CD CD

Beschreibung für Cardizem CD

Cardizem® (Diltiazem Hydrochlorid) ist ein Calciumionen -Zell -Instrux -Inhibitor (langsamer Kanalblocker oder Calciumantagonist). Chemically diltiazem hydrochloride is 15-Benzothiazepin-4(5H)-one 3- (acetyloxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2 3-dihydro-2-(4-methoxyphenyl)- monohydrochloride( )- cis -. Die chemische Struktur ist:

Diltiazem Hydrochlorid ist ein weißes bis breites Kristallpulver mit einem bitteren Geschmack. Es ist löslich in Wassermethanol und Chloroform. Es hat ein Molekulargewicht von 450,98. Die Cardizem-CD wird als einst tägliche Kapsel zur Verlängerung der Release mit 120 mg 180 mg 240 mg 300 mg oder 360 mg Diltiazemhydrochlorid formuliert. Die 120 mg 180 mg 240 mg und 300 mg Kapseln enthalten ebenfalls: Acetyl -Tributylcitrat Ammonio -Methacrylat -Copolymer -Dispersion Schwarzes Eisenoxid (300 mg) Rizinusöl Ethylcellulose Fd

Verwendung für Cardizem -CD

Die Cardizem -CD ist für die Behandlung von Bluthochdruck angezeigt. Es kann allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Medikamenten verwendet werden.

Die Cardizem -CD ist für die Behandlung chronischer stabiler Angina und Angina aufgrund des Krampfes der Koronararterien angezeigt.

Dosierung für Cardizem CD

Patienten, die Diltiazem allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten kontrolliert haben, können auf die Cardizem -CD -Kapseln in der nächstgelegenen täglichen Dosis umgestellt werden. Bei einigen Patienten können höhere Dosen von Cardizem -CD erforderlich sein. Patienten genau überwachen. Eine anschließende Titration zu höheren oder niedrigeren Dosen kann erforderlich sein. Es gibt nur begrenzte allgemeine klinische Erfahrung mit Dosen über 360 mg, aber in klinischen Studien wurden Dosen bis 540 mg untersucht. Die Inzidenz von Nebenwirkungen steigt mit zunehmender Dosis mit AV-Block-Schwindel des ersten Grades und der Bradykardie mit Sinus Bradykardie mit der stärksten Beziehung zur Dosis.

Hypertonie

Passen Sie die Dosierung an den individuellen Patientenbedarf an. Bei der Verwendung als Monotherapie betragen die angemessenen Startdosen einmal täglich 180 bis 240 mg, obwohl einige Patienten auf niedrigere Dosen reagieren können. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird normalerweise durch 14 Tage chronischer Therapie beobachtet. Planen Sie daher die Dosierungsanpassungen entsprechend. Der in klinische Studien untersuchte übliche Dosierungsbereich betrug einmal täglich 240 bis 360 mg. A

Angina

Die Dosierungen für die Behandlung von Angina sollten auf die Bedürfnisse jedes Patienten angepasst werden, beginnend mit einer Dosis von 120 oder 180 mg einmal täglich. Einzelpatienten können einmal täglich auf höhere Dosen von bis zu 480 mg ansprechen. Bei Bedarf kann die Titration über einen Zeitraum von 7 bis 14 Tagen durchgeführt werden.

Gleichzeitige Verwendung mit anderen Herz -Kreislauf -Wirkstoffen

Sublingual NTG

Können nach Bedarf an akuten Anginalangriffen während der Diltiazem -Hydrochlorid -Therapie eingenommen werden.

Prophylaktische Nitrattherapie

Diltiazem Hydrochlorid kann sicher mit kurz- und langwirksamen Nitraten zusammengefasst sein.

Beta-Blocker

(sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen .))

Antihypertensiva

Diltiazem Hydrochlorid hat eine additive blutdrucksenkende Wirkung, wenn sie mit anderen blutdrucksenkenden Wirkstoffen verwendet werden. Daher muss die Dosierung von Diltiazemhydrochlorid oder den begleitenden Antihypertensiven möglicherweise angepasst werden, wenn eins zur anderen hinzugefügt werden.

Wie geliefert

Cardizem® CD (Diltiazem Hydrochlorid) verlängerte Kapsel zur Freisetzung

Speicherbedingungen

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Exkursionen, die auf 15 ° bis 30 ° C (59 ° bis 86 ° F) zulässig sind [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ]. Vermeiden Sie übermäßige Luftfeuchtigkeit.

Verteilt von: Bausch Health US LLC Bridgewater NJ 08807 USA. Hergestellt von: Bausch Health Companies Inc. Steinbach MB R5G 1Z7 Kanada. Überarbeitet: Apr 2024

Nebenwirkungen for Cardizem CD

In Studien, die bisher durchgeführt wurden, waren schwerwiegende Nebenwirkungen selten, aber es sollte anerkannt werden, dass Patienten mit beeinträchtigter ventrikulärer Funktion und Anomalien der Herzleitung normalerweise von diesen Studien ausgeschlossen wurden.

