Amaryl

Beschreibung für Amaryl -Tablets

Amaryl ist eine orale Sulfonylharnstoff, die den Wirkstoff Glimepirid enthält. Chemisch glimepirid wird als 1-[P- [2- (3-Ethyl-4-methyl-2-oxo-3-pyrrolin-1-carboxamido) -Thyl] phenyl] sulfonyl] -3- (trans-4-methylcyclohexyl) harnt (c ₂₄ H ₃₄ N ₄ O ₅ S) mit einem Molekulargewicht von 490,62. Glimepirid ist ein weißes bis gelblich-weißes kristallines, geruchsloser bis praktisch geruchloser Pulver und in Wasser praktisch unlöslich. Die strukturelle Formel lautet:

Amaryl -Tabletten enthalten den Wirkstoff Glimepirid und die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Laktose (wasserd) Natriumstärkeglykolat -Povidon -mikrokristalliner Cellulose- und Magnesiumstearat. Darüber hinaus enthalten Amaryl -1 mg -Tabletten Eisen -Oxid rot Amaryl 2 mg Tabletten enthalten Eisenoxidgelb und Fd

Verwendung für Amaryl -Tablets

Amaryl wird als Ergänzung zu Ernährung und Bewegung angezeigt, um die glykämische Kontrolle bei Erwachsenen mit Typ -2 -Diabetes mellitus zu verbessern [siehe Klinische Studien ].

Wichtige Einschränkungen des Nutzens

Amaryl sollte nicht zur Behandlung von Typ -1 -Diabetes mellitus oder diabetischer Ketoazidose verwendet werden, da sie in diesen Umgebungen nicht wirksam wäre.

Dosierung für Amaryl Tablets

Empfohlene Dosierung

Amaryl sollte mit Frühstück oder der ersten Hauptmahlzeit des Tages verabreicht werden.

Die empfohlene Startdosis Amaryl beträgt 1 mg oder 2 mg einmal täglich. Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Hypoglykämie (z. B. ältere Menschen oder Patienten mit Nierenbeeinträchtigung) sollten einmal täglich mit 1 mg begonnen werden [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Nach Erreichen einer täglichen Dosis von 2 mg können weitere Dosissteigerungen in Schritten von 1 mg oder 2 mg auf der Grundlage der glykämischen Reaktion des Patienten erfolgen. Die Uptitrierung sollte nicht häufiger auftreten als alle 1-2 Wochen. Ein konservatives Titrationsschema wird für Patienten mit erhöhtem Risiko für Hypoglykämie empfohlen [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Die maximal empfohlene Dosis beträgt 8 mg einmal täglich.

Patienten, die von längeren Halbwerts-Sulfonylharnstoff (z. B. Chlorpropamid) nach Amaryl übertragen werden, können 1-2 Wochen lang überlappende Arzneimitteleffekte haben und sollten auf Hypoglykämie angemessen überwacht werden.

Wenn Colesevelam mit Glimepirid -Maximum -Plasmakonzentration zusammengefasst ist und die Gesamtexposition gegenüber Glimepirid verringert wird. Daher sollte Amaryl mindestens 4 Stunden vor Colesevelam verabreicht werden.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Amaryl wird als Tablets von: formuliert:

• 1 mg (rosa flachgesichts länglich mit gekerbten Seiten bei doppelt halbektuellem Druck mit AMA ryl auf einer Seite)
• 2 mg (grünes Flachgedicht mit gekerbten Seiten bei doppelten Halbierungen mit AMA ryl auf einer Seite)
• 4 mg (blau flachgesichts länger mit gekerbten Seiten bei doppelt halbektarisch mit AMA ryl auf einer Seite)

Lagerung und Handhabung

Amaryl Tablets sind in den folgenden Stärken und Paketgrößen erhältlich:

1 mg (Rosa flachgesichertes länglich mit gekerbten Seiten bei doppelt halbektarisch mit AMA ryl auf einer Seite) in Flaschen von 100 (100 ( NDC 0039-0221-10)

2 mg (Grüne Flachgesicht länglich mit gekerbten Seiten bei doppelten Halbzeit mit AMA ryl auf einer Seite) in Flaschen von 100 ( NDC 0039-0222-10)

4 mg (Blue Flat-Face-Langzeit mit gekerbten Seiten bei doppelt so hochbrisekten mit AMA ryl auf einer Seite) in Flaschen von 100 (100 NDC 0039-0223-10)

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Exkursionen, die auf 20 - 25 ° C zulässig sind (68 - 77 ° F) (siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ).

In gut geschlossenen Behältern mit Sicherheitsschließungen abgeben.

Sanofi-Aventis US LLC Bridgewater NJ 08807 Eine Sanofi-Firma. Überarbeitete Dezember 2016

Nebenwirkungen for Amaryl Tablets

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden nachstehend und anderswo in der Kennzeichnung ausführlicher erörtert:

• Hypoglykämie [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Hämolytische Anämie [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]

In klinischen Studien waren die häufigsten unerwünschten Reaktionen mit Amaryl Hypoglykämie -Schwindel -Asthenie -Kopfschmerzen und Übelkeit.

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

In den kontrollierten klinischen Studien wurden ungefähr 2800 Patienten mit Typ -2 -Diabetes mit Amaryl behandelt. In diesen Studien wurden etwa 1700 Patienten mindestens 1 Jahr mit Amaryl behandelt.

