Imdur

Beschreibung für IMDUR -Tablets

ISOSORBID MONONITRAT (ISMN) Ein organisches Nitrat und der wichtigste biologisch aktive Metabolit von Isosorbid -Dinitrat (ISDN) ist ein Vasodilatator mit Auswirkungen auf Arterien und Venen.

Imdur ^® Tabletten für die orale Verabreichung enthalten entweder 30 mg 60 mg oder 120 mg Isosorbid-Mononitrat in einer Formulierung mit längerer Freisetzung. Zusätzlich enthält jede Tablette die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: kolloidales Siliciumdioxid -Härtöl -Härelus -Lactose -Monohydrat -Magnesium -Stearat -mikrokristallines Cellulose und Talk.

Die molekulare Formel von ISMN ist c ₆ H ₉ NEIN ₆ und das Molekulargewicht beträgt 191.14. Der chemische Name für ISMN beträgt 14: 36-Dianhydro-D-Glucitol 5-Nitrat; Die Verbindung hat die folgende strukturelle Formel:

ISMN ist eine weiße kristalline, geruchslose Verbindung, die in Luft stabil ist und in Lösung einen Schmelzpunkt von etwa 90 ° C und eine optische Rotation von 144 ° (2% in Wasser 20 ° C) aufweist.

ISOSORBID -MONONITRAT IST WASSER Ethanol -Chloroform -Ethylacetat und Dichlormethan frei löslich.

Verwendung für IMDUR -Tablets

Imdur Tablets are indicated for the prevention of Angina -Brust wegen koronare Herzkrankheit. The onset of action of oral isosorbide mononitrate is not sufficiently rapid for this product to be useful in aborting an acute anginal episode.

Dosierung für Imdur Tablets

Die empfohlene Startdosis von IMDUR -Tabletten beträgt 30 mg (als einzelnes 30 -mg -Tablet oder als 1/2 eines 60 mg Tablets) oder 60 mg (als einzelnes Tablet) einmal täglich. Nach mehreren Tagen kann die Dosierung einmal täglich auf 120 mg (als einzelnes 120 mg Tabletten oder als zwei 60 mg Tabletten) erhöht werden. Selten können 240 mg erforderlich sein. Die tägliche Dosis von IMDUR -Tabletten sollte am Morgen zum Entstehen eingenommen werden. Tafeln für erweiterte Freisetzung von IMDUR sollten nicht gekaut oder zerquetscht werden und zusammen mit einem halben Glas Flüssigkeit verschluckt werden. Brechen Sie das 30 -mg -Tablet nicht.

Wie geliefert

Imdur Extended Release Tablets 30 mg sind weiße Kapsel-förmige Tabletten auf einer Seite und auf der ungehörten Seite Imdur eingraviert. Sie werden wie folgt geliefert:

Flaschen von 100 NDC 0085-1374-01

Imdur Extended Release Tablets 60 mg sind weiße Kapsel-förmige Tabletten auf einer Seite mit Quot; 60-60 'und Imdur auf der ungehörten Seite. Sie werden wie folgt geliefert:

Flaschen von 100 NDC 0085-2028-01

Imdur Extended Release Tablets 120 mg sind weiße Kapsel-förmige Tabletten auf der einen Seite 'imdur' und auf der anderen Seite '120'. Sie werden wie folgt geliefert:

Flaschen von 100 NDC 0085-0091-01

Lagern Sie bei kontrollierter Raumtemperatur 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F) [siehe USP].

Hergestellt von: Kremers Urban Pharmaceuticals Inc Seymourin47274USA. Überarbeitet: Dezember 2010

Nebenwirkungen für IMDUR -Tabletten

Die folgende Tabelle zeigt die Frequenzen der unerwünschten Ereignisse, die bei> 5% der Probanden in drei placebokontrollierten Nordamerika-Studien auftraten, in denen Patienten im aktiven Behandlungsarm 30 mg 120 mg oder 240 mg Isosorbid-Mononitrat als IMDUR-Tablets einmal täglich erhielten. In Klammern zeigt dieselbe Tabelle die Frequenzen, mit denen diese unerwünschten Ereignisse mit dem Absetzen der Behandlung verbunden waren. Insgesamt 8% der Patienten, die 30 mg 60 mg 120 mg oder 240 mg Isosorbid-Mononitrat in den drei placebokontrollierten Nordamerika-Studien erhielten, wurden aufgrund unerwünschter Ereignisse die Behandlung abgebaut. Der größte Teil dieser wurde wegen Kopfschmerzen eingestellt. Schwindel war selten mit dem Rückzug aus diesen Studien verbunden. Da Kopfschmerzen eine dosisbedingte nachteilige Wirkung zu sein scheint und bei fortgesetzter Behandlung eher verschwindet, wird empfohlen, die IMDUR-Behandlung mehrere Tage lang bei niedrigen Dosen eingeleitet zu werden, bevor sie auf gewünschte Werte erhöht werden.

Frequenz- und unerwünschte Ereignisse (eingestellt) *

Darüber hinaus wurden die drei nordamerikanischen Versuche mit 11 kontrollierten Versuchen in Europa zusammengefasst. Unter den 14 kontrollierten Studien wurden insgesamt 711 Patienten auf IMDUR -Tabletten randomisiert. Als die gepoolten Daten Kopfschmerzen und Schwindel überprüfte, waren die einzigen unerwünschten Ereignisse, die von> 5% der Patienten berichtet wurden. Andere unerwünschte Ereignisse, die jeweils von ≤ 5% der exponierten Patienten und in vielen Fällen unsicherer Verhältnisse zur medikamentösen Behandlung gemeldet wurden, waren:

Autonomische Nervensystemstörungen : Trockne Mund heiße Spülung.

Körper als Ganzes : Asthenie Rückenschmerzen Schmerz Ödem Ermüdung Fieber Grippe-ähnliche Symptome Unwohlsein Strenge.

Herz -Kreislauf -Störungen Allgemein : Herzversagen Hypertonie Hypotonie.

Zentral- und periphere Nervensystemstörungen : Schwindel headache hypoesthesia migraine neuritis paresis paresthesia ptosis tremor vertigo.

Magen -Darm -Systemstörungen : Bauchschmerzen Verstopfung Durchfall Durchfall Dyspepsie Flatulenz Magen Ulkus Gastritis Glossitis Hämorrhagische Magen -Ulk -Hämorrhoiden Lose Stühle Melena Übelkeit Erbrechen.

Hör- und Vestibularstörungen : Ohrenschmerz Tinnitus Tympanic Membranperforation.

Nebenwirkungen von Humalog 75 25

Herzfrequenz- und Rhythmusstörungen : Arrhythmie Arrhythmie Vorhof Vorhofflimmern Bradykardie Bündel Block Extrasstole Palpitation Tachykardie ventrikuläre Tachykardie.

Leber- und Gallensystemstörungen : SGOT erhöht die SGPT -Erhöhung.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen : Hyperurikämie Hypokalämie.

Erkrankungen des Bewegungsapparates : Arthralgie gefrorene Schultermuskelschwäche Muskuloskelett Schmerzen Myalgie Myositis Sehnenstörung Torticollis.

Myo-Endo-Perikard- und Ventilstörungen : Angina pectoris verschärfte Herzgeräusche Herzklang abnormale Myokardinfarkt q Wellenanomalie.

Blutungsblutungen und Gerinnungsstörungen : Purpura Thrombozytopenie.

Psychiatrische Störungen : Angstkonzentration beeinträchtigt Verwirrung verringerte die Libido -Depression Impotenz Schlaflosigkeit Nervosität Paroniria Schlämchen.

Rote Blutkörperchenstörung : Hypochromische Anämie.

Reproduktionsstörungen weiblich : Atrophische Vaginitis Brustschmerzen.

Widerstandsmechanismus Störungen : Bakterieninfektion Moniliasis Virusinfektion.

Störungen des Atemsystems : Bronchitis Bronchospasmus Husten Dyspnoe Erhöhte Sputum -Nasenstau -Stauung Pharyngitis pneumonia pulmonalinfiltration Richtitis Sinusitis.

Haut- und Anhängestörungen : Akne -Haartextur abnormal erhöhte schwitzende Pruritusausschlaghautknoten.

Harnsystemstörungen : Polyuria Nierenkalkül Harnwegsinfektion.

Gefäß- (extrakardische) Störungen : Spülung intermittierender Claudicatic Bein Ulkus -Krampfader.

Sehstörungen : Bindehautentzündung Photophobie Vision abnormal.

Darüber hinaus wurde das folgende spontane unerwünschte Ereignis während der Vermarktung von ISOSORBID MONONITRAT: Synkope berichtet.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln für IMDUR -Tabletten

Die vasodilatierenden Wirkungen von Isosorbid -Mononitrat können mit denen anderer Vasodilatatoren additiv sein. Insbesondere Alkohol zeigt additive Auswirkungen dieser Sorte.

Marked symptomatic orthostatic hypotension has been reported when calcium channel blockers and organic nitrates were used in combination. Dose adjustments of either class of agents may be necessary.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Labor-/Labortest

Nitrate und Nitriten können die Zlatkis-Zak-Farbreaktion beeinträchtigen, die fälschlich niedrige Messwerte bei Serumcholesterinbestimmungen verursachen.

Warnungen für IMDUR -Tablets

Die Verstärkung der vasodilatatorischen Wirkungen von IMDur durch Sildenafil kann zu einer schweren Hypotonie führen. Der Zeitverlauf und die Dosisabhängigkeit dieser Interaktion wurden nicht untersucht. Eine angemessene unterstützende Versorgung wurde nicht untersucht, aber es erscheint vernünftig, dies als eine Überdosis von Nitrat mit Erhöhung der Extremitäten und mit zentraler Volumenerweiterung zu behandeln.

Die Vorteile von ISMN bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz wurden nicht festgestellt. Da die Auswirkungen von ISOSORBID -Mononitrat schwierig sind, wird dieses Medikament in diesen Umgebungen nicht empfohlen.

Wenn Isosorbid -Mononitrat unter diesen Bedingungen verwendet wird, muss eine klinische oder hämodynamische Überwachung verwendet werden, um die Gefahren von Hypotonie und Tachykardie zu vermeiden.

Vorsichtsmaßnahmen für IMDUR -Tabletten

Allgemein

Eine schwere Hypotonie insbesondere bei aufrechter Haltung kann auch bei kleinen Dosen von Isosorbid -Mononitrat auftreten. Dieses Medikament sollte daher bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden, die möglicherweise auf Volumen gesteckt werden oder die aus irgendeinem Grund bereits hypotensiv sind. Durch Isosorbid -Mononitrat induzierte Hypotonie kann von paradoxer Bradykardie und erhöhten Angina -Pektoris begleitet werden.

Die Nitrat -Therapie kann die durch hypertrophen Kardiomyopathie verursachte Angina verschlimmern.

Bei Industrieangestellten, die eine langfristige Exposition gegenüber unbekannten (vermutlich hohen) Dosen organischer Nitrate hatten, treten eindeutig auf. Brustschmerzen akuter Myokardinfarkt und sogar plötzlicher Tod sind beim vorübergehenden Rückzug von Nitraten aus diesen Arbeitnehmern aufgetreten, die die Existenz einer echten physischen Abhängigkeit demonstrieren. Die Bedeutung dieser Beobachtungen für den routinemäßigen klinischen Einsatz von oralem Isosorbid -Mononitrat ist nicht bekannt.

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei Ratten, die in den ersten 6 Monaten und 500 mg/kg/Tag für die verbleibende Dauer einer Studie, in der Männer dosiert wurden, wurden bis zu 137 Wochen dosiert, um bis zu 137 Wochen dosiert zu werden, wurden auf bis zu 137 Wochen dosiert, um bis zu 137 Wochen dosiert zu werden, wurden auf bis zu 137 Wochen dosiert, die auf bis zu 137 Wochen dosiert wurden, wurden auf bis zu 137 Wochen dosierten und Frauen wurden auf bis zu 137 Wochen dosiert. Bei Mäusen, die Isosorbid -Mononitrat ausgesetzt waren, wurden in ihren Ernährung bis zu 104 Wochen in Dosen von bis zu 900 mg/kg/Tag keine Hinweise auf Karzinogenität beobachtet.

Isosorbid -Mononitrat produzierte keine Genmutationen (AMES -Testmaus -Lymphom -Test) oder Chromosomenaberrationen (humane Lymphozyten- und Maus -Mikronukleus -Tests) bei biologisch relevanten Konzentrationen.

In einer Studie wurden keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit beobachtet, in der männliche und weibliche Ratten 9 Wochen vor der Paarung und bei Frauen 2 Wochen vor der Paarung männliche und weibliche Dosen von bis zu 750 mg/kg/Tag verabreicht wurden.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

Schwangerschaft Category B

In Studien zur Erkennung von Isosorbid-Mononitrat auf die Dosen von Embryo-Fetal-Entwicklungsdosen von bis zu 240 oder 248 mg/kg/Tag, die schwangeren Ratten und Kaninchen verabreicht wurden, wurden mit Anzeichen solcher Effekte nicht assoziiert. Diese tierischen Dosen sind etwa das 100 -fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (120 mg in einer 50 kg Frau), wenn der Vergleich auf dem Körpergewicht basiert. Wenn der Vergleich auf der Körperoberfläche basiert, beträgt die Rattendosis etwa 17 -fache der menschlichen Dosis und die Kaninchendosis etwa das 38 -fache der menschlichen Dosis. Es gibt jedoch keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Da Studien zur Reproduktion von Tieren nicht immer für die menschlichen Reaktion vorhersagen sollten, sollten IMDUR -Tabletten nur dann während der Schwangerschaft verwendet werden, wenn sie eindeutig benötigt werden.

Nichtteratogene Wirkungen

Das Überleben und die Entwicklung von Neugeborenen und die Inzidenz von Totgeburten wurden nachteilig beeinflusst, wenn schwangere Ratten während der späten Schwangerschaft und Laktation orale Dosen von 750 (jedoch nicht 300) mg Isosorbid -Mononitrate/kg/Tag verabreicht wurden. Diese Dosis (etwa 312 mal die menschliche Dosis beim Vergleich basiert auf dem Körpergewicht und das 54 -fache der menschlichen Dosis, wenn der Vergleich auf der Körperoberfläche basiert) war mit einer Abnahme der Gewichtszunahme der Mutter und der motorischen Aktivität und dem Nachweis einer beeinträchtigten Stillzeit verbunden.

Pflegemütter

Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in Muttermilch ausgeschieden ist. Weil viele Medikamente in Muttermilch aus ausgeschieden sind, sollte eine stillende Mutter ausgewiesen werden, wenn ISMN verabreicht wird.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ISMN bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit IMDUR -Tabletten umfassten nicht ausreichende Informationen über Patienten im Alter von 65 Jahren und über, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Patienten reagieren. Andere berichtete klinische Erfahrung für IMDUR haben keine Unterschiede in der Reaktion zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert. In der in der Literatur berichteten klinischen Erfahrung für organische Nitrate wurde ein Potenzial für schwere Hypotonie und eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Nitraten bei älteren Menschen festgestellt. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs, der die größere Häufigkeit einer verringerten Nieren- oder Herzfunktion von Lebern und einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

Ältere Patienten haben möglicherweise eine verringerte Barorezeptorfunktion und können eine schwere orthostatische Hypotonie entwickeln, wenn Vasodilatatoren verwendet werden. IMDUR sollte daher bei älteren Patienten mit Vorsicht verwendet werden, die möglicherweise auf mehreren Medikamenten auf Volumen gesteckt werden oder die aus irgendeinem Grund bereits blutdruckend sind. Durch Isosorbid -Mononitrat induzierte Hypotonie kann von paradoxer Bradykardie und erhöhten Angina -Pektoris begleitet werden.

Ältere Patienten sind möglicherweise anfälliger für Hypotonie und können ein höheres Risiko haben, bei therapeutischen Dosen von Nitroglycerin zu fallen.

Die Nitrat -Therapie kann die Angina verschlimmern, die durch eine hypertrophe Kardiomyopathie verursacht wird, insbesondere bei älteren Menschen.

Überdosierungsinformationen für IMDUR -Tablets

Hämodynamische Effekte

Die negativen Auswirkungen der Überdosierung von Isosorbid -Mononitrat sind im Allgemeinen das Ergebnis der Kapazität von Isosorbid -Mononitraten zur Induzierung von vasodilatiertes venöses Pooling, das den Herzzeitvolumen und die Hypotonie verkleinert. Diese hämodynamischen Veränderungen können proteische Manifestationen aufweisen, einschließlich eines erhöhten intrakraniellen Drucks mit einem oder aller anhaltenden pochenden Kopfschmerzverwirrung und mäßigem Fieber. Schwindelkalpitationen; visuelle Störungen; Übelkeit und Erbrechen (möglicherweise mit Kolik und sogar blutigem Durchfall); Synkope (besonders in der aufrechten Haltung); Lufthunger und Dyspnoe später, gefolgt von verringerten Beatmungsanstrengungen; Diaphorese mit der Haut entweder gespült oder kalt und feucht; Herzblock und Bradykardie; Lähmung; Koma; Anfälle und Tod.

Laborbestimmungen der Serumspiegel von Isosorbid -Mononitrat und seinen Metaboliten sind nicht weit verbreitet, und solche Bestimmungen haben in jedem Fall keine festgelegte Rolle bei der Behandlung von Isosorbid -Mononitrat -Überdosierung.

Es gibt keine Daten, die darauf hindeuten, welche Dosis von Iosorbid -Mononitrat beim Menschen lebensbedrohlich ist. Bei Ratten und Mäusen gibt es in Dosen von 2000 mg/kg und 3000 mg/kg eine signifikante Letalität.

Es stehen keine Daten zur Verfügung, um physiologische Manöver (z. B. Manöver zur Veränderung des pH -Werts des Urins) vorzuschlagen, die die Eliminierung von Isosorbid -Mononitrat beschleunigen könnten. Insbesondere ist bekannt, dass Dialyse bei der Entfernung von Isosorbid -Mononitrat aus dem Körper unwirksam ist.

Kein spezifischer Antagonist auf die Vasodilatatorffekte von Isosorbid -Mononitrat ist bekannt und kein Intervention ist kein spezifischer Antagonist mit den Vasodilatator -Wirkungen von Isosorbid -Mononitrat bekannt, und es wurde keine Intervention als kontrollierte Studie als Therapie des Isosorbide -Mononitrat -Überdosis unterzogen. Da die mit Isosorbid -Mononitrat -Überdosierung verbundene Hypotonie das Ergebnis einer Venodilatation und der arteriellen Hypovolämie in dieser Situation ist, sollte auf eine Zunahme des zentralen Flüssigkeitsvolumens gerichtet sein. Die passive Erhöhung der Beine des Patienten kann ausreichend sein, aber intravenöser Infusion von normaler Kochsalzlösung oder ähnlicher Flüssigkeit kann ebenfalls erforderlich sein.

Die Verwendung von Epinephrin oder anderen arteriellen vasokonstriktoren in dieser Umgebung schadet wahrscheinlich mehr als nützlich.

Bei Patienten mit Nierenerkrankung oder einer Herzinsuffizienztherapie, die zur zentralen Volumenerweiterung führt, ist nicht ohne Gefahr. Die Behandlung der Überdosierung von Isosorbid -Mononitrat bei diesen Patienten kann subtil und schwierig sein und invasive Überwachung kann erforderlich sein.

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Methämoglobinämie

Methämoglobinämie has been reported in patients receiving other organic nitrates and it probably could also occur as a side effect of isosorbide mononitrate. Certainly nitrate ions liberated during metabolism of isosorbide mononitrate can oxidize hemoglobin into methemoglobin. Even in patients totally without cytochrome b reductase activity however and even assuming that the nitrate moiety of isosorbide mononitrate is quantitatively applied to oxidation of hemoglobin about 2 mg/kg of isosorbide mononitrate should be required before any of these patients manifest clinically significant (≥10%) methemoglobinemia. In patients with normal reductase function significant production of methemoglobin should require even larger doses of isosorbide mononitrate. In one study in which 36 patients received 2-4 weeks of continuous nitroglycerin therapy at 3.1 to 4.4 mg/hr (equivalent in total administered dose of nitrate ions to 7.8-11.1 mg of isosorbide mononitrate per hour) the average methemoglobin level measured was 0.2%; this was comparable to that observed in parallel patients who received placebo.

Ungeachtet dieser Beobachtungen gibt es Fallberichte über eine signifikante Methämoglobinämie in Verbindung mit moderaten Überdosierungen organischer Nitrate. Keiner der betroffenen Patienten wurde als ungewöhnlich anfällig angesehen.

In den meisten klinischen Labors sind Methämoglobinspiegel erhältlich. Die Diagnose sollte bei Patienten, die Anzeichen einer Beeinträchtigung der Sauerstoffabgabe aufweisen ₂ . Klassisch methämoglobinemisches Blut wird als Schokoladenbraun ohne Farbänderung bei der Lufteinwirkung beschrieben. Wenn Methämoglobinämie diagnostiziert wird, ist die Behandlung der Wahl Methylenblau 1-2 mg/kg intravenös.

Kontraindikationen für IMDUR -Tablets

Imdur Tablets are contraindicated in patients who have shown hypersensitivity or idiosyncratic reactions to other nitrates or nitrites.

Klinische Pharmakologie for Imdur Tablets

Wirkungsmechanismus

Das IMDUR-Produkt ist eine orale Formulierung von ISMN, die wichtige aktive Metaboliten des Isosorbid-Dinitrats ist. Der größte Teil der klinischen Aktivität des Dinitrats ist auf das Mononitrat zurückzuführen.

Die wichtigste pharmakologische Wirkung von ISMN und allen organischen Nitraten im Allgemeinen ist die Entspannung des glatten Gefäßmuskels, der eine Dilatation von peripheren Arterien und Venen erzeugt, insbesondere letztere. Die Dilatation der Venen fördert die periphere Blutdämmung des Blutes verringert die venöse Rückkehr ins Herz, wodurch der linksventrikuläre enddiastolische Druck und der Lungenkapillarkeildruck (Vorspannung) verringert werden. Die arteriolare Relaxation reduziert den systolischen arteriellen Druck des systemischen Gefäßwiderstands und den mittleren arteriellen Druck (Nachlast). Die Dilatation der Koronararterien tritt ebenfalls auf. Die relative Bedeutung der Reduzierung von Vor- und Koronarverdünnungen vorlastet und nicht definiert bleibt.

Pharmakodynamik

Dosierungsschemata für die meisten chronisch verwendeten Arzneimittel sind so konzipiert, dass Plasmakonzentrationen kontinuierlich größer sind als eine minimal wirksame Konzentration. Diese Strategie ist für organische Nitrate unangemessen. Mehrere gut kontrollierte klinische Studien haben Übungstests verwendet, um die antianginale Wirksamkeit von kontinuierlich abgegebenen Nitraten zu bewerten. In der großen Mehrheit dieser Studien waren die aktiven Wirkstoffe nach 24 Stunden (oder weniger) kontinuierlicher Therapie nicht von Placebo zu unterscheiden. Versuche, die Toleranz durch Dosiskalation zu überwinden, sind sogar für Dosen, die weit über diejenigen verwendet werden, die akut verwendet werden. Erst nachdem mehrere Stunden lang Nitrate nicht vorhanden sind, wurde ihre antianginale Wirksamkeit wiederhergestellt. IMDUR-Tabletten während des langfristigen Gebrauchs über 42 Tage mit 120 mg, einmal täglich die Trainingsleistung nach 4 Stunden und 12 Stunden nach der Dosierung (obwohl besser als Placebo) die Trainingsleistung verbessert, sind weniger als oder bestenfalls den Auswirkungen der ersten Dosis von 60 mg.

Pharmakokinetik und Stoffwechsel

Nach oraler Verabreichung von ISMN als Lösung oder Tabletten mit sofortiger Freisetzung werden maximale Plasmakonzentrationen von ISMN in 30 bis 60 Minuten mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von ungefähr 100%erreicht. Nach der intravenösen Verabreichung wird ISMN in etwa 9 Minuten in etwa 9 Minuten mit einem Verteilungsvolumen von ca. 0,6 bis 0,7 l/kg in das gesamte Körperwasser verteilt. ISOSORBID -MONONITRAT ist ungefähr 5% an menschliche Plasmaproteine ​​gebunden und in Blutzellen und Speichel verteilt. ISOSORBID-Mononitrat wird hauptsächlich von der Leber metabolisiert, im Gegensatz zu oralen Isosorbid-Dinitrat ist es nicht dem Erstpass-Stoffwechsel ausgesetzt. ISOSORBID -Mononitrat wird durch Denitrierung zu Isosorbid und Glucuronidation als Mononitrat mit 96% der verabreichten Dosis innerhalb von 5 Tagen im Urin gelöscht und nur etwa 1% im Kot beseitigt. Mindestens sechs verschiedene Verbindungen wurden im Urin mit etwa 2% der Dosis als unveränderter Arzneimittel und mindestens fünf Metaboliten nachgewiesen. Die Metaboliten sind nicht pharmakologisch aktiv. Die Nierenfreigabe macht nur etwa 4% der gesamten Körperfreiheit aus. Die durchschnittliche Halbwertszeit der Plasma-Eliminierung von ISMN beträgt ungefähr 5 Stunden.

Die Disposition von ISMN bei Patienten mit verschiedenen Graden an Leberzirrhose oder Herzfunktionsstörung der Niereninsuffizienz wurde bewertet und befand sich als ähnlich wie bei gesunden Probanden. Die Eliminierungshälfte von ISMN war nicht verlängert und es gab keine Arzneimittelakkumulation bei Patienten mit chronischem Nierenversagen nach mehreren oralen Dosierung.

Die Pharmakokinetik und/oder die Bioverfügbarkeit von IMDUR-Tablets wurden sowohl bei normalen Freiwilligen als auch bei Patienten nach einer Ein- und Mehrfachdosis-Verabreichung untersucht. Daten aus diesen Studien legen nahe, dass die Pharmakokinetik von ISMN, die als IMDUR -Tabletten verabreicht werden, zwischen normalen gesunden Freiwilligen und Patienten mit Angina -Pektoris ähnlich sind. In Einzel- und Mehrfachdosis-Studien waren die Pharmakokinetik von ISMN dosis proportional zwischen 30 mg und 240 mg.

In einer Mehrfachdosis-Studie wurde die Auswirkung des Alters auf das pharmakokinetische Profil von IMDUR 60 mg und 120 mg (2 × 60 mg) bei Probanden ≥ 45 Jahre bewertet. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass es keine signifikanten Unterschiede in einer der pharmakokinetischen Variablen von ISMN zwischen älteren Menschen (≥ 65 Jahre) und jüngeren Personen (45–64 Jahre) für die IMDur 60 mg Dosis gibt. Die Verabreichung von IMDUR-Tabletten 120 mg (2 × 60 mg Tabletten alle 24 Stunden für 7 Tage) führte zu einem Anstieg von Cmax und AUC in Dosis proportional ohne Änderungen in Tmax oder der terminalen Halbwertszeit. Die ältere Gruppe (65-74 Jahre) zeigte nach der höheren Dosis um die höhere Dosis, d. H. 120 mg im Vergleich zur jüngeren Gruppe (45-64 Jahre), 30% niedrigere scheinbare orale Clearance (CL/F). CL/F war zwischen den beiden Gruppen nach dem 60 -mg -Regime nicht unterschiedlich. Während CL/F in der jüngeren Gruppe unabhängig von der Dosis war, zeigte die ältere Gruppe nach dem 120 -mg -Regime etwas niedrigeres CL/F im Vergleich zu 60 mg Regimes. Unterschiede zwischen den beiden Altersgruppen waren jedoch statistisch nicht signifikant. In derselben Studie zeigten Frauen eine leichte (15%) Verringerung der Clearance, wenn die Dosis erhöht wurde. Frauen zeigten im Vergleich zu Männern höhere AUCs und Cmax, aber diese Unterschiede wurden durch Unterschiede im Körpergewicht zwischen den beiden Gruppen berücksichtigt. Wenn die Daten unter Verwendung des Alters als Variable analysiert wurden, zeigten die Ergebnisse, dass es keine signifikanten Unterschiede in einer der pharmakokinetischen Variablen von ISMN zwischen älteren (≥ 65 Jahren) und jüngeren Personen (45-64 Jahre) gab. Die Ergebnisse dieser Studie sollten jedoch aufgrund der geringen Anzahl von Probanden in jeder Altersuntergruppe und folglich das Fehlen einer ausreichenden statistischen Macht betrachtet werden.

Die folgende Tabelle fasst die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter von ISMN nach einer Einzel- und Multipledose-Verabreichung von ISMN als orale Lösung oder IMDUR-Tabletten zusammen:

Lebensmitteleffekte

Der Einfluss von Lebensmitteln auf die Bioverfügbarkeit von ISMN nach einer Eindosis-Verabreichung von IMDUR-Tabletten 60 mg wurde in drei verschiedenen Studien bewertet, an denen entweder ein „leichte“ Frühstück oder ein Hochkalorie-Hochfettfrühstück beteiligt war. Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Geschwindigkeit (Anstieg des TMAX) verringern kann, jedoch nicht das Ausmaß (AUC) der Absorption von ISMN.

Klinische Studien

Kontrollierte Studien mit IMDUR -Tabletten haben nach akuter und chronischer Dosierung eine antianginale Aktivität gezeigt. Die Verabreichung von IMDUR -Tabletten, die einmal täglich am frühen Morgen eingenommen wurden, lieferte mindestens 12 Stunden antianginaler Aktivität.

In einer placebokontrollierten parallele Studie wurden bis zu 6 Wochen lang einmal täglich 30 60 120 und 240 mg IMDUR-Tabletten verabreicht. Vor der Randomisierung absolvierten alle Patienten eine 1- bis 3-wöchige Einzelblind-Placebo-Phase, um die Reaktionsfähigkeit der Nitrat und die Reproduzierbarkeit der Total-Training-Laufmühle zu demonstrieren. Trainingstoleranztests unter Verwendung des Bruce-Protokolls wurden vor und 4 und 12 Stunden nach der morgendlichen Dosis an den Tagen 1 7 14 28 und 42 der doppelblinden Zeit durchgeführt. IMDUR -Tabletten 30 und 60 mg (nur akut bewertet) zeigten einen signifikanten Anstieg gegenüber dem Ausgangswert bei der gesamten Laufbandzeit im Vergleich zu Placebo nach 4 und 12 Stunden nach der Verabreichung der ersten Dosis. Am Tag 42 zeigten die 120- und 240 mg -Dosis von IMDUR -Tabletten eine signifikante Erhöhung der Gesamtlaufzeit mit 4 und 12 Stunden nach der Dosierung, aber am Tag 42 waren die 30- und 60 mg -Dosen nicht mehr differenzierbar als das Placebo. Während der chronischen Dosierung wurde in keiner IMDUR -Behandlungsgruppe beobachtet.

Poolierte Daten aus zwei anderen Studien, in denen IMDUR-Tabletten 60 mg einmal täglich ISDN 30 mg QID und Placebo-QID bei Patienten mit chronischer stabiler Angina unter Verwendung eines randomisierten Doppelblind-Drei-Wege-Crossover-Designs mit statistisch signifikanten Erhöhungen der Trainingstoleranz bei IMDUR-Tablets im Vergleich zu Placebo zu statistisch signifikanten Anstiegsanhäufen bei der Halbstunde bei der Tour-4-TOGN-TOGN-Toleranz ergaben. davon am Tag 1 des Prozesses gesehen.

Patienteninformationen für IMDUR -Tabletten

Patienten should be told that the antianginal efficacy of Imdur Tablets can be maintained by carefully following the prescribed schedule of dosing. For most patients this can be accomplished by taking the dose on arising.

Wie bei anderen Nitraten begleiten tägliche Kopfschmerzen manchmal die Behandlung mit Isosorbid -Mononitrat. Bei Patienten, die diese Kopfschmerzen erhalten, sind die Kopfschmerzen ein Marker für die Aktivität des Arzneimittels. Die Patienten sollten der Versuchung widerstehen, Kopfschmerzen zu vermeiden, indem sie den Zeitplan ihrer Behandlung mit Isosorbid -Mononitrat verändern, da der Kopfschmerzverlust mit dem gleichzeitigen Verlust der antianginalen Wirksamkeit in Verbindung gebracht werden kann. Aspirin oder Paracetamol lindert oft erfolgreich Isosorbid-Mononitrat-induzierte Kopfschmerzen, ohne schädlich auf die antianginale Wirksamkeit von Isosorbid-Mononitratraten.

Die Behandlung mit Isosorbid-Mononitrat kann mit der Beleuchtung in Verbindung gebracht werden, wenn man sich besonders nach dem Aufsteigen aus einer liegenden oder sitzenden Position befindet. Dieser Effekt kann bei Patienten, die auch Alkohol konsumiert haben, häufiger sein.