Die folgende Tabelle zeigt die häufigsten Nebenwirkungen, die in von Placebo-kontrollierten Angina- und Hypertonie-Studien bei Patienten mit einer Cardizem-CD bis zu 360 mg mit Raten bei Placebo-Patienten zum Vergleich angegeben wurden.

Cardizem CD Capsule Placebokontrollierte Angina- und Bluthochdruckversuche kombiniert

Darüber hinaus wurden die folgenden Ereignisse in Angina- oder Bluthochdruckversuchen selten (weniger als 1%) gemeldet:

Herz -Kreislauf

Herzinsuffizienzkalpitationen synkope ventrikuläre Extraser.

Nervensystem

Abnormale Träume Amnesie Depression Gang Abnormalität Halluzinationen Schlaflosigkeit Nervosität Parästhesie Persönlichkeit Veränderung Somnolence Tinnitus Zittern.

Magen -Darm

Anorexie Verstopfung Durchfall trockener Munddysgusia Dyspepsie Leichte Erhöhungen von SGOT SGPT LDH und alkalischem Phosphatase (siehe Warnungen Akute Leberverletzung ) Durst -Erbrechen -Gewichtserhöhung.

Naproxen Wofür wird es verwendet?

Dermatologisch

Petechiae Photosensitivität Evolidus Urticaria.

Andere

Amblyopie CPK Erhöhung der Dyspnoe -Epistaxis -Irritation Hyperglykämie Hyperurikämie Impotenz Muskeln Krämpfe Nasenstau Nocturie Osteoartikuläre Schmerzen Polyurie sexuelle Schwierigkeiten.

The following postmarketing events have been reported infrequently in patients receiving diltiazem hydrochloride: acute generalized exanthematous pustulosis allergic reactions alopecia angioedema (including facial or periorbital edema) asystole erythema multiforme (including Stevens-Johnson syndrome toxic epidermal necrolysis) exfoliative dermatitis Extrapyramidale Symptome Gingivalhyperplasie Hämolytische Anämie erhöhte die Leukopenie der Blutungszeit (einschließlich Lichenoid-Keratose und Hyperpigmentierung bei sonnenverzeigten Hautgebieten) Purpura-Retinopathie-Myopathie und Thrombozytopenie. Zusätzlich wurden Ereignisse wie Myokardinfarkt beobachtet, die bei diesen Patienten nicht ohne weiteres von der Naturgeschichte der Krankheit unterscheiden können. Es wurde eine Reihe von gutdokumentierten Fällen von verallgemeinertem Ausschlag, die einige als Leukozytoklastik -Vaskulitis charakterisiert wurden, berichtet. Eine endgültige Ursache und Wirkung -Beziehung zwischen diesen Ereignissen und der Diltiazem -Hydrochloridtherapie muss jedoch noch hergestellt werden.

Um vermutete unerwünschte Reaktionen zu berichten, wenden Sie sich an Bausch Health US LLC unter 1-800-321-4576 oder FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Cardizem CD

Aufgrund des Potenzials für additive Effekte ist eine langsame Titration bei Patienten, die Diltiazem Hydrochlorid erhalten, gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen, von denen bekannt ist Warnungen ). Pharmakologische Studien zeigen, dass bei der Verwendung von Beta-Blockern oder Digitalis gleichzeitig additive Effekte bei der Verlängerung der AV-Leitung kommen können Warnungen ).

Diltiazem ist sowohl ein Substrat als auch ein Inhibitor des PG-P- und Cytochrom-P450 3A4-Enzymsystems, das die Exposition gegenüber Diltiazem und damit verbundenen Arzneimitteln beeinflussen kann, die durch diese Wege metabolisiert wurden. Patienten mit Nieren- und/oder Leberbeeinträchtigungen können besonders ausgesetzt sein.

Anästhetika

Die Depression der Leitfähigkeit der Herzkontraktilität und der Automatik sowie die mit Anästhetika verbundene Gefäßverdünnung kann durch Calciumkanalblocker potenziert werden. Bei gleichzeitiger Verwendung titrieren Anästhesie und Kalziumblocker langsam.

Benzodiazepine

Studien zeigten, dass Diltiazem die AUC von Midazolam und Triazolam um 3- bis 4-fach und das Cmax im Vergleich zu Placebo um 2-fach erhöhte. Die Eliminierungshälfte von Midazolam und Triazolam nahm während der gleichzeitigen Verabreichung mit Diltiazem ebenfalls (NULL,5 bis 2,5-fach) zu. Diese pharmakokinetischen Effekte, die während der koadminischen Verabreichung von Diltiazem beobachtet wurden, können zu erhöhten klinischen Wirkungen (z. B. längerer Sedierung) von Midazolam und Triazolam führen.

Beta-Blocker

Kontrollierte und unkontrollierte Hausstudien legen nahe, dass die gleichzeitige Verwendung von Diltiazemhydrochlorid und Beta-Blockern in der Regel gut toleriert ist, aber verfügbare Daten sind nicht ausreichend, um die Auswirkungen einer gleichzeitigen Behandlung bei Patienten mit linksventrikulären Funktionsstörungen oder Abnormalitäten der Herzleitung vorherzusagen.

Die Verabreichung von Diltiazem Hydrochlorid gleichzeitig mit Propranolol bei fünf normalen Freiwilligen führte bei allen Probanden zu erhöhtem Propranololspiegel und die Bioverfügbarkeit von Propranolol war um ungefähr 50%erhöht. In -vitro -Propranolol scheint von Diltiazem aus seinen Bindungsstellen vertrieben zu werden. Wenn eine Kombinationstherapie in Verbindung mit Propranolol eingeleitet oder zurückgezogen wird, kann eine Anpassung der Propranolol -Dosis gerechtfertigt sein (siehe Warnungen ).

Buspiron

Bei neun gesunden Probanden erhöhte Diltiazem den mittleren Buspiron AUC 5,5-fach und Cmax im Vergleich zu Placebo um das 4,1-fache. Die T½ und Tmax von Buspiron wurden von Diltiazem nicht signifikant beeinflusst. Eine verbesserte Wirkung und die erhöhte Toxizität von Buspiron können während der gleichzeitigen Verabreichung mit Diltiazem möglich sein. Nachfolgende Dosisanpassungen können während der gleichzeitigen Verabreichung erforderlich sein und sollten auf der klinischen Bewertung beruhen.

Carbamazepin

Es wurde berichtet, dass eine gleichzeitige Verabreichung von Diltiazem mit Carbamazepin zu erhöhten Serumspiegeln an Carbamazepin (40% bis 72%) führt, was in einigen Fällen zu einer Toxizität führt.

Cimetidin

Eine Studie in sechs gesunden Freiwilligen hat nach einem 1-wöchigen Kurs Cimetidin bei 1200 mg pro Tag und einer einzigen Dosis Diltiazem 60 mg einen signifikanten Anstieg des Plasmaspiegels der Spitzendiltiazem (58%) und AUC (53%) gezeigt. Ranitidin führte zu geringeren nicht signifikanten Erhöhungen. Der Effekt kann durch die bekannte Hemmung von Cimetidin des Leber -Cytochroms P450, dem Enzymsystem, verantwortlich für den ersten Stoffwechsel von Diltiazem vermittelt werden. Patienten, die derzeit eine Diltiazem -Therapie erhalten, sollten sorgfältig auf eine Änderung der pharmakologischen Wirkung beim Initiieren und Abbruch der Therapie mit Cimetidin überwacht werden. Eine Anpassung in der Diliazem -Dosis kann gerechtfertigt sein.

Clonidin

Sinus Bradykardie, die zu Krankenhausaufenthalt und Herzschrittmacherinsertion führt, wurde in Verbindung mit der Verwendung von Clonidin gleichzeitig mit Diltiazem berichtet. Überwachen Sie die Herzfrequenz bei Patienten, die gleichzeitig Diltiazem und Clonidin erhalten. Cyclosporin: In Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten wurde eine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Diltiazem und Cyclosporin beobachtet. Bei Empfängern von Nieren- und Herztransplantaten war eine Verringerung der Cyclosporin -Dosis von 15% bis 48% erforderlich, um die Cyclosporin -Trogkonzentrationen zu erhalten, die denen vor der Zugabe von Diltiazem ähnlich waren. Wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig die Cyclosporinkonzentrationen verabreicht werden sollen, sollten Cyclosporin -Konzentrationen überwacht werden, insbesondere wenn die Diltiazem -Therapie angepasst oder abgesetzt wird. Die Wirkung von Cyclosporin auf die Plasmakonzentrationen von Diltiazem wurde nicht bewertet.

Digitalis

Die Verabreichung von Diltiazemhydrochlorid mit Digoxin bei 24 gesunden männlichen Probanden erhöhte die Plasma -Digoxinkonzentrationen um ungefähr 20%. Ein anderer Untersucher fand bei 12 Patienten mit Koronararterienerkrankung keinen Anstieg der Digoxinspiegel. Überwachen Sie die Digoxinspiegel bei der Initiierung der Anpassung und Abnahme von Diltiazem-Hydrochloridtherapie, um eine mögliche Über- oder Unterdigitalisierung zu vermeiden (siehe Warnungen ).

Ivabradine

Die gleichzeitige Verwendung von Diltiazem erhöht die Exposition gegenüber Ivabradin und kann Bradykardien und Leitungsstörungen verschärfen. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von Ivabradin und Diltiazem.

Chinidin

Diltiazem erhöht die AUC (0-∞) von Quinidin signifikant um 51% T½ um 36% und verringert seine Cloral um 33%. Überwachen Sie die nachteiligen Effekte von Chinidin und passen Sie die Dosis entsprechend an.

Rifampin

Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampin mit Diltiazem senkte die Diltiazem -Plasmakonzentrationen auf nicht nachweisbare Werte. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von Diltiazem mit Rifampin oder einem bekannten CYP3A4 -Induktor.

