: Auswirkung von Sitagliptin auf die systemische Exposition von koadministierten Arzneimitteln

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Sitagliptin

Die nachstehend beschriebenen klinischen Daten legen nahe, dass Sitagliptin nicht anfällig für klinisch aussagekräftige Wechselwirkungen durch koadministerierte Medikamente ist (Tabelle 6).

Tabelle 6: Wirkung von koadministierten Arzneimitteln auf die systemische Exposition von Sitagliptin

Metformin HCl

Tabelle 7: Auswirkung von Metformin HCl auf die systemische Exposition von koadministierten Arzneimitteln

Tabelle 8: Auswirkung von koadministierten Arzneimitteln auf die systemische Exposition von Metformin HCL

Klinische Studien

Die gleichzeitige Verabreichung von Sitagliptin und Metformin wurde bei Patienten mit Typ -2 -Diabetes untersucht, die unzureichend auf Ernährung und Bewegung kontrolliert werden, und in Kombination mit anderen Antihyperglykämika. Keine der nachstehend beschriebenen klinischen Wirksamkeitsstudien wurde mit Janumet durchgeführt; Die Bioäquivalenz von Janumet mit koadministereten Sitagliptin- und Metformin -HCl -Tabletten wurde jedoch nachgewiesen.

Sitagliptin And Metformin Coadministration In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Diet And Exercise

Insgesamt 1091 Patienten mit Typ-2-Diabetes und unzureichende glykämische Kontrolle über Ernährung und Bewegung nahmen an einer 24-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten faktoriellen Studie teil, um die Wirksamkeit von Sitagliptin und Metformin-Koadministration zu bewerten. Patienten mit einem antihyperglykämischen Mittel (n = 541) wurden einer Diät -Übung und einer Auswaschung von bis zu 12 Wochen dauerte. Nach der Auswaschzeit wurden Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle (A1C 7,5% bis 11%) nach Abschluss einer 2-wöchigen Einzelblind-Placebo-Laufzeit randomisiert. Patienten, die bei Studieneintrag (n = 550) nicht mit unzureichenden Blutzuckerkontrolle (A1C 7,5 bis 11%) nicht in die 2-wöchige Ein-Blind-Placebo-Periode eingetragen wurden und dann randomisiert wurden. Ungefähr die gleiche Anzahl von Patienten wurde randomisiert, um zweimal täglich 500 mg oder 1000 mg Metformin HCl zu 100 mg Sitagliptin oder 1000 mg Metformin HCl oder 50 mg Sitagliptin zweimal täglich in Kombination mit 500 mg oder 1000 mg Metformin HCl zweimal täglich zu erhalten. Patienten, die während der Studie keine spezifischen glykämischen Ziele erreichten, wurden mit Glyburid (Glibenclamid) -Rettung behandelt.

Sitagliptin Und metformin coadministration provided significant improvements in A1C FPG Und 2- hour PPG compared to placebo to metformin alone Und to sitagliptin alone (Table 9 Figure 1). Mean reductions from baseline in A1C were generally greater for patients with higher baseline A1C values. For patients not on an antihyperglycemic agent at study entry mean reductions from baseline in A1C were: sitagliptin 100 mg once daily -1.1%; metformin HCl 500 mg bid -1.1%; metformin HCl 1000 mg bid -1.2%; sitagliptin 50 mg bid with metformin HCl 500 mg bid -1.6%; sitagliptin 50 mg bid with metformin HCl 1000 mg bid -1.9%; Und for patients receiving placebo -0.2%. Lipid effects were generally neutral. The decrease in body weight in the groups given sitagliptin in combination with metformin was similar to that in the groups given metformin alone or placebo.

Tabelle 9: Glykämische Parameter beim letzten Besuch (24-Wochen-Studie) für Sitagliptin und Metformin allein und in Kombination bei Patienten mit Typ-2

Abbildung 1: Mittlere Änderung von Ausgangswert für A1C (%) über 24 Wochen mit Sitagliptin und Metformin allein und in Kombination bei Patienten mit Typ -2

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Die anfängliche Kombinationstherapie oder Aufrechterhaltung der Kombinationstherapie sollte individuell sein und dem Ermessen des Gesundheitsdienstleisters überlassen werden.

Sitagliptin Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Metformin Alone

Insgesamt 701 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an einer 24-wöchigen randomisierten, doppelblind-placebokontrollierten Studie teil, um die Wirksamkeit von Sitagliptin in Kombination mit Metformin zu bewerten. Patienten, die bereits auf Metformin (n = 431) in einer Dosis von mindestens 1500 mg pro Tag waren, wurden nach Abschluss einer 2-wöchigen Einzelblind-Placebo-Einlaufzeit randomisiert. Patienten auf Metformin und einem anderen Antihyperglykämischen Mittel (n = 229) und Patienten, die nicht auf Antihyperglykämika (Off-Therapie für mindestens 8 Wochen n = 41) wurden nach einer Einlaufzeit von ungefähr 10 Wochen auf Metformin HCL (bei einer Dosis von mindestens 1500 mg pro Tag) bei Monotherapie randomisiert. Die Patienten wurden randomisiert auf die Zugabe von 100 mg Sitagliptin oder Placebo, die einmal täglich verabreicht wurden. Patienten, die während der Studien keine spezifischen glykämischen Ziele erreichten, wurden mit Pioglitazon -Rettung behandelt.

In Kombination mit Metformin-Sitagliptin lieferte signifikante Verbesserungen bei A1C FPG und 2-stündiger PPG im Vergleich zu Placebo mit Metformin (Tabelle 10). Rettungsglykämische Therapie wurde bei 5% der mit Sitagliptin 100 mg behandelten Patienten und 14% der mit Placebo behandelten Patienten eingesetzt. Eine ähnliche Abnahme des Körpergewichts wurde für beide Behandlungsgruppen beobachtet.

Tabelle 10: Glykämische Parameter beim letzten Besuch (24-wöchige Studie) von Sitagliptin als Add-On-Kombinationstherapie mit Metformin*

Sitagliptin Add-on Therapy in Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on the Combination of Metformin Und Glimepiride

Insgesamt 441 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an einer 24-wöchigen randomisierten, doppelblind-placebokontrollierten Studie teil, um die Wirksamkeit von Sitagliptin in Kombination mit Glimepirid mit oder ohne Metformin zu bewerten. Die Patienten nahmen allein mit Glimepirid (≥ 4 mg pro Tag) eine Einlauf-Behandlungszeit oder Glimepirid in Kombination mit Metformin-HCl (≥ 1500 mg pro Tag) ab. Nach einer Dosis-Titration und einer dosisstabilen Einlaufzeit von bis zu 16 Wochen und einer 2-wöchigen Placebo-Laufzeitpatienten mit unzureichender Glykämiekontrolle (A1C 7,5% bis 10,5%) wurden einmal täglich auf die Zugabe von entweder 100 mg Sitagliptin oder Placebo randomisiert. Patienten, die während der Studien keine spezifischen glykämischen Ziele erreichten, wurden mit Pioglitazon -Rettung behandelt.

Patienten, die Sitagliptin mit Metformin und Glimepirid erhielten, hatten signifikante Verbesserungen bei A1C und FPG im Vergleich zu Patienten, die Placebo mit Metformin und Glimepirid (Tabelle 11) mit mittlerer Verringerung des Ausgangs der Ausgangslinie gegenüber Placebo in A1c von -0,9% und in FPG von -21 mg/dl erhielten. Die Rettungstherapie wurde bei 8% der mit Add-On Sitagliptin 100 mg behandelten Patienten und 29% der mit Add-On-Placebo behandelten Patienten verwendet. Die mit Add -On Sitagliptin behandelten Patienten hatten eine durchschnittliche Erhöhung des Körpergewichts von 1,1 kg gegenüber Addon Placebo (NULL,4 kg gegenüber -0,7 kg). Zusätzlich führte Add-On Sitagliptin zu einer erhöhten Hypoglykämie-Rate im Vergleich zu Add-On-Placebo. [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ; Nebenwirkungen ]

Tabelle 11: Glykämische Parameter beim letzten Besuch (24-Wochen-Studie) für Sitagliptin in Kombination mit Metformin und Glimepirid*

Sitagliptin Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Metformin And Rosiglitazon

Insgesamt 278 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an einer 54-wöchigen randomisierten, doppelblind-placebokontrollierten Studie teil, um die Wirksamkeit von Sitagliptin in Kombination mit Metformin und Rosiglitazon zu bewerten. Patienten mit Doppeltherapie mit Metformin HCl ≥ 1500 mg/Tag und Rosiglitazon ≥ 4 mg/Tag oder mit Metformin HCl ≥ 1500 mg/Tag und Pioglitazon ≥ 30 mg/Tag (umgeschaltet auf Rosiglitazon ≥ 4 mg/Tag) trat in eine dosis-stabile Ablaufzeit von 6 Wochen ein. Patienten mit einer anderen Dual-Therapie wurden auf Metformin HCl ≥ 1500 mg/Tag und Rosiglitazon ≥ 4 mg/Tag in einer Dosis-Titration/Stabilisierungs-Laufzeit von bis zu 20 Wochen in Dauer umgestellt. Nach der Ablaufzeit wurden Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle (A1C 7,5% bis 11%) 2: 1 zur Zugabe von entweder 100 mg Sitagliptin oder Placebo, die einmal täglich verabreicht wurden, randomisiert. Patienten, die während der Studien keine spezifischen glykämischen Ziele erreichten, wurden mit Glipizid (oder einer anderen Sulfonylharnstoff) -Rettung behandelt. Der Hauptzeitpunkt für die Bewertung von glykämischen Parametern war Woche 18.

In Kombination mit Metformin und Rosiglitazon sorgten Sitagliptin im Vergleich zu Placebo mit Metformin und Rosiglitazon (Tabelle 12) in Woche 18 signifikante Verbesserungen bei A1C-FPG und 2-Stunden-PPG. Die Rettungstherapie wurde bei 18% der mit Sitagliptin 100 mg behandelten Patienten und 40% der mit Placebo behandelten Patienten verwendet. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Sitagliptin und Placebo bei der Veränderung des Körpergewichts.

Tabelle 12: Glykämische Parameter in Woche 18 für Sitagliptin in der Add-On-Kombinationstherapie mit Metformin und Rosiglitazon*

Sitagliptin Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On The Combination Of Metformin And Insulin

Insgesamt 641 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an einer 24-wöchigen randomisierten, doppelblind-placebokontrollierten Studie teil, um die Wirksamkeit von Sitagliptin als Add-On zur Insulintherapie zu bewerten. Ungefähr 75% der Patienten nahmen ebenfalls Metformin ein. Die Patienten betraten eine 2-wöchige Ein-Blind-Ein-In-Behandlungszeit mit vorvermischten langwirksamen oder mittleren Insulin mit oder ohne Metformin-HCl (≥ 1500 mg pro Tag). Patienten, die kurz wirkende Insuline verwendeten, wurden ausgeschlossen, es sei denn, das kurz wirkende Insulin wurde als Teil eines vorgemischten Insulins verabreicht. Nach der Ablaufzeit wurden Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle (A1C 7,5% bis 11%) auf die Zugabe von entweder 100 mg Sitagliptin (n = 229) oder Placebo (n = 233), die einmal täglich verabreicht wurden, randomisiert. Die Patienten hatten vor der Einschreibung eine stabile Insulindosis, ohne dass sich die Insulindosis während der Laufzeit zulässt. Patienten, die während der doppelblinden Behandlungszeit nicht spezifische glykämische Ziele erreichten, sollten die Hintergrundinsulindosis als Rettungstherapie aufweisen.

Bei Patienten, die auch Metformin erhielten, betrug die mediane tägliche Insulin (vorgemischte Zwischen- oder lange Schauspieldosis) zu Studienbeginn 40 Einheiten bei den mit Sitagliptin behandelten Patienten und 42 Einheiten bei den mit Placebo behandelten Patienten. Die mediane Änderung gegenüber dem Ausgangswert in der täglichen Insulindosis war für beide Gruppen am Ende der Studie Null. Patienten, die Sitagliptin mit Metformin und Insulin erhielten, hatten signifikante Verbesserungen bei A1C-FPG und 2-Stunden-PPG im Vergleich zu Patienten, die Placebo mit Metformin und Insulin erhielten (Tabelle 13). Die angepasste mittlere Änderung des Körpergewichts betrug bei Patienten, die Sitagliptin mit Metformin und Insulin und -0,2 kg erhalten, bei Patienten, die Placebo mit Metformin und Insulin erhalten, -0,3 kg. Bei Patienten, die mit Sitagliptin behandelt wurden, gab es eine erhöhte Hypoglykämie -Rate. [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Nebenwirkungen ]

Tabelle 13: Glykämische Parameter beim letzten Besuch (24-Wochen-Studie) für Sitagliptin als Add-On-Kombinationstherapie mit Metformin und Insulin*

Aufrechterhaltung von Sitagliptin während der Initiierung und Titration der Insulinglargine

Insgesamt 746 Patienten mit Typ-2-Diabetes (mittlerer Basis-Hba1c-Baseline 8,8% -Sdauer 10,8 Jahre) nahmen an einer 30-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie teil, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Sitagliptin während der Initiierung und Uptitration von Insulin Glargine zu bewerten. Patienten mit einer stabilen Dosis von Metformin HCl (≥ 1500 mg/Tag) in Kombination mit einem DPP-4-Inhibitor und/oder Sulfonylhelfer, jedoch mit unzureichender glykämischer Kontrolle (A1C 7,5% bis 11%) in der Studie. Diejenigen auf Metformin und Sitagliptin (100 mg/Tag) gingen direkt in die doppelblinde Behandlungszeit ein; Diejenigen, die auf einem anderen DPP-4-Inhibitor und/oder einer Sulfonylharnstoff in eine 4-8-wöchige Einlaufperiode eingetragen wurden, in der sie auf Metformin gehalten und auf Sitagliptin (100 mg) umgestellt wurden; Andere DPP-4-Inhibitoren und Sulfonylhelfer wurden abgesetzt. Bei der Randomisierung wurden die Patienten entweder randomisiert, um Sitagliptin fortzusetzen oder Sitagliptin abzubrechen und zu einem passenden Placebo zu wechseln. Am Tag der Randomisierung wurde die Insulinglargine am Abend in einer Dosis von 10 Einheiten unterkutan eingeleitet. Die Patienten wurden angewiesen, ihre Insulindosis am Abend auf der Grundlage von Nüchternblutglukosemessungen zu verbessern, um ein Ziel von 72-100 mg/dl zu erreichen.

