Hepsera

WARNUNG

Schwere akute Exazerbationen der Hepatitis -Nephrotoxizität HIV -Resistenz Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose

Bei Patienten, die die Anti-Hepatitis-B-Therapie einschließlich Hepsera abgesetzt haben, wurden über schwere akute Exazerbationen von Hepatitis berichtet. Die Leberfunktion sollte mindestens mehrere Monate bei Patienten, die die Anti-Hepatitis-B-Therapie absetzen, eng mit der klinischen und laborischen Nachsorge überwacht werden. Wenn eine angemessene Wiederaufnahme der Anti-Hepatitis-B-Therapie gerechtfertigt sein kann [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Bei Patienten, bei denen das Risiko oder eine zugrunde liegende Nierenfunktionsstörung bei der chronischen Verabreichung von Hepsera zugrunde liegt oder zu einer Nierenfunktionsstörung führt, kann eine chronische Verabreichung von Hepsera zu einer Nephrotoxizität führen. Diese Patienten sollten genau auf die Nierenfunktion überwacht werden und müssen möglicherweise eine Dosisanpassung erfordern [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Und Dosierung und Verwaltung ].

HIV-Resistenz kann bei chronischen Hepatitis-B-Patienten mit nicht erkannten oder unbehandelten humanen Immundefizienz-Virus (HIV-Infektionen) entstehen, die mit Anti-Hepatitis-B VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Beschreibung für Hepsera

Hepsera® ist der Handelsname für Adefovir Dipivoxil A Diester Prodrug of Adefovir. Adefovir ist ein acyclisches Nukleotidanalogon mit Aktivität gegen das humane Hepatitis -B -Virus (HBV).

Der chemische Name von Adefovir dipivoxil ist 9- [2-[Bis [(Pivaloyloxy) -Methoxy] -Phosphinyl] methoxy] Ethyl] Adenin. Es hat eine molekulare Formel von C ₂₀ H ₃₂ N ₅ O ₈ P A Molekulargewicht von 501.48 und die folgende strukturelle Formel:

Adefovir Dipivoxil ist ein weißes bis weißes kristallines Pulver mit einer wässrigen Löslichkeit von 19 mg/ml bei pH 2,0 und 0,4 mg/ml bei pH 7,2. Es hat einen Octanol/wässrigen Phosphatpuffer (pH 7) Partitionskoeffizienten (log P) von 1,91.

Hepsera -Tabletten sind für die mündliche Verabreichung. Jede Tablette enthält 10 mg Adefovir -Dipivoxil und die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Croscarmellose -Natriumlactose -Monohydrat -Magnesium -Stearat Pregelatinisierte Stärke und Talk.

Verwendet für Hepsera

Hepsera ist für die Behandlung von chronischer Hepatitis B bei Patienten ab 12 Jahren mit Anzeichen einer aktiven Virusreplikation und entweder Hinweisen auf anhaltende Erhöhungen der Serumaminotransferasen (ALT oder AST) oder histologisch aktive Erkrankungen angezeigt.

Diese Indikation basiert auf histologischen virologischen biochemischen und serologischen Reaktionen bei erwachsenen Patienten mit HBEAG und HBEAG-chronischem Hepatitis B mit kompensierter Leberfunktion und mit klinischen Hinweisen auf eine lamivudinresistente Hepatitis-B-Virus mit kompensierter oder dekompensierter Leberfunktion.

Bei Patienten von 12 bis weniger als 18 Jahren basiert die Indikation auf virologischen und biochemischen Reaktionen bei Patienten mit chronischer HBEAG -Infektion mit chronischer Hepatitis -B -Virus mit kompensierter Leberfunktion.

Dosierung für Hepsera

Chronische Hepatitis b

Die empfohlene Dosis von Hepsera bei Patienten mit chronischer Hepatitis B für Patienten ab 12 Jahren und älter mit angemessener Nierenfunktion beträgt 10 mg, wenn sie ohne Rücksicht auf Nahrung oral eingenommen wurden. Die optimale Behandlungsdauer ist unbekannt.

Hepsera wird nicht für den Einsatz bei Kindern im Alter von weniger als 12 Jahren empfohlen.

Dosisanpassung der Nierenbeeinträchtigung

Es wurden signifikant erhöhte Arzneimittelexpositionen beobachtet, als Hepsera an erwachsene Patienten mit Nierenbeeinträchtigung verabreicht wurde [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Klinische Pharmakologie ]. Therefore the dosing interval of Hepsera should be adjusted in adult patients with baseline creatinine clearance less than 50 mL per minute using the following suggested guidelines (See Table 1). The safety Und effectiveness of these dosing interval adjustment guidelines have not been clinically evaluated.

Darüber hinaus ist es wichtig zu beachten, dass diese Richtlinien aus Daten bei Patienten mit bereits bestehender Nierenbeeinträchtigung zu Studienbeginn abgeleitet wurden. Sie sind möglicherweise nicht für Patienten geeignet, bei denen sich die Niereninsuffizienz während der Behandlung mit Hepsera entwickelt. Daher sollte das klinische Ansprechen auf Behandlung und Nierenfunktion bei diesen Patienten eng überwacht werden.

Tabelle 1 Dosierungsintervallanpassung von Hepsera bei erwachsenen Patienten mit Nierenbeeinträchtigungen

Die Pharmakokinetik von Adefovir wurde bei nicht-hemodialyse-Patienten mit Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml pro Minute nicht bewertet. Daher ist für diese Patienten keine Dosierungsempfehlung verfügbar.

Es stehen keine klinischen Daten zur Verfügung, um Dosierungsempfehlungen bei jugendlichen Patienten mit Niereninsuffizienz abzugeben [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Hepsera ist als Tablets erhältlich. Jedes Tablet enthält 10 mg Adefovir dipivoxil. Die Tabletten sind weiß und mit 10 und Gilead auf der einen Seite und der stilisierten Figur einer Leber auf der anderen Seite gestrichen.

Lagerung und Handhabung

Hepsera ist als Tablets erhältlich. Jedes Tablet enthält 10 mg Adefovir dipivoxil. Die Tabletten sind weiß und mit 10 und Gilead auf der einen Seite und der stilisierten Figur einer Leber auf der anderen Seite gestrichen. They are packaged as follows: Bottles of 30 tablets ( NDC 61958-0501-1), das trockenhaft (Kieselgel) enthält und mit einem kinderresistenten Verschluss geschlossen wurde.

Speichern Sie in Originalbehälter bei 25 ° C (77 ° F) Exkursionen, die zu einer Temperatur von 15–30 ° C (59–86 ° F) zulässig sind (siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur).

Verwenden Sie nicht, wenn Sie die Flaschenöffnung versiegeln oder fehlen.

Hergestellt für: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Überarbeitet: Dezember 2018

Nebenwirkungen für Hepsere

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung erörtert:

• Schwere akute Exazerbationen von Hepatitis [siehe Boxwarnung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Nephrotoxizität [siehe Boxwarnung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Nach Absetzen der Behandlung mit Hepsera wurden klinische und Labornachweise auf Exazerbationen von Hepatitis aufgetreten.

Nachteilige Reaktionen auf Hepsera, die aus placebokontrollierten und offenen Label-Studien identifiziert wurden, umfassen Folgendes: Asthenia Kopfschmerz Bauchschmerz Durchfall Durchfall Übelkeit Dyspepsie Flatulenz erhöhte Kreatinin und Hypophosphatämie.

Die Inzidenz dieser unerwünschten Reaktionen in Studien 437 und 438, wobei 522 Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung mit Hepsera (n = 294) oder Placebo (n = 228) für 48 Wochen mit Hepsera (n = 294) oder Placebo (n = 228) erhielten.

