Steglatro

Beschreibung für Steglatro

Steglatro (Ertugliflozin) -Tabletten für den oralen Gebrauch enthalten Ertugliflozin L-Pyroglutaminsäure A SGLT2-Inhibitor.

Der chemische Name von Ertugliflozin L-Pyroglutaminsäure ist (1 S 2 S 3 S 4 R 5 S ) -5- (4-Chlor-3- (4-Ethoxybenzyl) phenyl) -1- (hydroxymethyl) -68-dioxabicyclo [3.2.1] Octan-234-Triol-Verbindung mit (2) S ) -5- oxopyrrolidin-2-carboxylsäure. Die molekulare Formel ist c ₂₇ H ₃₂ Clno ₁₀ und das Molekulargewicht beträgt 566,00.

Die chemische Struktur ist:

Ertugliflozin-L-Pyroglutaminsäure ist ein weißes bis achftes Pulver, das in Ethylalkohol und Aceton in Ethylacetat und Acetonitril leicht löslich und in Wasser leicht löslich löslich ist.

Steglatro wird als filmbeschichtete Tabletten mit 6,48 oder 19,43 mg Ertugliflozin-LPyroglutaminsäure geliefert, die 5 und 15 mg Ertugliflozin entspricht.

Inaktive Inhaltsstoffe sind mikrokristallines Cellulose -Lactose -Monohydrat -Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat.

Die Filmbeschichtung enthält: Hypromellose Lactose -Monohydrat -Makrogol Triacetin -Titan -Dioxid und Eisenoxidrot.

Verwendung für Steglatro

Steglatro ^® wird als Ergänzung zu Ernährung und Bewegung angezeigt, um die glykämische Kontrolle bei Erwachsenen mit Typ -2 -Diabetes mellitus zu verbessern.

Einschränkungen der Nutzung

• Nicht empfohlen, um die Glykämiekontrolle bei Patienten mit Typ -1 -Diabetes mellitus zu verbessern [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Dosierung für Steglatro

Vor Beginn von Steglatro

• Bewerten Sie die Nierenfunktion vor Beginn von Steglatro und wie klinisch angegeben [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Volumenstatus bewerten. Bei Patienten mit Volumenabbau korrigieren Sie diesen Zustand, bevor Sie Steglatro initiieren [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Empfohlene Dosierung

• Die empfohlene Startdosis von Steglatro beträgt 5 mg, einmal täglich mit oder ohne Essen eingenommen.
• Für eine zusätzliche glykämische Kontrolle kann die Dosis bei Patienten, die Steglatro tolerieren, auf 15 mg erhöht werden.
• Die Verwendung von Steglatro wird bei Patienten mit einem EGFR von weniger als 45 ml/min/1,73 m nicht empfohlen ² .

Vorübergehende Unterbrechung für die Operation

Halten Sie Steglatro für mindestens 4 Tage vor, wenn möglich vor der größeren Operation oder der mit einem längeren Fasten verbundenen Verfahren. Lebenslauf Steglatro, wenn der Patient klinisch stabil ist und die orale Aufnahme wieder aufgenommen hat [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Klinische Pharmakologie ].

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

• Tabletten : 5 mg rosa dreieckig geformte mit 701 auf der einen Seite und auf der anderen Seite.
• Tabletten : 15 mg rote dreieckige, auf der einen Seite mit 702 und auf der anderen Seite geschafft.

Lagerung und Handhabung

Steglatro (Ertugliflozin) Tablets sind wie folgt erhältlich:

Speichern Sie bei 20 ° C-25 ° C (68 ° F-77 ° F) Exkursionen zwischen 15 ° C-30 ° C (zwischen 59 ° F-86 ° F) [siehe USP-kontrollierte Raumtemperatur]. Vor Feuchtigkeit schützen. An einem trockenen Ort aufbewahren.

Hergestellt für: Merck Sharp

Nebenwirkungen for Steglatro

Die folgenden wichtigen Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

Wie sieht Flexeril -Pille aus?

• Diabetische Ketoacidose bei Patienten mit Typ -1 -Diabetes und anderen Ketoazidose [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Amputation der unteren Extremität [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Volumenverarmung [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Urosepsis und Pyelonephritis [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Hypoglykämie mit gleichzeitiger Verwendung mit Insulin- und Insulin -Sekretagogen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier -Gangrän) [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Genitale mykotische Infektionen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Pool von placebokontrollierten Versuchen zur Bewertung von Steglatro 5 und 15 mg

Die Daten in Tabelle 1 stammen aus einem Pool von drei 26-wöchigen placebokontrollierten Versuchen. Steglatro wurde als Monotherapie in einer Studie und als Add-On-Therapie in zwei Studien verwendet [siehe Klinische Studien ]. These data reflect exposure of 1029 patients to Steglatro with a mean exposure duration of approximately 25 Wochen. Patients received Steglatro 5 mg (N=519) Steglatro 15 mg (N=510) or placebo (N=515) once daily. The mean age of the population was 57 years Und 2% were older than 75 years of age. Fifty-three percent (53%) of the population was male Und 73% were Caucasian 15% were Asian Und 7% were Black or African American. At baseline the population had diabetes for an average of 7.5 years had a mean HbA1c of 8.1% Und 19.4% had established microvascular complications of diabetes. Baseline renal function (mean eGFR 88.9 mL/min/1.73 m ² ) war bei 97% der Patienten normal oder leicht beeinträchtigt und bei 3% der Patienten mäßig beeinträchtigt.

Tabelle 1 zeigt häufige Nebenwirkungen, die mit der Verwendung von Steglatro verbunden sind. Diese unerwünschten Reaktionen traten zu Studienbeginn nicht häufiger auf Steglatro auf als bei Placebo und traten bei mindestens 2% der mit Steglatro 5 mg oder Steglatro 15 mg behandelten Patienten auf.

Tabelle 1: Nebenwirkungen von Nebenwirkungen bei ≥ 2% der Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, die mit Steglatro* und größer als Placebo in gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien zur Steglatro-Monotherapie oder einer Kombinationstherapie behandelt wurden.

Volumenverarmung

Steglatro causes an osmotic diuresis which may lead to intravascular volume contraction Und adverse reactions related to volume depletion particularly in patients with impaired renal function (eGFR less than 60 mL/min/1.73 m ² ). Bei Patienten mit mittelschweren Nierenbeeinträchtigungen wurden unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit der Volumenverarmung (z. B. Hypotonie des Dehydratisierungsschwindresses posturales Vorsynkopensynkope und orthostatische Hypotonie) in 0% 4,4% bzw. 1,9% der Patienten mit Placebo -Steglatro 5 mg und Steglatro 15 mg berichtet. Steglatro kann auch das Risiko einer Hypotonie bei anderen Patienten mit einem Volumenkontraktion erhöhen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Hypoglykämie

Die Inzidenz von Hypoglykämie durch Studie ist in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: Inzidenz von insgesamt* und schwerwiegend ^† Hypoglykämie in Placebo-Controlled Klinische Studien in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus.

Mykotische Genitalinfektionen

In dem Pool von drei placebokontrollierten klinischen Studien traten die Inzidenz von weiblichen Genitalinfektionen (z. B. Genitalkandidiasis Genitalinfektionspilzpilz-Vaginalinfektion Vulvitis vulvovaginaler Candidiasis vulvovaginaler mycootischer Infektion Infektion Vulvovaginitis auf) auf 3% 9,1% und 12,2% der mit dem Place behandelten Steglatro-5% und den Steglatro, und das Steglatro mit dem Steglatro-Steglatro-Steglat, und stand. jeweils (siehe Tabelle 1). Bei der Abnahme von Frauen aufgrund von mykotischen Genitalinfektionen traten bei 0% und 0,6% der mit Placebo bzw. Steglatro behandelten Patienten auf.

In demselben Pool trat männliche Genitalinfektionen (z. B. Balanitis candida balanoposthitis genitalinfektion infektionsinfektionspilcal) bei 0,4% 3,7% bzw. 4,2% der mit Placebo -Steglatro behandelten Männern auf 5 mg bzw. Steglatro auf (siehe Tabelle 1). Bei unbeschnittenen Männern traten männliche mykotische mykotische Infektionen häufiger auf. Bei Männern traten Unterbrechungen aufgrund von mykotischen Genitalinfektionen bei 0% und 0,2% der mit Placebo bzw. Steglatro behandelten Patienten auf. Die Phimose wurde bei 8 von 1729 (NULL,5%) männlichen Ertugliflozin-behandelten Patienten gemeldet, von denen vier eine Beschneidung erforderten.

Harnwegsinfektionen

Bei Infektionen des Vertis -Lebenslauf -Harnwegs (z. B. Urintraktinfektion Zystitis Dysurie) trat bei 10,2% 12,2% und 12,0% der mit Placebo -Steglatro 5 mg und Steglatro behandelten Patienten 15 mg auf. Die Inzidenzen schwerwiegender Harnwegsinfektionen betrugen 0,8% 0,9% und 0,4% mit Placebo Steglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg.

Labortests

Änderungen in Serumkreatinin und EGFR

Die Initiierung von Steglatro führt zu einem Anstieg des Serumkreatinins und einer Abnahme der EGFR innerhalb von Wochen nach der Starttherapie und dann stabilisieren sich diese Veränderungen. In einer Studie an Patienten mit mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung wurden größere mittlere Veränderungen beobachtet. In einer langfristigen Studie zur kardiovaskulären Ergebnisse wurde ein anfänglicher Anstieg des Serumkreatinins und eine Abnahme der EGFR innerhalb von Wochen nach der Starttherapie beobachtet (in Woche 6 EGFR -Veränderungen von -2,7 -3,8 und -0,4 ml/min/1,73 m ² im Steglatro 5 mg Steglatro 15 mg bzw. Placebo -Arme). Dem anfänglichen Rückgang folgte eine Erholung in Richtung der Grundlinie bis zur Woche 52 (EGFR -Änderung von - 0,4 - 1,1 und - 0,2 ml/min/1,73 m ² in Steglatro 5 mg Steglatro 15 mg bzw. Placebo -Arme). Akute hämodynamische Veränderungen können eine Rolle bei den frühen Nierenfunktionsänderungen spielen, die mit Steglatro beobachtet wurden, da sie nach Absetzen der Behandlung umgekehrt sind.

Erhöhung des Lipoproteincholesterins mit niedriger Dichte (LDL-C)

Im Pool von drei placebokontrollierten Studien wurden bei Patienten, die mit Steglatro behandelt wurden, dosisbedingte Zunahme der LDL-C beobachtet. Durchschnittliche prozentuale Änderungen von Ausgangswert bis Woche 26 in LDL-C im Vergleich zu Placebo betrugen 2,6% bzw. 5,4%, 5 mg und Steglatro 15 mg. Der Bereich der mittleren Basis-LDL-C betrug 96,6 bis 97,7 mg/dl in den Behandlungsgruppen.

Erhöhung des Hämoglobins

Im Pool von drei placebokontrollierten Studien betrugen die durchschnittlichen Änderungen (prozentuale Änderungen) von Grundlinie bis Woche 26 im Hämoglobin -0,21 g/dl (-1,4%) mit Placebo mit 0,46 g/dl (NULL,5%) mit Steglatro 5 mg und 0,48 g/dl (NULL,5%) mit STEGLATRO 15 MG. Der Bereich des mittleren Basis -Hämoglobins betrug 13,90 bis 14,00 g/dl in den Behandlungsgruppen. Am Ende der Behandlung von 0,0% 0,2% und 0,4% der mit Placebo -Steglatro 5 mg und Steglatro 15 mg behandelten Patienten hatten einen Hämoglobin -Anstieg von mehr als 2 g/dl und über der Obergrenze des Normalwerts.

Erhöhung des Serumphosphat

Im Pool von drei placebokontrollierten Studien betrugen die mittleren Änderungen (prozentuale Änderungen) aus dem Ausgangswert im Serumphosphat 0,04 mg/dl (NULL,9%) mit Placebo mit 0,21 mg/dl (NULL,8%) mit Steglatro 5 mg und 0,26 mg/dl (NULL,5%) mit Steglatro 15 mg. Der Bereich des mittleren Basisserumphosphats betrug 3,53 bis 3,54 mg/dl zwischen Behandlungsgruppen. In einer klinischen Studie mit Patienten mit mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung betrugen durchschnittliche Veränderungen (prozentuale Veränderungen) gegenüber dem Ausgangswert in Woche 26 in Serumphosphat -0,01 mg/dl (NULL,8%) mit Placebo 0,29 mg/dl (NULL,7%) mit Steglatro 5 mg und 0,24 mg/dl (NULL,8%) mit STEGLATRO 15 mg.

Nachmarkterfahrung

Während des Einsatzes nach der Annahme wurden zusätzliche nachteilige Reaktionen identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es im Allgemeinen nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

• Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier's Gangrän)
• Angioödem
• Ausschlag

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Steglatro

Tabelle 3: Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln mit Steglatro.

Warnungen für Steglatro

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Steglatro

Diabetische Ketoacidose bei Patienten mit Typ -1 -Diabetes mellitus und anderen Ketoazidose

Bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus Steglatro significantly increases the risk of diabetic ketoacidosis a life-threatening event beyond the background rate. In placebo-controlled trials of patients with type 1 diabetes mellitus the risk of ketoacidosis was markedly increased in patients who received sodium glucose transporter 2 (SGLT2) inhibitors compared to patients who received placebo; this risk may be greater with higher doses. Steglatro is not indicated for glycemic control in patients with type 1 Diabetes mellitus.

Typ -2 -Diabetes mellitus und Pankreaserkrankungen (z. B. Vorgeschichte von Pankreatitis oder Pankreasoperation) sind auch Risikofaktoren für die Ketoazidose. Bei Patienten mit Typ -2 -Diabetes mellitus unter Verwendung von SGLT2 -Inhibitoren wurden Berichte über tödliche Ereignisse der Ketoazidose nach dem Typ -2 -Diabetes -Mellitus durchgeführt.

Ausfällung bei diabetischer Ketoazidose oder anderer Ketoazidose umfasst eine Unter-Insulinisierung aufgrund einer Insulindosisreduktion oder fehlenden Insulindosen akute Fiebererkrankung verringerte die kalorische Aufnahme ketogener Diät-Operationsvolumenabbau und Alkoholmissbrauch.

Anzeichen und Symptome stimmen mit Dehydration und schwerer metabolischer Azidose überein und umfassen Übelkeit, die Bauchschmerzen verallgemeinerte Unwohlsein und Atemnot. Der Blutzuckerspiegel bei der Darstellung kann unter denen liegen, die typischerweise für diabetische Ketoazidose (z. B. weniger als 250 mg/dl) erwartet werden.

Ketoazidose und Glukosurie können länger bestehen als normalerweise erwartet. Die Glucoseausscheidung im Urin bleibt 4 Tage nach Abschluss von Steglatro bestehen [siehe Klinische Pharmakologie ]; Es wurden jedoch Berichte über Ketoazidose und/oder Glukosurie nach dem Abbau von mehr als 6 Tagen und einige bis zu 2 Wochen nach Absetzen von SGLT2 -Inhibitoren durchgeführt.

Betrachten Sie die Ketonüberwachung bei Patienten mit Ketoazidose, wenn sie durch die klinische Situation angezeigt werden. Bewertung für Ketoazidose unabhängig davon, ob sie den Blutzuckerspiegel bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen aufweisen, die mit einer schweren metabolischen Azidose übereinstimmen. Wenn die Ketoazidose vermutet wird, bewerten und behandeln Sie die Ketoazidose, falls dies bestätigt wird, unverzüglich. Überwachen Sie die Patienten auf die Auflösung der Ketoazidose, bevor Sie Steglatro neu starten.

Zurückhalten Steglatro in temporären klinischen Situationen, die Patienten für Ketoazidose prädisponieren könnten. Lebenslauf Steglatro, wenn der Patient klinisch stabil ist und die orale Aufnahme wieder aufgenommen hat [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Informieren Sie alle Patienten über die Anzeichen und Symptome von Ketoazidose und weist die Patienten an, Steglatro abzubrechen und sofort medizinische Hilfe zu suchen, wenn Anzeichen und Symptome auftreten.

Amputation der unteren Extremität

In einer langfristigen kardiovaskulären Ergebnisse Studie [siehe Klinische Studien ] bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und festgelegten Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurde mit Ereignisraten von 4,7 5,7 und 6,0 ​​Ereignissen pro 1000 Patientenjahre im Placebo Ertugliflozin 5 mg und Ertugliflozin 15 mg Behandlungsarme mit Ereignisraten von 4,7 5,7 und 6,0 ​​Ereignissen gemeldet.

Die Amputation von Zehen und Fuß war am häufigsten (81 von 109 Patienten mit Amputationen der unteren Extremitäten). Einige Patienten hatten mehrere Amputationen, bei denen beide unteren Gliedmaßen beteiligt waren.

Infektionen der unteren Gliedmaßen und diabetischen Fußgeschwüren waren die häufigsten Ausfälle von medizinischen Ereignissen, die zu einer Amputation erforderlich waren. Patienten mit Amputationen waren mit größerer Wahrscheinlichkeit männlich ein höheres A1C (%) zu Studienbeginn haben eine Anamnese der Amputation der peripheren arteriellen Erkrankung oder der peripheren Revaskularisierungsverfahren Diabetiker Fuß und zur Einnahme von Diuretika oder Insulin.

In sieben steglatro klinischen Studien wurden bei 1 (NULL,1%) Patienten in den Patienten mit 5-mg-Gruppe von Steglatro 5 mg und 8 (NULL,5%) Patienten in der Steglatro-Gruppe nicht taumatische Amputationen der unteren Extremitäten in den Vergleichsgruppengruppen 3 (NULL,2%) angegeben.

Bevor Sie Steglatro initiieren, berücksichtigen Sie Faktoren in der Patientenanamnese, die sie für die Notwendigkeit von Amputationen wie eine Vorgeschichte der vorherigen Amputation peripheren Gefäßerkrankungen und diabetischen Fußgeschwüren vorhersagen können. Ratschläge der Patienten über die Bedeutung der routinemäßigen vorbeugenden Fußversorgung. Überwachung von Patienten, die Steglatro auf Anzeichen und Symptome einer Infektion (einschließlich Osteomyelitis) erhalten, neue Schmerzen oder Zartwunden oder Geschwüre, an denen die unteren Gliedmaßen beteiligt sind und Steglatro einstellen, wenn diese Komplikationen auftreten.

Volumenverarmung

Steglatro can cause intravascular volume contraction which may sometimes manifest as symptomatic hypotension or acute transient changes in creatinine [see Nebenwirkungen ]. There have been postmarketing reports of acute kidney injury some requiring hospitalization Und dialysis in patients with type 2 Diabetes mellitus receiving SGLT2 inhibitors including Steglatro. Patients with impaired renal function (eGFR less than 60 mL/min/1.73 m ² ) [sehen Verwendung in bestimmten Populationen ] ältere Patienten mit niedrigem systolischem Blutdruck oder Patienten in der Schleifendiuretika können ein erhöhtes Risiko für eine Volumenabbau oder eine Hypotonie haben. Vor der Einleitung von Steglatro bei Patienten mit einem oder mehreren dieser Merkmale bewerten den Volumenstatus und die Nierenfunktion. Bei Patienten mit Volumenabbau korrigieren Sie diesen Zustand, bevor Sie Steglatro initiieren. Überwachen Sie nach Anzeichen und Symptomen der Volumenverarmung und Nierenfunktion nach Beginn der Therapie.

Urosepsis und Pyelonephritis

Es wurden Berichte über schwerwiegende Harnwegsinfektionen wie Urosepsis und Pyelonephritis nach einem Krankenhausaufenthalt bei Patienten erhalten, die SGLT2 -Inhibitoren erhalten. Die Behandlung mit SGLT2 -Inhibitoren erhöht das Risiko für Harnwegsinfektionen. Bewerten Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome von Harnwegsinfektionen und behandeln Sie sie sofort, falls angegeben [siehe Nebenwirkungen ].

Hypoglykämie With Concomitant Use With Insulin And Insulin Secretagogues

Insulin- und Insulin -Sekretagogen (z. B. Sulfonylharnstoff) sind bekanntermaßen verursacht Hypoglykämie . Steglatro kann das Risiko einer Hypoglykämie erhöhen, wenn sie in Kombination mit Insulin und/oder einem Insulin -Sekretagogen verwendet wird [siehe Nebenwirkungen ]. Therefore a lower dose of insulin or insulin secretagogue may be required to minimize the risk of Hypoglykämie when used in combination with Steglatro.

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier's Gangrän)

Berichte über nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fourniers Gangrän) Eine seltene, aber schwerwiegende und lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die dringende chirurgische Interventionen erfordern, wurden bei der Überwachung nach dem Stempeln bei Patienten mit Diabetes-Mellitus identifiziert, die SGLT2-Inhibitoren einschließlich Steglatro empfangen. Fälle wurden bei Frauen und Männern gemeldet. Zu den schwerwiegenden Ergebnissen gehörten mehrere Operationen und Todesfälle im Krankenhausaufenthalt.

Patienten, die mit Steglatro behandelt wurden, die mit Schmerzen oder Zartness -Erythem oder Schwellung im Genital- oder Perinealbereich sowie Fieber oder Unwohlsein auftreten, sollten auf nekrotisierende Fasziitis beurteilt werden. Wenn der Verdacht auf die Behandlung mit breitem Spektrum-Antibiotika und gegebenenfalls chirurgische Debridement sofort beginnt. Steglatro absetzen, überwachen den Blutzuckerspiegel genau und bieten eine angemessene alternative Therapie für die glykämische Kontrolle.

Mykotische Genitalinfektionen

Steglatro increases the risk of genital mycotic infections. Patients who have a history of genital mycotic infections or who are uncircumcised are more likely to develop genital mycotic infections [see Nebenwirkungen ]. Monitor Und treat appropriately.

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Patienteninformationen ).

Diabetische Ketoacidose bei Patienten mit Typ -1 -Diabetes mellitus und anderen Ketoazidose

Die Patienten informieren, dass Steglatro potenziell tödliche Ketoazidose verursachen kann und dass Diabetes mellitus und Pankreaserkrankungen Typ -2 (z. B. Anamnese der Pankreatitis oder Pankreasoperation) Risikofaktoren sind.

Bilden Sie alle Patienten über ausfällige Faktoren aus (z. B. Insulindosisreduktion oder fehlende Insulindoseninfektion reduzierten die kalorische Aufnahme ketogene Diät -Operation Dehydration und Alkoholmissbrauch) und Symptome einer Ketoacidose (einschließlich Übelkeit erbrichter Schmerz, müde und müde und mühsames Breemen). Informieren Sie die Patienten, dass Blutzucker auch in Gegenwart von Ketoacidose normal sein kann.

Beraten Sie den Patienten, dass sie möglicherweise gebeten werden, Ketone zu überwachen. Wenn Symptome der Ketoazidose auftreten Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Amputation

Informieren Sie die Patienten über das Potenzial für ein erhöhtes Amputationsrisiko. Ratschläge der Patienten über die Bedeutung der routinemäßigen vorbeugenden Fußversorgung. Weisen Sie die Patienten an, neue Wunden oder Geschwüre oder Infektionen mit Schmerzen oder Empfindlichkeit zu überwachen, an denen Bein oder Fuß beteiligt ist und sofort medizinische Rat einholen, wenn sich solche Anzeichen oder Symptome entwickeln [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Volumenverarmung

Informieren Sie die Patienten, dass eine symptomatische Hypotonie mit Steglatro auftreten kann, und raten Sie ihnen, ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie solche Symptome haben [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]. Inform patients that dehydration may increase the risk for hypotension Und to have adequate fluid intake.

Schwere Harnwegsinfektionen

Informieren Sie die Patienten über das Potenzial für Harnwegsinfektionen, die schwerwiegend sein können. Stellen Sie ihnen Informationen zu den Symptomen von Harnwegsinfektionen zur Verfügung. Raten Sie ihnen, medizinische Rat zu suchen, wenn solche Symptome auftreten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Hypoglykämie With Concomitant Use Of Insulin And/Or Insulin Secretagogue

Informieren Sie die Patienten, dass die Inzidenz von Hypoglykämie zunehmen kann, wenn Steglatro zu Insulin und/oder einem Insulin -Sekretagoge hinzugefügt wird. Patienten oder Betreuer über die Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie erziehen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier's Gangrän)

Die Patienten informieren, dass nekrotisierende Infektionen des Perineums (Fournier -Gangrän) bei SGLT2 -Inhibitoren aufgetreten sind. Anwälte Patienten, um sofort medizinische Hilfe zu suchen, wenn sie Schmerzen oder Zartrötungen oder Schwellungen der Genitalien oder des Gebiets vom Genitalien zurück zum Rektum zusammen mit einem Fieber über 100,4 ° F oder Unwohlsein entwickeln [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Mykotische Genitalinfektionen In Females (e.g. Vulvovaginitis)

Informieren Sie weibliche Patienten, dass Vaginalhefe -Infektionen auftreten können, und stellen ihnen Informationen über die Anzeichen und Symptome einer vaginalen Hefeinfektion weiter. Beraten Sie sie über Behandlungsoptionen und wann Sie medizinische Beratung suchen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Mykotische Genitalinfektionen In Males (e.g. Balanitis Or Balanoposthitis)

Informieren Sie männliche Patienten, dass Hefe -Infektionen des Penis (z. B. Balanitis oder Balanoposthitis) insbesondere bei unbeschnittenen Männern auftreten können. Stellen Sie ihnen Informationen über die Anzeichen und Symptome von Balanitis und Balanoposthitis (Ausschlag oder Rötung der Eichel oder Vorhaut des Penis) zur Verfügung. Beraten Sie sie über Behandlungsoptionen und wann Sie medizinische Beratung suchen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Fetale Toxizität

Beraten Sie schwangere Patienten über das potenzielle Risiko für einen Fötus bei der Behandlung mit Steglatro. Weisen Sie die Patienten an, ihren Gesundheitsdienstleister sofort zu informieren, wenn sie schwanger sind oder schwanger zu werden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillzeit

Beraten Sie den Patienten, dass die Verwendung von Steglatro beim Stillen nicht empfohlen wird [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Labortests

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus informieren die Patienten, dass ihr Urin während der Einnahme von Steglatro positiv auf Glukose testet.

Verpasste Dosis

Weisen Sie die Patienten an, Steglatro nur wie verschrieben zu nehmen. Wenn eine Dosis übersehen wird, sollte sie eingenommen werden, sobald sich der Patient erinnert. Raten Sie den Patienten, ihre nächste Dosis nicht zu verdoppeln.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Die Karzinogenität wurde bei CD-1-Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten bewertet. In der Mausstudie wurde Ertugliflozin durch orale Gavage in Dosen von 5 15 und 40 mg/kg/Tag für bis zu 97 Wochen bei Männern und 102 Wochen bei Frauen verabreicht. Es gab keine neoplastischen Befunde im Zusammenhang mit Ertugliflozin in Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag (ungefähr 50-mal menschliche Exposition bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis [MRHD] von 15 mg/Tag basierend auf AUC). In der Rattenstudie wurde Ertugliflozin durch orale Gavage in Dosen von 1,5 5 und 15 mg/kg/Tag für bis zu 92 Wochen bei Frauen und 104 Wochen bei Männern verabreicht. Ertugliflozinrelierte neoplastische Befunde umfassten eine erhöhte Inzidenz des Nebennierenmedullär -Phäochromozytoms (PCC) bei männlichen Ratten bei 15 mg/kg/Tag. Obwohl der molekulare Mechanismus unbekannt bleibt, kann dieser Befund mit der Kohlenhydrat -Malabsorption zusammenhängen, was zu einer veränderten Calciumhomöostase führt, die mit der PCC -Entwicklung bei Ratten in Verbindung gebracht wurde und eine unklare Relevanz für das menschliche Risiko aufweist. Der No-beobachtete Effektspiegel (NOEL) für Neoplasien betrug 5 mg/kg/Tag (ungefähr 16-mal menschliche Exposition bei der MRHD von 15 mg/Tag basierend auf AUC).

Mutagenese

Ertugliflozin war mit oder ohne metabolische Aktivierung bei der mikrobiellen Reverse -Mutation nicht mutagen oder klastogen in vitro zytogenetisch (menschliche Lymphozyten) und vergeblich Ratten -Mikronukleus -Assays.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In der Rattenfruchtbarkeits- und Embryonalentwicklungsstudie wurden männliche und weibliche Ratten Ertugliflozin mit 5 25 und 250 mg/kg/Tag verabreicht. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit bei 250 mg/kg/Tag beobachtet (ungefähr 480 bzw. 570 -mal männliche bzw. weibliche menschliche Expositionen bei der MRHD von 15 mg/Tag basierend auf AUC -Vergleich).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf Tierdaten, die nachteilige Niereneffekte zeigen, wird Steglatro während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Die begrenzten verfügbaren Daten mit Steglatro bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein drogenassoziiertes Risiko für unerwünschte Entwicklungsergebnisse zu bestimmen. Es besteht Risiken für die Mutter und den Fötus im Zusammenhang mit schlecht kontrollierten Diabetes in der Schwangerschaft (siehe Klinische Überlegungen ).

In tierischen Studien wurden bei Ratten unerwünschte Nierenveränderungen beobachtet, wenn Ertugliflozin während eines Zeitraums der Nierenentwicklung verabreicht wurde, die dem späten zweiten und dritten Trimester der menschlichen Schwangerschaft entspricht. Die Dosen etwa das 13 -fache der maximalen klinischen Dosis verursachten Nierenbecken- und Tubulus -Dilatationen und Nierenmineralisierung, die nicht vollständig reversibel waren. Es gab keinen Hinweis auf einen fetalen Schaden bei Ratten oder Kaninchen bei Expositionen von Ertugliflozin, die ungefähr 300 -mal höher sind als die maximale klinische Dosis von 15 mg/Tag, wenn sie während der Organogenese verabreicht werden Daten ).

Das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler beträgt 6-10% bei Frauen mit vorkleinernem Diabetes mit einem Hba1c> 7 und wurde bei Frauen mit Hba1c> 10 bis zu 20 bis 25% berichtet. Das geschätzte Hintergrundrisiko einer Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US-allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2- 4% bzw. 15 bis 20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsassoziierte mütterliche und/oder embryo/fetale Risiko

Schlecht kontrollierter Diabetes in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für diabetische Ketoazidose-Präeklampsie spontane Abtreibungen Frühgeborene und Entbindung Komplikationen. Schlecht kontrollierter Diabetes erhöht das fetale Risiko für schwere Geburtsfehler und Makrosomie im Zusammenhang mit Morbidität.

Daten

Tierdaten

Wenn Ertugliflozin juvenile Ratten von PND 21 bis PND oral verabreicht wurde. Diese Effekte traten bei der Arzneimittelexposition in Perioden der Nierenentwicklung bei Ratten auf, die dem späten zweiten und dritten Trimester der menschlichen Nierenentwicklung entsprechen und innerhalb eines Zeitraums von 1 Monaten nicht vollständig umgekehrt waren.

In Embryo-Fetal-Entwicklungsstudien wurde er an den Schwangerschaftstagen 6 bis 17 an Ratten oral an Ratten (50 100 und 250 mg/kg/kg/Tag) und an Schwangerschaftstagen oral verabreicht. Mg/Tag basierend auf AUC. Eine toxische Dosis mütterlicherseits (250 mg/kg/Tag) bei Ratten (707 -fache der klinischen Dosis) war mit einer verringerten Lebensfähigkeit des Fötus und einer höheren Inzidenz einer viszeralen Fehlbildung (membranöse ventrikuläre Septumdefekt) verbunden. In der vor- und postnatalen Entwicklungsstudie an schwangeren Ratten wurde Ertugliflozin den Dämmen vom Schwangerschaftstag 6 bis zum Laktationstag 21 (Entwöhnung) verabreicht. Eine verminderte postnatale Wachstum (Gewichtszunahme) wurde bei mütterlichen Dosen von ≥ 100 mg/kg/Tag beobachtet (mehr oder gleich 331-mal die menschliche Exposition bei der maximalen klinischen Dosis von 15 mg/Tag basierend auf AUC).

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Steglatro in der Muttermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Ertugliflozin ist in der Milch stillender Ratten vorhanden (siehe Daten ). Since human kidney maturation occurs in der Gebärmutter Und during the first 2 years of life when lactational exposure may occur there may be risk to the developing human kidney. Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed infant advise women that the use of Steglatro is not recommended while breastfeeding.

Daten

Die lakteale Ausscheidung von radioaktiv markiertem Ertugliflozin bei laktierenden Ratten wurde 10 bis 12 Tage nach der Aufteilung bewertet. Die von der ERTUGLIFLOZIN abgeleitete Radioaktivitätsexposition in Milch und Plasma war mit einem Milch/Plasma -Verhältnis von 1,07 basierend auf AUC ähnlich. Juvenile Ratten, die während einer Entwicklungszeit, die der Reifung der menschlichen Nieren entspricht, direkt steglatro ausgesetzt waren, waren mit einem Risiko für die sich entwickelnde Niere verbunden (persistent erhöhte Nierenmineralisierung des Organgewichts sowie Nierenbecken- und tubuläre Dilatationen).

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Steglatro bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wurden nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Basierend auf dem Alter wird keine Dosierungsanpassung von Steglatro empfohlen. In steglatro klinischen Studien waren insgesamt 876 (NULL,7%) Patienten mit Steglatro 65 Jahre und älter und 152 (NULL,5%) Patienten, die mit Steglatro behandelt wurden, waren 75 Jahre und älter. Die Patienten ab 65 Jahren hatten eine höhere Inzidenz von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Erschöpfung des Volumens im Vergleich zu jüngeren Patienten. Die Ereignisse wurden in 1,1% 2,2% und 2,6% der Patienten mit dem Vergleichssteglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg gemeldet [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Nebenwirkungen ].

In Vertis CV waren insgesamt 2780 (NULL,5%) mit Steglatro behandelte Patienten 65 Jahre und älter und 595 (NULL,8%) mit Steglatro behandelte Patienten 75 Jahre und älter. Sicherheit und Wirksamkeit waren bei Patienten im Alter von 65 Jahren im Allgemeinen ähnlich im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren ähnlich.

Nierenbehinderung

Eine 26-wöchige placebokontrollierte Studie mit 313 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 3 (EGFR ≥ 30 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m ² ) mit Steglatro behandelt, zeigte keine Verbesserung der glykämischen Kontrolle.

In der Vertis CV -Studie gab es 1370 Patienten (25%) mit einem EGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m ² 2929 Patienten (53%) mit einem EGFR von ≥ 60 bis weniger als 90 ml/min/1,73 m ² 879 Patienten (16%) mit einem EGFR von ≥ 45 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m ² Und 299 patients (5%) with eGFR of 30 to <45 mL/min/1.73 m ² mit Steglatro behandelt. Ähnliche Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle in Woche 18 wurden bei Patienten beobachtet, die mit Steglatro in jeder EGFR -Untergruppe und auch in der gesamten Patientenpopulation behandelt wurden.

Bei Patienten mit EGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m ist keine Dosierungsanpassung erforderlich ² .

Hepatische Beeinträchtigung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberbeeinträchtigung ist keine Dosierungsanpassung von Steglatro erforderlich. Ertugliflozin wurde bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung nicht untersucht und wird nicht für die Verwendung in dieser Patientenpopulation empfohlen [siehe Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Steglatro

Im Falle einer Überdosis mit Steglatro kontaktieren Sie das Poison Control Center. Verwenden Sie die üblichen unterstützenden Maßnahmen, die durch den klinischen Status des Patienten diktiert werden. Die Entfernung von Ertugliflozin durch Hämodialyse wurde nicht untersucht.

Kontraindikationen für Steglatro

• Überempfindlichkeit gegen Ertugliflozin oder irgendwelche Hilfsmittel bei Steglatro -Reaktionen wie Angioödemen ist aufgetreten [siehe Nebenwirkungen ].

Klinische Pharmakologie for Steglatro

Wirkungsmechanismus

SGLT2 ist der vorherrschende Transporter, der für die Reabsorption von Glucose aus dem glomerulären Filtrat zurück in die Kreislauf verantwortlich ist. Ertugliflozin ist ein Inhibitor von SGLT2. Durch die Hemmung von SGLT2 -Ertugliflozin reduziert die Nierenreabsorption von gefilterten Glukose und senkt die Nierenschwelle für Glukose und erhöht dadurch die Glukosetion im Urin.

Pharmakodynamik

Glukoseausscheidung im Urin und Harnvolumen

Bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus nach Einzel- und Mehrfachdosis-Verabreichung von Ertugliflozin wurden dosisabhängige Erhöhungen der im Urin ausgeschiedenen Glukosemenge und bei Patienten mit Typ-2-Diabetes-Mellitus beobachtet. Die Dosis-Wirkungs-Modellierung zeigt, dass Ertugliflozin 5 mg und 15 mg zu einer nahezu maximalen Glucoseausscheidung (UGE) führen. Verbessertes UGE wird nach der Verabreichung mehrerer Dosis beibehalten. UGE mit Ertugliflozin führt auch zu einem Anstieg des Harnvolumens.

Herzelektrophysiologie

Der Effekt von Steglatro auf das QTC-Intervall wurde in einer randomisierten Placebo- und positiv kontrollierten 3-Perioden-Crossover-Studie bei 42 gesunden Probanden bewertet. Nach dem 6,7 -fachen der therapeutischen Expositionen mit maximal empfohlener Dosis steigt STEGLATRO die QTC nicht auf klinisch relevantes Ausmaß.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Ertugliflozin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ -2 -Diabetes mellitus ähnlich. Das mittlere stationäre mittlere Plasma-AUC und Cmax betrugen 398 ng · hr/ml bzw. 81,3 ng/ml mit 5 mg Ertugliflozin, die einmal tägliche Behandlung und 1193 ng · hr/ml und 268 ng/ml mit 15 mg Ertugliflozin nach einer diatentenbehandlung. Der stationäre Zustand wird nach 4 bis 6 Tagen einmal täglich mit Ertugliflozin erreicht. Ertugliflozin weist keine zeitabhängige Pharmakokinetik auf und akkumuliert nach mehreren Dosierung in Plasma bis zu 10-40%.

Absorption

Nach einer oralen Verabreichung von 5 mg und 15 mg Ertugliflozin-Peak-Plasmakonzentrationen (medianer Tmax) von Ertugliflozin treten unter 1 Stunde nach der Dose unter Bedingungen auf. Plasma cmax und AUC von Ertugliflozin-Anstieg der Dosis-Proportional-Weise nach einzelnen Dosen von 0,5 mg (NULL,1-fache der niedrigsten empfohlenen Dosis) auf 300 mg (20-mal die höchste empfohlene Dosis) und nach mehreren Dosen von 1 mg (NULL,2-fach die empfohlene Dosis) bis 100 mg bis 100 mg bis 100 mg (NULL,7-fache der hohen Dosen). Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Ertugliflozin nach Verabreichung einer 15 -mg -Dosis beträgt ungefähr 100%.

Wirkung von Nahrung

Die Verabreichung von Steglatro mit einem hohen Fett- und Hochkalorienmehl verringert Ertugliflozin-Cmax um 29% und verlängert Tmax um 1 Stunde, verändert AUC jedoch im Vergleich zum fastigen Zustand nicht. Die beobachtete Wirkung von Lebensmitteln auf die Ertugliflozin -Pharmakokinetik wird nicht als klinisch relevant angesehen, und Ertugliflozin kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden. In Phase 3 klinischen Studien wurde Steglatro ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten verabreicht.

Verteilung

Das mittlere stationäre Verteilungsvolumen von Ertugliflozin nach einer intravenösen Dosis beträgt 85,5 L. Plasmamaproteinbindung von Ertugliflozin 93,6% und ist unabhängig von Ertugliflozin-Plasmakonzentrationen. Die Plasmaproteinbindung wird bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung nicht sinnvoll verändert. Das Blutto-Plasma-Konzentrationsverhältnis von Ertugliflozin beträgt 0,66.

Beseitigung

Stoffwechsel

Stoffwechsel is the primary clearance mechanism for ertugliflozin. The major metabolic pathway for ertugliflozin is UGT1A9 Und UGT2B7-mediated O-glucuronidation to two glucuronides that are pharmacologically inactive at clinically relevant concentrations. CYP-mediated (oxidative) metabolism of ertugliflozin is minimal (12%).

Ausscheidung

Die mittlere systemische Plasma -Clearance nach einer intravenösen 100 μg -Dosis betrug 11,2 l/h. Die mittlere Eliminierungs-Halbwertszeit bei Typ-2-Diabetikern mit normaler Nierenfunktion wurde auf 16,6 Stunden geschätzt, basierend auf der pharmakokinetischen Population. Nach Verabreichung eines mündlichen [ ¹⁴ C] -Ertugliflozin-Lösung für gesunde Probanden, die ungefähr 40,9% und 50,2% der medikamentenbedingten Radioaktivität in Kot bzw. Urin beseitigt. Nur 1,5% der verabreichten Dosis wurden als unveränderter Ertugliflozin im Urin und 33,8% als unveränderter Ertugliflozin in Kot und wahrscheinlich auf die biliäre Ausscheidung von Glucuronid -Metaboliten und nachfolgenden Hydrolyse zur Muttergesellschaft ausgeschieden.

Spezifische Populationen

Patienten mit Nierenbehinderung

In einer klinischen Pharmakologiestudie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und leichter mittelschwerer oder schwerer Nierenbeeinträchtigung (wie durch EGFR festgelegt) nach einer Verabreichung von 15 mg Steglatro waren die mittlere Erhöhung der Erc-Erhöhung der Erc-Mäßigliflozin im Vergleich zum Nieren von 1,6- und 1,6-Fach im Vergleich zum Nieren von 1,6 und 1,6 für die Nierenfunktion. Diese Zunahme der Ertugliflozin -AUC gelten nicht als klinisch aussagekräftig. Die 24-Stunden-Glukosetion im Urin nahm mit zunehmendem Schweregrad der Nierenbeeinträchtigung ab [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Verwendung in bestimmten Populationen ]. The plasma protein binding of ertugliflozin was unaffected in patients with renal impairment.

Patienten mit Leberbehinderung

Moderate hepatic impairment (based on the Child-Pugh classification) did not result in an increase in exposure of ertugliflozin. The AUC of ertugliflozin decreased by approximately 13% and Cmax decreased by approximately 21% compared to subjects with normal hepatic function. This decrease in ertugliflozin exposure is not considered clinically meaningful. There is no clinical experience in patients with Child-Pugh class C (severe) hepatic impairment. The plasma protein binding of ertugliflozin was unaffected in patients with moderate hepatic impairment [see Verwendung in bestimmten Populationen ].

Auswirkungen des Alters des Altersgewichts und des Geschlechts und der Rasse

Basierend auf einer Population Pharmakokinetische Analyse des Altersgewichts und Rasse wirken sich nicht klinisch aussagekräftig auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin.

Arzneimittelinteraktionsstudien

In -vitro -Bewertung von Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

In in vitro Studien erhemmten Ertugliflozin und Ertugliflozin -Glucuronide CYP450 Isoenzyme (CYPS) 1A2 2C9 2C19 2C8 2B6 2D6 oder 3A4 und induzierten keine CYPS 1A2 2B6 oder 3A4. Ertugliflozin war kein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A in vitro . Ertugliflozin hat UGT1A6 1A9 oder 2B7 nicht gehemmt in vitro Und was a weak inhibitor (IC ₅₀ > 39 μm) von UGT1A1 und 1A4. Ertugliflozin -Glucuronides hemmte UGT1A1 1A4 1A6 1A9 oder 2B7 nicht in vitro . Insgesamt ist es unwahrscheinlich, dass Ertugliflozin die Pharmakokinetik von Arzneimitteln beeinflusst, die durch diese Enzyme eliminiert wurden. Ertugliflozin ist ein Substrat von P-Glykoprotein- (P-GP) und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) -Transportern und ist kein Substrat von organischen Anionentransportern (OAT1 OAT3) organische Kationentransporter (Okt1) oder organische Anionentransportpolypende (OATP1B1B1B1B1B1B3). Ertugliflozin oder Ertugliflozin-Glucuronide hemmen P-GP OCT2 OAT1- oder OAT3-Transporter nicht sinnvoll oder transportieren Polypeptide OATP1B1 und OATP1B3 in klinisch relevanten Konzentrationen. Insgesamt ist es unwahrscheinlich, dass Ertugliflozin die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichte Medikamente beeinflusst, die Substrate dieser Transporter sind.

In Vivo Assessment Of Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Es wird keine Dosisanpassung von Steglatro empfohlen, wenn sie mit allgemein verschriebenen medizinischen Produkten zusammengefasst sind. Die Ertugliflozin -Pharmakokinetik war bei gesunden Probanden ähnlich und ohne gleichzeitige Verabreichung von Metformin -Glimepirid -Sitagliptin und Simvastatin (siehe Abbildung 1). Die gleichzeitige Verabreichung von Ertugliflozin mit mehreren Dosen von 600 mg einmal täglicher Rifampin (ein Induktor von UGT- und CYP-Enzymen) führte zu ungefähr 39% und 15% mittlerer Reduktion von ERTUGLIFLOZIN AUC bzw. CMAX, der allein relativ zu itugliflozin verabreicht wurde. Diese Expositionsänderungen werden nicht klinisch relevant. Ertugliflozin hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Metformin GliMepirid Sitagliptin und Simvastatin, wenn sie bei gesunden Probanden koadministeriert wurden (siehe Abbildung 2). Die physiologisch basierte PK (PBPK) -Modellierung legt nahe, dass die gleichzeitige Verabreichung von Mefenaminsäure (UGT-Inhibitor) die AUC und Cmax von Ertugliflozin um 1,51- bzw. 1,19-fach erhöhen kann. Diese vorhergesagten Veränderungen der Exposition gelten nicht als klinisch relevant.

Abbildung 1: Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin

Abbildung 2: Auswirkungen von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Klinische Studien

Glykämische Kontrollstudien bei Patienten mit Typ -2 -Diabetes mellitus

Steglatro has been studied as monotherapy Und in combination with metformin sitagliptin a sulfonylurea insulin (with or without metformin) metformin plus sitagliptin metformin plus a sulfonylurea Und compared to a sulfonylurea (glimepiride). Steglatro has also been studied in patients with type 2 Diabetes mellitus Und moderate renal impairment.

In patients with type 2 Diabetes mellitus treatment with Steglatro reduced hemoglobin A1c (HbA1c) compared to placebo. Reduction in HbA1c was generally similar across subgroups defined by age sex race geographic region baseline body mass index (BMI) Und duration of type 2 Diabetes mellitus.

Monotherapie

Insgesamt 461 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus unzureichend kontrolliert (Hba1c zwischen 7% und 10,5%) für Ernährung und Bewegung nahmen an einer randomisierten doppelblinden multizentrischen 26-wöchigen 26-Wochen-Studie (NCT01958671) teil, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Steglatro-Monotherapie zu bewerten. Diese Patienten, die entweder naiv behandelt wurden oder keine Hintergrund-Antihyperglykämiebehandlung ≥ 8 Wochen erhielten, gingen in eine 2-wöchige Ein-Blind-Placebo-Laufzeit von Einzelblind und wurden randomisiert auf Placebo Steglatro 5 mg oder Steglatro 15 mg, die einmal täglich verabreicht wurden.

In Woche 26 sorgte die Behandlung mit Steglatro bei 5 mg oder 15 mg täglich im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Verringerungen des Hba1c. Steglatro führte auch zu einem größeren Anteil der Patienten, die einen Hba1c erreichten <7% compared with placebo (see Table 4 Und Figure 3).

Tabelle 4: Ergebnisse in Woche 26 aus einer placebokontrollierten Monotherapie-Studie mit Steglatro bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus*.

Das mittlere Baseline -Körpergewicht betrug 94,2 kg 94,0 kg und 90,6 kg im Placebo Steglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg Gruppen. Die mittleren Änderungen von Grundlinie bis Woche 26 betrugen im Placebo -Steglatro 5 mg und in Steglatro 15 mg Gruppen von -1,0 kg -3,0 kg und -3,1 kg. Der Unterschied von Placebo (95% CI) für Steglatro 5 mg betrug -2,0 kg (-2,8 -1,2) und für Steglatro 15 mg -2,1 kg (-2,9 -1,3).

Abbildung 3: Hba1c (%) Veränderung im Laufe der Zeit in einer 26-wöchigen placebokontrollierten Monotherapie-Studie von Steglatro bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus*

Kombinationstherapie

Add-On-Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt 621 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus unzureichend kontrolliert (Hba1c zwischen 7% und 10,5%) für die Metformin-Monotherapie (≥ 1500 mg/Tag für ≥8 Wochen) nahmen an einem randomisierten Doppelblind-Multiti-Center 26-Wochen-Placebo-kontrollierte Studie mit einer randomisierten Doppelblind-Multid-Zentrum die Effizien- und Sicherheitsstudie (NCT02033389) und bewerteten die Effizienz und Sicherheit mit der Sicherheit von StEGROTRED (NCT02033389), um die Effizienz mit der Sicherheit zu bewerten, die die Effizienz mit der Sicherheit mit der Sicherheit mit der Sicherheit mit der Sicherheit mit der Sicherheit von StEGROLTOGE mit der Sicherheit bewerteten. Die Patienten betraten einen 2-wöchigen Einzelblind-Placebo-Einlauf und wurden randomisiert auf Placebo Steglatro 5 mg oder Steglatro 15 mg, die einmal täglich verabreicht wurden, zusätzlich zur Fortsetzung der Hintergrund-Metformin-Therapie.

In Woche 26 sorgte die Behandlung mit Steglatro bei 5 mg oder 15 mg täglich im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Verringerungen des Hba1c. Steglatro führte auch zu einem größeren Anteil an Patienten

Tabelle 5: Ergebnisse in Woche 26 aus einer placebokontrollierten Studie für Steglatro in Kombination mit Metformin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus*.

Das mittlere Baseline -Körpergewicht betrug 84,5 kg 84,9 kg und 85,3 kg im Placebo Steglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg Gruppen. Die mittleren Änderungen von Grundlinie bis Woche 26 betrugen im Placebo -Steglatro 5 mg bzw. Steglatro -Gruppen von -3,4 kg -3,2 kg und -3,0 kg. Der Unterschied von Placebo (95% CI) für Steglatro 5 mg betrug -1,8 kg (-2,4 -1,2) und für Steglatro 15 mg -1,7 kg (-2,2 -1,1).

Der mittlere systolische Blutdruck der Grundlinie betrug 129,3 mmHg 130,5 mmHg und 130,2 mmHg im Placebo Steglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg Gruppen. Die mittleren Änderungen von Grundlinie bis Woche 26 betrugen im Placebo -Steglatro 5 mg bzw. 15 mg Gruppen von -5,7 mmHg -1,8 mmHg -5,1 mmHg und -5,7 mmHg. Der Unterschied von Placebo (95% CI) für Steglatro 5 mg betrug -3,3 mmHg (-5,6 -1,1) und für Steglatro 15 mg -3,8 mmHg (-6,1 -1,5).

Aktive kontrollierte Studie gegen Glimepirid als Add-On-Kombinationstherapie mit Metformin

Insgesamt 1326 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus unzureichend kontrolliert (Hba1c zwischen 7% und 9%) für die Metformin-Monotherapie nahmen an einer randomisierten Doppelblind-Mehrzentrierung mit 52-Wochen-Aktive-Komponierungsstudie (NCT01999218) teil, um die Wirksamkeit und Sicherheit von STEGLATRO-Kombination zu bewerten. Diese Patienten, die eine Metformin-Monotherapie erhielten (≥ 1500 mg/Tag für ≥ 8 Wochen), gingen in eine 2-wöchige Ein-Blind-Placebo-Laufzeit mit einem Blind-Blind-Einlauf in Glimepirid Steglatro 5 mg oder Steglatro 15 mg, die einmal täglich zusätzlich zur Fortsetzung der Metformin-Therapie verabreicht wurden. Glimepirid wurde bei 1 mg/Tag initiiert und bis zu einer maximalen Dosis von 6 oder 8 mg/Tag (abhängig von der maximal zugelassenen Dosis in jedem Land) oder einer maximal tolerierten Dosis oder einer Titration, um Hypoglykämie zu vermeiden oder zu verwalten. Die mittlere tägliche Dosis Glimepirid betrug 3,0 mg.

Steglatro 15 mg was non-inferior to glimepiride after 52 Wochen of treatment. (See Table 6.)

Tabelle 6: Ergebnisse in Woche 52 aus einer aktiv kontrollierten Studie, in der Steglatro mit Glimepirid als Add-On-Therapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus vergleicht, die auf Metformin*unzureichend gesteuert werden.

Das mittlere Baseline -Körpergewicht betrug 86,8 kg 87,9 kg und 85,6 kg in den Gruppen Glimepirid Steglatro 5 mg und Steglatro. Die mittleren Änderungen von Grundlinie bis Woche 52 betrugen 0,6 kg -2,6 kg und -3,0 kg im Glimepirid -Steglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg Gruppen. Der Unterschied von Glimepirid (95% CI) für Steglatro 5 mg betrug -3,2 kg (-3,7 -2,7) und für Steglatro 15 mg -3,6 kg (-4,1 -3,1).

In Combination with Sitagliptin versus Steglatro Alone Und Sitagliptin Alone as Add-on to Metformin

Insgesamt 1233 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit unzureichender Glykämiekontrolle (Hba1c zwischen 7,5% und 11%) an der Metformin-Monotherapie (≥ 1500 mg/Tag für ≥8 Wochen) nahmen an einer randomisierten Doppelblind-26-Wochen-Wirkungsstudie (NCT02099110) an einer randomisierten Doppelblindstudie (NCT02099110) teil, um die Effikatik und die Sicherheit von MG-5-MG-5-MG-5-MG-5-MG-5-MG-5-MG-5-MG-5-Wochen-M-MG-5-W-MG-5-Woche-Studie zu bewerten. Sitagliptin 100 mg im Vergleich zu den einzelnen Komponenten. Die Patienten wurden randomisiert zu einem von fünf Behandlungsarmen: Steglatro 5 mg Steglatro 15 mg Sitagliptin 100 mg Steglatro 5 mg Sitagliptin 100 mg oder Steglatro 15 mg Sitagliptin 100 mg.

In Woche 26 sorgten Sitagliptin von Steglatro 5 mg oder 15 mg Sitagliptin 100 mg statistisch signifikant höhere Verringerungen der Hba1c im Vergleich zu Steglatro (5 mg oder 15 mg) allein oder Sitagliptin 100 mg. Die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Hba1c betrug für Steglatro 5 mg oder 15 mg Sitagliptin 100 mg gegenüber -1,0% für Steglatro 5 mg Steglatro 15 mg bzw. Sitagliptin 100 mg. Weitere Patienten, die Steglatro 5 mg oder 15 mg Sitagliptin 100 mg erhielten <7% (53.3% Und 50.9% for Steglatro 5 mg or 15 mg respectively + sitagliptin 100 mg) compared to the individual components (29.3% 33,7% Und 38.5% for Steglatro 5 mg Steglatro 15 mg or sitagliptin 100 mg respectively).

Add-On-Kombinationstherapie mit Metformin Und Sitagliptin

Insgesamt 463 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus unzureichend kontrolliert (Hba1c zwischen 7% und 10,5%) auf Metformin (≥ 1500 mg/Tag für ≥8 Wochen) und Sitagliptin 100 mg täglich nahm täglich an einer randomisierten Doppelblind-Multi-Zentrum-Multi-Zentrum 26-Week-Schicht-CONTRORD-Studie (NCT0203515). Steglatro. Die Patienten betraten eine 2-wöchige einblindende Placebo-Einlaufzeit und wurden randomisiert zu Placebo Steglatro 5 mg oder Steglatro 15 mg.

In Woche 26 sorgte die Behandlung mit Steglatro bei 5 mg oder 15 mg täglich zu statistisch signifikanten Reduzierungen bei HbA1c. Steglatro führte auch zu einem höheren Anteil der Patienten, die einen Hba1c erreichten <7% compared to placebo (see Table 7).

Tabelle 7: Ergebnisse in Woche 26 aus einer Add-On-Studie von Steglatro in Kombination mit Metformin und Sitagliptin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus*.

Das mittlere Baseline -Körpergewicht betrug 86,5 kg 87,6 kg und 86,6 kg im Placebo Steglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg Gruppen. Die mittleren Änderungen von Grundlinie bis Woche 26 betrugen im Placebo -Steglatro 5 mg und in Steglatro 15 mg Gruppen von -1,0 kg -3,0 kg und -2,8 kg. Der Unterschied von Placebo (95% CI) für Steglatro 5 mg betrug -1,9 kg (-2,6 -1,3) und für Steglatro 15 mg -1,8 kg (-2,4 -1,2).

Der mittlere systolische Blutdruck der Basis betrug 130,2 mmHg 132,1 mmHg und 131,6 mmHg im Placebo Steglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg Gruppen. Die mittleren Änderungen von Grundlinie bis Woche 26 betrugen im Placebo -Steglatro 5 mg und Steglatro 15 mg Gruppen von -0,2 mmHg -3,8 mmHg und -4,5 mmHg. Der Unterschied von Placebo (95% CI) für Steglatro 5 mg betrug -3,7 mmHg (-6,1 -1,2) und für Steglatro 15 mg -4,3 mmHg (-6,7 -1,9).

Initial Kombinationstherapie with Sitagliptin

Insgesamt 291 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus unzureichend kontrolliert (Hba1c zwischen 8% und 10,5%) an einer randomisierten doppelblinden multizentrischen Placebo-kontrollierten 26-wöchigen 26-Wochen-Studie (NCT02226003), um die Wirksamkeit und die Sicherheit von Steglatro in Kombination zu bewerten. Diese Patienten, die für ≥8 Wochen keine Antihyperglykämiebehandlung im Hintergrund erhielten, gingen in eine 2-wöchige Ein-Blind-Placebo-Laufzeit mit einem einzelblinden Placebo-Periode auf Placebo-Steglatro 5 mg oder Steglatro 15 mg in Kombination mit Sitagliptin (100 mg) einmal täglich ein.

In Woche 26 wurde die Behandlung mit Steglatro 5 mg und 15 mg in Kombination mit Sitagliptin bei 100 mg täglich statistisch signifikante Verringerungen des HbA1c im Vergleich zu Placebo darstellten. Steglatro 5 mg und 15 mg in Kombination mit Sitagliptin bei 100 mg täglich führte auch dazu, dass ein höherer Anteil der Patienten einen HbA1c erreichte <7% Und greater reductions in FPG compared with placebo.

Add-On-Kombinationstherapie mit Insulin (with or without Metformin)

In an 18-week rUndomized double-blind multi-center placebo-controlled glycemic sub-study of VERTIS CV (eValuation of ERTugliflozin efficacy Und Safety CardioVascular NCT01986881 study details see) a total of 1065 patients with type 2 Diabetes mellitus Und established atherosclerotic cardiovascular disease with inadequate glycemic control (HbA1c between 7% Und 10.5%) on background therapy of insulin ≥20 units/day (59% also on metformin ≥1500 mg/day) were rUndomized to placebo Steglatro 5 mg or Steglatro 15 mg once daily treatment.

Nora ist Geburtenkontrolle keine Periode

In Woche 18 lieferte die Behandlung mit Steglatro bei 5 mg oder 15 mg täglich statistisch signifikante Verringerungen des Hba1c im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: Ergebnisse in Woche 18 aus einer Add-On-Studie von Steglatro in Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin) bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus*.

Das mittlere Basiskörpergewicht betrug 93,3 kg 93,8 kg und 92,1 kg im Placebo Steglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg Gruppen. Die mittleren Änderungen von Grundlinie bis Woche 18 betrugen -0,2 kg -1,6 kg und -1,9 kg im Placebo -Steglatro 5 mg bzw. Steglatro -Gruppen. Die Unterschiede von Placebo (95% CI) für Steglatro 5 mg betrugen - 1,4 kg ( - 1,9 - 0,9) und für Steglatro 15 mg -1,6 kg (-2,1 -1,1).

Der mittlere systolische Blutdruck der Basis betrug 134,0 mmHg 135,6 mmHg und 133,7 mmHg im Placebo Steglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg Gruppen. Die mittleren Änderungen von Grundlinie bis Woche 18 betrugen 0,7 mmHg -2,2 mmHg und -1,7 mmHg im Placebo Steglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg Gruppen. Die Unterschiede von Placebo (95% CI) für Steglatro 5 mg betrugen -2,9 mmHg (-4,9 -1,0) und für Steglatro 15 mg -2,5 mmHg ( -4,4 -0,5).

Add-On-Kombinationstherapie mit Metformin Und Sulfonylurea

In an 18-week rUndomized double-blind multi-center placebo-controlled glycemic sub-study of VERTIS CV (NCT01986881 study details see) a total of 330 patients with type 2 Diabetes mellitus Und established atherosclerotic cardiovascular disease with inadequate glycemic control (HbA1c between 7% Und 10.5%) with background therapy of metformin ≥1500 mg/day Und a sulfonylurea (SU) were rUndomized to placebo Steglatro 5 mg or Steglatro 15 mg once daily treatment.

In Woche 18 lieferte die Behandlung mit Steglatro bei 5 mg oder 15 mg täglich statistisch signifikante Verringerungen des Hba1c im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 9).

Tabelle 9: Ergebnisse in Woche 18 aus einer Add-On-Studie mit Steglatro in Kombination mit Metformin und SU bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus*.

Das mittlere Basiskörpergewicht betrug 90,5 kg 92,1 kg und 92,9 kg im Placebo Steglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg Gruppen. Die mittleren Änderungen von Grundlinie bis Woche 18 betrugen - 0,6 kg -2,0 kg und - 2,2 kg im Placebo Steglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg Gruppen. Die Unterschiede von Placebo (95% CI) für Steglatro 5 mg betrugen - 1,4 kg (NULL,2 - 0,7) und für Steglatro 15 mg - 1,6 kg (NULL,3 - 0,9).

Verwendung bei Patienten mit Typ -2 -Diabetes mellitus und mäßiger Nierenbeeinträchtigung

26-wöchige placebokontrollierte Studie

Die Wirksamkeit von Steglatro wurde in einer multizentrischen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (NCT01986855) von Patienten mit Typ-2 <60 mL/min/1.73 m ² ). In this study 202 patients exposed to Steglatro (5 mg or 15 mg) had an eGFR between 45 Und 60 mL/min/1.73 m ² Und 111 patients exposed to Steglatro (5 mg or 15 mg) had an eGFR between 30 Und 45 mL/min/1.73 m ² . Die mittlere Dauer von Diabetes für die Studienpopulation betrug ungefähr 14 Jahre und die Mehrheit der Patienten erhielt Hintergrundinsulin (NULL,9%) und/oder Sulfonylharnstoff (NULL,3%). Ungefähr 50% hatten eine Vorgeschichte von Herz -Kreislauf -Erkrankungen oder Herzinsuffizienz.

Steglatro did not show efficacy in this study. The HbA1c reductions from baseline to Week 26 were not significantly different between placebo Und Steglatro 5 mg or 15 mg [see Verwendung in bestimmten Populationen ].

Kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit Typ -2 -Diabetes mellitus und festgelegten Herz -Kreislauf -Erkrankungen

Die Auswirkung von Steglatro auf das kardiovaskuläre Risiko bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes und die festgelegte atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung wurde in der Vertis CV-Studie (NCT01986881) Eine multizentrische multi-nationale Studie mit randomisierten, doppelblind-blind-placebo-kontrollierten Ereignis-drikten Studien bewertet. Die Studie verglich das Risiko, ein wichtiges nachteiliges kardiovaskuläres Ereignis (MACE) zwischen Steglatro und Placebo zu erleben, wenn diese gleichzeitig mit Standard -Behandlungen für Diabetes und atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen hinzugefügt wurden.

Insgesamt 8246 Patienten wurden randomisiert (Placebo N = 2747 Steglatro 5 mg N = 2752 Steglatro 15 mg N = 2747) und folgte für einen Median von 3 Jahren. Ungefähr 88% der Studienpopulation waren kaukasische 6% asiatisch und 3% schwarz. Das Durchschnittsalter betrug 64 Jahre und ungefähr 70% waren männlich.

Alle Patienten in der Studie hatten zu Studienbeginn unzureichend kontrollierter Typ -2 -Diabetes mellitus (Hba1c größer oder gleich 7%). Die mittlere Dauer von Typ -2 -Diabetes mellitus betrug 13 Jahre. Der mittlere Hba1c zu Studienbeginn betrug 8,2% und der mittlere EGFR 76 ml/min/1,73 m ² . Zu Studienbeginn wurden die Patienten mit einem (32%) oder mehr (67%) Antidiabetika behandelt, einschließlich Biguaniden (Metformin) (76%) Insulin (47%) Sulfonylharnstoff (41%) DPP-4-Inhibitoren (11%) und GLP-1-Rezeptoragonisten (3%).

Fast alle Patienten (99%) hatten zu Studienbeginn eine atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung festgelegt, darunter: eine dokumentierte Vorgeschichte von Krankheitserkrankungen der Koronararterien (76%) zerebrovaskuläre Erkrankungen (23%) oder periphere Arterienerkrankungen (19%). Ungefähr 24% Patienten hatten eine Herzinsuffizienz (HF) in der Vorgeschichte. Zu Beginn betrug der mittlere systolische Blutdruck 133 mmHg, der mittlere diastolische Blutdruck betrug 77 mmHg. Der mittlere LDL betrug 89 mg/dl und der mittlere HDL 44 mg/dl. Zu Studienbeginn wurden ungefähr 81% der Patienten mit Renin Angiotensin-System-Inhibitoren von 69% mit Beta-Blockern 43% mit Diuretika 82% behandelt Statine 4% mit Ezetimibe und 89% mit Thrombozytenaggregationsvermögen.

Der primäre Endpunkt im Vertis -CV war der Zeitpunkt des ersten Auftretens von Keugen. Ein wesentliches unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis wurde als das Auftreten eines kardiovaskulären Todes oder eines nicht tödlichen Myokardinfarkts (MI) oder eines nicht tödlichen Schlaganfalls definiert. Der statistische Analyseplan wurde vorgegeben, dass die 5- und 15-mg-Dosen für die Analyse kombiniert werden. Ein Cox-Proportional-Hazards-Modell wurde verwendet, um die Nichtverwaltung gegen die vorgegebene Risikomarge von 1,3 für das Gefährdungsverhältnis von Kennheit zu testen. Der Typ-1-Fehler wurde unter Verwendung einer hierarchischen Teststrategie über mehrere Tests hinweg gesteuert.

Die Inzidenzrate von Keule war zwischen den mit Steglatro behandelten und mit Placebo behandelten Patienten ähnlich. Das geschätzte Hazard -Verhältnis von Kennzeichen, die mit Steglatro im Vergleich zu Placebo verbunden sind, betrug 0,97 mit 95,6% -Konfidenzintervall (NULL,85 1,11). Die Obergrenze dieses Konfidenzintervalls schloss ein Risiko von mehr als 1,3 aus (Tabelle 10). Die Ergebnisse für die einzelnen 5 mg und 15 mg Dosen stimmten mit den Ergebnissen für die kombinierte Dosisgruppe überein.

Tabelle 10: Analyse von Mace und seinen Komponenten aus der Vertis-CV-Studie*.

Patienteninformationen für Steglatro

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