Altace

Beschreibung für Altace

Ramipril ist ein 2-Aza-Bicyclo [3.3.0] -octan-3-Carboxylsäure-Derivat. Es ist eine weiße kristalline Substanz, die in polaren organischen Lösungsmitteln und gepufferten wässrigen Lösungen löslich ist. Ramipril schmilzt zwischen 105 ° –112 ° C. Die CAS-Registrierungsnummer lautet 87333-19-5. Der chemische Name von Ramipril ist (2S3AS6AS) -1 [(s) -n-[(s) -1-carboxy-3phenylpropyl] Alanyl] Octahydrocyclopenta [b] pyrrol-2-carboxylsäure 1-Ethylester.

Die vorhandenen inaktiven Zutaten sind vorgelatinierte Stärke NF Gelatine und Titandioxid. Die 1,25 mg -Kapselschale enthält gelbes Eisenoxid Die 2,5 mg -Kapselschale enthält D.

Die strukturelle Formel für Ramipril lautet:

Seine empirische Formel ist c ₂₃ H ₃₂ N ₂ O ₅ und sein Molekulargewicht beträgt 416,5.

Ramiprilat Der diacid-Metaboliten von Ramipril ist ein Nicht-Sulfhydryl-Ace-Inhibitor. Ramipril wird durch hepatische Spaltung der Estergruppe in Ramiprilat konvertiert.

Verwendung für Altace

Hypertonie

Altace ist für die Behandlung von Bluthochdruck mit niedrigerem Blutdruck angezeigt. Die Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse hauptsächlich Schlaganfälle und Myokardinfarkten. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Medikamenten aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen einschließlich dieses Arzneimittels beobachtet.

Die Kontrolle des Bluthochdrucks sollte Teil des umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich einer geeigneten Lipidkontrolle -Diabetes -Management -Antithrombotherapie Raucherentwöhnung und begrenzte Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als ein Medikament, um Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und das Management finden Sie in veröffentlichten Richtlinien wie dem gemeinsamen Nationalkomitee des Nationalen Blutdruckausbildungsprogramms zur Bewertung und Behandlung von Bluthochdruck (JNC).

Zahlreiche blutdrucksenkende Medikamente aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen wurden in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt, um die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zu verringern, und es kann der Schluss gezogen werden, dass es sich um eine Blutdruckreduktion und keine andere pharmakologische Eigenschaft der Medikamente handelt, die für diese Vorteile weitgehend verantwortlich sind. Der größte und beständigste kardiovaskuläre Ergebnisvorteil war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber es wurden auch regelmäßig eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität beobachtet.

Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck verursacht ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mmHg ist bei höheren Blutdrucks höher, so dass selbst eine geringe Reduzierung schwerer Hypertonie einen erheblichen Nutzen bieten kann. Die relative Risikominderung durch Blutdruckreduktion ist in den Populationen mit unterschiedlichem absolutem Risiko ähnlich, sodass der absolute Nutzen bei Patienten mit höherem Risiko unabhängig von ihrer Bluthochdruck (z.

Einige blutdrucksenkende Medikamente haben bei schwarzen Patienten kleinere Blutdruckeffekte (als Monotherapie), und viele blutdrucksenkende Medikamente haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z. B. auf die Herzinsuffizienz oder die diabetische Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können die Auswahl der Therapie leiten.

Altace kann allein oder in Kombination mit Thiazid -Diuretika verwendet werden.

Verringerung des Risikos von Myokardinfarktschlag und Tod durch kardiovaskuläre Ursachen

Altace ist bei Patienten 55 Jahre oder älter mit hohem Risiko für die Entwicklung eines wichtigen kardiovaskulären Ereignisses aufgrund einer Vorgeschichte der koronaren Knotenerkrankung mit einer peripheren Gefäßenerkrankung oder der Diabetes, die von mindestens einem anderen kardiovaskulären Risikofaktor mit kardiovaskulärem kardiovaskulärem Risikofaktor einhergeht (hypertonie, mindestens die Risikofaktor- oder dokumentierte Myroal -Myroal -Myroal -Myroalialien -Spiegel mit einer Myrokokrehnung oder dokumentiertes Myrokokrauch- oder dokumentiertes Myroaliktrauch). Schlaganfall oder Tod durch kardiovaskuläre Ursachen. Altace kann zusätzlich zu einer anderen erforderlichen Behandlung (z. Klinische Studien ].

Herzinsuffizienz nach dem Myokardinfarkt

Altace ist bei stabilen Patienten angezeigt, die innerhalb der ersten Tage nach Erhalt eines akuten Myokardinfarkts klinische Anzeichen einer Herzinsuffizienz nachgewiesen haben. Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Altace mit solchen Patienten das Todesrisiko (hauptsächlich kardiovaskulärer Tod) und das Risiko eines scheiternbedingten Krankenhausaufenthalts und des Fortschreitens der schweren/resistenten Herzinsuffizienz verringert [siehe Klinische Studien ].

Dosierung für Altace

Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten, die kein Diuretikum erhalten, beträgt einmal täglich 2,5 mg. Stellen Sie die Dosis nach Blutdruckreaktion ein. Der übliche Wartungsdosisbereich beträgt 2,5 mg bis 20 mg pro Tag als einzelne Dosis oder in zwei gleichermaßen geteilten Dosen. Bei einigen Patienten, die einmal täglich behandelt wurden, kann die blutdrucksenkende Wirkung gegen Ende des Dosierungsintervalls abnehmen. Bei solchen Patienten berücksichtigen eine Zunahme der Dosierung oder zweimal täglich die Verabreichung. Wenn der Blutdruck nicht mit Altace allein kontrolliert wird, kann ein Diuretikum hinzugefügt werden.

Verringerung des Risikos eines Myokardinfarktschlags und des Todes durch kardiovaskuläre Ursachen

In den nächsten 3 Wochen eine Dosierung bei 2,5 mg einmal täglich 1 Woche 5 mg 5 mg initiieren und dann auf eine Wartungsdosis von 10 mg einmal täglich toleriert werden. Wenn der Patient hypertensiv oder kürzlich nach dem Myokardinfarkt ist, kann Altace auch als geteilte Dosis verabreicht werden.

Herzinsuffizienz nach dem Myokardinfarkt

Zur Behandlung von postmyokardialen Infarktpatienten, die Anzeichen einer Herzinsuffizienz gezeigt haben, beträgt die empfohlene Startdosis Altace zweimal täglich 2,5 mg (5 mg pro Tag). Ein Patient, der in dieser Dosis blutgänzend wird, kann zweimal täglich auf 1,25 mg umgestellt werden. Nach einer Woche bei der Startdosis erhöhen Sie die Dosis (falls toleriert) zu einer Zieldosis von 5 mg zweimal täglich, wobei die Dosierungsteigerungen etwa 3 Wochen voneinander entfernt sind.

Nach der anfänglichen Altace -Dosis beobachten Sie den Patienten unter medizinischer Aufsicht mindestens zwei Stunden lang und bis mindestens eine weitere Stunde stabilisiert hat. Wenn möglich, reduzieren Sie die Dosis eines begleitenden Diuretikums, da dies die Wahrscheinlichkeit einer Hypotonie verringern kann. Das Erscheinen einer Hypotonie nach der anfänglichen Altace -Dosis schließt die nachfolgende sorgfältige Dosis -Titration mit dem Arzneimittel nach einer wirksamen Behandlung der Hypotonie nicht aus [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Allgemeine Dosierungsinformationen

Im Allgemeinen Ganze Altace -Kapseln schlucken. Die Altace -Kapsel kann ebenfalls geöffnet und der Inhalt auf eine kleine Menge (ca. 4 Unzen) Apfelmus oder gemischt in 4 Unzen gestreut werden. (120 ml) Wasser- oder Apfelsaft. Um sicherzustellen, dass Ramipril nicht verloren geht, wenn eine solche Mischung verwendet wird, verbrauchen Sie die Mischung in ihrer Gesamtheit. Die beschriebenen Gemische können vorbereitet und bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur oder bis zu 48 Stunden unter Kühlung gelagert werden.

Eine gleichzeitige Verabreichung von Altace mit Kaliumnahrungsmittel Kaliumsalzsubstituten oder Kalium-sparende Diuretika kann zu Erhöhungen von Serumkalium führen [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Dosierung Adjustment

Nierenbehinderung

Festlegen der Basisnierenfunktion bei Patienten, die Altace initiieren. Bei Patienten mit geschätzter Kreatinin -Clearance> 40 ml/min kann bei Patienten mit geschätzter Kreatinin -Clearance ein gewöhnlicher Therapie -Therapie -Therapie eingehalten werden. Bei Patienten mit schlechteren Beeinträchtigungen wird jedoch erwartet Verwendung in bestimmten Populationen ].

Hypertonie

Bei Patienten mit Bluthochdruck und Nierenbeeinträchtigung beträgt die empfohlene anfängliche Dosis einmal täglich 1,25 mg Altace. Die Dosierung kann nach oben titriert werden, bis der Blutdruck kontrolliert ist oder eine maximale Gesamtdosis von 5 mg.

Herzinsuffizienz nach dem Myokardinfarkt

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Nierenbeeinträchtigung beträgt die empfohlene anfängliche Dosis einmal täglich 1,25 mg Altace. Die Dosis kann zweimal täglich auf 1,25 mg und bis zu einer maximalen Dosis von 2,5 mg zweimal täglich erhöht werden.

Volumenabbau oder Stenose der Nierenarterie

Der Blutdruck nimmt ab, die mit einer Altace -Dosis verbunden sind, teilweise vom Vorhandensein oder Fehlen einer Volumenabreichung (z. B. vergangene und aktuelle diuretische Verwendung) oder das Vorhandensein oder Abwesenheit einer Stenose der Nierenarterie. Wenn vermutet wird, dass solche Umstände vorhanden sind, leiten Sie eine Dosierung bei 1,25 mg einmal täglich ein. Stellen Sie die Dosierung nach Blutdruckreaktion ein.

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

Altace (Ramipril) wird als harte Gelatinekapseln mit 1,25 mg 2,5 mg 5 mg und 10 mg Ramipril geliefert.

Lagerung und Handhabung

Altace ist in 1,25 mg 2,5 mg 5 mg und 10 mg Hard -Gelatin -Kapseln erhältlich. Beschreibungen von Altace -Kapseln sind unten zusammengefasst.

In gut geschlossenem Behälter mit Sicherheitsschließungen abgeben.

Lagern Sie bei kontrollierter Raumtemperatur (59 ° –86 ° F).

Verteilt von: Pfizer Inc. New York NY 10017. Überarbeitet: September 2015

Nebenwirkungen for Altace

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten unerwünschten Reaktionsraten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Hypertonie

Altace wurde bei über 4000 Patienten mit Bluthochdruck aus Sicherheit bewertet. Von diesen 1230 Patienten wurden in US -kontrollierten Studien und 1107 in ausländischen kontrollierten Studien untersucht. Fast 700 dieser Patienten wurden mindestens ein Jahr lang behandelt. Die allgemeine Inzidenz von gemeldeten unerwünschten Ereignissen war bei Altace- und Placebo -Patienten ähnlich. Die häufigsten klinischen Nebenwirkungen (möglicherweise oder wahrscheinlich im Zusammenhang mit Studienmedikamenten) von Patienten, die Altace in placebokontrollierten Studien erhielten, waren: Kopfschmerzen (NULL,4%) Schwindel (NULL,2%) und Müdigkeit oder Asthenie (NULL,0%), aber nur der letzte war bei Altace-Patienten häufiger als bei Patienten mit Placebo. Im Allgemeinen waren die Nebenwirkungen mild und vorübergehend und es gab keinen Zusammenhang mit der Gesamtdosis im Bereich von 1,25 mg - 20 mg. Bei etwa 3% der mit Altace behandelten US -Patienten war die Abnahme der Therapie aufgrund einer Nebenwirkung erforderlich. Die häufigsten Gründe für den Absetzen waren: Husten (NULL,0%) Schwindel (NULL,5%) und Impotenz (NULL,4%). Von beobachteten Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit einem Studienmedikament zusammenhängen, das in mehr als 1% der mit Altace behandelten Patienten nur Asthenie (Müdigkeit) auftrat, war auf Altace häufiger als Placebo (2% [n = 13/651] vs. 1% [n = 2/86].

In placebokontrollierten Studien gab es auch einen Überschuss an der oberen Atemwegsinfektion und des Grippesyndroms in der Altace-Gruppe, die zu diesem Zeitpunkt nicht auf Ramipril zugeschrieben wurde. Da diese Studien vor dem Hustenverhältnis zu ACE-Inhibitoren durchgeführt wurden, wurde anerkannt, dass einige dieser Ereignisse Ramipril-induzierte Husten darstellen. In einer späteren 1-Jahres-Studie wurde ein erhöhter Husten bei fast 12% der Altace-Patienten mit etwa 4% der Patienten beobachtet, die die Behandlung absetzen.

Verringerung des Risikos von Myokardinfarktschlag und Tod durch kardiovaskuläre Ursachen

Hoffnungsstudie

Sicherheitsdaten in der Studie zur Bewertung der Herzergebnisse (HOPE) wurden als Gründe für Absetzen oder vorübergehende Unterbrechung der Behandlung gesammelt. Die Inzidenz von Husten war ähnlich wie in der akuten Infrarkt -Ramipril -Wirksamkeit (AIRE). Die Angioödemrate war die gleiche wie in früheren klinischen Studien [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Tabelle 1: Gründe für den Absetzen oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung - Hope -Studie

Herzinsuffizienz nach dem Myokardinfarkt

Aire -Studie

Nebenwirkungen (mit Ausnahme von Laboranomalien), die möglicherweise/wahrscheinlich mit dem Studienmedikament zusammenhängen, das bei mehr als 1% der Patienten und häufiger auf Altace aufgetreten ist, sind nachstehend gezeigt. Die Vorfälle stammen aus der AIRE -Studie. Die Nachbeobachtungszeit lag zwischen 6 und 46 Monaten für diese Studie.

Tabelle 2: Prozentsatz der Patienten mit unerwünschten Ereignissen möglicherweise/ wahrscheinlich im Zusammenhang mit Studienmedikamenten-Placebo-kontrollierter (AIRE) Mortalitätsstudie

Andere Nebenwirkungen

Andere nachteilige Reaktionen, die in kontrollierten klinischen Studien (bei weniger als 1% der Altace-Patienten) oder selteneren Ereignissen in der Nachmarkterfahrung angegeben wurden, umfassen die folgenden (in einigen kausalen Beziehungen zum Arzneimittel ist ungewiss):

Körper als Ganzes: Anaphylaktoidreaktionen [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Herz -Kreislauf: Symptomatische Hypotonie (bei 0,5% der Patienten in US -Studien) [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ] Synkope und Herzklopfen.

Hämatologisch: Panzytopenien Hämolytische Anämie und Thrombozytopenie.

Bei 0,4% der Patienten, die Altace allein erhielten, und bei 1,5% der Patienten, die Altace plus Diuretika erhielten, traten bei 0,4% der Patienten, die Altace erhielten.

Nieren: Akutes Nierenversagen . Einige hypertensive Patienten ohne offensichtliche Nierenerkrankungen haben sich bei der Einnahme von Altace, insbesondere wenn Altace gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wurde Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Angioneurotisches Ödem: Angioneurotisches Ödem wurde bei 0,3% der Patienten in klinischen US -amerikanischen Altace -Studien berichtet [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Magen -Darm: Leberversagen Hepatitis Gelbsucht Pankreatitis Bauchschmerzen (manchmal mit Enzymveränderungen, was auf Pankreatitis hindeutet) Anorexie Verstopfung Durchfall durchdurchungsgemäße Munddyspepsia -Dysphagie -Gastroenteritis erhöhte Speichelfluss und Geschmacksstörungen.

Dermatologisch: Scheinbare Überempfindlichkeitsreaktionen (manifestiert durch Urticaria-Pruritus oder Ausschlag mit oder ohne Fieber) Photosensitivität Purpura Onycholyse Pemphigus pemphigoid Erythem multiforme toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndom.

Neurologisch und psychiatrisch: Angst Amnesie Krämulsionen Depression Hörverlust Schlaflosigkeit Nervosität Neuralgie Neuropathie Parästhesie Schläfrigkeit Tinnitus Tremor Schwindel und Sehstörungen.

Verschiedenes: Wie bei anderen ACE -Inhibitoren wurde ein Symptomkomplex berichtet, der eine positive ANA -Erythrozyten -Sedimentationsrate Arthralgie/Arthritis Myalgie Fever Vaskulitis Eosinophilie Photosensibilitätsausschlag und andere Dermatologische Manifestationen umfasst. Zusätzlich wurde wie bei anderen ACE -Inhibitoren eine eosinophile Pneumonitis mit einer eosinophilen Pneumonitis berichtet.

Andere: Arthralgie Arthritis Dyspnoe Ödemepistaxis Impotenz erhöhte schwitzende Unwohlsein Myalgie und Gewichtszunahme.

Nachmarkterfahrung

Zusätzlich zu unerwünschten Reaktionen, die aus klinischen Studien berichtet wurden, wurden seltene Berichte über Hypoglykämie während der Altace -Therapie berichtet, wenn Patienten gleichzeitig orale Hypoglykämien oder Insulin eingenommen wurden. Die kausale Beziehung ist unbekannt.

Erkenntnisse der klinischen Labortests

Kreatinin- und Blut Harnstoffstickstoff

Ein Anstieg der Kreatininspiegel trat bei 1,2% der Patienten auf, die Altace allein erhielten, und bei 1,5% der Patienten, die Altace und ein Diuretikum erhielten. Bei 0,5% der Patienten, die Altace allein erhielten, und bei 3% der Patienten, die Altace mit einem Diuretikum erhielten, traten zunehmende Blutstickstoffspiegel auf. Keiner dieser Erhöhungen erforderte die Behandlung der Behandlung. Erhöhungen dieser Laborwerte treten bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Patienten mit einem Diuretikum häufiger auf und werden auf Erfahrung mit anderen ACE -Inhibitoren basierend bei Patienten mit Nierenarterienstenose besonders wahrscheinlich sein [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]. As ramipril decreases aldosterone secretion elevation of serum potassium can occur. Use potassium supplements and potassium sparing diuretics with caution and monitor the patient's serum potassium frequently [see Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Hämoglobin und Hämatokrit

Bei 0,4% der Patienten, die Altace allein erhielten, und bei 1,5% der Patienten, die Altace plus Diuretika erhielten, traten bei 0,4% der Patienten, die Altace erhielten. Keine US -Patienten stellten die Behandlung wegen Abnahme von Hämoglobin oder Hämatokrit ab.

Andere (kausale Beziehungen unbekannt)

Klinisch wichtige Veränderungen in Standardlabortests wurden selten mit der Altace -Verabreichung verbunden. Erhöhungen der Leberenzyme Serum -Bilirubin -Harnsäure und Blutzucker wurden als Fälle von Hyponatriämie und verstreuten Vorfällen für Leukopenie -Eosinophilie und Proteinurie berichtet. In US -Studien stellten weniger als 0,2% der Patienten die Behandlung für Laboranomalien ab; All dies waren Fälle von Proteinurie oder abnormalen Leberfunktionstests.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Altace

Diuretika

Patienten mit Diuretika, insbesondere bei Patienten, bei denen kürzlich Diuretherapie eingerichtet wurde, können nach Beginn der Therapie mit Altace gelegentlich eine übermäßige Verringerung des Blutdrucks auftreten. Die Möglichkeit von blutdrucksenkenden Effekten mit Altace kann minimiert werden, indem entweder das Diuretikum verringert oder abgesetzt wird oder die Salzaufnahme vor Beginn der Behandlung mit Altace erhöht wird. Wenn dies nicht möglich ist, reduzieren Sie die Startdosis [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Agenten, die Serumkalium erhöhen

Die gleichzeitige Verabreichung von Altace mit anderen Medikamenten, die den Serumkaliumspiegel erhöhen, kann zu einer Hyperkaliämie führen. Überwachen Sie Serumkalium bei solchen Patienten.

Andere Agenten, die Ras betreffen

Vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Verwendung von Ras -Inhibitoren. [sehen Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Do not co-administer aliskiren with Altace bei Patienten mit Diabetes [see Kontraindikationen ].

Lithium

Bei Patienten, die während der Therapie mit Lithium ACE -Inhibitoren erhielten, wurden erhöhte Serum -Lithiumspiegel und Symptome der Lithiumtoxizität berichtet. Daher wird eine häufige Überwachung des Serum -Lithiumspiegels empfohlen. Wenn auch ein Diuretikum verwendet wird, kann das Risiko einer Lithium -Toxizität erhöht werden.

Gold

Nitritoide Reaktionen (Symptome sind das Erbrechen und Hypotonie im Gesichtsspülung) wurden selten bei Patienten mit Therapie mit injizierbarem Gold (Natrium -Aurothiomalat) und einer gleichzeitigen ACE -Inhibitor -Therapie einschließlich Altace berichtet.

Nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren)

Bei Patienten, die ältere Menschen mit Volumen abgeschrieben sind (einschließlich Patienten bei Diuretherapie), oder mit einer kompromittierten Nierenfunktion, die die NSAIDs, einschließlich selektiver COX-2-Inhibitoren, mit ACE-Inhibitoren, einschließlich Ramipril, zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich möglicher akutem Nierenversagen, führen kann. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Überwachen Sie regelmäßig die Nierenfunktion bei Patienten, die eine Ramipril- und NSAID -Therapie erhalten.

Die blutdrucksenkende Wirkung von ACE -Inhibitoren einschließlich Ramipril kann durch NSAIDs abgeschwächt werden.

mTOR -Inhibitoren

Patienten, die eine gleichzeitige mTOR -Inhibitor (z. B. Temsirolimus) -Therapie einnehmen, können ein erhöhtes Risiko für Angioödeme haben. [sehen Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Warnungen für Altace

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Altace

Anaphylaktoid und möglicherweise verwandte Reaktionen

Vermutlich, weil Arzneimittel, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (z. B. ACE-Inhibitoren) wirken, den Metabolismus von Eicosanoiden und Polypeptiden, einschließlich endogener Bradykinin-Patienten, die diese Medikamente erhalten, (einschließlich Altace) beeinflussen, beeinflussen.

Angioödem

Angioödem des Kopfes und Hals

Patienten mit Angioödem -Vorgeschichte, die nicht mit der ACE -Inhibitor -Therapie zusammenhängen, können ein erhöhtes Risiko für Angioödeme haben, während er einen ACE -Inhibitor erhält. Bei Patienten, die mit ACE -Inhibitoren behandelt wurden, wurde Angioödeme der Lippen Zungenglottis und Kehlkopf berichtet. Angioödem im Zusammenhang mit Kehlkopfödemen kann tödlich sein. Wenn Laryngealstridor oder Angioödem der Gesichtszunge oder Glottis auftritt, stellt die Behandlung mit Altace und unmittelbar eine angemessene Therapie ein. Wenn die Zungenglottis oder der Kehlkopf beteiligt sind, das wahrscheinlich die geeignete Therapie (z. B. subkutane Epinephrinlösung 1: 1000 [0,3 ml bis 0,5 ml]) verursacht [siehe Nebenwirkungen ].

Bei der Betrachtung der Verwendung von Altace Beachten Sie, dass ACE-Inhibitoren in kontrollierten klinischen Studien bei schwarzen Patienten eine höhere Angioödemrate verursachen als bei Nicht-Schwarz-Patienten. In einer großen US-amerikanischen Post-Marketing-Studie wurde Angioödeme (definiert als Berichte über Angio-Gesichts-Larynxzunge oder Halsödem) bei schwarzen Patienten mit 3/1523 (NULL,20%) und bei nicht schwarzen Patienten 8/8680 (NULL,09%) angegeben. Diese Raten waren statistisch nicht unterschiedlich.

Patienten, die eine gleichzeitige mTOR -Inhibitor (z. B. Temsirolimus) -Therapie einnehmen, können ein erhöhtes Risiko für Angioödeme haben. [sehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]

Darmangioödem

Darmangioödeme wurde bei Patienten mit ACE -Inhibitoren berichtet. Diese Patienten hatten Bauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen); In einigen Fällen gab es keine Vorgeschichte des Gesichtsangioödems und die C-1-Esterasespiegel waren normal. Das Angioödem wurde durch Verfahren diagnostiziert, einschließlich CT -Scan oder Ultraschall oder bei Operationen und Symptomen, die nach der Beendigung des ACE -Inhibitors aufgelöst wurden. Enthalten Darmangioödeme in die Differentialdiagnose von Patienten auf ACE -Inhibitoren mit Bauchschmerzen.

Anaphylaktoidreaktionen während der Desensibilisierung

Zwei Patienten unterzogen sich einer Behandlung mit Hymenoptera-Gift, während ACE-Inhibitoren lebensbedrohliche Anaphylaktoidreaktionen erhalten. Bei denselben Patienten wurden diese Reaktionen vermieden, wenn ACE -Inhibitoren vorübergehend zurückgehalten wurden, sie jedoch bei versehentlicher Wiederbelebung wieder aufgetaucht waren.

Anaphylaktoidreaktionen während der Membran -Exposition

Anaphylaktoidreaktionen wurden bei Patienten mit hohen Fluxmembranen berichtet und gleichzeitig mit einem ACE-Inhibitor behandelt. Anaphylaktoidreaktionen wurden auch bei Patienten berichtet, die Lipoprotein-Apherese mit niedriger Dichte mit Dextransulfatabsorption unterzogen haben.

Leberversagen und beeinträchtigte Leberfunktion

Selten wurden ACE -Inhibitoren einschließlich Altace mit einem Syndrom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischen Ikterus beginnt und sich zu einer fulminanten Lebernekrose und manchmal zu dem Tod entwickelt. Der Mechanismus dieses Syndroms wird nicht verstanden. Brechen Sie Altace ab, wenn der Patient Gelbsucht entwickelt oder markierte Erhöhungen von Leberenzymen.

Da Ramipril hauptsächlich durch Leberesteras zu seinen aktiven Einheiten metabolisiert wird, könnten Ramiprilat -Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion deutlich erhöhte Plasmaspiegel von Ramipril entwickeln. Bei hypertensiven Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Nierenbehinderung

Infolge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems kann bei anfälligen Personen Änderungen in der Nierenfunktion erwartet werden. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion von der Aktivität der Behandlung der Renin-Angiotensin-Aldosteron-System mit ACE-Inhibitoren einschließlich Altace abhängen kann, kann mit Oligurie oder progressiver Azotämie und selten mit akutem Nierenversagen oder Tod verbunden sein.

Bei hypertensiven Patienten mit unilateraler oder bilateraler Nierenarterien -Stenose können eine Erhöhung des Blutharnstoffstickstoffs und des Serumkreatinins auftreten. Die Erfahrung mit einem anderen ACE -Inhibitor legt nahe, dass diese Erhöhungen nach Absetzen der Altace und/oder der Diuretikentherapie reversibel wären. Bei solchen Patienten überwachen die Nierenfunktion in den ersten Wochen der Therapie. Einige hypertensive Patienten ohne offensichtliche bereits vorhandene Nierengefäßenerkrankungen haben eine Erkrankung des Blutharnstoffstickstoffs und des Serumkreatinins, das normalerweise geringfügig und vorübergehend ist, insbesondere wenn Altace gleichzeitig mit einem Diuretikum verabreicht wurde. Dies tritt eher bei Patienten mit bereits bestehender Nierenbeeinträchtigung auf. Eine Dosierungsreduzierung von Altace und/oder Absetzen des Diuretikums kann erforderlich sein.

Neutropenie und Agranulozytose

In seltenen Fällen können die Behandlung mit ACE -Inhibitoren mit einer leichten Verringerung der Anzahl der roten Blutkörperchen und der Blutkörperchen- oder Thrombozytenzahlen des Hämoglobingehalts verbunden sein. In isolierten Fällen können Agranulozytose -Panzytopenie und Knochenmarkdepression auftreten. Hämatologische Reaktionen auf ACE-Inhibitoren treten bei Patienten mit kollagen-vaskulärer Erkrankung (z. B. systemischer Lupus erythematodes Skleroderma) und Nierenbeeinträchtigungen eher auf. Überwachen Sie die Überwachung der Anzahl der weißen Blutkörperchen bei Patienten mit kollagen-vaskulärer Erkrankung, insbesondere wenn die Krankheit mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion verbunden ist.

Hypotonie

Allgemeine Überlegungen

Altace can cause symptomatic hypotension after either the initial dose or a later dose when the dosage has been increased. Like other ACE inhibitors Altace has been only rarely associated with hypotension in uncomplicated hypertensive patients. Symptomatic hypotension is most likely to occur in patients who have been volume- and/or salt-depleted as a result of prolonged diuretic therapy dietary salt restriction dialysis diarrhea or vomiting. Correct volume- and salt-depletion before initiating therapy with Altace.

Wenn eine übermäßige Hypotonie auftritt, platzieren Sie den Patienten in Rückenlage und behandeln Sie bei Bedarf mit intravenöser Infusion von physiologischer Kochsalzlösung. Die Altace -Behandlung kann normalerweise nach der Wiederherstellung von Blutdruck und Volumen fortgesetzt werden.

Herzinsuffizienz nach dem Myokardinfarkt

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz nach dem Myokardinfarkt, die derzeit mit einer diuretischen symptomatischen Hypotonie behandelt werden, kann gelegentlich nach der anfänglichen Altace-Dosis auftreten. Wenn die anfängliche Dosis von 2,5 mg Altace nicht toleriert werden kann, verwenden Sie eine Anfangsdosis von 1,25 mg Altace, um übermäßige Hypotonie zu vermeiden. Erwägen Sie, die Dosis eines gleichzeitigen Diuretikums zu reduzieren, um die Inzidenz von Hypotonie zu verringern.

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit oder ohne assoziierte Niereninsuffizienz kann eine ACE -Inhibitor -Therapie zu einer zu übermäßigen Hypotonie verursachen, die mit Oligurie oder Azotämie und selten mit akutem Nierenversagen und Tod verbunden sein kann. Bei solchen Patienten initiieren die Altace -Therapie unter enger medizinischer Aufsicht und folgen den Patienten in den ersten 2 Wochen der Behandlung und wenn die Dosis von Altace oder Diuretikum erhöht wird.

Operation und Anästhesie

Bei Patienten, die sich einer Operation oder während der Anästhesie mit Wirkstoffen unterziehen, die Hypotonie produzieren, können Ramipril Angiotensin II -Bildung blockieren, die ansonsten sekundär zur kompensatorischen Reninfreisetzung auftreten würden. Hypotonie, die als Ergebnis dieses Mechanismus auftritt, kann durch Volumenerweiterung korrigiert werden.

Fetale Toxizität

Schwangerschaft Kategorie d

Die Verwendung von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft wirken, reduziert die fetale Nierenfunktion und erhöht die morbidität und den Tod der Fötus und Neugeborene. Die resultierenden Oligohydramnios können mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettverformungen in Verbindung gebracht werden. Mögliche negative Neugeboreneneffekte umfassen Hypotonie -Nierenversagen und Tod von Schädelhypoplasien. Wenn eine Schwangerschaft so schnell wie möglich eingestellt wird [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Systems

Die Doppelblockade der RAs mit Angiotensin -Rezeptor -Blockern ACE -Inhibitoren oder Aliskiren ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem erhöhten Risiko einer Hypotonie -Hyperkaliämie und Änderungen der Nierenfunktion (einschließlich akuter Nierenversagen) verbunden. Die meisten Patienten, die die Kombination von zwei Ras -Inhibitoren erhalten, erhalten im Vergleich zur Monotherapie keinen zusätzlichen Nutzen. Vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Verwendung von Ras -Inhibitoren. Überwachen Sie die Nierenfunktion und Elektrolyte der Blutdruck bei Patienten auf Altace und anderen Wirkstoffen, die die RAs betreffen, genau.

Telmisartan

Die Ontarget-Studie umfasste 25620 Patienten> 55 Jahre alt mit atherosklerotischer Erkrankung oder Diabetes mit Endorganisschäden, die sie nur nach Telmisartan nur Ramipril oder der Kombination randomitierten und ihnen für einen Median von 56 Monaten folgten. Patienten, die die Kombination von Telmisartan und Ramipril erhielten, erhielten im zusammengesetzten Endpunkt des MI -Schlaganfalls und des Krankenhausversorgungsherz mit Herz -Kreislauf -Todesfall im Vergleich zur Monotherapie keinen Vorteil, erlebten jedoch eine erhöhte Inzidenz klinisch wichtiger Nierenfunktionsstörungen (Todesverdoppelung von Serumkreatinin oder Dialyse) im Vergleich zu Gruppen, die allein oder Ramipril allein oder Ramipril allein oder Ramipril allein oder Ramipril allein oder allein oder Ramiprile allein wurden. Die gleichzeitige Verwendung von Telmisartan und Ramipril wird nicht empfohlen.

Aliskiren

Mit Diabetes nicht mit Altace mit Altace mit Altace eingehen. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von Aliskiren mit Altace bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung (GFR <60 mL/min/1.73 man 2).

Hyperkaliämie

In klinischen Studien mit Altace -Hyperkaliämie (Serumkalium> 5,7 MEQ/L) trat bei ungefähr 1% der hypertensiven Patienten, die Altace erhielten, auf. In den meisten Fällen waren dies isolierte Werte, die trotz fortgesetzter Therapie auflösten. Keiner dieser Patienten wurde aufgrund einer Hyperkaliämie aus den Studien abgebrochen. Zu den Risikofaktoren für die Entwicklung einer Hyperkaliämie gehören Niereninsuffizienz Diabetes mellitus und die gleichzeitige Verwendung anderer Arzneimittel, die den Kaliumspiegel des Serum erhöhen. Überwachen Sie Serumkalium bei solchen Patienten [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Husten

Vermutlich wurde durch die Hemmung des Abbaus von endogenem Bradykinin anhaltend nicht produktiven Husten berichtet, dass alle ACE -Inhibitoren nach Absetzen der Therapie immer aufgelöst wurden. Betrachten Sie die Möglichkeit, dass Angiotensin den Enzyminhibitor induziert, der in der Differentialdiagnose von Husten induziert wurde.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurden keine Hinweise auf einen tumorigenen Effekt festgestellt, als Ramipril Ramipril für Ramiquil für bis zu 24 Monate in Dosen von bis zu 500 mg/kg/Tag oder Mäusen bis zu 18 Monate bei Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag verabreicht wurde. (Für beide Arten sind diese Dosen im Vergleich der Körperoberfläche etwa das 200-fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis.) Im AMES-Test in Bakterien wurde keine mutagene Aktivität nachgewiesen. Der Mikronukleus-Test in Mäusen außerplanter DNA-Synthese in einer menschlichen Zelllinie oder in einer chinesischen Eierstöcke-Zelllinie. Mehrere Metaboliten und Abbauprodukte von Ramipril waren im Ames -Test ebenfalls negativ. Eine Studie an Ratten mit Dosierungen von bis zu 500 mg/kg/Tag hat keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit hervorgebracht.

In Untersuchungen schwangerer Ratten -Kaninchen und Cynomolgus -Affen wurden keine teratogenen Wirkungen von Ramipril beobachtet. Auf der Basis der Körperoberfläche waren die verwendeten Dosen bis zu ungefähr 400 Mal (bei Ratten und Affen) und zweimal (bei Kaninchen) die empfohlene menschliche Dosis.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie d

Die Verwendung von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft wirken, reduziert die fetale Nierenfunktion und erhöht die morbidität und den Tod der Fötus und Neugeborene. Die resultierenden Oligohydramnios können mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettverformungen in Verbindung gebracht werden. Mögliche negative Neugeboreneneffekte umfassen Hypotonie -Nierenversagen und Tod von Schädelhypoplasien. Wenn eine Schwangerschaft so schnell wie möglich eingestellt wird. Diese unerwünschten Ergebnisse sind normalerweise mit der Verwendung dieser Arzneimittel im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester verbunden. Die meisten epidemiologischen Studien zur Untersuchung fetaler Anomalien nach Exposition gegenüber blutdrucksenkendem Gebrauch im ersten Trimester haben keine Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-System von anderen blutdrucksenkenden Wirkstoffen beeinflussen, nicht unterschieden. Eine angemessene Behandlung von Bluthochdruck mütterlichem während der Schwangerschaft ist wichtig, um die Ergebnisse sowohl für Mutter als auch für Fötus zu optimieren.

In dem ungewöhnlichen Fall, dass es keine angemessene Alternative zur Therapie mit Medikamenten gibt, die das Renin-Angiotensin-System für einen bestimmten Patienten beeinflussen, stellte die Mutter des potenziellen Risikos für den Fötus ein. Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intra-amniotische Umgebung zu bewerten. Wenn Oligohydramnios beobachtet wird, wird es für die Mutter nicht einssparend als lebensrettend angesehen. Fetale Tests können aufgrund der Schwangerschaftswoche geeignet sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch bewusst sein, dass Oligohydramnios möglicherweise erst nach dem Fötus auftreten, wenn der Fötus eine irreversible Verletzung erlitten hat. Beobachten Sie Säuglinge mit Vorgeschichte in der Utero -Exposition gegenüber Altace bei Hypotonie -Oligurie und Hyperkaliämie [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Pflegemütter

Die Einnahme einer einzelnen 10 mg oralen Altace -Dosis führte zu nicht nachweisbaren Mengen Ramipril und seinen Metaboliten in der Muttermilch. Da jedoch mehrere Dosen niedrige Milchkonzentrationen erzeugen können, die nicht aus einer einzigen Dosis vorhersehbar sind, verwenden sie in stillenden Müttern keine Altace.

Pädiatrische Verwendung

Neugeborene mit einer Vorgeschichte in der Utero -Exposition gegenüber Altace: Wenn Oligurie oder Hypotonie direkt auf die Unterstützung von Blutdruck und Nierenperfusion auftritt. Austauschtransfusionen oder Dialyse können als Mittel zur Umkehrung der Hypotonie und/oder zum Ersetzen einer ungeordneten Nierenfunktion erforderlich sein. Ramipril, der die Plazenta überschreitet, kann mit diesen Mitteln aus der Neugeborenenzirkulation entfernt werden, aber nur begrenzte Erfahrung hat nicht gezeigt, dass eine solche Entfernung für die Behandlung dieser Säuglinge von zentraler Bedeutung ist. Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt. Bei sehr jungen Ratten wurde irreversible Nierenschäden beobachtet, die eine einzige Altace -Dosis haben.

Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der Patienten, die Altace in den US -amerikanischen klinischen Studien mit Altace 11,0% erhielten, waren ≥ 65 Jahre alt, während 0,2% ≥ 75 Jahre alt waren. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Eine pharmakokinetische Studie, die bei älteren Patienten im Krankenhaus durchgeführt wurde, zeigte, dass die Spitzenramiprilat-Spiegel und die Fläche unter der Plasma-Konzentrationskurve (AUC) für Ramiprilat bei älteren Patienten höher sind.

Nierenbehinderung

Eine pharmakokinetische eindosis-Studie wurde bei hypertensiven Patienten mit unterschiedlichen Nierenbeeinträchtigungen durchgeführt, die eine einzelne 10-mg-Dosis Ramipril erhielten. Die Patienten wurden in vier Gruppen geschichtet, basierend auf anfänglichen Schätzungen der Kreatinin-Clearance: normale (> 80 ml/min) leichte Beeinträchtigung (40-80 ml/min) mittelschwere Beeinträchtigungen (15-40 ml/min) und schwere Beeinträchtigungen (schwere Beeinträchtigungen (schwere Beeinträchtigungen ( <15 mL/min). On average the AUC0-24h for ramiprilat was approximately 1.7-fold higher 3.0-fold higher and 3.2-fold higher in the groups with mild moderate and severe renal impairment respectively compaRot to the group with normal renal function. Overall the results suggest that the starting dose of ramipril should be adjusted downward in patients with moderate-to-severe renal impairment.

Überdosierungsinformationen für Altace

Einzeldosen von Ramipril bei Ratten und Mäusen von 10 g/kg - 11 g/kg führten zu einer signifikanten Letalität. Bei Hunden induzierte orale Dosen von bis zu 1 g/kg nur leichte Magen -Darm -Belastungen. Begrenzte Daten zur menschlichen Überdosierung sind verfügbar. Die wahrscheinlichsten klinischen Manifestationen wären Symptome, die auf Hypotonie zurückzuführen sind.

Die Laborbestimmungen der Serumniveaus von Ramipril und seinen Metaboliten sind nicht weit verbreitet, und solche Bestimmungen haben in jedem Fall keine festgelegte Rolle bei der Verwaltung der Ramipril -Überdosierung. Es stehen keine Daten zur Verfügung, um physiologische Manöver (z. B. Manöver zur Veränderung des pH -Werts des Urins) vorzuschlagen, die die Eliminierung von Ramipril und seinen Metaboliten beschleunigen könnten. In ähnlicher Weise ist nicht bekannt, dass, wenn eine dieser Substanzen durch Hämodialyse effektiv aus dem Körper entfernt werden kann.

Angiotensin II. Es könnte vermutlich als spezifische Antagonisten-Antidot in der Umgebung der Ramipril-Überdosierung dienen, aber Angiotensin II ist außerhalb der verstreuten Forschungseinrichtungen im Wesentlichen nicht verfügbar. Da der blutdrucksenkende Effekt von Ramipril durch Vasodilatation und wirksame Hypovolämie erreicht wird, ist es vernünftig, die Überdosierung von Ramipril durch Infusion einer normalen Kochsalzlösung zu behandeln.

Kontraindikationen für Altace

Altace is contraindicated in patients who are hypersensitive to this product or any other ACE inhibitor (e.g. a patient who has experienced angioedema during therapy with any other ACE inhibitor). Do not co-administer Altace with aliskiren:

• bei Patienten mit Diabetes

Klinische Pharmakologie for Altace

Wirkungsmechanismus

Ramipril und Ramiprilat hemmen das ACE bei menschlichen Subjekten und Tieren. Angiotensin -Konvertierenzym ist eine Peptidyl -Dipeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in die Vasokonstriktor -Substanz Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II stimuliert auch die Aldosteronsekretion durch den Nebennierenrinde. Die Hemmung der ACE führt zu vermindertem Plasma -Angiotensin II, was zu einer verminderten Vasopressoraktivität und zur verringerten Aldosteronsekretion führt. Die letztere Abnahme kann zu einem geringen Anstieg des Serumkaliums führen. Bei hypertensiven Patienten mit normaler Nierenfunktion, die bis zu 56 Wochen lang mit Altace behandelt wurden, hatten ungefähr 4% der Patienten während der Studie ein ungewöhnlich hohes Serumkalium und einen Anstieg von mehr als 0,75 meq/l und keiner der Patienten hatte ein abnormal niedriges Kalium und eine Abnahme von mehr als 0,75 meq/l. In derselben Studie hatten ungefähr 2% der Patienten, die mit Altace und Hydrochlorothiazid für bis zu 56 Wochen behandelt wurden, ungewöhnlich hohe Kaliumwerte und eine Zunahme von 0,75 meq/l oder höher; und ungefähr 2% hatten ungewöhnlich niedrige Werte und nahmen von einem Ausgangswert von 0,75 mäq/l oder mehr ab [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Removal of angiotensin II negative feedback on renin secretion leads to increased plasma renin activity.

Die Wirkung von Ramipril auf Hypertonie scheint zumindest teilweise aus der Hemmung von Gewebe und der zirkulierenden ACE -Aktivität zu resultieren, wodurch die Bildung von Angiotensin II in Gewebe und Plasma verringert wird. Angiotensin -Konvertierenzym ist identisch mit Kininase, einem Enzym, das Bradykinin abbaut. Ob ein erhöhtes Bradykinin -Spiegel, ein starkes Vasopressor -Peptid, eine Rolle bei den therapeutischen Wirkungen von Altace spielt, muss noch geklärt werden.

Während der Mechanismus, durch den Altace den Blutdruck senkt, hauptsächlich unterdrückt wird, dass das Altace des Reninangiotensin-Aldosteron-Systems auch bei Patienten mit Bluthypertonie mit niedrigem Reninsen eine blutdrucksenkende Wirkung hat. Obwohl Altace in allen untersuchten untersuchten schwarzen hypertensiven Patienten (normalerweise eine hypertensive Bevölkerung mit niedriger Renin) blutdrucksenkend war, hatte eine Blutdruckreaktion auf eine Monotherapie, wenn auch eine geringere durchschnittliche Reaktion als nicht-schwarze Patienten.

Pharmakodynamik

Einzeldosen von Ramipril von 2,5 mg - 20 mg produzieren 4 Stunden nach der Dosierung mit einer Hemmung von ungefähr 40% –60% nach 24 Stunden eine Hemmung der ACE -Aktivität von ungefähr 60% –80%. Mehrere orale Ramipril -Dosen von 2,0 mg oder mehr verursachen die Plasma -ACE -Aktivität um mehr als 90% 4 Stunden nach der Dosierung mit einer Hemmung der ACE -Aktivität von über 80%, die 24 Stunden nach der Dosierung verbleiben. Der längere Effekt selbst kleiner Mehrfachdosen spiegelt vermutlich die Sättigung von ACE -Bindungsstellen durch Ramiprilat und relativ langsame Freisetzung von diesen Stellen wider.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Altace Peak Plasma -Konzentrationen (CMAX) von Ramipril werden innerhalb von 1 Stunde erreicht. Das Ausmaß der Absorption beträgt mindestens 50% –60% und wird nicht signifikant durch das Vorhandensein von Nahrungsmitteln im Magen -Darm -Trakt beeinflusst, obwohl die Absorptionsrate verringert wird.

In einem Versuch, in dem die Probanden Altace-Kapseln oder den Inhalt der in Apfelsaft gelösten Wasser in Wasser gelöst oder in den Ramiprilatenspiegeln von Apfelmus aufgehängt waren, waren im Wesentlichen nicht mit der Verwendung oder Nichtverwendung der gleichzeitigen Flüssigkeit oder der Lebensmittel zu tun.

Verteilung

Die Spaltung der Estergruppe (hauptsächlich in der Leber) wandelt Ramipril in ihren aktiven diacid -Metaboliten -Ramiprilat um. Die Spitzenplasmakonzentrationen von Ramiprilat werden 2–4 Stunden nach der Drogenaufnahme erreicht. Die Serumproteinbindung von Ramipril beträgt etwa 73% und die von Ramiprilat etwa 56%; In vitro sind diese Prozentsätze unabhängig von der Konzentration über den Bereich von 0,01 μg/ml - 10 μg/ml.

Stoffwechsel

Ramipril ist fast vollständig metabolisiert zu Ramiprilat, das etwa das 6 -fache der ACE -Hemmaktivität von Ramipril und zum Diketopiperazinester die Diketopiperazinsäure und die Glucuronide von Ramipril und Ramiprilat enthält, die alle inaktiv sind.

Die Plasmakonzentrationen von Ramipril und Ramiprilat nehmen mit erhöhter Dosis zu, sind jedoch nicht streng dosisproportional. Die 24-Stunden-AUC für Ramiprilat ist jedoch dosisproportional über den Dosisbereich von 2,5 mg-20 mg. Die absoluten Bioverfügbarkeit von Ramipril und Ramiprilat betrugen 28% bzw. 44%, wenn 5 mg orales Ramipril mit der gleichen intravenös verabreichten Ramipril -Dosis verglichen wurde.

Nach einmal täglicher Dosierung stationärer Plasmakonzentrationen von Ramiprilat werden durch die vierte Dosis erreicht. Steady-State-Konzentrationen von Ramiprilat sind etwas höher als die nach der ersten Dosis von Altace, insbesondere bei niedrigen Dosen (NULL,5 mg), aber der Unterschied ist klinisch unbedeutend. Plasmakonzentrationen des Ramiprilat -Rückgangs auf dreiphasige Weise (anfänglicher schneller Rückgang offensichtlicher Eliminierungsphase der Eliminationsphase). Der anfängliche schnelle Rückgang, der die Verteilung des Arzneimittels in ein großes peripheres Kompartiment darstellt, und die anschließende Bindung an Plasma und das Gewebe-Ace hat eine Halbwertszeit von 2 bis 4 Stunden. Aufgrund seiner starken Bindung an ACE und langsame Dissoziation vom Enzym zeigt Ramiprilat zwei Eliminierungsphasen. Die scheinbare Eliminierungsphase entspricht der Freigabe von freiem Ramiprilat und hat eine Halbwertszeit von 9 bis 18 Stunden. Die End-Elimination-Phase hat eine längere Halbwertszeit (> 50 Stunden) und repräsentiert wahrscheinlich die Kinetik der Bindung/Dissoziation des Ramiprilat/Ace-Komplexes. Es trägt nicht zur Akkumulation des Arzneimittels bei. Nach mehreren täglichen Dosen Altace 5 mg-10 mg betrug die Halbwertszeit der Ramiprilat-Konzentrationen innerhalb des therapeutischen Bereichs 13 bis 17 Stunden. Bei Patienten mit Kreatinin -Clearance <40 mL/min/1.73 man 2 peak levels of ramiprilat are approximately doubled and trough levels may be as much as quintupled. In multiple-dose regimens the total exposure to ramiprilat (AUC) in these patients is 3–4 times as large as it is in patients with normal renal function who receive similar doses. In patients with impaiRot liver function the metabolism of ramipril to ramiprilat appears to be slowed possibly because of diminished activity of hepatic esterases and plasma ramipril levels in these patients are increased about 3-fold. Peak concentrations of ramiprilat in these patients however are not different from those seen in subjects with normal hepatic function and the effect of a given dose on plasma ACE activity does not vary with hepatic function.

Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung von Ramipril werden etwa 60% des Elternmedikaments und seine Metaboliten im Urin beseitigt und etwa 40% im Kot finden sich. Das in den Kot geborgene Arzneimittel kann sowohl die biliäre Ausscheidung von Metaboliten als auch das nicht absorbierte Arzneimittel darstellen. Der Anteil einer von der Galle beseitigen Dosis wurde jedoch nicht bestimmt. Weniger als 2% der verabreichten Dosis werden im Urin als unveränderter Ramipril gewonnen.

Die Urinausscheidung von Ramipril Ramiprilat und ihre Metaboliten ist bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion verringert. Im Vergleich zu normalen Probanden Patienten mit Kreatinin -Clearance <40 mL/min/1.73 man 2 had higher peak and trough ramiprilat levels and slightly longer times to peak concentrations.

Klinische Studien

Hypertonie

Altace has been compaRot with other ACE inhibitors beta-blockers and thiazide diuretics as monotherapy for hypertension. It was approximately as effective as other ACE inhibitors and as atenolol. Administration of Altace to patients with mild to moderate hypertension results in a Rotuction of both supine and standing blood pressure to about the same extent with no compensatory tachycardia. Symptomatic postural hypotension is infrequent although it can occur in patients who are salt- and/or volume-depleted [see Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Use of Altace in combination with thiazide diuretics gives a blood pressure lowering effect greater than that seen with either agent alone.

In Einzeldosisstudien senkten Dosen von 5 mg-20 mg Altace den Blutdruck innerhalb von 1 bis 2 Stunden, wobei die maximalen Reduktionen 3–6 Stunden nach der Dosierung erreichten. Die blutdrucksenkende Wirkung einer einzelnen Dosis bestand 24 Stunden lang an. In längerfristigen (4–12 Wochen) kontrollierte Studien, die einmal tägliche Dosen von 2,5 mg-10 mg in ihrer Wirkung senkten, senkten die Supine oder stehende systolische und diastolische Blutdrücke 24 Stunden nach der Dosierung um etwa 6/4 mmHg mehr als Placebo. Im Vergleich von Peak vs. Trough Effekt entsprach der Trog-Effekt etwa 50-60% der Spitzenreaktion. In einer Titrationsstudie zum Vergleich der geteilten (BID) mit der QD-Behandlung war das geteilte Regime überlegen, dass bei einigen Patienten der blutdrucksenkende Effekt mit einer einmal täglichen Dosierung nicht angemessen aufrechterhalten wird.

In den meisten Versuchen nahm die blutdrucksenkende Wirkung von Altace in den ersten Wochen wiederholter Messungen zu. Es wurde gezeigt, dass die blutdrucksenkende Wirkung von Altace mindestens 2 Jahre während der Langzeittherapie fortgesetzt wird. Der abrupte Abzug von Altace hat nicht zu einem raschen Anstieg des Blutdrucks geführt. Altace wurde mit anderen ACE-Inhibitoren mit Beta-Blockern und Thiazid-Diuretika verglichen. Altace war ungefähr so ​​wirksam wie andere ACE -Inhibitoren und als Atenolol. Sowohl in Kaukasiern als auch bei Schwarzen war Hydrochlorothiazid (25 oder 50 mg) signifikant effektiver als Ramipril.

Altace was less effective in blacks than in Caucasians. The effectiveness of Altace was not influenced by age sex or weight. In a baseline controlled study of 10 patients with mild essential hypertension blood pressure Rotuction was accompanied by a 15% increase in renal blood flow. In healthy volunteers glomerular filtration rate was unchanged.

Verringerung des Risikos eines Myokardinfarktschlags und des Todes durch kardiovaskuläre Ursachen

The HOPE study was a large multicenter randomized double-blind placebo-controlled 2 x 2 factorial design study conducted in 9541 patients (4645 on ALTACE) who were 55 years or older and considered at high risk of developing a major cardiovascular event because of a history of coronary artery disease stroke peripheral vascular disease or diabetes that was accompanied by at least one other cardiovascular risk factor (Hypertonie erhöhte den Gesamtcholesterinspiegel mit niedrigem HDL -Spiegel Zigarettenrauchen oder dokumentierte Mikroalbuminurie). Die Patienten waren entweder normotensiv oder in der Behandlung mit anderen blutdrucksenkenden Wirkstoffen. Die Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie eine klinische Herzinsuffizienz hatten oder bekanntermaßen einen geringen Ausschließfraktion hatten ( <0.40). This study was designed to examine the long-term (mean of 5 years) effects of Altace (10 mg orally once daily) on the combined endpoint of myocardial infarction stroke or death from cardiovascular causes.

Die Ergebnisse der Hoffnungsstudien zeigten, dass Altace (10 mg/Tag) die Rate des Myokardinfarktschlags oder des Todes durch kardiovaskuläre Ursachen (826/4652 gegenüber 651/4645 Relatives Risiko 0,78) sowie die Raten der 3 Komponenten des kombinierten Endpunkts signifikant verringerte. Das relative Risiko der zusammengesetzten Ergebnisse in der Altace -Gruppe im Vergleich zur Placebo -Gruppe betrug 0,78% (95% Konfidenzintervall 0,70–0,86). Der Effekt war nach etwa 1 Jahr der Behandlung erkennbar.

Tabelle 3: Zusammenfassung kombinierter Komponenten und Endpunkte - Hope -Studie

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Schätzungen des zusammengesetzten Ergebnisses des Myokardinfarktschlags oder des Todes aus kardiovaskulären Ursachen in der Ramipril-Gruppe und der Placebo-Gruppe

Altace was effective in different demographic subgroups (i.e. gender age) subgroups defined by underlying disease (e.g. cardiovascular disease hypertension) and subgroups defined by concomitant medication. There were insufficient data to determine whether or not Altace was equally effective in ethnic subgroups.

Diese Studie wurde mit einer vorgegebenen Substudie bei Diabetikern mit mindestens einem anderen kardiovaskulären Risikofaktor entwickelt. Die Auswirkungen von Altace auf den kombinierten Endpunkt und seine Komponenten waren bei Diabetikern (n = 3577) ähnlich wie bei denen in der Gesamtstudienpopulation.

Tabelle 4: Zusammenfassung kombinierter Endpunkte und Komponenten bei Diabetikern - Hope -Studie

Abbildung 2: Die vorteilhafte Wirkung der Behandlung mit Altace auf das zusammengesetzte Ergebnis von Myokardinfarktstrich oder Tod durch kardiovaskuläre Ursachen insgesamt und in verschiedenen Untergruppen

Zerebrovaskuläre Erkrankungen wurden als Schlaganfall oder vorübergehende ischämische Angriffe definiert. Die Größe jedes Symbols ist proportional zur Anzahl der Patienten in jeder Gruppe. Die gestrichelte Linie zeigt das insgesamt relative Risiko an. Die Vorteile von Altace wurden bei Patienten beobachtet, die Aspirin oder andere Anti-Platten-Wirkstoffe Beta-Blocker und lipidsenkende Mittel sowie Diuretika- und Calciumkanalblocker einnahmen.

Herzinsuffizienz nach dem Myokardinfarkt

Altace was studied in the AIRE trial. This was a multinational (mainly European) 161-center 2006-patient double-blind randomized parallel-group study comparing Altace to placebo in stable patients 2–9 days after an acute myocardial infarction who had shown clinical signs of congestive heart failure at any time after the myocardial infarction.

Patients in severe (NYHA class IV) heart failure patients with unstable angina patients with heart failure of congenital or valvular etiology and patients with contraindications to ACE inhibitors were all excluded. The majority of patients had received thrombolytic therapy at the time of the index infarction and the average time between infarction and initiation of treatment was 5 days.

Patienten, die zur Altace -Behandlung randomisiert wurden, erhielten zweimal täglich eine anfängliche Dosis von 2,5 mg. Wenn das anfängliche Regime eine unangemessene Hypotonie verursachte, wurde die Dosis auf 1,25 mg reduziert, in beiden Ereignisdosen jedoch nach oben (wie toleriert) zu einem Zielregime (bei 77% der Patienten, die randomisiert zu Altace randomisiert) von 5 mg zweimal täglich erreicht wurden. Die Patienten wurden dann durchschnittlich 15 Monate lang mit dem Follow-up-Bereich zwischen 6 und 46 Monaten verfolgt.

Die Verwendung von Altace war mit einer Reduzierung von 27% (p = 0,002) im Todesrisiko aus irgendeinem Ursache verbunden; Etwa 90% der auftratenen Todesfälle waren kardiovaskulär, hauptsächlich plötzlich Todesfälle. Die Risiken des Fortschreitens der schweren Herzinsuffizienz und der Herzinsuffizienz von kongestiven Herzinsuffizienz wurden ebenfalls um 23% (p = 0,017) bzw. 26% (p = 0,011) verringert. Die Vorteile der Altace -Therapie wurden in beiden Geschlechtern beobachtet und sie waren nicht vom genauen Zeitpunkt der Einleitung einer Therapie betroffen, aber ältere Patienten hatten möglicherweise einen größeren Nutzen als bei 65. Zum Zeitpunkt der Randomisierung umfassten dies Aspirin (etwa 80%der Patienten) Diuretika (etwa 60%) organische Nitrate (etwa 55%) Beta-Blocker (etwa 20%) Calciumkanalblocker (etwa 15%) und Digoxin (etwa 12%).

Patienteninformationen für Altace

Angioödem

Angioödem including laryngeal edema can occur with treatment with ACE inhibitors especially following the first dose. Advise patients to immediately report any signs or symptoms suggesting angioedema (swelling of face eyes lips or tongue or difficulty in breathing) and totemporarily discontinue drug until they have consulted with the prescribing physician.

Neutropenie

Raten Sie den Patienten, einen Anzeichen einer Infektion (z. B. Halsschmerzensfieber) umgehend zu melden, was ein Zeichen für Neutropenie sein könnte.

Was wird für Medikamente abgehalten?

Symptomatische Hypotonie

Informieren Sie die Patienten, dass in den ersten Therapiezeiten Lichtmedizin auftreten kann, und es sollte gemeldet werden.

Raten Sie den Patienten, Altace abzubrechen, wenn eine Synkope (Ohnmacht) auftritt und ihre Gesundheitsdienstleister nachverfolgt. Informieren Sie die Patienten, dass unzureichende Flüssigkeitsaufnahme oder übermäßige Schweißdurchungsdurchlässigkeit oder Erbrechen während der Einnahme von Altace zu einem übermäßigen Blutdrucksturz mit den gleichen Folgen von Benommenheit und möglicher Synkope führen können.

Schwangerschaft

Erzählen Sie weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter über die Folgen einer Altace -Exposition während der Schwangerschaft. Besprechen Sie Behandlungsoptionen mit Frauen, die planen, schwanger zu werden. Bitten Sie die Patienten, ihren Ärzten so schnell wie möglich Schwangerschaften zu melden.

Hyperkaliämie

Raten Sie den Patienten, keine Salzsubstitute zu verwenden, die Kalium enthalten, ohne ihren Arzt zu konsultieren.