Nach 30 Wochen war die mittlere Verringerung der A1C in der Sitagliptin -Gruppe größer als in der Placebo -Gruppe (Tabelle 14). Am Ende der Studie hatten 27,3% der Patienten in der Sitagliptin -Gruppe und 27,3% in der Placebo -Gruppe einen Nüchternplasmaglucose (FPG) im Zielbereich; Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Insulindosis zwischen den Armen.

Tabelle 14: Änderung von der Ausgangswert in A1C und FPG in Woche 30 bei der Aufrechterhaltung von Sitagliptin während der Initiierung und Titration der Insulinglarginstudie

Sitagliptin Add-On Therapy vs. Glipizide Add-On Therapy In Patients With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled On Metformin

Die Wirksamkeit von Sitagliptin wurde in einer 52-wöchigen doppelblinden Glipizid-kontrollierten Nichtinferioritätsstudie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes bewertet. Patienten, die nicht in der Behandlung oder bei anderen Antihyperglykämiemitteln mit einer Laufzeit von bis zu 12 Wochen mit einer Metformin-Monotherapie (Dosis von ≥ 1500 mg pro Tag) eingelassen wurden, beinhalteten eine Auswischung von anderen Medikamenten als metformin, falls zutreffend. Nach der Einlaufzeit mit unzureichenden glykämischen Kontrolle (A1C 6,5% bis 10%) wurden 1: 1 zur Zugabe von Sitagliptin 100 mg einmal täglich oder 52 Wochen lang Glipizid randomisiert. Patienten, die Glipizid erhielten, erhielten eine anfängliche Dosierung von 5 mg/Tag und wurden in den nächsten 18 Wochen elektiv titrant bis zu einer maximalen Dosierung von 20 mg/Tag nach Bedarf zur Optimierung der Glykämiekontrolle. Danach sollte die Glipizid-Dosis konstant gehalten werden, außer bei der Down-Titration, um eine Hypoglykämie zu verhindern. Die mittlere Glipiziddosis nach der Titrationsperiode betrug 10 mg.

Nach 52 Wochen hatten Sitagliptin und Glipizid in der Absichtsanalyse eine ähnliche mittlere Reduzierung von Ausgangswert in A1C (Tabelle 15). Diese Ergebnisse stimmten mit der Pro -Protokoll -Analyse überein (Abbildung 2). Eine Schlussfolgerung zugunsten der Nichtverwaltung von Sitagliptin zu Glipizid kann auf Patienten mit dem Ausgangsgraden A1C beschränkt sein, die mit den in der Studie einbezogenen Personen vergleichbar sind (über 70% der Patienten hatten eine A1C-Grundlinie von weniger als 8% und über 90% A1C weniger als 9%).

Tabelle 15: Glykämische Parameter in einer 52-wöchigen Studie, in der Sitagliptin mit Glipizid als Add-On-Therapie bei Patienten vergleicht, die auf Metformin (Absicht zu Treat Population) unzureichend kontrolliert werden,*

Abbildung 2: Mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert für A1C (%) über 52 Wochen in einer Studie, in der Sitagliptin mit Glipizid als Add-On-Therapie bei Patienten vergleicht, die auf Metformin (pro Protokollpopulation) unzureichend kontrolliert werden, *

* Die pro Protokollpopulation (mittlere Basis -A1C von 7,5%) umfasste Patienten ohne größere Protokollverletzungen, die zu Studienbeginn und in Woche 52 Beobachtungen hatten.

Die Inzidenz von Hypoglykämie in der Sitagliptin -Gruppe (NULL,9%) war signifikant (P. <0.001) lower than that in the glipizide group (32.0%). Patients treated with sitagliptin exhibited a significant mean decrease from baseline in body weight compared to a significant weight gain in patients administered glipizide (-1.5 kg vs. +1.1 kg).

Patienteninformationen für Janumet

Keine Informationen zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie die WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.