Tabelle 2 Nebenwirkungen (Klassen 1–4) in ≥ 3% aller mit Hepsera behandelten Patienten in gepoolten Studien 437-438 Studien (0–48 Wochen) ^a

Keine mit Hepsera behandelten Patienten entwickelten einen bestätigten Serum-Kreatinin-Anstieg größer oder gleich 0,5 mg/dl von der Basislinie oder eine bestätigte Phosphorusabnahme auf 2 mg/dl oder weniger bis Woche 48. In Woche. Bis Woche hatte 96 2% 2% der mit Hepsera behandelten Patienten von Kaplan-Meier-Schätzungen. Jenseits Woche 48). Bei Patienten, die sich für die Fortsetzung von Hepsera für bis zu 240 Wochen in Studie 438 4 von 125 Patienten (3%) entschieden haben, verzeichneten 438 4 von 125 Patienten (3%) einen bestätigten Anstieg von 0,5 mg/dl vor dem Ausgangswert. Die Kreatininerhöhung wurde bei einem Patienten aufgelöst, der die Behandlung dauerhaft abbrach und bei 3 Patienten, die die Behandlung fortsetzten, stabil blieb. Bei 65 Patienten, die sich in Studie 437 6 für Hepsera für bis zu 240 Wochen fortsetzten, verzeichneten 437 6 eine bestätigte Zunahme des Serumkreatinins von mehr als 0,5 mg/dl vor dem Ausgangswert, wobei 2 Patienten aufgrund der erhöhten Serum -Kreatininkonzentration aus der Studie abgesetzt wurden. sehen Patienten mit besonderem Risiko Für Veränderungen des Serumkreatinins bei Patienten mit zugrunde liegender Niereninsuffizienz zu Studienbeginn.

Wofür wird Bisacodyl 5mg verwendet?

Patienten mit besonderem Risiko

Patienten vor und nach der Lebertransplantation

Zusätzliche unerwünschte Reaktionen, die aus einer Open-Label-Studie (Studie 435) bei Patienten vor und nach der Lebertransplantation mit chronischer Hepatitis B und lamivudin-resistenter Hepatitis B-Hepsera einmal täglich für bis zu 203 Wochen beobachtet wurden.

Änderungen der Nierenfunktion traten bei Patienten vor und nach der Lebertransplantation mit Risikofaktoren für die Nierenfunktionsstörung auf, einschließlich der gleichzeitigen Verwendung von Cyclosporin und Tacrolimus-Niereninsuffizienz bei Ausgangslinie-Hypertonie-Diabetes und auf der Studientransplantation. Daher ist die beitragende Rolle von Hepsera zu diesen Änderungen der Nierenfunktion schwer zu beurteilen.

In 37% und 53% der Patienten vor der Lebertransplantation wurden bis Wochen 48 bzw. 96 durch Kaplan-Meier-Schätzungen erhöht oder 53% der Patienten vor der Lebertransplantation beobachtet. In 32% und 51% der Patienten nach der Lebertransplantation wurden bis Wochen 48 bzw. 96 durch Kaplan-Meier-Schätzungen erhöht oder 51% der Patienten nach der Lebertransplantation beobachtet. Serumphosphorwerte von weniger als 2 mg/dl wurden bei 3/226 (NULL,3%) von Patienten vor der Lebertransplantation und bei 6/241 (NULL,5%) der postlebertransplantationspatienten durch den letzten Studienbesuch beobachtet. Vier Prozent (19 von 467) der Patienten stellten die Behandlung mit Hepsera aufgrund von unerwünschten Nierenereignissen ab.

Pädiatrische Patienten

Die Beurteilung von Nebenwirkungen basiert auf einer placebokontrollierten Studie (Studie 518), in der 173 pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis weniger als 18 Jahren mit chronischer Hepatitis B und einer doppelblinden Behandlung mit Hepsera (n = 115) oder Placebo (n = 58) 48 Wochen lang eine doppelblinde Behandlung erhielten. Klinische Studien Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Das Sicherheitsprofil von Hepsera bei Patienten von 12 bis weniger als 18 Jahren (n = 56) war ähnlich wie bei Erwachsenen. Keine mit Hepsera behandelten pädiatrischen Patienten entwickelten einen bestätigten Serum -Kreatinin -Anstieg größer oder gleich 0,5 mg/dl von der Basislinie oder eine bestätigte Phosphorabnahme auf weniger als 2 mg/dl bis Woche 48.

Nachmarkterfahrung

Zusätzlich zu unerwünschten Reaktionsberichten aus klinischen Studien wurden auch während der Verwendung von Adefovir Dipivoxil nach der Anbietung nach dem Einsatz von Adefovir dipivoxil identifiziert. Da diese Ereignisse freiwillig aus einer Population unbekannter Größenschätzungen der Häufigkeit gemeldet wurden, kann nicht vorgenommen werden.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hypophosphichämie

Magen -Darm -Störungen: Pankreatitis

Muskuloskelettsystem und Bindegewebestörungen: Myopathie -Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen und kann zu Frakturen beitragen) beide mit der proximalen Nieren -Tubulopathie verbunden

Nieren- und Harnstörungen: Nierenversagen Fanconi -Syndrom Proximal Nieren -Tubulopathie

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln für Hepsera

Da Adefovir durch die gleichzeitige Verabreichung von Hepsera mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion verringern oder um aktive tubuläre Sekretion konkurrieren Klinische Pharmakologie ].

Die Patienten sollten genau auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden, wenn Hepsera mit Medikamenten zusammengefasst ist, die renal oder mit anderen Medikamenten ausgeschieden werden, von denen bekannt ist, dass sie die Nierenfunktion beeinflussen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Hepsera should not be administered in combination with VIREAD [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Warnungen vor Hepsera

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Hepsera

Verschlimmerung der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung

Bei Patienten, bei denen die Therapie der Anti-Hepatitis B einschließlich der Therapie mit Hepsera abgesetzt wurde, wurde über eine schwere akute Exazerbation von Hepatitis berichtet. Die Leberfunktion sollte in wiederholten Intervallen mit klinischer und Laboruntersuchungen mindestens mehrere Monate bei Patienten überwacht werden, die Hepsera einstellen. Wenn eine angemessene Wiederaufnahme der Anti-Hepatitis-B-Therapie gerechtfertigt sein kann.

In klinischen Studien mit Hepsera -Exazerbationen von Hepatitis (ALT -Höhen 10 -mal so hoch wie die Obergrenze von Normalen oder höher) trat bei bis zu 25% der Patienten nach Absetzen von Hepsera auf. Diese Ereignisse wurden in Studien GS-98-437 und GS-98-438 (n = 492) identifiziert. Die meisten dieser Ereignisse ereigneten sich innerhalb von 12 Wochen nach Abbruch von Drogen. Diese Exazerbationen traten im Allgemeinen in Abwesenheit einer HBEAG-Serokonversion auf und wurden als Serum-ALT-Erhöhungen neben der Wiederaufnahme der Virusreplikation vorgestellt. In den HBEAG-positiven und hBEAG-negativen Studien an Patienten mit kompensierter Leberfunktion wurden die Exazerbationen im Allgemeinen nicht von der Leberdekompensation begleitet. Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose können jedoch ein höheres Risiko für die Leberdekompensation haben. Obwohl die meisten Ereignisse selbstlimitiert oder gelöst worden zu sein scheinen, wurde eine Wiedereinstellung der Behandlung mit schwerwiegenden Hepatitis-Exazerbationen einschließlich Todesfällen berichtet. Daher sollten die Patienten nach der Beendigung der Behandlung eng überwacht werden.

Nephrotoxizität

Nephrotoxizität characterized by a delayed onset of gradual increases in serum creatinine Und decreases in serum phosphorus was historically shown to be the treatment-limiting toxicity of Adefovir Dipivoxil therapy at substantially higher doses in HIV-infected patients (60 Und 120 mg daily) Und in chronic hepatitis B patients (30 mg daily). Chronic administration of Hepsera (10 mg once daily) may result in delayed nephrotoxicity. The overall risk of nephrotoxicity in patients with adequate renal function is low. However this is of special importance in patients at risk of or having underlying renal dysfunction Und patients taking concomitant nephrotoxic agents such as cyclosporine tacrolimus aminoglycosides vancomycin Und non-steroidal antiinflammatory drugs [sehen Nebenwirkungen Und Klinische Pharmakologie ]. It is recommended that creatinine clearance is calculated in all patients prior to initiating therapy with Hepsera.

Es ist wichtig, die Nierenfunktion für alle Patienten während der Behandlung mit Hepsera, insbesondere für Patienten mit bereits bestehendem oder anderen Risiken für Nierenbeeinträchtigungen zu überwachen. Patienten mit Niereninsuffizienz zu Studienbeginn oder während der Behandlung können eine Dosisanpassung erfordern [siehe Dosierung und Verwaltung ]. The risks Und benefits of Hepsera treatment should be carefully evaluated prior to discontinuing Hepsera in a patient with treatment-emergent nephrotoxicity.

