Actigall

Beschreibung für Actigall

Actigall ist eine Gallensäure, die als 300 -mg -Kapseln erhältlich ist, die für die orale Verabreichung geeignet sind.

Actigall ist Ursodiol USP (Ursodeoxycholsäure), eine natürlich vorkommende Gallensäure, die in kleinen Mengen in normaler menschlicher Galle und in den Bilen bestimmter anderer Säugetiere vorkommt. Es ist ein bitter schmeckendes weißes Pulver, das in Ethanolmethanol und Gletscher Essigsäure frei löslich ist. sparsam löslich in Chloroform; etwas löslich im Äther; und unlöslich im Wasser. Der chemische Name für Ursodiol ist 3α7β-dihydroxy-5β-Cholan-24-Oinsäure (C) ₂₄ H ₄₀ O ₄ ). Ursodiol USP hat ein Molekulargewicht von 392,57. Seine Struktur ist unten gezeigt:

Inaktive Zutaten: Kolloidales Siliziumdioxid -Magnesiumstearat und Stärke (Mais). Gelatinekapseln enthalten Eisen -Oxid -Gelatine und Titandioxid. Die Kapseln sind mit essbarer Tinte gedruckt, das schwarzes Eisenoxid enthält.

Verwendung für Actigall

1. Actigall ist für Patienten mit strahlend nicht kalkifizierten Gallenblasensteinen angezeigt <20 mm in greatest diameter in whom elective cholecystectomy would be undertaken except for the presence of increased surgical risk due to systemic disease advanced age idiosyncratic reaction to general anesthesia or for those patients who refuse surgery. Safety of use of Actigall beyond 24 months is not established.
2. Actigall ist für die Vorbeugung der Gallensteinbildung bei fettleibigen Patienten mit einem raschen Gewichtsverlust angezeigt.

Dosierung für Actigall

Gallstone -Auflösung

Die empfohlene Dosis für die Actigall -Behandlung von strahlendem Gallenblasensteinen beträgt 8 - 10 mg/kg/Tag in 2 oder 3 geteilten Dosen.

Ultraschallbilder der Gallenblase sollten in Intervallen von 6 Monaten für das erste Jahr der Actigall-Therapie erhalten werden, um die Gallstone-Reaktion zu überwachen. Wenn die Gallensteine ​​anscheinend eine Actigall -Therapie aufgelöst haben und die Auflösung bei einer Wiederholungs -Ultraschalluntersuchung innerhalb von 1 bis 3 Monaten bestätigt werden sollten. Die meisten Patienten, die schließlich eine vollständige Steinauflösung erreichen, zeigen eine teilweise oder vollständige Auflösung bei der ersten Neubewertung der Behandlung. Wenn eine teilweise Steinauflösung nicht durch 12 Monate Actigall -Therapie gesehen wird, wird die Wahrscheinlichkeit des Erfolgs stark verringert.

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Gallstone -Prävention

Die empfohlene Dosierung von Actigall für die Vorbeugung von Gallstone bei Patienten, die sich einem schnellen Gewichtsverlust unterziehen, beträgt 600 mg/Tag (300 mg B.I.D.).

Wie geliefert

Lagerung und Handhabung

Actigall -Kapseln sind undurchsichtige weiße und rosa Kapseln, die auf einer Hälfte und 300 mg auf der anderen Hälfte der Kapsel in Schwarz und 300 mg eingeprägt sind.

100 Flaschen mit kinderresistenten Schließungen werden geliefert.

( NDC 0023-6145-01 )

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Exkursionen, die auf 15 ° C bis 30 ° C (59 ° F bis 86 ° F) zulässig sind.

In einem engen Behälter (USP) geben.

Außerhalb der Reichweite von Kindern.

Hergestellt für: Teva Pharmaceuticals Parsippany NJ 07054. Überarbeitet: Juli 2023.

Nebenwirkungen für Actigall

Die Art und Häufigkeit nachteiliger Erfahrungen waren in allen Gruppen ähnlich.

Die folgenden Tabellen bieten umfassende Auflistungen der berücksichtigten nachteiligen Erfahrungen, die mit einem Inzidenz von 5% aufgetreten sind:

Nachmarkterfahrung

The following adverse reactions presented by system organ class in alphabetical order have been identified during post-approval use of ursodiol. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

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Arzneimittelinteraktionen für Actigall

Gallensäuresequenzierungsmittel wie Cholestyramin und Colestipol können die Wirkung von Actigall beeinträchtigen, indem er seine Absorption verringert. Es wurde gezeigt, dass Antazida auf Aluminiumbasis Gallensäuren adsorbiert in vitro Es kann erwartet werden, dass Actigall auf die gleiche Weise wie die Gallensäure -Sequestring -Agenten stört. Östrogene orale Kontrazeptiva und Clofibrat (und möglicherweise andere Lipidlower -Medikamente) erhöhen die Lebercholesterinsekretion und fördern die Bildung von Cholesterin -Gallensteinen und können daher der Wirksamkeit von Actigall entgegenwirken.

Warnungen für Actigall

Enterolithen bei Patienten mit Risiko für Darmstenose oder Stase

Es gab seltene Berichte über mit Ursodiol behandelte Patienten, die Enterolithen (Bezoare) entwickelten, was zu obstruktiven Symptomen führte, die eine chirurgische Intervention erforderten. Diese Patienten hatten Erkrankungen, die sie für Darmstenose oder Stase prädisponierten (z. B. chirurgische enteroanastomosen Morbus Crohn). Wenn ein Patient obstruktive gastrointestinale Symptome aufweist, halten sie bis eine klinische Bewertung ab.

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Vorsichtsmaßnahmen für Actigall

Lebertests

Ursodiol therapy has not been associated with liver damage. Lithocholic acid a naturally occurring bile acid is known to be a liver-toxic metabolite. This bile acid is formed in the gut from ursodiol less efficiently Und in smaller amounts than that seen from chenodiol. Lithocholic acid is detoxified in the liver by sulfation Und although man appears to be an efficient sulfater it is possible that some patients may have a congenital or acquired deficiency in sulfation thereby predisposing them to lithocholate-induced liver damage.

Anomalien bei Leberenzymen wurden nicht mit der Actigall -Therapie in Verbindung gebracht, und tatsächlich wurde gezeigt, dass Actigall die Leberenzymspiegel bei Lebererkrankungen verringert. Die Patienten, die Actigall verabreicht haben, sollten jedoch SGOT (AST) und SGPT (ALT) haben, gemessen bei der Einleitung der Therapie und danach, wie unter den jeweiligen klinischen Umständen angezeigt.

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Ursodesoxycholsäure wurde in 2-jährigen oralen Karzinogenitätsstudien an CD-1-Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten bei täglichen Dosen von 50 250 und 1000 mg/kg/Tag getestet. Es war nicht tumorigen bei Mäusen. In der Rattenstudie wurde statistisch signifikante dosisbedingte erhöhte Inzidenzen von Phäochromozytomen von Nebennierenmedulla bei Männern (p = 0,014 PETO-Trendtest) und Frauen (p = 0,004 PETO-Trendtest) erzeugt. Eine 78-wöchige Rattenstudie unter Verwendung der intrarektalen Instillation von Lithocholsäure- und Tauro-Deoxycholsäure-Metaboliten von Ursodiol und Chenodiol wurde durchgeführt. Diese Gallensäuren allein produzierten keine Tumoren. Ein Tumor-förderender Effekt beider Metaboliten wurde beobachtet, als sie mit einem krebserzeugenden Mittel zusammengearbeitet wurden. Die Ergebnisse epidemiologischer Studien legen nahe, dass Gallensäuren an der Pathogenese von menschlichem Darmkrebs bei Patienten beteiligt sein könnten, die einer Cholezystektomie unterzogen wurden, aber direkte Beweise fehlen. Ursodiol ist im Ames -Test nicht mutagen. Es wird berichtet, dass die Verabreichung von Lithocholsäure an Hühnern eine adenomatöse Hyperplasie in Leber verursacht.

Schwangerschaft

Fortpflanzungsstudien wurden bei Ratten und Kaninchen mit Ursodiol-Dosen bis zu 200-fach die therapeutische Dosis durchgeführt und haben keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit oder einen Schaden für den Fötus bei Dosen von 20 bis 100-fach die menschliche Dosis bei Ratten und bei 5-fach die menschliche Dosis (Höchstdosis getestet) bei Rabbits bei Ratten. Studien, die die 100- bis 200-fache der menschlichen Dosis bei Ratten verwenden, haben eine gewisse Verringerung der Fruchtbarkeitsrate und der Abfallgröße gezeigt. Es gab keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Verwendung von Ursodiol bei schwangeren Frauen, aber die versehentlicher Exposition von 4 Frauen gegenüber therapeutischen Dosen des Arzneimittels im ersten Trimester der Schwangerschaft während der Actigall-Studien, die keine Hinweise auf die Auswirkungen auf den Fetus oder das Neugeborene führten. Obwohl es unwahrscheinlich erscheint, dass Ursodiol einen fetalen Schaden verursachen kann, kann nicht ausgeschlossen werden; Daher wird das Medikament während der Schwangerschaft nicht für den Einsatz empfohlen.

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Pflegemütter

Es ist nicht bekannt, ob Ursodiol in Muttermilch ausgeschieden ist. Weil viele Medikamente in der Muttermilch aus ausgeschieden sind, sollte eine stillende Mutter vorgeworfen werden, wenn Actigall verabreicht wird.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Actigall bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

In weltweiten klinischen Studien von Actigall waren ungefähr 14% der Probanden über 65 Jahre alt (ungefähr 3% waren über 75 Jahre alt). In einer Untergruppenanalyse bestehender klinischen Studien zeigten Patienten im Alter von mehr als 56 Jahren statistisch signifikant unterschiedliche vollständige Auflösungsraten als jüngere Bevölkerung. Es wurden keine altersbedingten Unterschiede in Sicherheit und Wirksamkeit festgestellt. Andere gemeldete klinische Erfahrung haben keine Unterschiede in der Reaktion bei älteren und jüngeren Patienten ermittelt. Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass kleine Unterschiede in der Wirksamkeit und eine stärkere Sensibilität einiger älterer Menschen nicht ausgeschlossen werden können. Daher wird empfohlen, dass die Dosierung in dieser Bevölkerung vorsichtig ist.

Überdosierungsinformationen für Actigall

Es wurde weder zufälliger noch absichtliche Überdosierung mit Actigall gemeldet. Dosen von Actigall im Bereich von 16 bis 20 mg/kg/Tag wurden von 7 Patienten 6 bis 37 Monate ohne Symptome toleriert. Die ld ₅₀ Bei Ursodiol bei Ratten ist über 5000 mg/kg über 7 bis 10 Tage und über 7500 mg/kg für Mäuse verabreicht. Die wahrscheinlichste Manifestation einer schweren Überdosierung mit Actigall wäre wahrscheinlich Durchfall, was symptomatisch behandelt werden sollte.

Kontraindikationen für Actigall

1. Actigall will not dissolve calcified cholesterol stones radiopaque stones or radiolucent bile pigment stones. Hence patients with such stones are not cUndidates for Actigall therapy.
2. Patienten mit überzeugenden Gründen für eine Cholezystektomie, einschließlich einer unaufhörlichen akuten Cholezystitis Cholangitis Gallenstone Pankreatitis oder biliarygastrointestinaler Fistel, sind keine Kandidaten für die Actigall -Therapie.
3. Allergie gegen Gallensäuren.

Klinische Pharmakologie for Actigall

Etwa 90% einer therapeutischen Dosis von Actigall werden nach oraler Verabreichung im Dünndarm aufgenommen. Nach der Absorption tritt Ursodiol in die Portalvene ein und erfährt durch die Leber (d. H. Es gibt einen großen Erstpass-Effekt), bei dem es entweder mit Glycin oder Taurin konjugiert wird und dann in die Leber-Gallenglieder sekretiert wird. Ursodiol in der Galle ist in der Gallenblase konzentriert und über die zystischen und gemeinsamen Kanäle in der Gallenblase -Galle durch Gallenblasenkontraktionen ausgestoßen, die durch physiologische Reaktionen auf das Essen provoziert sind. Im systemischen Kreislauf treten nur kleine Mengen an Ursodiol auf und sehr kleine Mengen werden in den Urin ausgeschieden. Die Standorte der therapeutischen Wirkungen des Arzneimittels befinden sich in der Leber Galle und im Darmlumen.

Jenseits der Konjugation wird Ursodiol durch die Leber- oder Darmschleimhaut nicht verändert oder katabolisiert. Ein kleiner Anteil des oral verabreichten Arzneimittels erfährt mit jedem Zyklus der enterohepatischen Kreislauf einen bakteriellen Abbau. Ursodiol kann sowohl oxidiert als auch am 7-Kohlenstoff reduziert werden, der entweder 7-keto-litocholsäure oder lithocholsäure ergibt. Ferner gibt es einige bakteriell katalysierte Dekonjugation von Glyco- und Tauro-Ourdeoxycholsäure im Dünndarm. Freie Ursodiol 7-Keto-Lithocholsäure und Lithocholsäure sind in wässrigen Medien relativ unlöslich, und größere Anteile dieser Verbindungen gehen aus dem distalen Darm in die Kot verloren. Reabsorbiertes freies Ursodiol wird von der Leber wiederhergestellt. Achtzig Prozent der im Dünndarm gebildeten Lithocholsäure sind in den Kot ausgeschieden, aber die 20%, die absorbiert werden, wird an der 3-Hydroxylgruppe in der Leber zu relativ unlöslichen Lithocholylkonjugaten sulfatiert, die in Bile und in Kot verloren gehen. Die absorbierte 7-keto-lithocholsäure ist in der Leber zu Chenodiol sterespezifisch reduziert.

Lithocholsäure verursacht eine cholestatische Leberverletzung und kann durch Leberversagen bei bestimmten Arten zum Tod führen, die nicht in der Lage sind, Sulfatkonjugate zu bilden. Lithocholsäure wird durch 7-Dehydroxylierung der Dihydroxy-Gallensäuren (Ursodiol und Chenodiol) im Darmlumen gebildet. Die 7-Dehydroxylierungsreaktion scheint alpha-spezifisch zu sein, d. H. Chenodiol ist effizienter 7-dehydroxyliert als Ursodiol und für äquimolare Dosen von Ursodiol und Chenodiolspiegel von Lithocholsäure, die in der Bile auftreten, sind mit den ersteren niedriger. Der Mensch hat die Fähigkeit, Lithocholsäure zu sulfatieren. Obwohl keine Leberverletzung mit der Ursodioltherapie in Verbindung gebracht wurde, kann bei einigen Personen eine verringerte Kapazität zum Sulfat existieren, aber ein solcher Mangel wurde noch nicht klar nachgewiesen.

Pharmakodynamik

Ursodiol suppresses hepatic synthesis Und secretion of cholesterol Und also inhibits intestinal absorption of cholesterol. It appears to have little inhibitory effect on synthesis Und secretion into bile of endogenous bile acids Und does not appear to affect secretion of phospholipids into bile.

Die verschiedenen Wirkungen von Ursodiol verbinden sich, um die Galle von Patienten mit Gallensteinen von cholesterinspezifischem zu cholesterin-feinem-feinem Vermögen zu verändern, was zu einer GLIE führt, die der Auflösung des Cholesterins förderlich ist.

Nachdem Ursodiol die Dosierung gestoppt hat, sinkt die Konzentration der Gallensäure in Galle in etwa 1 Woche exponentiell auf etwa 5% bis 10% ihres stationären Niveaus.

Klinische Ergebnisse

Gallstone -Auflösung

Auf der Grundlage einer klinischen Studie ergibt sich insgesamt 868 Patienten mit strahlendem Gallensteinen, die in 8 Studien behandelt wurden (drei in den USA, an denen 282 Patienten in Großbritannien beteiligt sind, und vier Patienten und vier in Italien, an denen 456 Patienten beteiligt sind). In Zeiten reichen von 6 bis 78 Monaten, von denen 6-10 mg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg. Beste Dosis. Mit einer Actigall -Dosis von ca. 10 mg/kg/Tag kann eine vollständige Steinauflösung bei etwa 30% der nicht ausgewählten Patienten mit nicht veralteten Gallensteinen erwartet werden <20 mm in maximal diameter treated for up to 2 years. Patients with calcified gallstones prior to treatment or patients who develop stone calcification or gallbladder nonvisualization on treatment and patients with stones> 20 mm im maximalen Durchmesser löst ihre Steine ​​selten auf. Die Wahrscheinlichkeit einer Gallstone -Auflösung wird bei Patienten mit schwimmenden oder schwebbaren Steinen (d. H. Patienten mit hohem Cholesteringehalt) um bis zu 50% erhöht und ist umgekehrt mit der Steingröße für diese verbunden <20 mm in maximal diameter. Complete dissolution was observed in 81% of patients with stones up to 5 mm in diameter. Age sex weight degree of obesity Und serum cholesterol level are not related to the chance of stone dissolution with Actigall.

Eine nichtvisuelle Gallenblase durch orale Cholezystogramm vor Beginn der Therapie ist keine Kontraindikation für die Actigall -Therapie (die Gruppe der Patienten mit nichtvisuellen Gallenblasen in den Actigall -Studien hatte eine vollständige Steinauflösungsraten, die der Gruppe der Patienten mit Gallenbladern ähnlich waren). Die sich während der Ursodiolbehandlung entwickelte Nonvisualisierung der Gallenblase sagt jedoch das Versagen einer vollständigen Steinauflösung voraus, und in solchen Fällen sollte die Therapie abgesetzt werden.

Eine teilweise Steinauflösung, die innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Therapie mit Actigall auftritt, scheint mit einer> 70% igen Wahrscheinlichkeit einer letztendlichen vollständigen Steinauflösung mit weiterer Behandlung verbunden zu sein. Die innerhalb von 1 Jahr nach der Starttherapie beobachtete teilweise Auflösung zeigt eine 40% ige Wahrscheinlichkeit einer vollständigen Auflösung.

Das Wiederauftreten des Steins nach der Auflösung mit Actigall -Therapie wurde innerhalb von 2 Jahren in 8/27 (30%) der Patienten in Großbritannienstudien beobachtet. Von 16 Patienten in der britischen Studie, deren Steine ​​zuvor auf Chenodiol aufgelöst waren, aber später wieder 11 wieder aufließen. Bei bis zu 50% der Patienten wurde innerhalb von 5 Jahren nach der Ursodioltherapie ein Steinrezidiv beobachtet. Serielle Ultraschalluntersuchungen sollten durchgeführt werden, um das Wiederauftreten von Steinen zu überwachen, die berücksichtigen, dass die Strahlung der Steine ​​vor einem weiteren Verlauf der Actigall eingerichtet werden sollte. Eine prophylaktische Dosis von Actigall wurde nicht festgestellt.

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Gallstone -Prävention

Zwei placebokontrollierte multizentrische doppelblinde randomisierte parallele Gruppenstudien bei insgesamt 1316 fettleibigen Patienten wurden durchgeführt, um Actigall bei der Vorbeugung der Gallstone-Bildung bei adipösen Patienten zu bewerten, die sich einem schnellen Gewichtsverlust unterzogen. Die erste Studie bestand aus 1004 fettleibigen Patienten mit einem Body Mass Index (BMI) ≥ 38, der über einen Zeitraum von 16 Wochen durch eine sehr niedrige Kaloriendiät induziert wurde. Eine Absichtsanalyse dieser Studie ergab, dass bei 23% der Placebo-Gruppe Gallstone-Bildung auftrat, während die Patienten mit 300 600 oder 1200 mg/Tag Actigall eine 6% %- und 2% ige Inzidenz der Gallstone-Bildung auftraten. Der mittlere Gewichtsverlust für diese 16-wöchige Studie betrug 47 lb für die Placebo-Gruppe und 47 48 bzw. 50 lb für die Actigall-Gruppen von 300 600 bzw. 1200 mg/Tag.

Die zweite Studie bestand aus 312 fettleibigen Patienten (BMI ≥ 40), die durch Magenbypass -Operation einen schnellen Gewichtsverlust unterzogen hatten. Die Studienbehandlungszeit dauerte 6 Monate nach dieser Operation. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass in 23% der Placebo -Gruppe die Gallstone -Bildung auftrat, während die Patienten mit 300 600 oder 1200 mg/Tag Actigall eine Inzidenz der Gallstone -Formation von 9% 1% bzw. 5% auftraten. Der mittlere Gewichtsverlust für diese 6-monatige Studie betrug 64 lb für die Placebo-Gruppe und 67 74 bzw. 72 lb für die Actigall-Gruppen von 300 600 bzw. 1200 mg/Tag.

Alternative Therapien

Wachvolles Warten

Wachsames Warten hat den Vorteil, dass keine Therapie jemals erforderlich sein kann. Bei Patienten mit stillen oder minimal symptomatischen Steinen wird die Entwicklungsrate von Symptomen mit mittlerer bis schwerer Symptome oder Gallstone-Komplikationen auf 2% und 6% pro Jahr geschätzt, was zu einer kumulativen Rate von 7% bis 27% in 5 Jahren führt. Vermutlich ist die Rate bei Patienten, die bereits Symptome haben, höher.

Cholezystektomie

Bei Patienten mit symptomatischer Gallensteine ​​bietet eine Operation den Vorteil einer sofortigen und dauerhaften Steinentfernung, hat jedoch bei einigen Patienten ein hohes Risiko. Etwa 5% der cholezystektomierten Patienten haben Restsymptome oder behalten gemeinsame Kanalsteine ​​zurück. Das Spektrum des chirurgischen Risikos variiert in Abhängigkeit vom Alter und das Vorhandensein einer anderen Krankheit als Cholelithiasis.

Frauen bei guter Gesundheit oder die nur mittelschwere systemische Erkrankungen haben und unter 49 Jahren die niedrigste chirurgische Sterblichkeitsrate haben (NULL,054); Männer in allen Kategorien haben eine chirurgische Sterblichkeitsrate doppelt so hoch wie bei Frauen. Gemeinsame Duct -Exploration vervierfacht die Raten in allen Kategorien. Die Raten steigen mit jedem Lebensjahrzehnt und erhöhen in allen Kategorien mit schwerer oder extremer systemischer Erkrankung die zehnfache oder mehr.

Patienteninformationen für Actigall

Keine Informationen zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie die Warnungen Und VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitte.