Adcirca

Beschreibung für Adcirca

ADCIRCA (Tadalafil) Eine orale Behandlung für die pulmonale arterielle Hypertonie ist ein selektiver Inhibitor des cyclischen Guanosinmonophosphat (CGMP) .spezifisch Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5). Tadalafil hat die empirische Formel C. ₂₂ H ₁₉ N ₃ O ₄ darstellen ein Molekulargewicht von 389,41. Die strukturelle Formel lautet:

Die chemische Bezeichnung ist Pyrazino [1'2 ’: 16] Pyrido [34.b] Indol-14-Dion 6- (13-Benzodioxol-5-yl) 23671212A-Hexahydro-2-Methyl- (6R12ar)-. Es ist ein kristalliner Feststoff, der in Wasser praktisch unlöslich und in Ethanol sehr leicht löslich ist.

ADCIRCA ist als orange Film mit Mandelgepackung mit Mandelgepackten für die orale Verabreichung erhältlich. Jede Tablette enthält 20 mg Tadalafil und die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Croscarmellose -Natriumhydroxypropylcellulose -Hypromellose -Eisenoxid -Lactose -Monohydrat -Magnesium -Stearat -mikrokristalliner Cellulose -Natriumlauryl -Sulfat -Talk -Titanium -Dioxid und Triacetin.

Verwendung für adcirca

Pulmonale Hypertonie

Adcirca ^® ist für die Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) (WHO Gruppe 1) gekennzeichnet, um die Übungsfähigkeit zu verbessern. Studien zur Erstellung von Wirksamkeit umfassten überwiegend Patienten mit Symptomen der NYHA -Funktionsklasse II - III und Ätiologien von idiopathischem oder vererbbarem PAK (61%) oder PAH, die mit Bindegewebeerkrankungen (23%) verbunden sind.

Dosierung für Adcirca

Pulmonale Hypertonie

Die empfohlene Dosis ADCIRCA beträgt 40 mg (zwei 20 mg Tabletten), die einmal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen wurden. Es wird nicht empfohlen, die Dosis (40 mg) im Laufe des Tages zu teilen.

Dosisanpassung der Nierenbeeinträchtigung

Mild (Kreatinin -Clearance 51 bis 80 ml/min) oder mäßig (Kreatinin -Clearance 31 bis 50 ml/min): einmal täglich mit 20 mg mit einer Dosierung beginnen. Erhöhen Sie einmal täglich auf 40 mg, basierend auf der individuellen Verträglichkeit.

Schwerwiegend (Kreatinin -Clearance <30 mL/min Und on hemodialysis): Avoid use of Adcirca because of increased tadalafil exposure (AUC) limited clinical experience Und the lack of ability to influence clearance by dialysis [sehen Verwendung in bestimmten Populationen ].

Dosisanpassung der Leberbeeinträchtigung

Leichter oder mittelschwerer (Kinderpugh -Klasse A oder B): Aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose berücksichtigen Sie einmal pro Tag eine Startdosis von 20 mg.

Schwere (Kinderpugh -Klasse C): Patienten mit schwerer Leberzirrhose wurden nicht untersucht. Vermeiden Sie die Verwendung von Adcirca [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Dosisanpassungen für die Verwendung mit Ritonavir

Ko-Verabreichung von ADCIRCA bei Patienten auf Ritonavir

Bei Patienten, die Ritonavir für mindestens eine Woche lang erhalten, beginnen Adcirca bei 20 mg einmal täglich. Erhöhung auf 40 mg einmal täglich aufgrund der individuellen Verträglichkeit [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ].

Ko-Verabreichung von Ritonavir bei Patienten auf ADCIRCA

Vermeiden Sie die Verwendung von ADCIRCA während der Initiierung von Ritonavir. Stoppen Sie Adcirca mindestens 24 Stunden vor dem Start von Ritonavir. Nach mindestens einer Woche nach Beginn von Ritonavir -Lebenslauf Adcirca bei 20 mg einmal täglich. Erhöhung auf 40 mg einmal täglich aufgrund der individuellen Verträglichkeit [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ].

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

20 mg orange Film beschichtete Mandelformtafeln (nicht bewertet) mit 4467 gestrichen.

Lagerung und Handhabung

Adcirca (Tadalafil) wird wie folgt geliefert:

20 mg orange filmbezogene Mandel -verdrängte Tabletten (nicht bewertet) mit 4467 60 -Flaschen ausgelöst NDC 66302-467-60

Lagerung

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F): Ausflüge, die zu 15–30 ° C (59–86 ° F) zulässig sind [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur].

Außerhalb der Reichweite von Kindern.

Hergestellt von: Eli Lilly und Company Indianapolis in 46285 USA. Überarbeitet: September 2020.

Nebenwirkungen for Adcirca

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

• Hypotonie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Visualverlust [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Patienteninformationen ]
• Hörverlust [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Priapismus [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

398 Patienten mit PAH wurde in klinischen Studien weltweit 398 Patienten verabreicht. In Versuchen mit ADCIRCA wurden insgesamt 311 und 251 Probanden seit mindestens 182 Tagen bzw. 360 Tagen behandelt. Die Gesamtrate der Absage aufgrund eines nachteiligen Ereignisses (AE) in der placebokontrollierten Studie betrug 9% für ADCIRCA 40 mg und 15% für Placebo. Die Abstellungsraten aufgrund anderer AEs als solche, die mit der Verschlechterung von PAH bei Patienten mit ADCIRCA 40 mg behandelt wurden, betrug 4% gegenüber 5% bei mit Placebo behandelten Patienten.

In der placebokontrollierten Studie waren die häufigsten AEs im Allgemeinen vorübergehend und leicht bis mittelschwer intensität. Tabelle 1 zeigt mit ≥ 9% der Patienten in der ADCIRCA 40 mg-Gruppe berichteten unerwünschten unerwünschten Ereignisse und treten häufiger als bei Placebo auf.

Tabelle 1: Behandlungsemmergent unerwünschte Ereignisse von ≥ 9% der Patienten in ADCIRCA und häufiger als Placebo um 2%

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Tadalafil nach der Annahme identifiziert. Diese Ereignisse wurden entweder wegen ihrer Ernsthaftigkeitsberichterstattung ausgewählt, weil sie eine klare alternative Ursache oder eine Kombination dieser Faktoren fehlt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen. Die Liste enthält keine unerwünschten Ereignisse, die aus klinischen Studien gemeldet werden und die an anderer Stelle in diesem Abschnitt aufgeführt sind.

Herz -Kreislauf und zerebrovaskulär

Schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Myokardinfarkt, wurde plötzliche Herzklopfen der Brustschmerzen und Tachykardie im Nachmarkt von Tachykardien in der zeitlichen Assoziation mit der Verwendung von Tadalafil berichtet [siehe Kontraindikationen ]. Most but not all of these patients had preexisting cardiovascular risk factors. Many of these events were reported to occur during or shortly after sexual activity Und a few were reported to occur shortly after the use of tadalafil without sexual activity. Others were reported to have occurred hours to days after the use of tadalafil Und sexual activity. It is not possible to determine whether these events are related directly to tadalafil to sexual activity to the patient’s underlying cardiovascular disease to a combination of these factors or to other factors.

Körper als Ganzes

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Urtikaria Stevens -Johnson -Syndrom und Peeling Dermatitis

Nervös

Migräne -Anfalls und Anfallsnahrungsmittel und vorübergehende globale Amnesie

Ophthalmolongic

Gesichtsfelddefekt -Netzhautvene Verschluss der Netzhautarterie und Naion [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Patienteninformationen ].

Otologisch

Es wurden Fälle von plötzlichem Rückgang oder Hörverlust nach dem Inszenieren von zeitlicher Assoziation mit der Verwendung von PDE5 -Inhibitoren einschließlich Tadalafil gemeldet. In einigen Fällen wurden medizinische Bedingungen und andere Faktoren berichtet, die möglicherweise auch bei den otologischen unerwünschten Ereignissen eine Rolle gespielt haben. In vielen Fällen war die medizinische Follow-up-Informationen begrenzt. Es ist nicht möglich zu bestimmen, ob diese gemeldeten Ereignisse direkt mit der Verwendung von Tadalafil mit den zugrunde liegenden Risikofaktoren des Patienten für Hörverlust eine Kombination dieser Faktoren oder auf andere Faktoren bezogen sind [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Patienteninformationen ].

Urogenital

Priapismus [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Adcirca

Nitrate

Die Verabreichung von Nitraten innerhalb von 48 Stunden nach der letzten Dosis von Adcirca ist kontraindiziert [siehe Kontraindikationen ].

Alpha-Blocker

PDE5-Inhibitoren wie Adcirca und Alpha-adrenerge Blocker sind beide Vasodilatatoren mit blutdrucksenkenden Wirkungen. Wenn Vasodilatatoren in Kombination verwendet werden, kann ein additiver Effekt auf den Blutdruck erwartet werden. Klinische Pharmakologiestudien wurden mit der gleichzeitigen Verabreichung von Tadalafil mit Doxazosin Alfuzosin oder Tamsulosin durchgeführt [siehe Klinische Pharmakologie ].

Fexofenadin HCl 180 mg Nebenwirkungen

Antihypertensiva

PDE5 -Inhibitoren einschließlich ADCIRCA sind milde systemische Vasodilatatoren. Klinische Pharmakologiestudien wurden durchgeführt, um die Auswirkung von Tadalafil auf die Potenzierung der blut -druck -schlechten Wirkungen ausgewählter blutdrucksenkender Medikamente (Amlodipin -Angiotensin -II -Rezeptorblocker Bendroflumethiazid Enalapril und Metoprol) zu bewerten. Nach der gleichzeitigen Verabreichung von Tadalafil mit diesen Wirkstoffen im Vergleich zu Placebo trat eine geringe Verringerung des Blutdrucks auf [siehe Klinische Pharmakologie ].

Alkohol

Sowohl Alkohol als auch Tadalafil Ein PDE5 -Inhibitor wirken als milde Vasodilatatoren. Wenn milde Vasodilatatoren in Kombination eingenommen werden, können Blutdruckeffekte jeder einzelnen Verbindung erhöht werden. Der erhebliche Alkoholkonsum (z. B. 5 Einheiten oder mehr) in Kombination mit ADCIRCA kann das Potenzial für orthostatische Anzeichen und Symptome erhöhen, einschließlich einer Erhöhung der Herzfrequenzabnahme des stehenden Blutdrucks und des Kopfschmerzes. Tadalafil (10 mg oder 20 mg) hatte keine Auswirkungen auf die Alkoholplasmakonzentrationen und Alkohol hatte keine Tadalafil -Plasmakonzentrationen. [Sehen Klinische Pharmakologie ].

CYP3A -Inhibitoren/Induktoren

Ritonavir

Ritonavir initially inhibits Und later induces CYP3A the enzyme involved in the metabolism of tadalafil. At steady state of ritonavir (about 1 week) the exposure to tadalafil is similar as in the absence of ritonavir [sehen Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ].

Potenzielle Inhibitoren von CYP3A

Tadalafil wird vorwiegend von CYP3A in der Leber metabolisiert. Bei Patienten, die potente Inhibitoren von CYP3A wie Ketoconazol und Itraconazol einnehmen, vermeiden Sie die Verwendung von ADCIRCA [siehe Klinische Pharmakologie ].

Potente Induktoren von CYP3A

Bei Patienten, die chronisch wirksame Induktoren von CYP3A einnehmen, wie Rifampin vermeiden adcirca [siehe Klinische Pharmakologie ].

Warnungen für Adcirca

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für ADCIRCA

Hypotonie

Adcirca has vasodilatory properties that may result in transient decreases in blood pressure. Prior to prescribing Adcirca carefully consider whether patients with underlying cardiovascular disease could be affected adversely by such vasodilatory effects. Patients with preexisting hypotension with autonomic dysfunction with left ventricular outflow obstruction may be particularly sensitive to the actions of vasodilators.

Verschlechterung von Lungengefäßkrankheiten

Lungenvasodilatatoren können den kardiovaskulären Status von Patienten mit pulmonaler veno-occlusive Erkrankung (PVOD) signifikant verschlimmern. Da es keine klinischen Daten zur Verabreichung von ADCIRCA an Patienten mit veno-akklusiven Erkrankungsverabreichung von ADCIRCA an solche Patienten gibt, wird nicht empfohlen. Sollten Anzeichen von Lungenödemen auftreten, wenn ADCIRCA verabreicht wird, sollte die Möglichkeit eines assoziierten PVOD in Betracht gezogen werden.

Visualverlust

When used to treat erectile dysfunction non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy (NAION) a cause of decreased vision including permanent loss of vision has been reported postmarketing in temporal association with the use of phosphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitors including tadalafil. Most but not all of these patients had underlying anatomic or vascular risk factors for development of NAION including but not necessarily limited to: low cup to disc ratio (crowded disc) age over 50 diabetes hypertension coronary artery disease hyperlipidemia and smoking. Based on published literature the annual incidence of NAION is 2.5-11.8 cases per 100000 in males aged ≥50 in the general population. An observational case-crossover study evaluated the risk of NAION when PDE5 inhibitor use as a class typical of erectile dysfunction treatment occurred immediately before NAION onset (within 5 half-lives) compared to PDE5 inhibitor use in a prior time period. The results suggest an approximate 2-fold increase in the risk of NAION with a risk estimate of 2.15 (95% CI 1.06 4.34). A similar study reported a consistent result with a risk estimate of 2.27 (95% CI 0.99 5.20). Other risk factors for NAION such as the presence of crowded optic disc may have contributed to the occurrence of NAION in these studies.

Patienten mit bekannten erblichen degenerativen Netzhautstörungen, einschließlich Retinitis pigmentosa, wurden nicht in die klinischen Studien einbezogen und bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.

Hörbehinderung

Bei Patienten, die Tadalafil einnehmen, wurden Fälle mit plötzlicher Abnahme oder Hörverlust begleitet, die von Tinnitus und Schwindel begleitet werden können. Es ist nicht möglich zu bestimmen, ob diese Ereignisse direkt mit der Verwendung von PDE5 -Inhibitoren oder anderen Faktoren zusammenhängen [siehe Nebenwirkungen ].

Kombination mit anderen PDE5 -Inhibitoren

Tadalafil wird auch zur erektilen Dysfunktion vermarktet. Die Sicherheit und Wirksamkeit der Einnahme von Adcirca zusammen mit einem anderen PDE5 -Inhibitor wurde nicht untersucht. Informieren Sie Patienten, die ADCIRCA einnehmen, um andere PDE5 -Inhibitoren nicht zu nehmen.

Längere Erektion

There have been reports of prolonged erections greater than 4 hours and priapism (painful erections greater than 6 hours in duration) for this class of compounds. Patients with conditions that might predispose them to priapism (such as sickle cell anemia multiple myeloma or leukemia) or in patients with anatomical deformation of the penis (such as angulation cavernosal fibrosis or Peyronie’s disease) are at an increased risk. Priapism if not treated promptly can result in irreversible damage to the erectile tissue. Patients who have an erection lasting greater than 4 hours whether painful or not should seek emergency medical attention.

Patientenberatungsinformationen

Siehe von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung ( Patienteninformationen )

• Informieren Sie Patienten über die Kontraindikation von ADCIRCA mit jeglicher Verwendung von organischen Nitraten oder GC -Stimulatoren.
• Informieren Sie die Patienten, dass Tadalafil auch als Cialis für erektile Dysfunktion (ED) und für die Anzeichen und Symptome einer gutartigen Prostata -Hyperplasie (BPH) vermarktet wird. Beraten Sie, dass Patienten, die ADCIRCA einnehmen, nicht Cialis oder andere PDE5 -Inhibitoren einnehmen.
• Raten Sie den Patienten, im Falle eines plötzlichen Sehverlusts in einem oder beiden Augen eine sofortige medizinische Hilfe zu suchen, während Sie ADCIRCA einnehmen. Ein solches Ereignis kann ein Zeichen von Naion sein. Diskutieren Sie auch mit Patienten, dass bei Personen, bei denen bereits Naion in einem Auge Naion aufgetreten ist, ein 16 -erhöhtes NAION -Risiko besteht, einschließlich der Frage, ob solche Personen durch die Verwendung von Vasodilatatoren wie PDE5 -Inhibitoren beeinträchtigt werden könnten.
• Raten Sie den Patienten, im Falle eines plötzlichen Rückgangs oder des Verlusts des Hörvermögens bei der Einnahme von ADCIRCA eine schnelle medizinische Hilfe zu suchen. Diese Ereignisse können von Tinnitus und Schwindel begleitet werden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Tadalafil war für Ratten oder Mäuse nicht krebserregend, wenn es 2 Jahre lang täglich bei Dosen von bis zu 400 mg/kg/Tag verabreicht wurde. Die durch AUC von ungebundenen Tadalafil gemessenen systemischen Arzneimittelbelastungen waren für Mäuse ungefähr 5 -fach und für männliche und weibliche Ratten die Expositionen bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) von 40 mg.

Mutagenese

Tadalafil war nicht mutagen in der in vitro Bakterienames -Assays oder der Vorwärtsmutationstest in Maus -Lymphomzellen. Tadalafil war in der nicht klastogen in vitro Chromosomalaberrationstest in menschlichen Lymphozyten oder in der vergeblich Ratten -Mikronukleus -Assays.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei männlichen oder weiblichen Ratten gab es keine Auswirkungen auf die Fertilitätsreproduktionsleistung oder die Morphologie des Fortpflanzungsorgans bei oralen Dosen von Tadalafil bis zu 400 mg/kg/Tag Eine Dosis, die Aucs für ungebundenes Tadalafil von 6 - Fold für Männer oder 17 -falt für Frauen die Expositionen am MRHD von 40 mg produziert. Bei Beagle -Hunden, die 3 bis 12 Monate lang täglich Tadalafil verabreicht wurden, gab es in den Tests in 20–100% der Hunde, die bei der Spermatogenese bei 40–75% der Hunde bei Dosen von ≥ 10 MG/Tag zu einer Verringerung der Spermatogenese führten. Die systemische Exposition (basierend auf AUC) bei ohne Beobachtung von Adverse-Effect-Level (NOAEL) (10 mg/kg/Tag) für ungebundene Tadalafil war denen ähnlich, die beim Menschen beim MRHD von 40 mg erwartet wurde.

Es gab keine Behandlungsbezogenen testikulären Befunde bei Ratten oder Mäusen, die 2 Jahre lang mit Dosen von bis zu 400 mg/kg/Tag behandelt wurden.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Begrenzte Daten aus Fallreihen mit Tadalafil-Anwendung bei schwangeren Frauen haben kein medikamentenassoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler oder negative Ergebnisse der Mutter oder des Fötus identifiziert. In den Studien zur Fortpflanzung von Tierverwaltung wurden bei der oralen Verabreichung von Tadalafil an schwangere Ratten oder Mäuse während der Organogenese bei Expositionen 7 -mal die Exposition bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) von 40 mg/Tag (siehe siehe) keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet Daten ).

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US-allgemeinen Bevölkerung beträgt das Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15 bis 20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsassoziierte mütterliche und/oder embryo/fetale Risiko

Schwangere mit unbehandelten pulmonalen arteriellen Hypertonie sind einem Risiko für eine Frühgeborene für Herzinsuffizienz und den Tod von Müttern und Fötus ausgesetzt.

Daten

Tierdaten

Tadalafil und/oder seine Metaboliten überqueren die Plazenta, was bei Ratten zu einer fetalen Exposition führt.

Tiere -Fortpflanzungsstudien zeigten keine Hinweise auf eine Teratogenitätsembryotoxizität oder Fetotoxizität, wenn schwangere Ratten oder Mäuse bei ungebundenen Tadalafil -Expositionen bis zum 7 -fachen der Exposition bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) von 40 mg/Tag während der auf AUC basierenden Exposition verabreicht wurden. In einer von zwei perinatalen/postnatalen Entwicklungsstudien an Ratten wurde eine Verringerung des Überlebens des postnatalen Puppens bei Dosisspiegeln von 60 200 und 1000 mg/kg beobachtet. Das No-beobachtete Auswirkungen (NOEL) für die Entwicklungstoxizität betrug 30 mg/kg, wodurch die Exposition gegenüber ungebundener Tadalafil-Konzentrationen von Müttern ungefähr das Fünffache der Exposition an der MRHD basierend auf AUC lieferte. Anzeichen einer mütterlichen Toxizität traten bei Dosen von mehr als 200 mg/kg/Tag auf, was AUCs mehr als das 8 -fache der Exposition bei der MRHD erzeugte. Überlebende Nachkommen hatten eine normale Entwicklung und reproduktive Leistung.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten zum Vorhandensein von Tadalafil und/oder seinen Metaboliten in der Muttermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Tadalafil und/oder seine Metaboliten sind in der Milch von stillenden Ratten in Konzentrationen ungefähr 2,4-mal vorhanden, die im Plasma gefunden wurden. Wenn ein Medikament in Tiermilch vorhanden ist, ist es wahrscheinlich, dass das Medikament in der Muttermilch vorhanden ist.

Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter nach ADCIRCA und potenziellen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes aus Adcirca oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Unfruchtbarkeit

Männer

Basierend auf den Daten aus 3 Studien an erwachsenen Männern, die Tadalafil, verringerten die Spermienkonzentrationen in der Untersuchung von 10 mg Tadalafil für 6 Monate und die Studie von 20 mg Tadalafil für 9 Monate. Dieser Effekt wurde in der Studie von 20 mg Tadalafil nicht für 6 Monate festgestellt. Es gab keine nachteilige Wirkung von Tadalafil 10 mg oder 20 mg auf die mittleren Konzentrationen von Testosteron -Luteinisierungshormon oder Follikelstimulierhormon. Die klinische Bedeutung der verringerten Spermienkonzentrationen in beiden Studien ist unbekannt. Es gab keine Studien zur Bewertung der Wirkung von Tadalafil auf die Fruchtbarkeit bei Männern oder Frauen [siehe Klinische Pharmakologie ].

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von ADCIRCA bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der Probanden in der klinischen Studie von Tadalafil bei pulmonaler arterieller Hypertonie waren 28 Prozent 65 und über 8 Prozent 75 und mehr. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit zwischen den Probanden über 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Probanden oder über 75 Jahren beobachtet. Aufgrund des Alters allein ist keine Dosisanpassung gerechtfertigt. Eine größere Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten bei einigen älteren Personen sollte jedoch berücksichtigt werden. [Sehen Klinische Pharmakologie ].

Nierenbehinderung

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung starten Sie ADCIRCA mit 20 mg einmal täglich. Erhöhen Sie die Dosis auf 40 mg einmal täglich aufgrund der individuellen Verträglichkeit [siehe Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ].

Bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung vermeiden Sie die Verwendung von ADCIRCA aufgrund einer erhöhten Tadalafil -Exposition (AUC) begrenzte klinische Erfahrung und mangelnde Fähigkeit zur Beeinflussung der Clearance durch Dialyse [siehe Klinische Pharmakologie ].

Hepatische Beeinträchtigung

Aufgrund der begrenzten klinischen Erfahrung bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose (Kinder-Pugh-Klasse A oder B) Betrachten Sie einmal täglich eine Startdosis von ADCIRCA 20 mg. Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh-Klasse C) wurden nicht untersucht. Vermeiden Sie daher die Verwendung von ADCIRCA bei solchen Patienten [siehe Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für ADCIRCA

Ein gesunde männliche Probanden wurden einzelne Dosen von bis zu 500 mg verabreicht und männlichen Patienten mit erektiler Dysfunktion wurden mehrere tägliche Dosen bis zu 100 mg vergeben. Nebenwirkungen waren ähnlich wie bei niedrigeren Dosen. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurden Dosen von mehr als 40 mg nicht untersucht. Bei Überdosierungsstandards sollten bei Bedarf unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Die Hämodialyse trägt vernachlässigbar zur Eliminierung von Tadalafil bei.

Kontraindikationen für ADCIRCA

Begleitende organische Nitrate

Adcirca is contraindicated in patients who are using any form of organic nitrate either regularly or intermittently. Do not use nitrates within 48 hours of the last dose of Adcirca. Adcirca potentiates the hypotensive effect of nitrates. This potentiation is thought to result from the combined effects of nitrates Und Adcirca on the nitric oxide/cGMP pathway [sehen Klinische Pharmakologie ].

Begleitende Guanylat -Cyclase (GC) -Stimulatoren

Die gleichzeitige Verabreichung von GC -Stimulatoren wie Riociguat mit ADCIRCA ist kontraindiziert. ADCIRCA kann die blutdrucksenkenden Effekte von GC -Stimulatoren potenzieren.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Adcirca is contraindicated in patients with a known serious hypersensitivity to tadalafil (Adcirca or CIALIS).

Über Überempfindlichkeitsreaktionen wurden berichtet, darunter das Stevens-Johnson-Syndrom und die peelige Dermatitis [siehe Nebenwirkungen ].

Klinische Pharmakologie for Adcirca

Wirkungsmechanismus

Tadalafil ist ein Inhibitor des Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5), dem Enzym, der für den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (CGMP) verantwortlich ist. Die pulmonale arterielle Hypertonie ist mit einer gestörten Freisetzung von Stickoxid durch das vaskuläre Endothel und der daraus resultierenden Verringerung der CGMP -Konzentrationen im lungenen Gefäß glatten Muskeln verbunden. PDE5 ist die vorherrschende Phosphodiesterase in der Lungengefäßatur. Die Hemmung von PDE5 durch Tadalafil erhöht die Konzentrationen von CGMP, was zu einer Relaxation der glatten Muskelzellen des pulmonalen Gefäßes und der Vasodilatation des pulmonalen Gefäßbetts führt.

Studien in vitro haben gezeigt, dass Tadalafil ein selektiver Inhibitor von PDE5 ist. PDE5 ist in Lungengeflügeln glattem Muskelviszeral glattem Muskelkorpus Cavernosum Skelettmuskel -Blutplättchen Nieren Lungen -Kleinhirn und Bauchspeicheldrüse vorhanden.

In vitro Studien haben gezeigt, dass die Wirkung von Tadalafil auf PDE5 stärker ist als auf andere Phosphodiesterasen. Diese Studien haben gezeigt, dass Tadalafil für PDE5> 10000 -facher ist als für PDE1 PDE2 PDE4- und PDE7 -Enzyme, die in den Herzhirnblutgefäßen Leberleber -Leukozyten Skelettmuskel und andere Organe vorkommen. Tadalafil ist für PDE5> 10000 - facher als für PDE3, ein Enzym, das in den Herzen und den Blutgefäßen gefunden wird. Zusätzlich ist Tadalafil für PDE5 700 -facher als für PDE6, das in der Netzhaut vorkommt und für die Phototransduktion verantwortlich ist. Tadalafil ist für PDE5> 9000-fach stärker als für PDE8 PDE9 und PDE10. Tadalafil ist für PDE5 14 -facher als für PDE11A1 und 40 -fach für PDE5 stärker als für PDE11A4 zwei der vier bekannten Formen von PDE11. PDE11 ist ein Enzym, das in menschlichen Prostata -Tests Skelettmuskel und in anderen Geweben gefunden wird. In vitro Tadalafil hemmt das menschliche rekombinante PDE11A1 und in geringerem Maße PDE11A4 -Aktivitäten in Konzentrationen innerhalb des therapeutischen Bereichs. Die physiologische Rolle und die klinische Folge der PDE11 -Hemmung beim Menschen wurden nicht definiert.

Pharmakodynamik

Auswirkungen auf den Blutdruck bei Verabreichung mit Nitraten

In klinischen Pharmakologiestudien wurde gezeigt, dass Tadalafil (5 bis 20 mg) den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten potenziert. Verwenden Sie keine ADCIRCA bei Patienten, die irgendeine Form von Nitraten annehmen [siehe Kontraindikationen ].

Eine Doppelblind -Placebo -kontrollierte Crossover -Studie bei 150 männlichen Probanden mindestens 40 Jahre alt (einschließlich Probanden mit Diabetes mellitus und/oder kontrollierter Hypertonie) untersuchte die Wechselwirkung zwischen Nitroglycerin und Tadalafil. Die Probanden erhielten 7 Tage lang tägliche Dosen von Tadalafil 20 mg oder passendes Placebo und erhielten dann eine einzelne Dosis von 0,4 mg sublingualer Nitroglycerin (NTG) bei vorgegebenen Zeitpunkten nach ihrer letzten Dosis Tadalafil (2 4 8 24 48 72 und 96 Stunden nach Tadalafil). Eine signifikante Wechselwirkung zwischen Tadalafil und NTG wurde an jedem Zeitpunkt bis hin zu 24 Stunden beobachtet. 48 Stunden nach den meisten hämodynamischen Messungen wurde die Wechselwirkung zwischen Tadalafil und NTG nicht beobachtet, obwohl in diesem Zeitpunkt einige weitere Tadalafil -Probanden im Vergleich zu Placebo eine größere Blut -Druck -Senkung aufwiesen. Nach 48 Stunden war die Wechselwirkung nicht nachweisbar. [Sehen Kontraindikationen ].

Auswirkungen auf den Blutdruck

Die Auswirkungen von Tadalafil auf den Blutdruck allein und mit Antihypertensiven Alkohol und Alpha-Blockern verabreicht sind in Abbildung 1.

Abbildung 1: Auswirkungen von Tadalafil auf den Blutdruck

Auswirkungen auf die Herzelektrophysiologie

Der Effekt einer einzelnen 100 mg -Dosis Tadalafil (NULL,5 -fache der empfohlenen Dosis) auf das QT -Intervall wurde zum Zeitpunkt der Peak -Tadalafil -Konzentration in einer randomisierten Doppelblind -Placebo und aktiv -kontrollierten (intravenösen Ibutilid) in 90 gesunden Männern unter 18 bis 53 Jahren untersucht. Die mittlere Änderung der QTC (Fridericia QT -Korrektur) für Tadalafil im Vergleich zu Placebo betrug 3,5 Millisekunden (zwei sieitete 90% CI = 1,9 5,1). Die mittlere Änderung der QTC (einzelne QT -Korrektur) für Tadalafil im Vergleich zu Placebo betrug 2,8 Millisekunden (zwei sieitete 90% CI = 1,2 4,4). In dieser Studie betrug der mittlere Zunahme der Herzfrequenz mit einer 100 -mg -Dosis Tadalafil im Vergleich zu Placebo 3,1 Schläge pro Minute.

Auswirkungen auf Trainingstests

Die Auswirkungen von Tadalafil auf die Herzfunktion Hämodynamik und die Trainingstoleranz wurden in einer einzelnen klinischen Pharmakologiestudie untersucht. In diesem geblendeten Crossover -Versuch wurden 23 Probanden mit einer stabilen Erkrankung der Koronararterien und nachweisen, dass eine kardiale Ischämie induziert wurde. Der primäre Endpunkt war Zeit bis zur Herzisschämie. Der mittlere Unterschied in der Gesamtübungszeit betrug 3 Sekunden (Tadalafil 10 mg minus Placebo), was keinen klinisch aussagekräftigen Unterschied darstellte. Eine weitere statistische Analyse zeigte, dass Tadalafil in Bezug auf die Zeit bis zur Ischämie dem Placebo ähnlich war. Bemerkenswert in dieser Studie bei einigen Probanden, die Tadalafil erhielten, gefolgt von sublingualem Nitroglycerin in der klinisch signifikanten Verringerung des Blutdrucks nach dem Training wurden im Einklang mit der Augmentation durch Tadalafil der Blut -Druck -Auswirkungen von Nitraten übereinstimmend.

Auswirkungen auf das Sehen

Einzelne orale Dosen von PDE-Inhibitoren haben eine vorübergehende dosisbedingte Beeinträchtigung der Farbdiskriminierung (blau/grün) unter Verwendung des Farnsworth-Munsell 100-Hue-Tests mit Spitzeneffekten nahe der Zeit der Spitzenplasmaspiegel gezeigt. Dieser Befund steht im Einklang mit der Hemmung von PDE6, die an der Phototransduktion in der Netzhaut beteiligt ist. In einer Studie zur Bewertung der Auswirkungen einer einzelnen Dosis von Tadalafil 40 mg auf das Sehen (n = 59) wurden keine Effekte auf den intraokularen Druck oder die Pupillometrie der Sehschärfe beobachtet. In allen klinischen Studien mit Tadalafil -Berichten über Veränderungen im Farbsicht waren selten (selten ( <0.1% of patients).

Auswirkungen auf die Spermieneigenschaften

Drei Studien wurden bei Männern durchgeführt, um den potenziellen Effekt auf die Spermieneigenschaften von Tadalafil 10 mg (eine 6-Monats-Studie) und 20 mg (eine 6-monatige und eine 9-monatige Studie), die täglich durchgeführt wurde, zu bewerten. In einer der drei Studien gab es keine nachteiligen Auswirkungen auf die Spermienmorphologie oder die Motilität der Spermien. In der Studie von 10 mg Tadalafil für 6 Monate und die Studie von 20 mg Tadalafil für 9 Monate zeigten die Ergebnisse einer Abnahme der mittleren Spermienkonzentrationen im Vergleich zu Placebo, obwohl diese Unterschiede klinisch nicht sinnvoll waren. Dieser Effekt wurde in der Studie von 20 mg Tadalafil nicht für 6 Monate festgestellt. Darüber hinaus gab es keinen nachteiligen Einfluss auf die mittleren Konzentrationen von Fortpflanzungshormonen Testosteron -Luteinisierungshormon oder Follikel -stimulierendem Hormon mit 10 oder 20 mg Tadalafil im Vergleich zu Placebo.

Dosis-Wirkungs-Beziehung

Die Dosis-Wirkungs-Beziehungen zwischen 20 mg und 40 mg wurden bei Probanden mit PAH in der placebokontrollierten Studie bei Probanden mit PAH nicht beobachtet. Die mediane Änderung gegenüber dem Ausgangswert in 6-minütiger Gehwegsabstand betrug 32 Meter und 35 Meter nach 16 Wochen bei Probanden, die 20 mg bzw. 40 mg täglich erhielten. Die mittlere Änderung gegenüber dem Basis -PVR betrug -254 Dynes*Sec*cm ^-5 Und -209 dynes*sec*cm ^-5 Nach 16 Wochen bei Patienten, die täglich 20 mg bzw. 40 mg erhalten.

Pharmakokinetik

Über einen Dosisbereich von 2,5 bis 20 mg Tadalafil -Exposition (AUC) steigt proportional mit der Dosis bei gesunden Probanden an. Bei PAH-Patienten, die zwischen 20 und 40 mg Tadalafil verabreicht wurden, wurde ein etwa 1,5-fach höheres AUC beobachtet, was auf einen weniger als proportionalen Anstieg der Exposition gegenüber dem gesamten Dosisbereich von 2,5 bis 40 mg hinweist. Während der Tadalafil wurden innerhalb von 5 Tagen 20 und 40 mg die Dosierung des stationären Plasmaskonzentrationen erreicht und die Exposition war ungefähr 1,3-fach höher als nach einer einzelnen Dosis.

Absorption

Nach der Verabreichung von einzelnen oralen Dosis wird die maximal beobachtete Plasmakonzentration (CMAX) von Tadalafil zwischen 2 und 8 Stunden (mittlere Zeit von 4 Stunden) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tadalafil nach oraler Dosierung wurde nicht bestimmt.

Die Rate und das Ausmaß der Absorption von Tadalafil werden nicht durch Lebensmittel beeinflusst. So kann Adcirca mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen nach oraler Verabreichung beträgt ungefähr 77 l, was darauf hinweist, dass Tadalafil in Gewebe verteilt ist. Bei therapeutischen Konzentrationen sind 94% Tadalafil in Plasma an Proteine ​​gebunden.

Stoffwechsel

Tadalafil wird überwiegend durch CYP3A zu einem Katechol -Metaboliten metabolisiert. Der Katechol -Metaboliten erfährt eine umfassende Methylierung und Glucuronidation, um das Methylcatechol- bzw. Methylcatechol -Glucuronid -Konjugat zu bilden. Der Hauptzirkulationsmetabolit ist das Methylcatechol -Glucuronid. Methylcatechol -Konzentrationen betragen weniger als 10% der Glucuronidkonzentrationen. In vitro Daten deuten darauf hin, dass Metaboliten bei beobachteten Metabolitenkonzentrationen nicht pharmakologisch aktiv sind.

Beseitigung

Nach 40 mg beträgt der mittlere orale Clearance für Tadalafil 3,4 l/h und die mittlere terminale Halbwertszeit bei gesunden Probanden 15 Stunden. Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die keinen gleichzeitigen Bosentan erhalten, beträgt der mittlere orale Clearance für Tadalafil 1,6 l/h und die mittlere terminale Halbwertszeit 35 Stunden. Tadalafil wird vorwiegend als Metaboliten hauptsächlich in den Kot (ungefähr 61% der Dosis) und in geringerem Maße im Urin (ungefähr 36% der Dosis) ausgeschieden.

Bevölkerung Pharmakokinetik

Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, die keinen gleichzeitigen Bosentan erhielten, war die durchschnittliche Tadalafil-Exposition im stationären Zustand nach 40 mg im Vergleich zu gesunden Freiwilligen um 26% höher. Die Ergebnisse deuten auf eine geringere Clearance von Tadalafil bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Vergleich zu gesunden Freiwilligen hin.

Geriatrische Patienten

Bei gesunden männlichen älteren Probanden (65 Jahre oder älter) nach einer 10 mg Dosis eine geringere orale Clearance von Tadalafil, die zu einer 25% höheren Exposition (AUC) führte, wurde im Vergleich zu den gesunden Probanden, die 19 bis 45 Jahre alt waren, keine Auswirkung auf Cmax beobachtet.

Nierenbehinderung

In klinischen Pharmakologiestudien unter Verwendung von Tadalafil (5 bis 10 mg) Einzeldosis-Tadalafil-Exposition (AUC) verdoppelte sich bei Probanden mit milder (Kreatinin-Clearance 51 bis 80 ml/min) oder einer mäßigen Nierenbeeinträchtigung (Kreatinin-Clearance 31 bis 50 ml/min). Bei Probanden mit Nierenerkrankungen im Endstadium bei der Hämodialyse stieg der Cmax-Anstieg der CMAX-Anstieg und der 4,1-fachen Anstieg der AUC nach Verabreichung von 10 bzw. 20 mg Tadalafil um 2,7 bis 4,1. Die Exposition gegenüber Gesamtmethylcatechol (unkonjugiert plus Glucuronid) war bei Probanden mit Nierenbeeinträchtigung im Vergleich zu denen mit normaler Nierenfunktion 2- bis 4-fach höher. Hämodialyse (zwischen 24 und 30 Stunden nach der Dosis durchgeführt) hat vernachlässigbar zur Eliminierung von Tadalafil oder Metaboliten beigetragen [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Hepatische Beeinträchtigung

In klinischen Pharmakologiestudien war Tadalafilexposition (AUC) bei Probanden mit leichter oder mittelschwerer Leberbeeinträchtigung (Kinderklasse A oder B) mit der Exposition bei gesunden Probanden vergleichbar, wenn eine Dosis von 10 mg verabreicht wurde. Bei Patienten mit Leberbeeinträchtigungen stehen keine Daten für Dosen über 10 mg Tadalafil verfügbar. Für Probanden mit schwerer Leberbeeinträchtigung sind unzureichende Daten verfügbar (Kinder-Pugh-Klasse C) [siehe Dosierung und Verwaltung ].

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Patienten mit Diabetes mellitus

Bei männlichen Patienten mit Diabetes mellitus nach einer 10 -mg -Tadalafil -Dosis -Exposition (AUC) war ca. 19% verringert und Cmax war 5% niedriger als bei gesunden Probanden. Es ist keine Dosisanpassung gerechtfertigt.

Wettrennen

Pharmakokinetische Studien umfassten Probanden aus verschiedenen ethnischen Gruppen, und es wurden keine Unterschiede in der typischen Exposition gegenüber Tadalafil identifiziert. Es ist keine Dosisanpassung gerechtfertigt.

Geschlecht

Bei gesunden weiblichen und männlichen Probanden nach einzelnen und mehreren Dosen von Tadalafil wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition (AUC und Cmax) beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung gerechtfertigt.

Arzneimittelinteraktionsstudien

Tadalafil ist ein Substrat von CYP3A und überwiegend metabolisiert.

Cytochrom P450 3A4 -Inhibitoren

Ketoconazol erhöhte die Tadalafil -Exposition im Vergleich zu den Werten für Tadalafil allein (Abbildung 2). Obwohl spezifische Wechselwirkungen nicht untersucht wurden, würden andere CYP3A -Inhibitoren wie Erythromycin Itraconazol und Grapefruitsaft die Tadalafil -Exposition wahrscheinlich erhöhen.

Ritonavir

Ritonavir increased tadalafil 20–mg single-dose exposure relative to the values for tadalafil alone. Ritonavir inhibits Und induces CYP3A the enzyme involved in the metabolism of tadalafil in a time-dependent manner. The initial inhibitory effect of ritonavir on CYP3A may be mitigated by a more slowly evolving induction effect so that after about 1 week of ritonavir twice daily the exposure of tadalafil is similar in the presence of Und absence of ritonavir [sehen Dosierung und Verwaltung Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. Although specific interactions have not been studied other HIV protease inhibitors would likely increase tadalafil exposure.

Cytochrom P450 3A4 -Induktoren

Rifampin (600 mg täglich) Ein CYP3A -Induktor reduzierte Tadalafil 10 mg Einzel -Dose -Exposition (AUC) um 88% und Cmax um 46% im Vergleich zu den Werten für Tadalafil 10 mg [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Bosentan Ein Substrat von CYP2C9 und CYP3A und ein moderater Induktor von CYP3A CYP2C9 und möglicherweise CYP2C19 reduzierten die systemische Tadalafil-Exposition nach mehreren Dosis-Ko-Verabreichung (Abbildung 2). Obwohl spezifische Wechselwirkungen nicht untersucht wurden, würden andere CYP3A -Induktoren wie Carbamazepin -Phenytoin und Phenobarbital die Tadalafil -Exposition wahrscheinlich verringern.

Expositionsveränderungen von Tadalafil nach gleichzeitiger Verabreichung mit anderen Arzneimitteln sind in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2: Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Tadalafil

Cytochrom P450 Substrate

Es wird nicht erwartet, dass Tadalafil eine klinisch signifikante Hemmung oder Induktion der durch Cytochrom p450 (CYP) metabolisierten Medikamente verursacht.

Expositionsänderungen von Arzneimitteln nach gleichzeitiger Verabreichung mit Tadalafil sind in Abbildung 3 dargestellt.

Abbildung 3: Einfluss von Tadalafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Tierstudien zeigten vaskuläre Entzündungen bei mit Tadalafil behandelten Mäusenratten und Hunden. Bei Mäusen und Ratten wurden lymphoide Nekrose und Blutung in den Milz Thymus und Mesenterial Lymphknoten bei ungebundener Tadalafilexposition von 1 bis 17 - falt die menschliche Exposition (AUCs) am MRHD von 40 mg beobachtet. Bei Hunden wurde in 1- und 6-Monats-Studien in ungebundener Tadalafilexposition von 0,5 bis 38 die menschliche Exposition (AUC) bei der MRHD von 40 mg eine erhöhte Inzidenz einer disseminierten Arteritis beobachtet. In einer 12 -Monate -Hundestudie wurde keine disseminierte Arteritis beobachtet, aber 2 Hunde zeigten einen deutlichen Abbau der weißen Blutkörperchen (Neutrophile) und eine mäßige Abnahme der Blutplättchen mit entzündlichen Anzeichen bei ungebundenem Tadalafil -Expositionen von ungefähr 4 bis 10 -fachen der menschlichen Exposition am MRHD von 40 mg. Die abnormalen Blut -Zell -Befunde waren innerhalb von 2 Wochen nach Entfernung des Arzneimittels reversibel.

Klinische Studien

Adcirca For Pulmonale Hypertonie

Eine randomisierte 16-wöchige, placebokontrollierte Doppelblind-Studie wurde bei 405 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt, die als einen ruhenden mittleren Lungenarteriendruck (MPAP) ≥25 mM Hg Hg Lungenkapillarkapillarkapillarkapillarkapillarkapillarkapillarkapillon (pvr) ≥ 15 mm Hg und Lungen-Vaskular-Resistenz (pvr) definiert wurden. Zu den erlaubten Hintergrundtherapie gehörten Bosentan (Erhaltungsdosierung von bis zu 125 mg zweimal täglich) und chronische Antikoagulation. Die Verwendung von Prostacyclin oder analogem L -Arginin -Phosphodiesterase -Inhibitor oder anderen chronischen PAK -Medikamenten war nicht zulässig.

Die Probanden wurden zufällig 1 von 5 Behandlungsgruppen (Tadalafil 2,5 10 20 40 mg oder Placebo) in einem Verhältnis von 1: 1: 1: 1: 1: 1 zugeordnet. Die Probanden mussten mindestens 12 Jahre alt sein und hatten eine PAK-Diagnose, die idiopathisch vererbbar war, die mit einer Infektion des Bindegewebs-Krankheitskrankheiten (Human Immunodeficiency Virus) (HIV) -Infektion im Zusammenhang mit einem atrialen septalen Deptus-Defekt oder einer chirurgischen Reparatur eines patentierten, duktuktiven, mindestens ein Jahr assoziiertem Jahr (beispielhaftem Jahr, bei dem es mit einer chirurgischen Reparatur von Ventrikum-Ventrikum-Abtaste-Septal-Septal-Abtast-Abtast-Abtast-Abtast-Abtast-Abtast-Abtast-Abtast-Abtast-Abtast-Abtast-Abtast-Abtast-Abtast-Abtuktuse-Arten-Arten-Arten-Abtast-Abtast-Septal-Sach-Abtast (beispielhaftem Ventile-Septal-Septal) verwendet wurde, mussten. Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren Herzerkrankungen schwerer Niereninsuffizienz oder pulmonaler Hypertonie im Zusammenhang mit anderen als in den Einschlusskriterien festgelegten Erkrankungen waren nicht für die Einschreibung berechtigt.

Das Durchschnittsalter aller Probanden betrug 54 Jahre (Bereich 14 bis 90 Jahre), wobei die Mehrheit der Probanden kaukasisch (81%) und weiblich (78%) waren. PAH -Ätiologien waren überwiegend idiopathisch oder vererbbarer PAH (61%) und im Zusammenhang mit Bindegewebeerkrankungen (23%). Mehr als die Hälfte (53%) der Probanden in der Studie erhielten eine gleichzeitige bosentanische Therapie. Die Mehrheit der Probanden hatte eine Funktion der Weltgesundheitsorganisation (WHO) der Klasse III (65%) oder II (32%). Die durchschnittliche Basis-Basis-Abteilung (6-mwd) betrug 343 Meter. Von den 405 Probanden 341 haben die Studie abgeschlossen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung von der Ausgangslinie in Woche 16 in 6-MWD (siehe Abbildung 4). In der ADCIRCA 40 mg-Behandlungsgruppe betrug die placebokonbereinigte mittlere Änderung der 6-MWD 33 Meter (95% C.I. 15-50 Meter; p = 0,0004). Die Verbesserung der 6-MWD war in 8 Wochen der Behandlung erkennbar und wurde dann in Woche 12 und Woche 16 beibehalten.

Abbildung 4: 6-minütiger Gehwegsabstand (Meter) Mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert mit 95% -Konfidenzintervallen

In Untergruppen wurden placebokonbereinigte Änderungen in 6-MWD nach 16 Wochen bewertet (siehe Abbildung 5). Bei Patienten, die nur ADCIRCA 40 mg (d. H. Ohne damit begleitende Bosentan) einnahmen, betrug die placebokonbereinigte mittlere Änderung von 6 mWD 44 Meter. Bei Patienten, die ADCIRCA 40 mg und eine begleitende bosentanische Therapie einnehmen, betrug die durchschnittliche mittlere Änderung der 6-mWD 23 Meter.

Abbildung 5: Placebo angepasste mittlere Änderung der 6-Minuten

There was less clinical worsening (defined as death lung transplantation atrial septostomy hospitalization because of worsening PAH initiation of new PAH therapy [prostacyclin or analog endothelin receptor antagonist PDE5 inhibitor] or worsening WHO functional class) in the ADCIRCA 40 mg group compared to the placebo group and the groups that used lower doses of ADCIRCA.

Tabelle 2: Anzahl (Prozent) mit klinischer Verschlechterung ^a

Das Kaplan-Meier-Diagramm der klinischen Verschlechterung ist unten in Abbildung 6 dargestellt.

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Zeitplan der Zeit bis zur klinischen Verschlechterung

Langzeitbehandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie

Die Patienten (n = 357) aus der placebokontrollierten Studie gingen in eine Langzeit-Erweiterungsstudie ein. Von diesen 311 Patienten wurden mindestens 6 Monate und 182 mit Tadalafil für 1 Jahr (mittlere Exposition 356 Tage; Bereich 2 Tage bis 415 Tage) behandelt. Die Überlebensrate in der Verlängerungsstudie betrug 96,5 pro 100 Patientenjahre. Ohne eine Kontrollgruppe müssen diese Daten vorsichtig interpretiert werden.

Patienteninformationen für ADCIRCA

Keine Informationen zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie die Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Abschnitt.