Pädiatrische Patienten

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Hepsera wurde bei Patienten im Alter von weniger als 18 Jahren mit unterschiedlichen Nierenbeeinträchtigungen nicht untersucht, und es stehen keine Daten zur Verfügung, um Dosierungsempfehlungen bei diesen Patienten abzugeben [siehe Dosierung und Verwaltung ]. Caution should be exercised when prescribing Hepsera to adolescents with underlying renal dysfunction Und renal function in these patients should be closely monitored.

HIV -Widerstand

Vor der Initiierung der Hepsera -Therapie sollten allen Patienten HIV -Antikörper -Tests angeboten werden. Die Behandlung mit Anti-Hepatitis-B-Therapien wie Hepsera, die gegen HIV bei einem chronischen Hepatitis-B-Patienten mit nicht anerkanntem oder unbehandeltem HIV-Infektion eine Aktivität von HIV-Resistenz aufweisen. Es wurde nicht gezeigt, dass Hepsera die HIV -RNA bei Patienten unterdrückt. Es gibt jedoch nur begrenzte Daten zur Verwendung von Hepsera zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B, die mit HIV koinfiziert sind.

Laktatazidose/schwere Hepatomegalie mit Steatose

Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter Verwendung von Nukleosidanaloga allein oder in Kombination mit Antiretroviralen berichtet.

Ein Großteil dieser Fälle war bei Frauen. Fettleibigkeit und längere Nukleosid -Exposition können Risikofaktoren sein. Bei der Verabreichung von Nukleosidanaloga an Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen sollte besondere Vorsicht geboten werden. Es wurden jedoch auch Fälle bei Patienten ohne bekannte Risikofaktoren berichtet. Die Behandlung mit Hepsera sollte bei jedem Patienten suspendiert werden, der klinische oder Laborbefunde entwickelt, die auf Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen (zu der möglicherweise Hepatomegalie und Steatose gehören, auch wenn keine ausgeprägten Transaminase -Erhöhungen vorliegen).

Gleichzeitige Verabreichung mit anderen Produkten

Hepsera should not be used concurrently with products containing tenofovir disoproxil fumarate or tenofovir alafenamide. .

Klinische Resistenz

Die Resistenz gegen Adefovir Dipivoxil kann zu einer Erholung der Viruslast führen, was zu einer Verschlimmerung der Hepatitis B und zur Einstellung einer verminderten Leberfunktion zu Leberdekompensationen und einem möglichen tödlichen Ergebnis führen kann.

Um das Resistenzrisiko bei Patienten mit lamivudinresistenten HBV -Adefovir -Dipivoxil zu verringern, sollte in Kombination mit Lamivudin und nicht als Adefovir -Dipivoxil -Monotherapie verwendet werden.

Um das Resistenzrisiko bei allen Patienten zu verringern, die eine Adefovir -Dipivoxil -Monotherapie erhalten, sollte eine Modifikation der Behandlung berücksichtigt werden, wenn die Serum -HBV -DNA mit fortgesetzter Behandlung über 1000 Kopien/ml bleibt.

Langzeit- (144-Wochen) -Daten aus Studie 438 (n = 124) zeigen, dass Patienten mit HBV-DNA-Spiegeln in Woche 48 mit Hepsera mehr als 1000 Kopien/ml ein höheres Risiko hatten, Resistenz zu entwickeln als Patienten mit Serum-HBV-DNA-Spiegeln unter 1000 Kopien/ml in der Woche 48 der Therapie.

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Patienteninformationen ).

• Informieren Sie Patienten über die potenziellen Risiken und Vorteile von Hepsera und über alternative Therapiearten.
• Patienten anweisen zu:
  • Befolgen Sie einen regelmäßigen Dosierungsplan, um fehlende Dosen zu vermeiden.
  • Melden Sie sofort einen starken Bauchschmerz Muskelschmerzen, vergilter die Augen dunkler Urin blasse Stühle und/oder den Verlust des Appetits.
  • Informieren Sie ihren Arzt oder Apotheker, wenn sie ungewöhnliche Symptome entwickeln, oder wenn ein bekanntes Symptom besteht oder sich verschlechtert.
• Patienten beraten, die:
  • Die optimale Dauer der Hepsera-Behandlung und die Beziehung zwischen Behandlungsreaktion und langfristigen Ergebnissen wie hepatozellulärem Karzinom oder dekompensierter Zirrhose sind nicht bekannt.
  • Patienten sollten Hepsera nicht absetzen, ohne zuerst ihren Arzt zu informieren [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
  • Die routinemäßige Überwachung und Nachuntersuchung mit einem Arzt ist während der Hepsera-Therapie wichtig.
  • Es ist wichtig, HIV -Antikörpertests vor dem Start von Hepsera zu erhalten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
  • Hepsera should not be administered concurrently with ATRIPLA or COMPLERA or STRIBILD or TRUVADA or VIREAD [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
  • Lamivudinresistente Patienten sollten Hepsera in Kombination mit Lamivudin und nicht als Hepsera-Monotherapie verwenden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN . ].
• Informieren Sie die Patienten, dass es ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister gibt, um die fetalen Ergebnisse schwangerer Frauen zu überwachen, die Hepsera ausgesetzt sind [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeit-orale Karzinogenitätsstudien von Adefovir-Dipivoxil bei Mäusen und Ratten wurden bei Expositionen bis zu ungefähr 10 Mal (Mäuse) und 4-mal (Ratten) durchgeführt, die bei Menschen bei der therapeutischen Dosis für HBV-Infektion beobachtet wurden. Sowohl in Maus- als auch in Rattenstudien war Adefovir Dipivoxil für krebserregende Befunde negativ. Adefovir dipivoxil war mutagener in der in vitro Maus -Lymphomzell -Assay (mit oder ohne metabolische Aktivierung). Adefovir induzierte chromosomale Aberrationen in der in vitro menschlicher peripherer Blutlymphozyten -Assay ohne metabolische Aktivierung. Adefovir dipivoxil war in der nicht klastogen vergeblich Maus -Mikronukleus -Assay und Adefovir waren im AMES -AMES -AUSGABE -Mutationstest nicht mutagenisch S. Typhimurium Und E. coli Stämme in Gegenwart oder Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung. In reproduktiven toxikologischen Studien wurden bei männlichen oder weiblichen Ratten bei systemischer Exposition etwa 19 Mal keine Beweise für eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit beobachtet, die bei Menschen in der therapeutischen Dosis erreicht wurde.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Exposure Registry

Es gibt ein Schwangerschafts -Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen, die während der Schwangerschaft dem Hepsera ausgesetzt sind, überwacht. Gesundheitsdienstleister werden aufgefordert, Patienten zu registrieren, indem sie das antiretrovirale Schwangerschaftsregister (APR) unter 1-800-258-4263 aufrufen.

Risikozusammenfassung

Prospektive Schwangerschaftsdaten aus dem APR reichen nicht aus, um das Risiko von Geburtsfehlern Fehlgeburten oder nachteiligen Ergebnisse der Mutter oder des Fötus angemessen zu bewerten. Die Verwendung von Adefovir Disoproxil (ADV) während der Schwangerschaft wurde in einer begrenzten Anzahl von Personen untersucht, die dem APR gemeldet wurden, und die Anzahl der Expositionen gegenüber Adefovir reicht im Vergleich zu einer Referenzpopulation nicht aus, um eine Risikobewertung vorzunehmen. Die geschätzte Hintergrundrate für größere Geburtsfehler beträgt 2,7% in der US -Referenzbevölkerung des Metropolen -Programms an angeborener Defekt (MACDP). Die geschätzte Fehlgeburtenrate wird im APR nicht gemeldet. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. Die geschätzte Hintergrundrate der Fehlgeburt in der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt 15 bis 20%.

In Tierenproduktionsstudien mit oralem Adv wurden bei Expositionen (CMAX) 23 -mal höher bei Ratten und bei Kaninchen 40 -mal höher als bei der empfohlenen menschlichen Dosis (RHD) von Hepsera beobachtet (siehe Daten ).

Dinge, die man in Los Angeles unternehmen kann

Daten

Tierdaten

In einem Embryo-Fetal-Entwicklungsstudie wurde während der Organogenese oral an schwangere Kaninchen (bei 1 5 oder 20 mg/kg/Tag) oral verabreicht (am Schwangerschaftstag 6 bis 18). Bei der höchsten Dosis wurden bei der systemischen Exposition (CMAX) 40 -mal keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet, die beim Menschen am RHD von Hepsera getestet wurden.