Statine

Diltiazem ist ein Inhibitor von CYP3A4 und es wurde gezeigt, dass die AUC einiger Statine signifikant erhöht. Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse mit durch CYP3A4 metabolisierter Statinen kann durch die gleichzeitige Verwendung von Diltiazem erhöht werden. Wenn möglich ein Nicht-CYP3A4-metabolisierter Statin zusammen mit Diltiazem; Andernfalls Überwachen Sie Anzeichen und Symptome von statinbedingten unerwünschten Ereignissen und passen Sie die Dosen entsprechend an.

In einer gesunden freiwilligen Crossover-Studie (n = 10) führte die gleichzeitige Verabreichung einer einzigen 20 mg-Dosis Simvastatin am Ende eines 14-tägigen Regimes mit 120 mg Bid Diltiazem SR allein zu einer 5-fachen Zunahme der mittleren Simvastatin-Auc-Verus-Simvastatin allein. Probanden mit erhöhtem durchschnittlichen stationären Exposition von Diltiazem zeigten einen höheren Faltungssteiger der Simvastatin-Exposition. Computerbasierte Simulationen zeigten, dass bei einer täglichen Dosis von 480 mg Diltiazem ein 8- bis 9-facher mittlerer Anstieg von Simvastatin AUC zu erwarten ist. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Simvastatin mit Diltiazem erforderlich ist, begrenzen Sie die täglichen Dosen von Simvastatin auf 10 mg und Diltiazem auf 240 mg.

In einer zehn-subjekt-randomisierten Open-Label-4-Wege-Crossover-Studie mit gleichzeitiger Verabreichung von Diltiazem (120 mg Bid Diltiazem SR für 2 Wochen) mit einer einzigen 20-mg-Dosis Lovastatin, die allein zu einem 3- bis 4-fachen Anstieg der mittleren Lovastatin AUC und CMAX gegen Lovastatin allein gestiegen ist. In derselben Studie gab es keine signifikante Veränderung in 20 mg Einzeldosis -Pravastatin -AUC und Cmax während der gleichzeitigen Verabreichung von Diltiazem. Diltiazem -Plasmaspiegel wurden durch Lovastatin oder Pravastatin nicht signifikant beeinflusst.

Alkohol

Alkohol increases the rate at which CD CD releases diltiazem in vitro. This effect may lead to more rapid absorption and an increase in the systemic exposure of diltiazem and associated doserelated adverse reactions. Avoid consumption of alcohol with CD CD (sehen Klinische Pharmakologie ).

Warnungen for Cardizem CD

Herzleitung

Diltiazem Hydrochlorid verlängert die refraktären Perioden der AV -Knoten, ohne die Erholungszeit der Sinusknoten, außer bei Patienten mit krankem Sinus -Syndrom, signifikant zu verlängern. Dieser Effekt kann selten zu einer ungewöhnlich langsamen Herzfrequenz (insbesondere bei Patienten mit krankem Sinus-Syndrom) oder einem AV-Block zweiten oder dritten Grades (13 von 3290 Patienten oder 0,40%) führen. Die gleichzeitige Verwendung von Diltiazem mit Beta-Blockern oder Digitalis kann zu additiven Effekten auf die Herzleitung führen. Ein Patient mit Prinzmetals Angina entwickelte nach einer einzelnen Dosis von 60 mg Diltiazem (2 bis 5 Sekunden) Perioden (2 bis 5 Sekunden) (siehe Nebenwirkungen ).

Herzinsuffizienz

Obwohl Diltiazem eine negative inotrope Wirkung in isolierten tierischen Gewebepräparaten auf Hämodynamikstudien an Menschen mit normaler ventrikulärer Funktion aufweist, haben keine Verringerung des Herzindexs oder der konsistenten negativen Auswirkungen auf die Kontraktilität (DP/DT) gezeigt. Eine akute Untersuchung der oralen Diltiazem bei Patienten mit beeinträchtigter ventrikulärer Funktion (Ejektionsfraktion 24% ± 6%) zeigte eine Verbesserung der Indizes der ventrikulären Funktion ohne signifikante Abnahme der kontraktilen Funktion (DP/DT). Bei Patienten mit bereits bestehender Beeinträchtigung der ventrikulären Funktion wurde eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz von Kongestiven berichtet. Erfahrung mit der Verwendung von Diltiazem -Hydrochlorid in Kombination mit Betablockern bei Patienten mit beeinträchtigter ventrikulärer Funktion ist begrenzt. Bei Verwendung dieser Kombination sollte Vorsicht geboten werden.

Hypotonie

Eine mit der Diliazem -Hydrochlorid -Therapie verbundene Abnahme des Blutdrucks kann gelegentlich zu einer symptomatischen Hypotonie führen.

Akute Leberverletzung

In klinischen Studien wurden milde Erhöhungen von Transaminasen mit und ohne gleichzeitige Erhöhung der alkalischen Phosphatase und Bilirubin beobachtet. Solche Erhebungen waren normalerweise vorübergehend und wurden häufig auch bei der Behandlung von Diltiazem aufgelöst. In seltenen Fällen wurden signifikante Erhöhungen in Enzymen wie alkalischer Phosphatase -LDH -SGOT -SGPT und anderen Phänomenen im Einklang mit akuter Leberverletzung festgestellt. Diese Reaktionen traten tendenziell früh nach der Therapie -Initiierung (1 bis 8 Wochen) auf und waren nach Absetzen der medikamentösen Therapie reversibel. Die Beziehung zu Diltiazem Hydrochlorid ist in einigen Fällen jedoch ungewiss, aber in einigen wahrscheinlich (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Vorsichtsmaßnahmen for Cardizem CD

Allgemein

Diltiazem Hydrochlorid wird durch die Leber ausgiebig metabolisiert und von den Nieren und in ausgeschieden sogar . Laborparameter der Nieren- und Leberfunktion sollten in regelmäßigen Abständen überwacht werden. In subakuten und chronischen Hunde- und Rattenstudien zur Erzeugung von Toxizität hohe Dosen von Diltiazem waren mit Leberschäden verbunden. In speziellen subakuten Leberuntersuchungen waren orale Dosen von 125 mg/kg und höher bei Ratten mit histologischen Veränderungen in der Leber assoziiert, die bei der Abnahme des Arzneimittels reversibel waren. Bei Hunden waren Dosen von 20 mg/kg auch mit Leberveränderungen verbunden; Diese Veränderungen waren jedoch mit fortgesetzter Dosierung reversibel.

Dermatologisch events (sehen Nebenwirkungen ) kann vorübergehend sein und trotz weiteren Verwendung von Diltiazemhydrochlorid verschwinden. Allerdings wurden auch Hautausbrüche zu Erythema Multiforme und/oder Peeling Dermatitis berichtet. Sollte eine Dermatologische Reaktion bestehen, sollte das Medikament abgesetzt werden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine 24-monatige Studie an Ratten mit oralen Dosierungsniveaus von bis zu 100 mg/kg/Tag und eine 21-monatige Studie bei Mäusen bei oralen Dosierungsniveaus von bis zu 30 mg/kg/Tag zeigte keine Hinweise auf Karzinogenität. In vitro oder in vivo gab es in Säugetierzell -Assays oder in vitro in Bakterien auch keine mutagene Reaktion. In einer Studie, die bei männlichen und weiblichen Ratten bei oralen Dosierungen von bis zu 100 mg/kg/Tag durchgeführt wurde, wurden keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit beobachtet.

Schwangerschaft

Fortpflanzungsstudien wurden an Mäusenratten und Kaninchen durchgeführt. Die Verabreichung von Dosen im Bereich von fünf- bis zehnmal höher (mg/kg) als die tägliche empfohlene therapeutische Dosis hat zu Embryo- und Fötus -Letalität geführt. Es wurde berichtet, dass diese Dosen in einigen Studien Skelettanomalien verursachen. In den perinatalen/postnatalen Studien gab es eine erhöhte Inzidenz von Totgeburten in Dosen von 20 -facher Dosis oder höher.

Es gibt keine gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen; Verwenden Sie daher Diltiazem Hydrochlorid bei schwangeren Frauen nur, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Pflegemütter

Diltiazem ist in der Muttermilch ausgeschieden. Ein Bericht legt nahe, dass Konzentrationen in der Muttermilch den Serumspiegel annähern können. Wenn die Verwendung von Cardizem -CD als wesentlich eingestuft wird, sollte eine alternative Methode der Säuglingsernährung eingeleitet werden.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien zu Diltiazem umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Probanden reagieren. Andere gemeldete klinische Erfahrung haben keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs, der die größere Häufigkeit einer verringerten Nieren- oder Herzfunktion von Lebern und einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

Überdosierungsinformationen für Cardizem CD

Die oralen LD50s bei Mäusen und Ratten liegen zwischen 415 und 740 mg/kg bzw. von 560 bis 810 mg/kg. Die intravenösen LD50 in diesen Arten betrugen 60 bzw. 38 mg/kg. Der orale LD50 bei Hunden gilt als über 50 mg/kg, während die Letalität bei Affen bei 360 mg/kg beobachtet wurde.

Die giftige Dosis im Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund seines umfangreichen Stoffwechsels kann der Blutspiegel nach einer Standarddosis von Diltiazem über die zehnfache Begrenzung der Nützlichkeit des Blutspiegels in Überdosierungsfällen variieren.

Es gab Berichte über eine Überdosierung von Diltiazem in Beträgen, die von <1 g to 18 g. Of cases with known outcome most patients recovered and in cases with a fatal outcome the majority involved multiple drug ingestion.

Zu den nach Diltiazem -Überdosierungen beobachteten Ereignisse gehörten eine Bradykardie -Hypotonie -Herzblock und Herzversagen. Die meisten Berichte über eine Überdosierung beschrieben eine unterstützende medizinische Maßnahme und/oder eine medikamentöse Behandlung. Bradykardie reagierte häufig günstig auf Atropin ebenso wie Herzblockade, obwohl auch die Herzstimke zur Behandlung des Herzblocks häufig verwendet wurde. Flüssigkeiten und Vasopressoren wurden verwendet, um den Blutdruck aufrechtzuerhalten, und bei kardialen Versagen wurden inotrope Mittel verabreicht. Darüber hinaus erhielten einige Patienten eine Behandlung mit Beatmungsunterstützung Magenlavage Aktivkohle und/oder intravenöses Calcium.

Bei Überdosierung oder übertriebener Reaktion sollten zusätzlich zur Dekontamination der Magen -Darm -Dekontamination geeignete unterstützende Maßnahmen eingesetzt werden. Diltiazem scheint nicht durch Peritoneal oder Hämodialyse entfernt zu werden. Begrenzte Daten legen nahe, dass Plasmapherese oder Holzkohle -Hämoperfusion die Eliminierung der Diltiazem nach Überdosierung beschleunigen kann. Basierend auf den bekannten pharmakologischen Wirkungen von Diltiazem und/oder gemeldeten klinischen Erfahrungen können die folgenden Maßnahmen berücksichtigt werden:

Bradykardie: Atropin (NULL,60 bis 1,0 mg) verabreichen. Wenn es keine Reaktion auf Vagalblockade gibt, verabreichen Sie Isoproterenol vorsichtig vorsichtig.

Wofür werden Zetienmedikamente verwendet?

Hochgängiger Block: Behandle Bradykardie oben. Der feste AV-Block mit hohem Grad sollte mit Herzstimate behandelt werden.

Herzversagen: Inotrope Wirkstoffe (Isoproterenol -Dopamin oder Dobutamin) und Diuretika verabreichen.

Hypotonie: Vasopressoren (z. B. Dopamin oder Noradrenalin).

Die tatsächliche Behandlung und Dosierung sollte von der Schwere der klinischen Situation sowie der Beurteilung und Erfahrung des behandelnden Arztes abhängen.

Kontraindikationen für die Cardizem -CD

CD CD is contraindicated in (1) patients with sick sinus syndrome except in the presence of a functioning ventricular pacemaker (2) patients with second- or third-degree AV block except in the presence of a functioning ventricular pacemaker (3) patients with hypotension (less than 90 mm Hg systolic) (4) patients who have demonstrated hypersensitivity to the drug and (5) patients with acute myocardial infarction and pulmonary congestion documented by x-ray on admission.

Klinische Pharmakologie for Cardizem CD

Es wird angenommen, dass die therapeutischen Wirkungen von Diltiazem mit seiner Fähigkeit zusammenhängen, den zellulären Zustrom von Calciumionen während der Membrandepolarisation von Herz- und Gefäß -glatten Muskeln zu hemmen.

Wirkungsmechanismen

Hypertonie

Diltiazem erzeugt seine blutdrucksenkende Wirkung hauptsächlich durch Relaxation des glatten Gefäßmuskels und die resultierende Abnahme der peripheren Gefäßresistenz. Die Größe der Blutdruckreduktion hängt mit dem Grad der Bluthochdruck zusammen; Daher erleben hypertensive Personen eine blutdrucksenkende Wirkung, während bei normotensiven Normotensiven nur ein bescheidener Blutdruck zurückgeht.

Angina

Es wurde gezeigt, dass Diltiazem eine Erhöhung der Trainingsentoleranz erzeugt, wahrscheinlich aufgrund seiner Fähigkeit, den Myokardsauerstoffbedarf zu verringern. Dies wird durch Verringerung der Herzfrequenz und des systemischen Blutdrucks bei submaximalen und maximalen Arbeitsbelastungen erreicht. Es wurde gezeigt, dass Diltiazem sowohl epikardial als auch subendokardial ein starker Dilator von Koronararterien ist. Spontane und Ergonovin-induzierte Koronararterien-Krämpfe werden durch Diltiazem gehemmt.

In Tiermodellen stört Diltiazem den langsamen (depolarisierenden) Strom im aufregenden Gewebe. Es verursacht Anregungskontraktionskopplung in verschiedenen Myokardgeweben ohne Änderungen in der Konfiguration des Aktionspotentials. Diltiazem erzeugt die Entspannung der glatten koronaren glatten Muskulatur und der Verdünnung von großen und kleinen Koronararterien bei Arzneimitteln, die wenig oder keine negative inotrope Wirkung verursachen. Der resultierende Anstieg des Koronarblutflusses (epikardial und subokardial) tritt in ischämischen und nicht ischämischen Modellen auf und wird von dosisabhängigen Abnahmen des systemischen Blutdrucks und Abnahme der peripheren Resistenz begleitet.

Hämodynamische und elektrophysiologische Wirkungen

Wie andere Calciumkanal -Antagonisten diltiazem verringert sich die Sinoatrial- und atrioventrikuläre Leitung in isolierten Geweben und wirkt in isolierten Präparaten eine negative inotrope Wirkung. In der intakten Tierverlängerung des AH -Intervalls kann bei höheren Dosen beobachtet werden.

Im Mann verhindert Diltiazem spontane und ergonovinprovisierte Koronararterienkrampf. Es führt zu einer Abnahme der peripheren Gefäßresistenz und zu einem bescheidenen Blutdruck bei normotensiven Personen und bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung reduziert das Herz-Frequenz-Blutdruckprodukt für eine bestimmte Arbeitsbelastung. Studien hauptsächlich bei Patienten mit guter ventrikulärer Funktion haben keine Hinweise auf eine negative inotrope Wirkung gezeigt; Der diastolische Druck der Herzzeitabläufe und der linksventrikuläre Endendruck wurden nicht beeinträchtigt. Solche Daten haben keinen Vorhersagewert in Bezug auf die Auswirkungen bei Patienten mit schlechter ventrikulärer Funktion, und bei Patienten mit bereits bestehender Beeinträchtigung der ventrikulären Funktion wurde eine erhöhte Herzinsuffizienz berichtet. Es gibt nur wenige Daten zur Wechselwirkung von Diltiazem und Beta-Blockern bei Patienten mit schlechter ventrikulärer Funktion. Die Ruheherzfrequenz wird normalerweise durch Diltiazem geringfügig reduziert.

Bei hypertensiven Patienten erzeugt Cardizem CD sowohl in Rückenlage als auch in stehenden Positionen blutdrucksenkende Wirkungen. In einer doppelblinden parallelen Dosis-Wirkungs-Studie unter Verwendung von Dosen im Bereich von 90 bis 540 mg, einmal täglich Cardizem CD, senkte CD den diastolischen Blutdruck in der Supine in einer linearen Weise über den gesamten untersuchten Dosisbereich. Die Änderungen des diastolischen Blutdrucks, gemessen am Trog für Placebo 90 mg 180 mg 360 mg und 540 mg, betrugen –2,9 –4,5 –6,1 –9,5 bzw. –10,5 mm Hg. Haltliche Hypotonie wird selten festgestellt, wenn plötzlich eine aufrechte Position einnimmt. Keine Reflex -Tachykardie ist mit den chronischen blutdrucksenkenden Wirkungen verbunden. Cardizem CD verringert den Gefäßwiderstand erhöht das Herzzeitvolumen (durch Erhöhung des Schlagvolumens) und führt zu einer leichten Abnahme oder einer Veränderung der Herzfrequenz. Während der dynamischen Bewegung wird der diastolische Druck erhöht, während der maximal erreichbare systolische Druck normalerweise verringert wird. Die chronische Therapie mit Cardizem CD führt zu einer Veränderung oder einer Zunahme der Plasma -Katecholamine. Es wurde keine erhöhte Aktivität der Reninangiotensin-Aldosteron-Achse beobachtet. Cardizem CD reduziert die Nieren- und peripheren Wirkungen von Angiotensin II. Hypertensive Tiermodelle reagieren auf Diltiazem mit einer Verringerung des Blutdrucks und einer erhöhten Ausgabe im Harn und einer Natriurese ohne Veränderung des Natrium-/ Kaliumverhältnisses im Urin.

In einer doppelblinden parallelen Dosis-Wirkungs-Untersuchung von Dosen von 60 mg bis 480 mg, nahm die Cardizem-CD die Zeit für die Beendigung der Bewegung linear gegenüber dem gesamten untersuchten Dosisbereich zu. Die Verbesserung der Zeit bis zur Beendigung des Trainings unter Verwendung eines Bruce -Trainingsprotokolls, das bei Trog für Placebo 60 mg 120 mg 240 mg 360 mg und 480 mg gemessen wurde, betrug 29 40 56 51 69 bzw. 68 Sekunden. Da die Dosen von Cardizem CD erhöht waren, wurde die Angina -Häufigkeit verringert. Cardizem CD 180 mg einmal täglich oder Placebo wurde in einer Doppelblindstudie an Patienten verabreicht, die eine gleichzeitige Behandlung mit lang wirkenden Nitraten und/oder Beta-Blockern erhalten. Ein signifikanter Zeitaufbau der Beendigung des Trainings und eine signifikante Abnahme der Gesamtangina -Häufigkeit wurde beobachtet. In dieser Studie war die allgemeine Häufigkeit unerwünschter Ereignisse in der Cardizem -CD -Behandlungsgruppe die gleiche wie die Placebo -Gruppe.

Intravenöser Diltiazem in Dosen von 20 mg verlängert sich AH -Leitungszeit und funktionelle und effektive refraktäre Perioden um ca. 20%. In einer Studie mit einzelnen oralen Dosen von Diltiazemhydrochlorid 300 mg in sechs normalen Freiwilligen betrug die durchschnittliche maximale PR-Verlängerung 14% ohne Fälle von größerem AV-Block ersten Grades. Diltiazem-assoziierte Verlängerung des AH-Intervalls ist bei Patienten mit Herzblockade ersten Grades nicht stärker. Bei Patienten mit Sinus -Syndrom verlängert Diltiazem die Sinuszykluslänge signifikant (in einigen Fällen bis zu 50%).

Die chronische orale Verabreichung von Diltiazemhydrochlorid an Patienten in Dosen von bis zu 540 mg/Tag hat zu geringen Erhöhungen des PR -Intervalls geführt und liefert gelegentlich eine abnormale Verlängerung (siehe Warnungen ).

Pharmakokinetik und Stoffwechsel

Diltiazem ist aus dem gastrointestinalen Trakt gut absorbiert und unterliegt einem umfassenden Erstpass-Effekt, der eine absolute Bioverfügbarkeit (im Vergleich zur intravenösen Verabreichung) von etwa 40%verleiht. Diltiazem unterliegt einem umfangreichen Stoffwechsel, bei dem nur 2% bis 4% des unveränderten Arzneimittels im Urin auftreten. Medikamente, die hepatische mikrosomale Enzyme induzieren oder hemmen, können die Disposition von Diltiazem verändern.

Die gesamte Radioaktivitätsmessung nach kurzer IV -Verabreichung bei gesunden Freiwilligen deutet darauf hin, dass andere nicht identifizierte Metaboliten vorhanden sind, die höhere Konzentrationen erreichen als die von Diltiazem und langsamer beseitigt werden. Die Halbwertszeit der gesamten Radioaktivität beträgt etwa 20 Stunden im Vergleich zu 2 bis 5 Stunden für Diltiazem.

In -vitro -Bindungsstudien zeigen, dass Diltiazem 70% bis 80% an Plasmaproteine ​​gebunden ist. Wettbewerbsfähige In -vitro -Ligandenbindungsstudien haben auch gezeigt, dass die Bindung von Diltiazemhydrochlorid nicht durch therapeutische Konzentrationen von Digoxinhydrochlorothiazid -Phenylbutazon -Propranolol -Salicylsäure oder Warfarin verändert wird. Die Plasma-Eliminierungs-Halbwertszeit nach einer einzelnen oder mehreren Arzneimittelverabreichung beträgt ungefähr 3,0 bis 4,5 Stunden. Desacetyl Diltiazem ist auch im Plasma mit 10% bis 20% des Elternmedikaments vorhanden und ist 25% bis 50% so wirksam wie ein Koronarvasodilatator wie Diltiazem. Die minimalen therapeutischen Plasma -Diltiazem -Konzentrationen scheinen im Bereich von 50 bis 200 ng/ml zu liegen. Es gibt eine Abweichung von der Linearität, wenn die Dosisstärken erhöht werden. Die Halbwertszeit wird mit der Dosis leicht erhöht. Eine Studie, in der Patienten mit normaler Leberfunktion mit Patienten mit Zirrhose verglichen wurden, ergab einen Anstieg der Halbwertszeit und eine Anstieg der Bioverfügbarkeit von 69% bei den Patienten mit Lebern. Eine einzelne Studie an neun Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion zeigte keinen Unterschied im pharmakokinetischen Profil von Diltiazem im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.

CD CD Capsules

Im Vergleich zu einem Regime von Cardizem-Tabletten im stationären Zustand werden mehr als 95% des Arzneimittels von der Cardizem-CD-Formulierung absorbiert. Eine einzelne 360 ​​-mg -Dosis der Kapsel führt zu nachweisbaren Plasmaspiegeln innerhalb von 2 Stunden und den Spitzenplasmaspiegel zwischen 10 und 14 Stunden; Die Absorption tritt im gesamten Dosierungsintervall auf. Wenn Cardizem CD mit einem Frühstück mit einem hohen Fettgehalt zusammengefasst wurde, wurde das Ausmaß der Diltiazem -Absorption nicht beeinträchtigt. Dosis-Dumping tritt nicht auf. Die scheinbare Eliminierungs-Halbwertszeit nach einer einzelnen oder mehreren Dosierung beträgt 5 bis 8 Stunden. Es wird beobachtet, dass eine Abweichung von der Linearität, ähnlich wie bei Cardizem -Tablets und Cardizem -SR -Kapseln, zu sehen ist. Da die Dosis von Cardizem -CD -Kapseln von einer täglichen Dosis von 120 mg auf 240 mg erhöht wird, steigt die Fläche unter der Kurve (AUC) von 2,7 -fach. Wenn die Dosis von 240 mg auf 360 mg erhöht wird, steigt das AUC von 1,6 -fach.

In einer In -vitro -Auflösungsstudie stieg die Freisetzungsrate von Diltiazem aus Cardizem CD signifikant an, als der Alkoholprozentsatz im Auflösungsmedium zunahm. Die Auswirkung von Alkohol auf die Freisetzungsrate kann zu einer Änderung der Pharmakokinetik von Diltiazem wie einer schnellen Absorption und/oder einer Erhöhung der systemischen Exposition von Diltiazem führen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Patienteninformationen für Cardizem CD

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