Tabelle 1 fasst andere unerwünschte Ereignisse als Hypoglykämie zusammen, die in 11 gepoolten, placebokontrollierten Studien gemeldet wurden, unabhängig davon, ob sie möglicherweise als möglicherweise mit Studienmedikamenten zusammenhängen oder nicht. Die Behandlungsdauer lag zwischen 13 und 12 Monaten. Begriffe, die gemeldet werden, repräsentieren diejenigen, die bei einer Inzidenz von ≥ 5% bei amarylbehandelten Patienten und häufiger als bei Patienten mit Placebo aufgetreten sind.

Tabelle 1: Elf gepoolte, placebokontrollierte Studien von 13 Wochen und 12 Monaten: unerwünschte Ereignisse (ohne Hypoglykämie), die bei ≥ 5% der amarylbehandelten Patienten und bei einer größeren Inzidenz auftreten als mit Placebo*

Hypoglykämie

In einer randomisierten doppelblinden, placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit 14 Wochen wurden Patienten, die bereits in der Sulfonylharnstherapie eine 3-wöchige Auswaschzeit unterzogen wurden, randomisiert, um 1 mg 4 mg 8 mg oder Placebo zu amaryl. Patienten, die randomisiert zu Amaryl 4 mg oder 8 mg wurden, wurden von einer anfänglichen Dosis von 1 mg zu diesen endgültigen Dosen als toleriert erzwungen [siehe Klinische Studien ]. The overall incidence of possible hypoglycemia (defined by the presence of at least one symptom that the investigator believed might be related to hypoglycemia; a concurrent glucose measurement was not required) was 4% for Amaryl 1 mg 17% for Amaryl 4 mg 16% for Amaryl 8 mg Und 0% for placebo. All of these events were self-treated.

In einer randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit 22 Wochen erhielten die Patienten täglich eine Startdosis von 1 mg Amaryl oder Placebo. Die Dosis von Amaryl wurde zu einem Zielfaden-Plasma-Glucose von 90-150 mg/dl titriert. Die endgültigen täglichen Dosen von Amaryl waren 1 2 3 4 6 oder 8 mg [siehe Klinische Studien ]. The overall incidence of possible hypoglycemia (as defined above for the 14-week trial) for Amaryl vs. placebo was 19.7% vs. 3.2%. All of these events were selftreated.

Gewichtszunahme : Amaryl like all sulfonylureas can cause weight gain [see Klinische Studien ].

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Allergische Reaktionen : In klinischen Studien traten bei weniger als 1% der amarylbehandelten Patienten allergische Reaktionen wie Pruritus erythema-Urtikaria und morbilliforme oder makulopapuläre Eruptionen auf. Diese können sich trotz fortgesetzter Behandlung mit Amaryl lösen. Es gibt Nachmarktberichte über schwerwiegendere allergische Reaktionen (z. B. Hypotonieschock von Dyspnoe) [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Labortests

Erhöhte Serumalanin -Aminotransferase (ALT) : In 11 gepoolten, placebokontrollierten Studien mit Amaryl 1,9% der amarylbehandelten Patienten und 0,8% der mit Placebo behandelten Patienten entwickelten ein Serum-Alt, das mehr als das zweifache Obergrenze des Referenzbereichs ist.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Amaryl nach der Annahme identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

• Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen wie Anaphylaxie-Angioödeme und Stevens-Johnson-Syndrom [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Hämolytische Anämie bei Patienten mit und ohne G6PD -Mangel [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Beeinträchtigung der Leberfunktion (z. B. mit Cholestase und Gelbsucht) sowie Hepatitis, die zum Leberversagen voranschreiten kann.
• Porphyria cutanea TARDA -Photosensitivitätsreaktionen und allergische Vaskulitis
• Leukopenie -Agranulozytose -aplastische Anämie und Panzytopenie
• Thrombozytopenie (einschließlich schwerer Fälle mit Thrombozytenzahl von weniger als 10000/μl) und thrombozytopenischen Purpura
• Leberporphyrie-Reaktionen und disulfiramähnliche Reaktionen
• Hyponatriämie und Syndrom unangemessener antidiuretischer Hormonsekretion (SIADH) am häufigsten bei Patienten, die sich mit anderen Medikamenten befassen oder die bekannten Krankheiten, von denen bekannt ist
• Dysgeusie
• Alopezie

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Amaryl Tablets

Medikamente, die den Glukosestoffwechsel beeinflussen

Eine Reihe von Medikamenten beeinflussen den Glukosestoffwechsel und erfordert möglicherweise eine Amaryldosisanpassung und eine genaue Überwachung der Hypoglykämie oder eine verschlechterende glykämische Kontrolle.

The following are examples of medications that may increase the glucose-lowering effect of sulfonylureas including AMARYL increasing the susceptibility to and/or intensity of hypoglycemia: oral anti-diabetic medications pramlintide acetate insulin angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors H2 receptor antagonists fibrates propoxyphene pentoxifylline somatostatin analogs anabolic steroids and androgens cyclophosphamide phenyramidol guanethidine fluconazole sulfinpyrazone tetracyclines clarithromycin disopyramide quinolones and those drugs that are highly protein-bound such as fluoxetine nonsteroidal anti-inflammatory drugs salicylates sulfonamides chloramphenicol coumarins probenecid und Monoaminoxidase -Inhibitoren. Wenn diese Medikamente einem Patienten verabreicht werden, der Amaryl überwacht, überwacht der Patient eng zur Hypoglykämie. Wenn diese Medikamente von einem Patienten zurückgezogen werden, der Amaryl überwacht, der Patient eng zur Verschlechterung der glykämischen Kontrolle.

The following are examples of medications that may reduce the glucose-lowering effect of sulfonylureas including AMARYL leading to worsening glycemic control: danazol glucagon somatropin protease inhibitors atypical antipsychotic medications (e.g. olanzapine and clozapine) barbiturates diazoxide laxatives rifampin thiazides and other diuretics corticosteroids Phenothiazine Schilddrüsenhormone Östrogene orale Kontrazeptiva Phenytoin -Nikotinsäure Sympathomimetik (z. B. Epinephrin Albuterol Terbutalin) und Isoniazid. Wenn diese Medikamente einem Patienten verabreicht werden, der Amaryl überwacht, überwacht der Patient eng zur Verschlechterung der glykämischen Kontrolle. Wenn diese Medikamente von einem Patienten entnommen werden, der Amaryl erhält, überwacht der Patient eng zur Hypoglykämie.

Beta-Blocker-Clonidin und Reserpin können zu einer Potenzierung oder einer Schwächung der glukosesenkenden Wirkung von Amaryl führen.

Sowohl die akute als auch die chronische Alkoholkonsum können die glukosesenkende Wirkung von Amaryl auf unvorhersehbare Weise potenzieren oder schwächen.

Die Anzeichen einer Hypoglykämie können bei Patienten reduziert oder nicht vorhanden sein, bei denen Sympatholy-Medikamente wie Beta-Blocker-Klonidin-Guanethidin und Reserpin einnehmen.

Miconazol

Eine mögliche Wechselwirkung zwischen oralem Miconazol und Sulfonylharnstoff, die zu einer schweren Hypoglykämie führt, wurde berichtet. Ob diese Wechselwirkung auch bei anderen Dosierungsformen von Miconazol auftritt, ist nicht bekannt.

Cytochrom P450 2C9 Wechselwirkungen

Es kann eine Wechselwirkung zwischen Glimepirid und Inhibitoren (z. B. Fluconazol) und Induktoren (z. B. Rifampin) von Cytochrom p450 2C9 geben. Fluconazol kann den Metabolismus von Glimepirid hemmen, was zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Glimepirid führt, was zu einer Hypoglykämie führen kann. Rifampin kann den Metabolismus von Glimepirid induzieren, was zu verringerten Plasmakonzentrationen von Glimepirid führt, was zu einer Verschlechterung der glykämischen Kontrolle führen kann.

Begleitverwaltung von Colesevelam

Colesevelam kann die maximale Plasmakonzentration und die Gesamtbelastung von Glimepirid reduzieren, wenn die beiden koadministeriert werden. Die Absorption wird jedoch nicht verringert, wenn Glimepirid 4 Stunden vor Colesevelam verabreicht wird. Daher sollte Amaryl mindestens 4 Stunden vor Colesevelam verabreicht werden.

Warnungen für Amaryl -Tablets

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Amaryl -Tablets

Hypoglykämie

Alle Sulfonylharnstoff einschließlich Amaryl können eine schwere Hypoglykämie verursachen [siehe Nebenwirkungen ]. The patient's ability to concentrate Und react may be impaired as a result of hypoglycemia. These impairments may present a risk in situations where these abilities are especially important such as driving or operating other machinery. Severe hypoglycemia can lead to unconsciousness or convulsions Und may result in temporary or permanent impairment of brain function or death.

Die Patienten müssen ausgebildet werden, um Hypoglykämie zu erkennen und zu behandeln. Achten Sie auf Vorsicht bei der Initiierung und Erhöhung der Amaryldosen bei Patienten, die möglicherweise für Hypoglykämie prädisponiert sein (z. B. ältere Patienten mit Nierenbeeinträchtigungspatienten in anderen Antidiabetikern). Schwächte oder unterernährte Patienten und Patienten mit Nebennierenhypophyse oder Leberbeeinträchtigungen sind besonders anfällig für die hypoglykämische Wirkung von glukosesenkenden Medikamenten. Es ist auch wahrscheinlicher, dass eine Hypoglykämie auftritt, wenn die Kalorienaufnahme nach schwerem oder längerem Training oder beim Aufnehmen von Alkohol mangelhaft ist.

Frühe Warnsymptome einer Hypoglykämie können bei Patienten mit autonomer Neuropathie älterer Menschen und bei Patienten, die Beta-adrenerge Blockierungsmedikamente oder andere sympatholytische Wirkstoffe einnehmen, unterschiedlich oder weniger ausgeprägt sein. Diese Situationen können zu einer schweren Hypoglykämie führen, bevor sich der Patient der Hypoglykämie bewusst ist.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Patienten, die mit Amaryl behandelt wurden, wurden Berichte über Überempfindlichkeitsreaktionen nach dem Stempeln angezeigt, einschließlich schwerwiegender Reaktionen wie Anaphylaxie-Angioödeme und Stevens-Johnson-Syndrom. Wenn eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird, dass die Amaryl -Bewertung für andere potenzielle Ursachen für die Reaktion und die alternative Behandlung von Diabetes unverzüglich eingestellt wird.

Hämolytische Anämie

Sulfonylharnstoff kann bei Patienten mit Glucose 6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) -Mangel eine hämolytische Anämie verursachen. Weil Amaryl bei Patienten mit G6PD-Mangel eine Sulfonylharnstoff-Vorsicht ist und die Verwendung einer nicht-sulfonylharnstoffartigen Alternative berücksichtigt. Es gibt auch Nachmarkterberichte über hämolytische Anämie bei Patienten, die Amaryl erhielten, die keinen G6PD -Mangel gekannt haben [siehe Nebenwirkungen ].

Erhöhtes Risiko einer Herz -Kreislauf -Mortalität mit Sulfonylharnstoff

The administration of oral hypoglycemic drugs has been reported to be associated with increased cardiovascular mortality as compared to treatment with diet alone or diet plus insulin. This warning is based on the study conducted by the University Group Diabetes Program (UGDP) a long-term prospective clinical trial designed to evaluate the effectiveness of glucose-lowering drugs in preventing or delaying vascular complications in patients with non-insulin-dependent diabetes. The study involved 823 patients who were randomly assigned to one of four treatment groups UGDP reported that patients treated for 5 to 8 years with diet plus a fixed dose of tolbutamide (1.5 grams per day) had a rate of cardiovascular mortality approximately 2-½ times that of patients treated with diet alone. A significant increase in total mortality was not observed but the use of tolbutamide was discontinued based on the increase in cardiovascular mortality thus limiting the opportunity for the study to show an increase in overall mortality. Despite controversy regarding the interpretation of these results the findings of the UGDP study provide an adequate basis for this warning. The patient should be informed of the potential risks and advantages of AMARYL and of alternative modes of therapy. Although only one drug in the sulfonylurea class (tolbutamide) was included in this study it is prudent from a safety standpoint to consider that this warning may also apply to other oral hypoglycemic drugs in this class in view of their close similarities in mode of action and chemical structure.

Makrovaskuläre Ergebnisse

Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, in denen schlüssige Hinweise auf eine makrovaskuläre Risikominderung mit Amaryl oder einem anderen Anti-diabetischen Arzneimittel festgelegt wurden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Studien an Ratten mit Dosen von bis zu 5000 Teilen pro Million (PPM) in vollständigem Futter (ungefähr 340 -mal die auf der Oberfläche basierende maximal empfohlene menschliche Dosis) zeigten keine Anzeichen für eine Karzinogenese. Bei der Verabreichung von Glimepirid von Mäusen für 24 Monate führte die dosisbedingte dosisbedingte gutartige Pankreasadenom-Formation und wurde als Ergebnis einer chronischen Pankreasstimulation angenommen. Bei einer Dosis von 320 ppm in vollständigem Futter oder 46-54 mg/kg Körpergewicht/Tag wurde keine Adenombildung bei Mäusen beobachtet. Dies ist etwa 35 -mal die maximal empfohlene Dosis von 8 mg einmal täglich, basierend auf der Oberfläche.

Glimepirid war in einer Batterie von nicht-mutagenisch in vitro Und vergeblich Mutagenitätsstudien (AMES -Test -Somatische Zellmutation chromosomale Aberration außerplanmäßige DNA -Synthese und Maus -Mikronukleus -Test).

Vitamin B12 und Folsäure Vorteile

Es gab keinen Einfluss von Glimepirid auf die männliche Mausfruchtbarkeit bei Tieren, die bis zu 2500 mg/kg Körpergewicht ausgesetzt waren (> 1700 -fach die maximal empfohlene menschliche Dosis basierend auf der Oberfläche). Glimepirid hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher und weiblicher Ratten, die bis zu 4000 mg/kg Körpergewicht verabreicht wurden (ungefähr das 4000 -fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Oberfläche).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Category C

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien von Amaryl bei schwangeren Frauen. In Tierstudien gab es keinen Anstieg der angeborenen Anomalien, aber bei Ratten und Kaninchen in Glimepiriddosen 50 -mal (Ratten) und 0,1 -fache (Kaninchen) trat ein Anstieg der fetalen Todesfälle auf. Diese Fetotoxizität, die nur bei Dosen beobachtet wird, die mütterliche Hypoglykämie induzieren, wird als in direktem Zusammenhang mit der pharmakologischen (hypoglykämischen) Wirkung von Glimepirid angesehen und wurde ähnlich mit anderen Sulfonylharnstoff vermerkt. Amaryl sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Da Daten darauf hindeuten, dass abnormaler Blutzucker während der Schwangerschaft mit einer höheren Inzidenz von angeborenen Anomalien der Diabetes während der Schwangerschaft verbunden ist, sollte der Blutzucker so nah wie möglich an Normalen aufrechterhalten werden.

Nichtteratogene Wirkungen

Eine längere schwere Hypoglykämie (4 bis 10 Tage) wurde bei Neugeborenen gemeldet, die von Müttern geboren wurden, die zum Zeitpunkt der Entbindung eine Sulfonylharnstoff erhalten.

Pflegemütter

Es ist nicht bekannt, ob Amaryl in Muttermilch ausgeschieden ist. Bei vor- und postnatalen Studien an Ratten waren signifikante Konzentrationen von Glimepirid in der Muttermilch und im Serum der Welpen vorhanden. Die Nachkommen von Ratten, die während der Schwangerschaft und der Laktation hohen Glimepiridniveaus ausgesetzt waren, entwickelten Skelettdeformitäten, die aus einer Verkürzung und Biegung des Humerus während der postnatalen Periode bestanden. Diese Skelettverformungen wurden als Folge der Krankenpflege von Müttern bestimmt, die Glimepirid ausgesetzt waren. Basierend auf diesen Tierdaten und dem Potenzial für Hypoglykämie bei einem Pflegekind sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob die Pflege oder das Einstellen von Amaryl unter Berücksichtigung der Bedeutung von Amaryl für die Mutter eingestellt werden soll.

Pädiatrische Verwendung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Amaryl der Pharmakokinetik wurde bei pädiatrischen Patienten mit Typ -2 -Diabetes wie nachstehend beschrieben bewertet. Amaryl wird bei pädiatrischen Patienten aufgrund seiner nachteiligen Auswirkungen auf das Körpergewicht und die Hypoglykämie nicht empfohlen.

Die Pharmakokinetik einer 1 mg einzelnen Amaryldosis wurde bei 30 Patienten mit Typ -2 -Diabetes (männlich = 7; weiblich = 23) zwischen 10 und 17 Jahren bewertet. The mean (± SD) AUC (339±203 ng·hr/mL) Cmax (102±48 ng/mL) and t½ (3.1±1.7 hours) for glimepiride were comparable to historical data from adults (AUC(0-last) 315±96 ng·hr/mL Cmax 103±34 ng/mL and t½ 5,3 ± 4,1 Stunden).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Amaryl bei pädiatrischen Patienten wurde in einer 24-Wochen-Studie mit einem Blindblind bewertet, in der 272 Patienten (8-17 Jahre) mit Typ-2-Diabetes an Amaryl (n = 135) oder Metformin (n = 137) randomisierten. Sowohl die Behandlung von Behandlungsnaiven (diejenigen, die mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung mit nur Diät und Bewegung behandelt wurden) als auch zuvor behandelte Patienten (die zuvor behandelten oder derzeit behandelten oralen Antidiabetikmedikamente mindestens 3 Monate lang behandelt wurden) haben eine Teilnahme berechtigt. Patienten, die zum Zeitpunkt des Studieneintrags orale Antidiabetiker erhielten, stellten diese Medikamente vor der Randomisierung ohne Auswaschzeit ab. Amaryl wurde mit 1 mg initiiert und dann bis zu 2 4 oder 8 mg (mittlere letzte Dosis 4 mg) bis in Woche 12 titriert, die auf einen selbstüberwachenden Fingerstick-Blutzucker-Blutzucker abzielte <126 mg/dL. Metformin was initiated at 500 mg twice daily Und titrated at Week 12 up to 1000 mg twice daily (mean last dose 1365 mg).

Nach 24 Wochen betrug der mittlere Behandlungsunterschied in HbA1c zwischen Amaryl und Metformin 0,2%, was Metformin begünstigte (95% Konfidenzintervall -0,3% bis 0,6%). Basierend auf diesen Ergebnissen hat der Versuch ihr Hauptziel nicht erreicht, eine ähnliche Verringerung der Hba1c mit Amaryl im Vergleich zu Metformin zu zeigen.

Tabelle 2: Veränderung von Ausgangswert in HBA und Körpergewicht bei pädiatrischen Patienten, die Amaryl oder Metformin einnehmen

Das Profil von Nebenwirkungen bei mit Amaryl behandelten pädiatrischen Patienten war ähnlich wie bei Erwachsenen [siehe Nebenwirkungen ].

Hypoglykämische Ereignisse, die durch Blutzuckerwerte dokumentiert sind <36 mg/dL were observed in 4% of pediatric patients treated with Amaryl Und in 1% of pediatric patients treated with metformin. One patient in each treatment group experienced a severe hypoglycemic episode (severity was determined by the investigator based on observed signs Und symptoms).

Geriatrische Verwendung

In klinischen Studien mit Amaryl 1053 von 3491 Patienten (30%) waren> 65 Jahre alt. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Glimepirid zwischen Patienten mit Typ -2 -Diabetes ≤ 65 Jahre (n = 49) und den> 65 Jahren (n = 42) [siehe Klinische Pharmakologie ].

Glimepirid wird von der Niere im Wesentlichen ausgeschieden. Ältere Patienten haben häufiger Nierenbeeinträchtigungen. Zusätzlich kann eine Hypoglykämie bei älteren Menschen schwer zu erkennen sein [siehe Dosierung und Verwaltung Und Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Use caution when initiating Amaryl Und increasing the dose of Amaryl in this patient population.

Nierenbehinderung

Um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren Die empfohlene Startdosis Amaryl beträgt 1 mg täglich für alle Patienten mit Typ -2 -Diabetes und Nierenbeeinträchtigungen [siehe Dosierung und Verwaltung Und Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Eine Titrationsstudie mit mehreren Dosen wurde bei 16 Patienten mit Typ-2-Diabetes und Nierenbeeinträchtigung unter Verwendung von Dosen von 1 mg bis 8 mg täglich für 3 Monate durchgeführt. Die Kreatinin-Clearance von Baseline lag zwischen 10 und 60 ml/min. Die Pharmakokinetik von Amaryl wurde in der Titrationsstudie mit mehreren Dosis bewertet, und die Ergebnisse stimmten mit denen überein, die bei Patienten beobachtet wurden, die in einer Einzeldosis-Studie aufgenommen wurden. In beiden Studien nahm die relative Gesamtfreiheit von Amaryl zu, wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt war. Beide Studien zeigten auch, dass die Eliminierung der beiden Hauptmetaboliten bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung verringert wurde [siehe Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Amaryl -Tablets

Eine Überdosierung von Amaryl wie bei anderen Sulfonylharnstoff kann eine schwere Hypoglykämie hervorrufen. Leichte Hypoglykämie -Episoden können mit oraler Glukose behandelt werden. Schwere hypoglykämische Reaktionen sind medizinische Notfälle, die eine sofortige Behandlung erfordern. Eine schwere Hypoglykämie mit Koma -Anfall oder neurologische Beeinträchtigung kann mit Glucagon oder intravenöser Glukose behandelt werden. Eine fortgesetzte Beobachtung und zusätzliche Kohlenhydrataufnahme können erforderlich sein, da eine Hypoglykämie nach offensichtlicher klinischer Genesung wiederkommen kann [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Kontraindikationen für Amaryl -Tablets

Amaryl is contraindicated in patients with a history of a hypersensitivity reaction to:

• Glimepiride oder eine der Produkte des Produkts [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Sulfonamidderivate: Patienten, die eine allergische Reaktion auf Sulfonamidderivate entwickelt haben, können eine allergische Reaktion auf Amaryl entwickeln. Verwenden Sie Amaryl bei Patienten, die eine allergische Reaktion auf Sulfonamidderivate haben, nicht.

Die berichteten Überempfindlichkeitsreaktionen umfassen kutane Eruptionen mit oder ohne Pruritus sowie schwerwiegendere Reaktionen (z. Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Und Nebenwirkungen ].

Klinische Pharmakologie for Amaryl Tablets

Wirkungsmechanismus

Glimepirid senkt hauptsächlich den Blutzucker, indem die Freisetzung von Insulin aus Pankreas -Beta -Zellen stimuliert. Sulfonylharnstoff binden an den Sulfonylharnstoffrezeptor in der Pankreas-Beta-Zell-Plasmamembran, was zum Verschluss des ATP-sensitiven Kaliumkanals führt, wodurch die Freisetzung von Insulin stimuliert.

Pharmakodynamik

Bei gesunden Probanden betrug die Zeit, um eine maximale Wirkung zu erreichen (minimale Blutzuckerkonzentrationen), ungefähr 2-3 Stunden nach einzelnen oralen Dosen Amaryl. Die Auswirkungen von Amaryl auf das HbA1c-Fastenplasma-Glukose und die postprandiale Glucose wurden in klinischen Studien bewertet [siehe Klinische Studien ].

Pharmakokinetik

Absorption

Studien mit einzelnen oralen Dosen Glimepirid bei gesunden Probanden und mit mehreren oralen Dosen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zeigten 2 bis 3 Stunden nach der Dosis maximale Arzneimittelkonzentrationen (CMAX). Wenn Glimepirid mit den Mahlzeiten verabreicht wurde, war der mittlere Cmax und die AUC (Fläche unter der Kurve) um 8% bzw. 9% verringert.

Glimepirid akkumuliert nach mehreren Dosierung nicht im Serum. Die Pharmakokinetik von Glimepirid unterscheidet sich nicht zwischen gesunden Probanden und Patienten mit Typ -2 -Diabetes. Die Clearance von Glimepirid nach oraler Verabreichung ändert sich nicht über den Dosisbereich von 1 mg bis 8 mg, was auf die lineare Pharmakokinetik hinweist.

Bei gesunden Probanden betrugen die intra- und interindividuellen Variabilitäten der pharmakokinetischen Parameter Glimepirids 15-23% bzw. 24-29%.

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Verteilung

Nach intravenöser Dosierung bei gesunden Probanden betrug das Verteilungsvolumen (VD) 8,8 l (113 ml/kg) und die Gesamtkörperfreiheit (CL) 47,8 ml/min. Die Proteinbindung war größer als 99,5%.

Stoffwechsel

Glimepirid wird durch oxidative Biotransformation nach einer intravenösen oder oralen Dosis vollständig metabolisiert. Die Hauptmetaboliten sind das Cyclohexylhydroxy -Methylderivat (M1) und das Carboxylderivat (M2). Cytochrom P450 2C9 ist an der Biotransformation von Glimepirid zu M1 beteiligt. M1 wird von einem oder mehreren zytosolischen Enzymen weiter metabolisiert. M2 ist inaktiv. Bei Tieren besitzt M1 etwa ein Drittel der pharmakologischen Aktivität von Glimepirid, aber es ist unklar, ob M1 zu klinisch bedeutenden Wirkungen auf den Blutzucker beim Menschen führt.

Ausscheidung

Wann ¹⁴ C-Glimepirid wurde oral an 3 gesunde männliche Probanden verabreicht, die ungefähr 60% der gesamten Radioaktivität in 7 Tagen im Urin gewonnen wurden. M1 und M2 machten 80-90% der im Urin gewonnenen Radioaktivität aus. Das Verhältnis von M1 zu M2 im Urin betrug ungefähr 3: 2 bei zwei Probanden und 4: 1 in einem Thema. Ungefähr 40% der gesamten Radioaktivität wurden in Kot gewonnen. M1 und M2 machten etwa 70% (Verhältnis von M1 zu M2 1: 3) der in Kot gewonnenen Radioaktivität aus. Kein Elternmedikament wurde aus Urin oder Kot gewonnen. Nach intravenöser Dosierung bei Patienten wurde keine signifikante biliäre Ausscheidung von Glimepirid oder seinem M1 -Metaboliten beobachtet.

Geriatrische Patienten

Ein Vergleich der Glimepirid-Pharmakokinetik bei Patienten mit Typ-2-Diabetes ≤ 65 Jahre und der> 65 Jahre wurde in einer Studie mit mehreren Dosis mit Amaryl 6 mg täglich bewertet. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Glimepirid zwischen den beiden Altersgruppen. Der mittlere AUC im stationären Zustand für die älteren Patienten war ungefähr 13% niedriger als für die jüngeren Patienten; Die mittlere gewichtsbereinigte Clearance für die älteren Patienten war ungefähr 11% höher als bei den jüngeren Patienten.

Geschlecht

Es gab keine Unterschiede zwischen Männern und Weibchen in der Pharmakokinetik von Glimepirid, wenn die Anpassung für Unterschiede im Körpergewicht vorgenommen wurde.

Wettrennen

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen der Rasse auf Glimepirid-Pharmakokinetik zu bewerten, aber in placebokontrollierten Studien mit Amaryl bei Patienten mit Typ-2-Diabetes war die Verringerung der HBA in Kaukasiern (n = 536) Schwarze (n = 63) und Hispanics (n = 63) vergleichbar.

Nierenbehinderung

A single-dose open-label study AMARYL 3 mg was administered to patients with mild moderate and severe renal impairment as estimated by creatinine clearance (CLcr): Group I consisted of 5 patients with mild renal impairment (CLcr > 50 mL/min) Group II consisted of 3 patients with moderate renal impairment (CLcr = 20-50 mL/min) and Group III consisted of 7 patients with severe renal impairment (CLcr <20 mL/min). Although glimepiride serum concentrations decreased with decreasing renal function Group III had a 2.3-fold higher mean AUC for M1 Und an 8.6-fold higher mean AUC for M2 compared to corresponding mean AUCs in Group I. The apparent terminal half-life (T½) for glimepiride did not change while the half-lives for M1 Und M2 increased as renal function decreased. Mean urinary excretion of M1 plus M2 as a percentage of dose decreased from 44.4% for Group I to 21.9% for Group II Und 9.3% for Group III.

Hepatische Beeinträchtigung

Es ist nicht bekannt, ob es einen Einfluss einer Leberbeeinträchtigung auf die Amaryl -Pharmakokinetik gibt, da die Pharmakokinetik von Amaryl bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht angemessen bewertet wurde.

Fettleibige Patienten

Die Pharmakokinetik von Glimepirid und seine Metaboliten wurden in einer Singleledose -Studie gemessen, an der 28 Patienten mit Typ -2 -Diabetes teilnahmen, die entweder ein normales Körpergewicht hatten oder krankhaft fettleibig waren. Während die Tmax -Clearance und das Volumen der Verteilung von Glimepirid in den krankhaft fettleibigen Patienten denen in der normalen Gewichtsgruppe ähnlich waren, hatten das morbident fettleibige Cmax und AUC als die des normalen Körpergewichts. Die mittleren CMAX AUC0-24 AUC0-∞-Werte von Glimepirid bei normalen und morbisch fettleibigen Patienten betrugen 547 ± 218 ng/ml gegenüber 410 ± 124 ng/ml 3210 ± 1030 Stunden · ng/ml vs. 2820 ± 1110 Stunden · ng/ml und 4000 ± 130 Stunden · 1320 Stunden · ng/ml Vs. Stunden · ng/ml.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Aspirin : In einer randomisierten Doppelblind-Zwei-Perioden-Crossover-Studie erhielten gesunde Probanden für einen Gesamtbehandlungszeitraum von 5 Tagen dreimal täglich ein Placebo oder Aspirin 1 Gramm. Am Tag 4 jedes Studienzeitraums wurde eine einzelne 1 mg -Dosis Amaryl verabreicht. Die Amaryldosen wurden durch eine Auswaschzeit von 14 Tagen getrennt. Die gleichzeitige Verabreichung von Aspirin und Amaryl führte zu einer Abnahme des mittleren Glimepirid-AUC von Glimepirid um 34% und einer Abnahme der mittleren Glimepirid-Cmax um 4%.

Colesevelam : Die gleichzeitige Verabreichung von Colesevelam und Glimepirid führte zu einer Verringerung von Glimepirid AUC0-∞ und Cmax von 18% bzw. 8%. Wenn Glimepirid 4 Stunden vor ColeSevelam verabreicht wurde Dosierung und Verwaltung Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Cimetidin und Ranitidin : In einer randomisierten Open-Label-3-Wege-Crossover-Studie erhielten gesunde Probanden entweder eine einzige 4 mg-Dosis amaryl amaryl mit Ranitidin (150 mg zweimal täglich für 4 Tage; Amaryl wurde am Tag 3 an Tag 3 verabreicht) oder amaryl mit Cimetidin (800 mg täglich 4 Tage lang; Amaryl wurde am Tag 3 verwaltet). Die gleichzeitige Verabreichung von Cimetidin oder Ranitidin mit einer einzelnen 4 mg oralen Dosis Amaryl veränderte die Absorption und Disposition von Glimepirid nicht signifikant.

Propranolol : In einer randomisierten Doppelblind-Zwei-Perioden-Crossover-Studie erhielten gesunde Probanden für einen Gesamtbehandlungszeitraum von 5 Tagen ein Placebo oder Propranolol 40 mg dreimal täglich. Am Tag 4 oder in jeder Studienzeit wurde eine einzelne 2 mg -Dosis Amaryl verabreicht. Die Amaryldosen wurden durch eine Auswaschzeit von 14 Tagen getrennt. Die gleichzeitige Verabreichung von Propranolol und Amaryl erhöhte Glimepirid Cmax AUC signifikant um 23% 22% bzw. 15% und verringerte Glimepirid -Cl/F um 18%. Die Wiederherstellung von M1 und M2 aus dem Urin wurde nicht verändert.

Warfarin : In einer Open-Label-Zwei-Wege-Crossover-Studie erhielt gesunde Probanden 10 Tage lang 4 mg Amaryl täglich. Single 25 mg Dosen Warfarin wurden 6 Tage vor Beginn von Amaryl und am 4 -jährigen Tag der Amarylverwaltung verabreicht. Die gleichzeitige Verabreichung von Amaryl veränderte die Pharmakokinetik von R- und S-Warfarin Enantiomeren nicht. Bei Warfarin -Plasmaproteinbindung wurden keine Veränderungen beobachtet. Amaryl führte zu einem statistisch signifikanten Rückgang der pharmakodynamischen Reaktion auf Warfarin. Die Verringerung der mittleren Fläche im Rahmen der Prothrombinzeit (PT) -Kurve (PT) und maximale PT -Werte während der Amarylbehandlung betrug 3,3% bzw. 9,9% und es ist unwahrscheinlich, dass er klinisch relevant ist.

Klinische Studien

Monotherapie

Insgesamt 304 Patienten mit Typ-2-Diabetes, die bereits mit Sulfonylharnstherapie behandelt wurden, nahmen an einer 14-wöchigen multizentrischen randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studie teil, in der die Sicherheit und Wirksamkeit der Amaryl-Monotherapie bewertet wurde. Die Patienten stellten ihre Sulfonylharnstofftherapie ab und gingen dann in eine 3-wöchige Placebo-Auswaschzeit ein, gefolgt von Randomisierung in 1 von 4 Behandlungsgruppen: Placebo (n = 74) Amaryl 1 mg (n = 78) Amaryl 4 mg (n = 76) und Amaryl 8 mg (n = 76). Alle Patienten, die randomisiert nach Amaryl wurden, begannen täglich 1 mg. Patienten, die randomisierte 4 mg oder 8 mg randomisierte, hatten die erzwungene Titration der Amaryldosis in wöchentlichen Intervallen von zuerst bis 4 mg und dann zu 8 mg, solange die Dosis toleriert wurde, bis die randomisierte Dosis erreicht wurde. Patients randomized to the 4 mg dose reached the assigned dose at Week 2. Patients randomized to the 8 mg dose reached the assigned dose at Week 3. Once the randomized dose level was reached patients were to be maintained at that dose until Week 14. Approximately 66% of the placebo-treated patients completed the trial compared to 81% of patients treated with glimepiride 1 mg and 92% of patients treated with glimepiride 4 mg or 8 mg. Im Vergleich zur Placebo -Behandlung mit Amaryl 1 mg 4 mg und 8 mg täglich sorgten statistisch signifikante Verbesserungen des Hba1c im Vergleich zu Placebo (Tabelle 3).

Tabelle 3: 14-wöchige Monotherapie-Studie zum Vergleich von Amaryl mit Placebo bei Patienten, die zuvor mit Sulfonylharnstofftherapie behandelt wurden*

Insgesamt 249 Patienten, die in der Vergangenheit mit einer Antidiabetika-Therapie nur eine begrenzte Behandlung erhalten hatten, wurden randomisiert, um 22 Wochen lang mit Amaryl (n = 123) oder einem Placebo (n = 126) in einer multizentrierten randomisierten, doppelblind-placebokontrollierten Dosis-Titrations-Studie zu behandeln. Die Startdosis von Amaryl betrug 1 mg täglich und wurde in 2-wöchigen Intervallen nach oben oder nach unten zu einem Tor-FPG von 90-150 mg/dl titriert. Die Blutzuckerspiegel für FPG und PPG wurden im Labor analysiert. Nach 10 Wochen der Dosisanpassung wurden die Patienten für die verbleibenden 12 Wochen der Studie in der optimalen Dosis (1 2 3 4 6 oder 8 mg) beibehalten. Die Behandlung mit Amaryl lieferte statistisch signifikante Verbesserungen bei HbA1c und FPG im Vergleich zu Placebo (Tabelle 4).

Tabelle 4: 22-wöchige Monotherapie-Studie zum Vergleich von Amaryl mit Placebo bei Patienten, die behandelt wurden oder die kürzlich mit Antidiabetik-Therapie behandelt wurden*

Patienteninformationen für Amaryl -Tablets

Informieren Sie die Patienten über die Bedeutung der Einhaltung der Ernährungsanweisungen eines regulären Trainingsprogramms und über regelmäßige Tests von Blutzucker.

Informieren Sie die Patienten über die möglichen Nebenwirkungen von Amaryl, einschließlich Hypoglykämie und Gewichtszunahme.

Erklären Sie die Symptome und die Behandlung von Hypoglykämie sowie Erkrankungen, die für Hypoglykämie prädisponieren. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Fähigkeit zur Konzentration und Reaktion aufgrund einer Hypoglykämie beeinträchtigt werden kann. Dies kann ein Risiko in Situationen darstellen, in denen diese Fähigkeiten besonders wichtig sind, z. B. das Fahren oder Betrieb anderer Maschinen.

Patienten mit Diabetes sollten empfohlen werden, ihren Gesundheitsdienstleister zu informieren, wenn sie schwanger sind, wenn sie Schwangerschaft stillen oder über das Stillen nachdenken.