In einer Studie vor/post-natal wurde adv oral an schwangere Ratten (bei 2,5 10 oder 40 mg/kg/Tag) von der Organogenese durch die Abgabe und Laktation der Spätschwangerschaft (Schwangerschaftstag 7 bis Laktation/postpartale Tag 20) verabreicht. Bei systemischer Exposition wurde 23 -fache bei der systemischen Exposition, die beim Menschen am RHD von Hepsera, ein verringertes Körpergewicht der Nachkommen aufgrund mütterlicher Toxizität beobachtet wurde.

In einem Embryo-Fetal-Entwicklungsstudie wurde während der Organogenese (Schwangerschaftstag 6 bis 15) Adv adv intravenös an schwangere Ratten (bei 2,5 10 und 20 mg/kg/Tag) verabreicht. Embryo-Fetal-Toxizität, einschließlich Fehlbildungen (anasarca depressive Augenbulationsnabelhernie und geknickter Schwanz) und Skelettvariationen (Reduktion von verknötzlichen Metakarpalknochen erhöht sich bei der Brustwirbel und Verringerung der Lumbalwirbel), die bei systemischer Exposition (cmax) auftrat (CMAX). Bei einer Exposition (CMAX) wurden zwölfmal keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet, die beim Menschen am RHD von Hepsera.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es ist nicht bekannt, ob Adefovir in menschlicher Muttermilch die Muttermilchproduktion auswirkt oder Auswirkungen auf das gestillte Kind hat.

Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Hepsera und potenziellen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes aus Hepsera oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

Pädiatrische Verwendung

Pädiatrische Patienten von 12 bis weniger als 18 Jahren: Die Sicherheitswirksamkeit und Pharmakokinetik von Hepsera bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 12 bis weniger als 18 Jahren) wurden in einer doppelblinden randomisierten placebokontrollierten Studie (GS-Us-103-518-Studie 518) bei 83 pediatric-Patienten mit chronischem Hepatitis-B und Liver-Liver-Liver-Studie bewertet. Der Anteil der mit Hepsera behandelten Patienten, die den primären Wirksamkeitsendpunkt der Serum-HBV-DNA von weniger als 1000 Exemplaren/ml erreichten, und die normalen ALT-Spiegel am Ende der 48 Wochen blind waren signifikant höher (23%) als mit Placebo-behandelten Patienten (0%) [siehe Klinische Studien Dosierung und Verwaltung sehen Nebenwirkungen ].

Pädiatrische Patienten 2 bis weniger als 12 Jahre: Die Patienten 2 bis weniger als 12 Jahre wurden in Studie 518 ebenfalls bewertet. Die Wirksamkeit von Adefovir Dipivoxil war bei Patienten mit weniger als 12 Jahren nicht signifikant unterschiedlich von Placebo.

Hepsera is not recommended for use in children below 12 years of age.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien an Hepsera umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und mehr, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Patienten reagieren. Im Allgemeinen sollte bei der Verschreibung älterer Patienten Vorsicht geboten werden, da sie aufgrund einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie eine größere Häufigkeit einer verminderten Nieren- oder Herzfunktion aufweisen.

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Es wird empfohlen, das Dosierungsintervall für Hepsera bei erwachsenen Patienten mit Kreatinin -Clearance von weniger als 50 ml pro Minute zu modifizieren. Die Pharmakokinetik von Adefovir wurde bei nicht-hemodialyse-Patienten mit Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml pro Minute oder bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht bewertet. Daher sind für diese Patienten keine Dosierungsempfehlungen verfügbar [siehe Dosierung und Verwaltung Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Überdosierungsinformationen für Hepsera

Dosen von Adefovir Dipivoxil 500 mg täglich für 2 Wochen und 12 Wochen lang 250 mg täglich wurden mit gastrointestinalen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Wenn eine Überdosierung auftritt, muss der Patient auf Anzeichen einer Toxizität und einer standardmäßigen unterstützenden Behandlung überwacht werden, die bei Bedarf angewendet werden.

Nach einer 10-mg-Dosis Hepsera entfernte eine vierstündige Hämodialyse-Sitzung ungefähr 35% der Adefovir-Dosis.

Kontraindikationen für Hepsera

Hepsera is contraindicated in patients with previously demonstrated hypersensitivity to any of the components of the product.

Klinische Pharmakologie for Hepsera

Wirkungsmechanismus

Adefovir ist ein antivirales Medikament [siehe Mikrobiologie ].

Pharmakokinetik

Erwachsene Probanden

Die Pharmakokinetik von Adefovir wurde bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit chronischer Hepatitis B. Adefovir Pharmakokinetik zwischen diesen Populationen ähnlich.

Absorption

Adefovir Dipivoxil ist ein Diester -Prodrug der aktiven Einheit Adefovir. Basierend auf einem Cross -Studienvergleich beträgt die ungefähre orale Bioverfügbarkeit von Adefovir von Hepsera 59%.

Nach oraler Verabreichung einer 10 -mg -Einzeldosis Hepsera gegenüber chronischen Hepatitis -B -Patienten (n = 14) betrug die Spitzen -Adefovir -Plasmakonzentration (CMAX) 18,4 ± 6,26 ng/ml (Mittelwert ± SD) und trat zwischen 0,58 und 4,00 Stunden auf (Median = 1,75 Stunden) nach der Dosis. Die Adefovir-Fläche unter der Plasma-Konzentrationskurve (AUC0-∞) betrug 220 ± 70,0 ng • H/ml. Die Plasma-Adefovir-Konzentrationen nahmen auf biexponentielle Weise mit einer Halbwertszeit von 7,48 ± 1,65 Stunden ab. Die Pharmakokinetik von Adefovir bei Probanden mit angemessener Nierenfunktion wurde über sieben Tage lang nicht durch tägliche Dosierung von 10 mg Hepsera betroffen. Der Einfluss der langfristigen Täglicher Verabreichung von 10 mg Hepsera auf die Adefovir-Pharmakokinetik wurde nicht bewertet.

Auswirkungen von Lebensmitteln auf die orale Absorption

Die Adefovir-Exposition war nicht betroffen, als eine 10 mg einzelne Dosis Hepsera mit Lebensmitteln verabreicht wurde (ca. 1000 kcal fettreiche Mahlzeiten). Hepsera kann ohne Rücksicht auf das Essen eingenommen werden.

Verteilung

In vitro Die Bindung von Adefovir an menschliches Plasma oder menschliche Serumproteine ​​beträgt weniger als oder gleich 4% gegenüber dem Adefovir -Konzentrationsbereich von 0,1 bis 25 μg/ml. Das Verteilungsvolumen im stationären Zustand nach intravenöser Verabreichung von 1,0 oder 3,0 mg/kg/Tag beträgt 392 ± 75 bzw. 352 ± 9 ml/kg.

Stoffwechsel und Eliminierung

Nach oraler Verabreichung wird Adefovir Dipivoxil schnell in Adefovir umgewandelt. Fünfundvierzig Prozent der Dosis werden als Adefovir im Urin über 24 Stunden im stationären Zustand nach 10 mg mündlichen Dosen Hepsera geborgen. Adefovir wird durch eine Kombination aus glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion renal ausgeschieden [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Pharmakokinetik ].

Bewertung der Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Adefovir dipivoxil wird schnell in Adefovir umgewandelt vergeblich . In Konzentrationen wesentlich höher (mehr als 4000-fach) als die beobachteten vergeblich Adefovir hemmte keine der gemeinsamen menschlichen CYP450 -Enzyme CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 und CYP3A4. Adefovir ist kein Substrat für diese Enzyme. Das Potenzial von Adefovir zur Induzierung von CYP450 -Enzymen ist jedoch unbekannt. Basierend auf den Ergebnissen dieser in vitro Experimente und der Nieren -Eliminierungsweg von Adefovir Das Potenzial für CYP450 -vermittelte Wechselwirkungen, an denen Adefovir als Inhibitor oder Substrat mit anderen medizinischen Produkten beteiligt ist, ist gering.

Bristol Dinge zu sehen

Die Pharmakokinetik von Adefovir wurde bei gesunden erwachsenen Freiwilligen nach mehreren Dosisverabreichung von Hepsera (10 mg einmal täglich) in Kombination mit Lamivudin (100 mg einmal täglich) (n = 18) bewertet, Trimethoprim/Sulfamethoxazol (160/800 mg zweimal täglich) (n = 18) (n = 18) (N = 18) Acetaminophen (1000 mg). täglich) (n = 18) und enterische beschichtete Didanosin (400 mg) (n = 21). Die Pharmakokinetik von Adefovir wurde auch bei Patienten nach der Lebertransplantation nach mehreren Dosisverabreichung von Hepsera (10 mg einmal täglich) in Kombination mit Tacrolimus (n = 16) bewertet. Die Pharmakokinetik von Adefovir wurde bei gesunden Freiwilligen nach einzelnen Dosis-PEGylierten Interferon α-2A (Pegifn) (180 μg) (n = 15) bewertet.

Adefovir veränderte die Pharmakokinetik von Lamivudin -Trimethoprim/Sulfamethoxazolacetamol Ibuprofen enteric Didanosin (Didanosin EC) oder Tacrolimus nicht. Die Bewertung der Wirkung von Adefovir auf die Pharmakokinetik von pegyliertem Interferon α-2A war aufgrund der hohen Variabilität von pegyliertem Interferon alpha-2A nicht schlüssig.

Die Pharmakokinetik von Adefovir blieb unverändert, als Hepsera mit Lamivudin-Trimethoprim/Sulfamethoxazolacetaminophen-Didanosin-EC-Tacrolimus (basierend auf dem Vergleich der Kreuzstudien) und pegyliertem Interferon α-2A koadministeriert wurde. Als Hepsera mit Ibuprofen (800 mg dreimal täglich) zusammengefasst wurde, wurden die AUC -AUC (23%) erhöht und die Erholung der Harnwäsche beobachtet. Dieser Anstieg scheint auf eine höhere orale Bioverfügbarkeit zurückzuführen zu sein, nicht auf eine Verringerung der Nieren -Clearance von Adefovir.

Abgesehen von Lamivudin -Trimethoprim/Sulfamethoxazol und Paracetamol wurden die Auswirkungen der gleichzeitigen Verabreichung von Hepsera mit Arzneimitteln, die renal oder andere Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die Nierenfunktion beeinflussen, nicht bewertet werden.

Die Wirkung von Adefovir auf die Cyclosporinkonzentrationen ist nicht bekannt.

Bei jugendlichen Patienten wurden keine Studien mit Arzneimittelinteraktion durchgeführt, die 12 bis weniger als 18 Jahre alt sind.

Besondere Populationen

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Adefovir war bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich.

Wettrennen

Es hat sich gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Adefovir in Kaukasiern und Asiaten vergleichbar ist. Pharmakokinetische Daten sind für andere Rassengruppen nicht verfügbar.

Geriatrische Patienten

Bei älteren Menschen wurden nicht pharmakokinetische Studien durchgeführt.

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Adefovir wurde anhand von Arzneimittelplasmakonzentrationen bei 53 HBEAG -positiven Hepatitis -B -pädiatrischen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung bewertet. Die Exposition von Adefovir nach einer 48-wöchigen täglichen Behandlung mit Adefovir Dipivoxil 10 mg Tablette bei pädiatrischen Patienten von 12 bis weniger als 18 Jahren (CMAX = 23,3 ng/ml und AUC0- 24 = 248,8 ng · h/ml) war vergleichbar mit der beobachteten Patienten.

Nierenbehinderung

Bei Erwachsenen mit mäßig oder stark beeinträchtigter Nierenfunktion oder mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD), die Hämodialyse Cmax AUC und Halbwertszeit benötigen (t _1/2 ) waren im Vergleich zu Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion erhöht. Es wird empfohlen, das Dosierungsintervall von Hepsera bei diesen Patienten zu modifizieren [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Die Pharmakokinetik von Adefovir bei nicht-chronischen Hepatitis-B-Patienten mit unterschiedlichem Grad an Nierenbeeinträchtigungen ist in Tabelle 3 beschrieben. In dieser Studie erhielten die Probanden eine 10 mg einzelne Dosis Hepsera.

Tabelle 3 pharmakokinetische Parameter (Mittelwert ± SD) von Adefovir bei Patienten mit unterschiedlichen Nierenfunktionen

Eine vierstündige Hämodialyse-Periode entfernte ungefähr 35% der Adefovir-Dosis. Die Auswirkung der Peritonealdialyse auf die Entfernung von Adefovir wurde nicht bewertet.

Die Pharmakokinetik von Adefovir wurde bei jugendlichen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Hepatische Beeinträchtigung

Die Pharmakokinetik von Adefovir nach einer 10-mg-Dosis Hepsera wurde bei nichtchronischen Hepatitis-B-Patienten mit Leberbeeinträchtigung untersucht. Bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberbeeinträchtigung im Vergleich zu nicht beeinträchtigten Patienten gab es keine wesentlichen Veränderungen in der Adefovir -Pharmakokinetik. Bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung ist keine Änderung der Hepsera -Dosierung erforderlich.

Mikrobiologie

Wirkungsmechanismus

Adefovir ist ein acyclisches Nukleotidanalogon von Adenosinmonophosphat, das durch zelluläre Kinasen zum aktiven Metaboliten -Adefovir -Diphosphat phosphoryliert wird. Das Adefovir -Diphosphat hemmt die HBV -DNA -Polymerase (Reverse Transcriptase), indem sie mit dem natürlichen Substrat -Deoxyadenosintriphosphat konkurriert und nach seinem Einbau in virale DNA eine DNA -Kettenabschlusspartierung verursacht. Die Hemmungskonstante (KI) für Adefovir -Diphosphat für HBV -DNA -Polymerase betrug 0,1 μm. Adefovir Diphosphat ist ein schwacher Inhibitor der menschlichen DNA -Polymerasen α und γ mit KI -Werten von 1,18 μm bzw. 0,97 μM.

Antivirale Aktivität

Die Konzentration von Adefovir, die 50% der viralen DNA -Synthese inhibierte (EC) ₅₀ ) In HBV -transfizierten menschlichen Hepatomzelllinien lagen zwischen 0,2 und 2,5 μm. Die Kombination von Adefovir mit Lamivudin in der Zellkultur war nicht antagonistisch.

Widerstand

Klinische Isolate mit genotypischen Veränderungen, die eine verringerte Empfindlichkeit in der Zellkultur zu Analog -Reverse -Transkriptase -Inhibitoren der Nukleosid zur Behandlung von HBV -Infektionen verleihen, wurden beobachtet. Langzeitresistenzanalysen, die durch Genotypisierungsproben aus allen Adefovir-Dipivoxil-behandelten Patienten mit nachweisbarem Serum-HBV-DNA durchgeführt wurden, zeigten, dass Aminosäure-Substitutionen RTN236T und RTA181T/V in Zusammenhang mit Adefovir-Resistenz beobachtet wurden. In der Zellkultur zeigte die RTN236T-Substitution 4- bis 14-fach die RTA181V-Substitution 2,5 bis 4,2-fach und die RTA181T-Substitution 1,3- bis 1,9-fach verringerte Anfälligkeit für Adefovir.

In HBEAG-positiven nukleosid-naiven Patienten-Isolaten (Studie GS-98-437 n = 171) wurden in Woche 48 keine adefovir-resistenzassoziierten Substitutionen beobachtet. 48. 65 Patienten wurden nach einer mittleren Dauer bei Adefovir-Dipivoxil von 235 Wochen fortgesetzt (Bereich 110-279 Wochen). Isolate aus 16 von 38 (42%) Patienten entwickelten Adefovir-Resistenz-assoziierte Substitutionen bei der Einstellung eines virologischen Versagens (bestätigter Anstieg von mindestens 1 log10 HBV-DNA-Kopien/ml über Nadir oder nie unterdrückte unter 103 Kopien/ml). Die Substitutionen umfassten RTN236T (n = 2) RTA181V (n = 4) RTA181T (n = 3) RTA181T RTN236T (n = 5) und RTA181V RTN236T (n = 2). Bei hbeAnegativen nukleosid-naiven Patienten (Studie GS-98-438) wurden Isolate von 30 Patienten mit adefovir-Resistenz-assoziiertem Substitutionen mit einer kumulativen Wahrscheinlichkeit von 0% 3% 11% 19% und 30% bei 48 96 144 192 und 240 Wochen identifiziert. Von diesen 30 Patienten 22 hatten 22 einen bestätigten Anstieg von mindestens 1 log10 HBV -DNA -Kopien/ml über dem Nadir oder erreichten nie HBV -DNA -Spiegel unter 103 Kopien/ml; Weitere 8 Patienten hatten adefovirresistenzassoziierte Substitutionen ohne virologisches Versagen. Darüber hinaus war die langfristige (4 bis 5 Jahre) Entwicklung der Resistenz gegen Adefovir Dipivoxil bei Patienten mit einer Serum -HBV -DNA unter der Grenze der Quantifizierung (weniger als 1000 Exemplare/ml) in Woche 48 im Vergleich zu Patienten 48 im Vergleich zu Patienten 48 signifikant niedriger (weniger als 1000 Exemplare/ml) signifikant.

In einer Open-Label-Studie mit Patienten vor und nach der Lebertransplantation (Studie GS-98-435) wurden Isolate von 129 Patienten mit klinischen Nachweisen eines lamivudinresistenten Hepatitis-B-Virus zu Studienbeginn auf Adefovir-Resistenz-assoziierte Substitutionen bewertet. Die Inzidenz von Adefovir-Resistenz-assoziiert (RTN236T oder RTA181T/V) Substitutionen betrug nach 48 Wochen 0%. Isolate von vier Patienten entwickelten nach 72 Wochen Adefovir Dipivoxil -Therapie die RTN236T -Substitution. Die Entwicklung der RTN236T -Substitution war mit dem Rebound der Serum -HBV -DNA in Verbindung gebracht. Alle 4 Patienten, die die RTN236T-Substitution in ihrem HBV entwickelten, hatten vor der Entwicklung einer genotypischen Resistenz die Lamivudin-Therapie abgebrochen, und alle 4 verloren die zu Studienbeginn vorhandene Lamivudinresistenz-Substitutionen. In einer Studie mit 35 HIV/HBV-Co-infizierten Patienten mit lamivudineresistantem HBV (Studie 460i), die Adefovir-Dipivoxil zu Lamivudin hinzufügten, wurden in HBV-Isolaten von 15/35 Patienten bis zu 144 Wochen der Therapie bis 144 Wochen der Therapie getestet.

Klinische Resistenz bei pädiatrischen Patienten

In einer pädiatrischen Phase-3-Studie hatten GS-US-US-103-518 HBV-Isolate aus 49 von 56 pädiatrischen Probanden (im Alter von 12 bis 17 Jahren) eine Serum-HBV-DNA von mehr als 169 Kopien/ml und wurden auf adefovir-resistanz-assoziierte Substitutionen bewertet. RTN236T- und/oder RTA181V Adefovir Resistenz-assoziierte Substitutionen wurden in Woche 48 nicht beobachtet. Die RTA181T-Substitution war jedoch in Ausgangswert und Woche 48 Isolate von 2 pädiatrischen Patienten vorhanden.

Kreuzresistenz

Rekombinante HBV-Varianten, die lamivudinresistenz assoziierte Substitutionen (RTL180M RTM204I RTM204V RTL180M RTM204V RTV173L RTL180M RTM204V) enthielten, wurden in der Zellkultur anfällig für Adefovir. Adefovir Dipivoxil hat auch die Anti-HBV-Aktivität (mediane Reduktion der Serum-HBV-DNA von 4,1 log10-Kopien/ml) bei Patienten mit HBV, die Lamivudinresistenz-assoziierte Substitutionen enthalten, gezeigt (Studie 435). Adefovir zeigte auch in der Zellkulturaktivität gegen HBV-Varianten mit einer entecavir-Resistenz-assoziierten Substitutionen (RTT184G RTS202I RTM250V). HBV -Varianten mit DNA -Polymerase -Substitutionen RTT128N und RTR153Q oder RTW153Q, die mit Resistenz gegen Hepatitis -B -Virus -Immunglobulin verbunden waren, waren in der Zellkultur anfällig für Adefovir.

HBV-Varianten, die die adefovir-Resistenz-assoziierte Substitution RTN236T exprimierten, zeigten keine Veränderung der Anfälligkeit für Entecavir in der Zellkultur und eine 2- bis 3-fache Abnahme der Lamivudinanfälligkeit. HBV-Mutanten mit dem adefovir-resistancasoziierten Substitution RTA181V zeigten einen Bereich verringerter Anfälligkeiten für Lamivudin von 1- bis 14-fach und eine 12-fache Abnahme der Anfälligkeit für Entecavir. HBV-Isolate, die RTA181T RTA181V oder RTN236T-Einzelsubstitutionen exprimieren, die mit Adefovir assoziiert sind ₅₀ Werte für Tenofovir und Tenofovir Alafenamid. Das HBV-Isolat, das die RTA181V plus RTN236T-Doppelsubstitutionen exprimierte, zeigte jedoch eine verringerte Anfälligkeit für Tenofovir (NULL,8-fach) und Tenofovir-Alafenamid (NULL,7-fach). Die klinische Relevanz dieser Substitutionen ist nicht bekannt.

Bei Patienten, deren HBV die RTA181V -Substitution (n = 2) oder die RTN236T -Substitution (n = 3) exprimierte, wurde eine Verringerung der Serum -HBV -DNA von 2,4 auf 3,1 bzw. 2,0 bis 5,1 log10 -Kopien/ml beobachtet, wenn die Behandlung mit Lamivudin mit adefovir -dipivoxil zugesetzt wurde.

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Die durch histologische Veränderungen und/oder Erhöhungen von Brötchen und Serumkreatinin gekennzeichnete Nieren-tubuläre Nephropathie war die primäre Dosisbestimmungstoxizität, die mit der Verabreichung von Adefovir-Dipivoxil bei Tieren verbunden ist. Nephrotoxizität wurde bei Tieren bei systemischen Expositionen etwa 3 bis 10 -mal höher als bei Menschen bei der empfohlenen therapeutischen Dosis von 10 mg/Tag.

Klinische Studien

Studien 437 und 438 (Pivotal Studies)

HBEAG-positive chronische Hepatitis B

Studie 437 war eine randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte Drei-Arm-Studie bei Patienten mit HBEAG-positivem chronischem Hepatitis B, der einen Vergleich zwischen Placebo und Hepsera ermöglichte. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 33 Jahre. Vierundsiebzig Prozent waren männliche 59% waren asiatisch 36% kaukasisch und 24% hatten vorherige Interferon-α-Behandlung. Zu Beginn hatten die Patienten einen mittleren Gesamt -Knodell -HII -Score (HAI) -Schange von 10 einem mittleren Serum -HBV -DNA -Spiegel (PCR) -Assay (LLOQ = 1000 Kopien/ml) ein medianer HBV -DNA -Niveau (MEDIAN -Serum -HBV -DNA) (Lloq = 1000 Kopien/ml).

HBEAG-negative (Anti-HBE-positive/HBV-DNA-positive) chronische Hepatitis B

Studie 438 war eine randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei Patienten, die bei Screening und Anti-HBE-positiv HBEAG-negativ waren. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 46 Jahre. 83 Prozent waren männlich 66% kaukasisch 30% waren asiatisch und 41% hatten vorherige Interferon-α-Behandlung. Zu Studienbeginn betrug der mediane Gesamt -Knodell -HAI -Score 10 der mittlere HBV -DNA -Spiegel im Serum, gemessen am Roche Amplicor Monitor PCR -Assay (Lloq = 1000 Kopien/ml) 7,08 log10 -Kopien/ml und der mittlere Alt war das 2,3 -fache der oberen Grenze der Normalgrenze.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in beiden Studien war die histologische Verbesserung in Woche 48; Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4 histologische Reaktion in Woche 48 ^a

Tabelle 5 zeigt die Veränderungen des Ishak -Fibrose -Score durch Behandlungsgruppe.

Tabelle 5 Änderungen des Ishak -Fibrose -Scores in Woche 48

In Woche 48 wurde eine Verbesserung in Bezug auf die mittlere Änderung der Normalisierung der Serum -HBV -DNA (Log10 Cops/ml) der Normalisierung der ALT- und HBEAG -Serokonversion im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die Hepsera erhalten, beobachtet (Tabelle 6).

Tabelle 6 Änderung der Serum -HBV -DNA -ALT -Normalisierung und HBEAG -Serokonversion in Woche 48

Behandlung über 48 Wochen hinaus

In Studie 437 führte die fortgesetzte Behandlung mit Hepsera bis 72 Wochen zu einer weiteren Aufrechterhaltung der durchschnittlichen Verringerung der Serum -HBV -DNA, die in Woche 48 beobachtet wurde. Ein Anstieg des Anteils der Patienten mit ALT -Normalisierung wurde auch in Studie 437 beobachtet. Die Wirkung der fortgesetzten Behandlung mit Hepsera auf die Serokonversion ist nicht bekannt.

In Studie 438 Patienten, die in den ersten 48 Wochen Hepsera erhielten, wurden sie blind rerandomisiert, um Hepsera fortzusetzen oder Placebo für weitere 48 Wochen zu erhalten. In Woche 96 50 von 70 (71%) der Patienten, die die Behandlung mit Hepsera fortsetzten, hatten nicht nachweisbare HBV -DNA -Spiegel (weniger als 1000 Exemplare/ml) und 47 von 64 (73%) der Patienten hatten eine ALT -Normalisierung. Die HBV -DNA- und ALT -Spiegel kehrten bei den meisten Patienten, die die Behandlung mit Hepsera eingestellt haben, zur Grundlinie zurück. Von 141 berechtigten Patienten gab es in Studien 438 125 (89%) Patienten, die sich für die Fortsetzung von Hepsera für bis zu 192 Wochen oder 240 Wochen (4 Jahre oder 5 Jahre) entschieden haben. Da diese Patienten bereits mindestens 48 Wochen lang Hepsera erhalten hatten und anscheinend einen Nutzen hatten, sind sie nicht unbedingt repräsentativ für Patienten, die Hepsera einleiten. Von diesen Patienten hatten 89/125 (71%) und 47/70 (67%) in Woche 192 und Woche 240 einen nicht nachweisbaren HBV -DNA -Spiegel (weniger als 1000 Kopien/ml). Von den Patienten mit einer erhöhten Alt zu Studienbeginn hatten 77/104 (74%) und 42/64 (66%) in Woche 192 und Woche 240 einen normalen Alt. Sechs (5%) Patienten hatten einen HBSAG -Verlust.

Studie 435 (Patienten vor und nach der Lebertransplantation)

Hepsera was also evaluated in an open-label uncontrolled study of 467 chronic hepatitis B patients pre- (N = 226) Und post- (N = 241) liver transplantation with clinical evidence of lamivudine-resistant hepatitis B virus (Study 435). At baseline 60% of pre-liver transplantation patients were classified as Child-Pugh-Turcotte score of Class B or C. The median baseline HBV DNA as measured by the Roche Amplicor Monitor PCR assay (LLOQ = 1000 copies/mL) was 7.4 Und 8.2 log10 copies/mL Und the median baseline ALLE was 1.8 Und 2.0 times the upper limit of normal in pre- Und post-liver transplantation patients respectively. Results of this study are displayed in Table 7. Treatment with Hepsera resulted in a similar reduction in serum HBV DNA regardless of the patterns of lamivudine-resistant HBV DNA polymerase mutations at baseline. The significance of the efficacy results listed in Table 7 as they relate to clinical outcomes is not known.

Tabelle 7 Wirksamkeit bei Patienten vor und nach der Lebertransplantation in Woche 48

Studie 461 (klinischer Hinweis auf Lamivudinresistenz)

In Studie 461 wurden eine doppeltblindaktive kontrollierte Studie an Patienten mit chronischer Hepatitis B mit klinischen Nachweisen auf lamivudinresistente Hepatitis-B-Virus-Patienten randomisiert, um entweder eine Hepsera-Monotherapie oder Hepsera in Kombination mit Lamivudin 100 mg oder Lamivudin allein 100 mg zu erhalten. In Woche 48 war die durchschnittliche Abnahme der Serum -HBV -DNA ± SD -Abnahme des PCR -Assays von Roche Amplicor Monitor (LLOQ = 1000 Kopien/ml) 4,00 ± 1,41 log10 -Exemplare/ml für Patienten, die mit Hepsera und 3,46 ± 1,10 Log10 -Exemplaren behandelt wurden, für Patienten mit Hepsera und 3,46 ± 1,10 Log10 -Kopien/ml für Patienten, die mit Hepsera mit Hepsera behandelt wurden. Bei Patienten, die Lamivudin allein erhielten, gab es eine mittlere Abnahme der HBV -HBV -DNA von 0,31 ± 0,93 log10/ml. Alt normalisiert bei 47% der mit Hepsera behandelten Patienten bei 53% der mit Hepsera behandelten Patienten in Kombination mit Lamivudin und 5% der mit Lamivudin allein behandelten Patienten. Die Bedeutung dieser Ergebnisse in Bezug auf die klinischen Ergebnisse ist nicht bekannt.

Studie 518 (Kinderstudie)

Studie 518 war eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie, in der 173 pädiatrische Patienten (im Alter von 2 bis weniger als 18 Jahren) mit chronischer Hepatitis B (CHB) und erhöhtem ALT 2: 1 (115 empfangen wurden, um Adefovir Dipivoxil und 58 zu erhalten). Die Randomisierung wurde durch vorherige Behandlung und Alter von 2 bis weniger als 7 Jahren (Kohorte 1) 7 bis weniger als 12 Jahre (Kohorte 2) und 12 bis weniger als 18 Jahre (Kohorte 3) geschichtet. Alle Patienten in Kohorte 3 erhielten 10 mg Tablettenformulierung; Alle Patienten in Kohorten 1 und 2 erhielten einmal täglich eine Formulierung der Untersuchungssuspension (NULL,3 mg/kg/Tageskohorte 1 0,25 mg/kg/Tag 2). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war HBV-DNA weniger als 1000 Kopien/ml plus Normalisierung von ALT am Ende der Woche 48. In Kohorte 3 (n = 83) erreichte signifikant mehr Patienten, die mit Hepsera behandelt wurden, den primären Wirksamkeitsendpunkt am Ende von 48 Wochen geblendeter Behandlung (23%) im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten (0%). Der Anteil der Patienten aus Kohorten 1 und 2, die auf die Behandlung mit Adefovir dipivoxil reagierten, war im Vergleich zum Placebo -Arm statistisch nicht signifikant, obwohl die Adefovir -Plasmakonzentrationen bei diesen Patienten mit denen vergleichbar waren, die bei älteren Patienten beobachtet wurden. Insgesamt 22 von 115 (19%) von pädiatrischen Patienten, die Adefovir Dipivoxil im Vergleich zu 1 von 58 (2%) von Placebo -behandelten Patienten erhielten, reagierten auf die Behandlung in Woche 48 [siehe Nebenwirkungen Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Patienteninformationen für Hepsera

Hepsera
(Hep-Ser-rah)
(Adefovir Dipivoxil) Tabletten

Lesen Sie diese Patienteninformationen, bevor Sie mit der Einnahme von Hepsera beginnen, und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Es kann neue Informationen geben. Diese Informationen treten nicht mit Ihrem Arzt über Ihre Krankheit oder Ihre Behandlung an.

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Hepsera wissen sollte?

Hepsera can cause serious side effects including:

Ihr Arzt sollte Blutuntersuchungen durchführen, um Ihre Nierenfunktion während der Behandlung mit Hepsera zu überprüfen.

Wenn Sie Nierenprobleme haben, bevor Sie Hepsera nehmen, kann Ihr Arzt Ihre Dosis Hepsera ändern. Wenn Sie während der Behandlung Nierenprobleme entwickeln, muss Ihr Arzt möglicherweise Ihre Dosis Hepsera ändern oder Ihre Behandlung stoppen.

Es ist möglicherweise wahrscheinlicher, dass Sie eine Laktatazidose oder schwerwiegende Leberprobleme haben, wenn Sie weiblich sind, sehr übergewichtig (fettleibig) oder seit langem analoge Nukleosidmedikamente einnehmen.

• Verschlechterung der Hepatitis -B -Infektion. Ihre Hepatitis-B-Infektion (HBV) kann schlechter werden (Flare-up), wenn Sie Hepsera einnehmen und dann aufhören, sie zu nehmen. Ein Aufflackern ist, wenn Ihre HBV-Infektion plötzlich schlechter zurückkehrt als zuvor.
  • Laufen Sie nicht aus Hepsera. Füllen Sie Ihr Rezept auf oder sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Ihr Hepsera weg ist.
  • Hören Sie nicht auf, Hepsera zu nehmen, ohne zuerst mit Ihrem Arzt zu sprechen.
  • Wenn Sie aufhören, Hepsera einzunehmen, muss Ihr Arzt Ihre Gesundheit häufig überprüfen und regelmäßig Blutuntersuchungen durchführen, um Ihre HBV -Infektion mindestens mehrere Monate zu überprüfen.
• Hepsera may cause severe kidney problems. Schwer kidney problems can happen in anyone who takes Hepsera but certain people may have a higher risk of severe kidney problems with Hepsera including:
  • Menschen, die bereits Nierenprobleme haben oder ein erhöhtes Risiko für Nierenprobleme haben und
  • Menschen, die bestimmte Medikamente einnehmen, die Nierenprobleme verursachen können. Fragen Sie Ihren Arzt, ob eine der Medikamente, die Sie derzeit einnehmen, Nierenprobleme verursachen kann.
• HIV -Widerstand. Ihr Arzt kann Sie vor Ihrem Start Hepsera auf HIV-1-Infektionen testen. Wenn Sie sowohl HBV als auch HIV-1 haben und nur Hepsera einnehmen, kann das HIV-1-Virus Resistenz entwickeln und schwieriger zu behandeln.
• Aufbau von Säure in Ihrem Blut (Laktatazidose). Laktatazidose kann bei einigen Menschen auftreten, die Hepsera einnehmen. Laktatazidose ist ein schwerwiegender medizinischer Notfall, der zum Tod führen kann.
  Rufen Sie Ihren Arzt sofort an, wenn Sie eines der folgenden Symptome erhalten, die Anzeichen einer Laktatazidose sein könnten:
  • Fühlen Sie sich sehr schwach oder müde
  • ungewöhnliche (nicht normale) Muskelschmerzen
  • Probleme beim Atmen
  • Magenschmerzen with Brechreiz Und Erbrechen
  • Fühlen Sie sich vor allem in Ihren Armen und Beinen kalt
  • fühle mich schwindelig oder benommen
  • einen schnellen oder unregelmäßigen Herzschlag haben
• Schwer liver problems. In seltenen Fällen können schwerwiegende Leberprobleme auftreten, die zum Tod führen. Rufen Sie Ihren Arzt sofort an, wenn Sie die folgenden Anzeichen oder Symptome von Leberproblemen erhalten.
  • Ihre Haut oder der weiße Teil Ihrer Augen wird gelb (Gelbsucht).
  • dunkler oder teafarbener Urin
  • Helle Stühle (Stuhlgang)
  • Brechreiz
  • Appetitverlust for several days or longer
  • Schmerzschmerzen oder Zärtlichkeit auf der rechten Seite Ihres Magenbereichs

Was ist Hepsera?

Hepsera is a medicine used to treat people 12 years of age Und older with chronic (long-lasting) infections with active hepatitis B virus.

Hepsera is not for use in children under 12 years of age.

• Hepsera may lower the amount of hepatitis B virus (HBV) in your body.
• Hepsera may improve the condition of your liver.

Wer sollte Hepsera nicht einnehmen?

Nehmen Sie keine Hepsera ein Wenn Sie allergisch gegen die Zutaten in Hepsera sind. Eine vollständige Liste der Zutaten in Hepsera finden Sie im Ende dieser Broschüre.

Was soll ich meiner Gesundheitsversorgung sagen, bevor ich Hepsera einnehme?

Bevor Sie Hepsera einnehmen, erzählen Sie Ihrem Arzt von all Ihren medizinischen Erkrankungen, einschließlich dessen, wenn Sie:

• Nierenprobleme haben oder hatten. Ihre Dosis und Ihr Hepserzeitplan müssen möglicherweise geändert werden.
• sind schwanger oder planen, schwanger zu werden. Es ist nicht bekannt, ob Hepsera Ihrem ungeborenen Baby schädigen wird.
  Schwangerschaft Registry: Es gibt ein Schwangerschaftsregister für Frauen, die während der Schwangerschaft Hepsera einnehmen. Der Zweck dieser Registrierung ist es, Informationen über die Gesundheit von Ihnen und Ihrem Baby zu sammeln. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, wie Sie an dieser Registrierung teilnehmen können.
• stillen. Es ist nicht bekannt, ob Hepsera in Ihre Muttermilch übergeht. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über den besten Weg, um Ihr Baby während der Behandlung mit Hepsera zu füttern.

Erzählen Sie Ihrem Arzt von all den Medikamenten, die Sie einnehmen, einschließlich von verschreibungspflichtigen und rezeptfreien Medikamenten-Vitaminen und pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln. Einige Medikamente können sich auf die Funktionsweise von Hepsera auswirken, insbesondere Medikamente, die sich auf die Funktionsweise Ihrer Nieren auswirken. Hepsera kann sich auf die Funktionsweise Ihrer anderen Medikamente auswirken. Ihre Dosis Hepsera und die anderen Medikamente müssen möglicherweise geändert werden. Beginnen Sie kein neues Medikament, ohne Ihrem Arzt zu sagen. Ihr Arzt kann Ihnen sagen, ob es sicher ist, Hepsera mit anderen Medikamenten zu nehmen.

Wie soll ich Hepsera einnehmen?

• Nehmen Sie Hepsera genau so, wie Ihr Arzt Ihnen sagt, dass Sie es nehmen sollen.
• Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie viel Hepsera und wann und wie oft Sie es nehmen sollen.
• Ändern Sie Ihre Dosis nicht oder stoppen Sie Hepsera nicht, ohne mit Ihrem Arzt zu sprechen. Ihre Hepatitis kann sich verschlimmern, wenn Sie die Dosen ändern oder aufhören.
• Nehmen Sie Hepsera jeden Tag zur gleichen Zeit, als Ihr Arzt Ihnen sagt, dass Sie vermeiden, dass sie fehlende Dosen haben.
• Nehmen Sie Hepsera mit oder ohne Essen.
• Bleiben Sie während der Behandlung mit Hepsera unter der Betreuung Ihres Arztes.
• Wenn Ihre Hepsera -Versorgung einen niedrigen Rufen Sie Ihren Arzt oder Ihre Apotheke zur Nachfüllung an. Laufen Sie nicht aus Hepsera.
• Wenn Sie zu viel Hepsera nehmen, rufen Sie Ihren Arzt an oder gehen Sie sofort in die nächste Notaufnahme des Krankenhauses.
• Es ist nicht bekannt, wie lange Sie Hepsera nehmen sollten. Sie und Ihr Arzt müssen entscheiden, wann es am besten ist, dass Sie die Einnahme von Hepsera aufhören. Einige Menschen verschlechtern ihre Hepatitis -B -Infektion, wenn sie aufhören, Hepsera zu nehmen. Sehen Sie, was die wichtigsten Informationen über Hepsera wissen sollte.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Hepsera?

Hepsera can cause serious side effects. Sehen Sie, was die wichtigsten Informationen über Hepsera wissen sollte?

Die häufigsten Nebenwirkungen von Hepsera sind Schwäche Kopfschmerzen Magenschmerzen und Übelkeit.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Hepsera. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Rufen Sie Ihren Arzt an, um Ratschläge zu Nebenwirkungen zu erhalten. Sie können die FDA bei 1-800-FDA-1088 Nebenwirkungen melden

beste Websites für Hotels

Wie soll ich Hepsera aufbewahren?

• Lagern Sie Hepsera bei Raumtemperatur zwischen 20 ° C bis 25 ° C.
• Behalten Sie Hepsera in seinem ursprünglichen Behälter.
• Verwenden Sie keine Hepsera, wenn das Siegel über der Flasche gebrochen ist oder fehlt, wenn Sie es erhalten.

Halten Sie Hepsera und alle Medikamente außerhalb der Reichweite der Kinder.

Allgemeine Informationen über den sicheren und effektiven Einsatz von Hepsera.

Medikamente werden manchmal für andere Zwecke als die in einem Patienteninformationsblatt aufgeführten Zwecke verschrieben. Verwenden Sie Hepsera nicht für eine Erkrankung, für die sie nicht verschrieben wurde. Geben Sie Hepsera nicht an andere Menschen, auch wenn sie die gleichen Symptome haben, die Sie haben. Es kann ihnen schaden. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt. Sie können Ihren Arzt oder Apotheker um Informationen über Hepsera bitten, die für Angehörige der Gesundheitsberufe geschrieben wurden.

Was sind die Zutaten in Hepsera?

Wirkstoff: Adefovir Dipivoxil

Inaktive Zutaten: Croscarmellose Natriumlactose -Monohydrat -Magnesiumstearat vorgelatinisierter Stärke und Talk

Diese Patienteninformationen wurden von der US -amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen.