Addyi

WARNUNG

Hypotonie und Synkope in bestimmten Einstellungen

Mit Alkohol kontraindiziert

Die Verwendung von Addyi und Alkohol erhöht das Risiko einer schweren Hypotonie und Synkope [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Daher ist der Alkoholkonsum bei Patienten, die Addyi einnehmen, kontraindiziert [siehe Kontraindikationen ]. Vor der Verschreibung von Addyi die Wahrscheinlichkeit, dass der Patient auf Alkohol verzichtete, unter Berücksichtigung des gegenwärtigen und vergangenen Trinkverhaltens des Patienten und anderer relevanter sozialer und medizinischer Vorgeschichte. Anwaltspatienten, denen Addyi über die Bedeutung des Verzichts auf Alkoholkonsum verschrieben wird. Aufgrund des erhöhten Risikos für Hypotonie und Synkope aufgrund einer Wechselwirkung mit Alkohol Addyi ist nur über ein eingeschränktes Programm im Rahmen einer Risikobewertung und Minderungsstrategie (REMS) als Addyi REMS -Programm verfügbar [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Kontraindiziert mit starken oder moderaten CYP3A4 -Inhibitoren

Die gleichzeitige Verwendung von Addyi und mittelschweren oder starken CYP3A4 -Inhibitoren erhöht die Flibanserinkonzentrationen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Therefore the use of moderate or strong CYP3A4 inhibitors is contraindicated in patients taking Addyi [see Kontraindikationen ].

Bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung kontraindiziert

Die Verwendung von Addyi bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung erhöht die Flibanserin -Konzentrationen, die schwere Hypotonie und Synkope verursachen können [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Therefore Addyi is contraindicated in patients with hepatic impairment [see Kontraindikationen ].

Beschreibung für Addyi

Addyi (Flibanserin) ist ein Tablet für die orale Verabreichung. Der chemische Name von Flibanserin ist 2Hbenzimidazol-2-eins 13-Dihydro-1- [2- [4- [3- (Trifluormethyl) Phenyl] -1-Piperazinyl Ethyl]. Seine empirische Formel ist c ₂₀ H ₂₁ F ₃ N ₄ O und sein Molekulargewicht beträgt 390,41.

Die strukturelle Formel lautet:

Flibanserin ist ein weißes bis weißes bis weißes Pulver, der in Wasser in Methanol-Ethanolacetonitril und Toluol, das in Aceton löslich löslich ist, in Chloroform und in Methylenchlorid sehr löslich ist.

Jede Addyi -Tablette enthält 100 mg Flibanserin. Inaktive Inhaltsstoffe bestehen aus mikrokristallinen Cellulose -Hypromellose -Natriummagrium -Stearat -Talk -Macrogol -Makrogol von Lactosemonohydraten und dem Malbuch -Titan -Dioxid und Eisenoxid.

Verwendet für Addyi

Addyi ist für die Behandlung von Frauen vor der Menopause mit erworbenen verallgemeinerten hypoaktiven sexuellen Verlangen (HSDD) angezeigt, die durch ein niedriges sexuelles Verlangen gekennzeichnet ist, das deutliche Belastungen oder zwischenmenschliche Schwierigkeiten verursacht und nicht auf:

• Eine gleichzeitig existierende medizinische oder psychiatrische Erkrankung
• Probleme innerhalb der Beziehung oder
• Die Auswirkungen eines Medikaments oder einer anderen Arzneimittelsubstanz.

Die erworbene HSDD bezieht sich auf HSDD, das sich bei einem Patienten entwickelt, der zuvor keine Probleme mit dem sexuellen Verlangen hatte. Verallgemeinerte HSDD bezieht sich auf HSDD, das unabhängig von der Art der Stimulationssituation oder des Partners auftritt.

Einschränkungen der Nutzung

• Addyi ist nicht für die Behandlung von HSDD bei Frauen nach der Menopause oder bei Männern angezeigt.
• Addyi ist nicht angezeigt, um die sexuelle Leistung zu verbessern.

Dosierung für Addyi

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Addyi beträgt 100 mg oral einmal pro Tag vor dem Schlafengehen. Addyi wird vor dem Schlafengehen dosiert, da die Verabreichung während der Wachzeiten das Risiko einer versehentlichen Verletzung der Hypotonie -Synkope und der Depression des Zentralnervensystems (ZNS) (wie Somnolence und Sedierung) erhöht.

Verpasste Dosis

Wenn eine Dosis Addyi vor dem Schlafengehen vermisst wird, wenden Sie sich an den Patienten, die nächste Dosis am nächsten Tag vor dem Schlafengehen zu nehmen. Weisen Sie den Patienten an, die nächste Dosis nicht zu verdoppeln.

Einstellung von Addyi

Nach 8 Wochen addyi einstellen, wenn der Patient keine Verbesserung ihrer Symptome meldet.

Initiierung von Addyi nach mäßiger oder starker CYP3A4 -Inhibitor -Verwendung

Wenn Sie addyi nach moderaten oder starken CYP3A4 -Inhibitor initiieren, verwenden Sie 2 Wochen nach der letzten Dosis des CYP3A4 -Inhibitors.

Wenn Sie einen moderaten oder starken CYP3A4 -Inhibitor nach Addyi initiieren, starten Sie 2 Tage nach der letzten Dosis von Addyi [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Tabletten : 100 mg oval rosa auf der einen Seite mit F100 und auf der anderen Seite leer.

Lagerung und Handhabung

Addyi ist als 100 mg ovales pinkfarbenes, filmbeschichtetes Tablet erhältlich, der auf der einen Seite mit F100 und auf der anderen Seite leer ist. Erhältlich in Flaschen mit 30 Tabletten. ( NDC 58604-214-30)

Lagerung

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Exkursionen, die auf 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) zulässig sind [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ].

Verteilt von: Sprout Pharmaceuticals Inc. Raleigh NC 27609 USA. Überarbeitet: September 2021

Nebenwirkungen for Addyi

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert:

• Hypotonie und Synkope [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• ZNS -Depression [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

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Die zugelassene 100 -mg -Addyi -Dosierung vor dem Schlafengehen wurde 2997 Frauen vor der Menopause mit erworbenen verallgemeinerten HSDDs in klinischen Studien verabreicht, von denen 1672 für mindestens 6 Monate behandelt wurden. 850 erhielten mindestens 12 Monate und 88 mindestens 18 Monate lang behandelt [siehe [siehe) [siehe Klinische Studien ].

Daten aus fünf 24-wöchigen randomisierten doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei Frauen vor der Menopause mit HSDD

Die nachstehend dargestellten Daten stammen aus fünf randomisierten, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei Frauen vor der Menopause mit erworbenem verallgemeinertem HSDD. In diesen fünf Versuchen wurde die Häufigkeit und Menge des Alkoholkonsums nicht erfasst. Drei dieser Studien (Studien 1 bis 3) lieferten ebenfalls Wirksamkeitsdaten [siehe Klinische Studien ]. One of these trials (Study 5) did not evaluate the 100 mg bedtime dose.

In vier Versuchen wurde 1543 Frauen vor dem Schlafengehen addyi vor dem Schlafengehen verabreicht. Die Population für klinische Studien war im Allgemeinen ohne signifikante komorbiden Erkrankungen oder begleitenden Medikamenten gesund. Die Altersspanne betrug 18-56 Jahre mit einem Durchschnittsalter von 36 Jahren und 88% waren kaukasische und 9% waren schwarz.

Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 0,9% und 0,5% der addyi-behandelten Patienten bzw. mit Placebo behandelten Patienten berichtet.

Nebenwirkungen, die zum Absetzen führen

Die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Reaktionen betrug 13% bei Patienten, die vor dem Schlafengehen mit 100 mg Addyi behandelt wurden, und 6% bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Tabelle 1 zeigt die häufigsten nachteiligen Reaktionen, die in vier Versuchen mit Frauen mit HSDD zu Absagen führen.

Tabelle 1: Nebenwirkungen*, was zum Absetzen in randomisierten doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei Frauen vor der Menopause mit HSDD führt

Die häufigsten Nebenwirkungen

Tabelle 2 fasst die häufigsten Nebenwirkungen zusammen, die in vier Studien mit Frauen vor der Menopause mit HSDD gemeldet wurden. Diese Tabelle zeigt unerwünschte Reaktionen bei mindestens 2% der mit Addyi behandelten Patienten und bei einer höheren Inzidenz als mit Placebo [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. The majority of these adverse reactions began within the first 14 days of treatment.

Tabelle 2: Häufige Nebenwirkungen* in randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Studien bei Frauen vor der Menopause mit HSDD

Weniger häufige Nebenwirkungen

In vier Versuchen bei Frauen vor der Menopause mit HSDD, die mit 100 mg Addyi vor dem Schlafengehen weniger häufige Nebenwirkungen behandelt wurden (angegeben in ≥ 1%, jedoch jedoch berichtet <2% of Addyi-treated patients Und at a higher incidence than with placebo) included:

• Angst (Addyi 1.8%; placebo 1,0%)
• Verstopfung (Addyi 1,6%; Placebo 0,4%)
• Bauchschmerzen (addyi 1,5%; Placebo 0,9%)
• Metrorrhagie (Addyi 1,4%; Placebo 1,4%)
• Ausschlag (Addyi 1,3%; Placebo 0,8%)
• Sedierung (addyi 1,3%; Placebo 0,2%) und
• Schwindel (Addyi 1%; Placebo 0,3%).

Appendizitis

In den fünf Studien mit Frauen vor der Menopause mit HSDD-Appendizitis wurde bei 6/3973 (NULL,2%) mit Flibanserin behandelten Patienten gemeldet, während bei den von 1905 mit Placebo behandelten Patienten keine Berichte über eine Blinddarmentzündung vorhanden waren.

Zufällige Verletzung

In fünf Studien mit Frauen vor der Menopause wurde bei 42/1543 (NULL,7%) addyi-behandelten Patienten und 47/1905 (NULL,5%) mit Placebo-behandelte Patienten mit addyi-behandelten Patienten versehentliche Verletzungen gemeldet. Unter diesen 89 Patienten mit addyi-behandelten Patienten und 3/47 (6%) placebehandelte Patienten berichteten über nachteilige Reaktionen, die mit der ZNS-Depression (z. B. Schläfrigkeitermüdung oder Sedierung) innerhalb der vorhergehenden 24 Stunden übereinstimmten.

Nebenwirkungen bei Patienten, die über hormonelle Verhütungsmittel verwendet wurden

In vier Studien mit Frauen vor der Menopause mit HSDD 1466 Patienten (43%) berichteten die gleichzeitige Anwendung hormoneller Kontrazeptiva (HC) bei der Untersuchung der Studie. Diese Studien wurden nicht prospektiv entwickelt, um eine Interaktion zwischen Addyi und HC zu bewerten. Addyi-behandelte Patienten, die an HC-Verwendung berichteten, hatten eine stärkere Inzidenz von Schwindel-Somnolence und Müdigkeit im Vergleich zu addyi-behandelten Patienten, die keine HC-Verwendung meldeten (Schwindel 9,9% bei HC-Nichtbenutzern 13,4% bei HC-Nutzern; Somnolence 10,6% in HC-Nicht-Nutzern 12,3% bei HC-Benutzern. Es gab keine aussagekräftigen Unterschiede bei der Inzidenz dieser nachteiligen Reaktionen bei mit Placebo behandelten Patienten, die HC-Verwendung gemeldet oder nicht berichteten [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Daten aus anderen Versuchen

Ein Tod ereignete sich bei einer 54-jährigen postmenopausalen Frau, die mit 100 mg Addyi behandelt wurde, die vor dem Schlafengehen aufgenommen wurden Indikationen und Nutzung ]. This patient had a history of hypertension Und hypercholesterolemia Und baseline alcohol consumption of 1-3 drinks daily. She died of acute alcohol intoxication 14 days after starting Addyi. Blood alcohol concentration on autopsy was 0.289 g/dL. The autopsy report also noted coronary artery disease. A relationship between this patient's death Und use of Addyi is unknown [see WARNUNG BOXED Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Hypotonie -Synkope und ZNS -Depression in Studien gesunder Probanden

Hypotonie -Synkope und ZNS -Depression mit Alkohol

Alkohol und addyi gleichzeitig

Die erste Alkohol -Interaktionsstudie wurde bei 25 gesunden Probanden (23 Männer und 2 Frauen vor der Menopause) durchgeführt. Die Studie schloss Probanden aus, die weniger als fünf alkoholische Getränke pro Woche und diejenigen mit orthostatischer Hypotonie oder Synkope tranken. Eine einzelne Dosis von 100 mg Addyi wurde gleichzeitig mit 0,4 g/kg oder 0,8 g/kg Alkohol am Morgen verabreicht. Alkohol wurde über 10 Minuten konsumiert. Hypotonie oder Synkop, die therapeutische Interventionen (Ammoniaksalze und/oder Platzierung in Rückenlage oder Trendelenberg-Position) erfordern, traten in 4 (17%) der 23 Probanden zusammen, die 100 mg Addyi und 0,4 g/kg Alkohol zusammenfanden (gleiche Alkoholzusammenhälte von 2,4 g/kg Alkohol. 80-sicherer Geist in einer 70-kg-Person). Bei diesen vier Probanden waren alle Männer die Größe der systolischen Blutdruckreduzierungen zwischen 28 und 54 mmHg und die Größe der diastolischen Blutdruckreduzierungen zwischen 24 und 46 mmHg. Zusätzlich haben 6 (25%) der 24 Probanden 100 mg Addyi und 0,8 g/kg Alkohol (entsprechend vier 12-Unzen-Bierdosen mit 5% Alkoholgehalt vier 5-Unzen-Brillen Wein mit 12% Alkoholgehalt oder vier 1,5-Unzen-Schüsse mit 80-kg-Spirit in einer 70-kg-Person) verabreicht. Die Größe des systolischen Blutdrucks bei diesen 6 Probanden lag zwischen 22 und 48 mmHg und die Reduktion des diastolischen Blutdrucks lag zwischen 0 und 27 mmHg. Eines dieser Probanden erforderte eine therapeutische Intervention (Ammoniaksalze und Platzierung in Rückenlage mit dem Fuß des Bettes). Es gab keine Ereignisse, die therapeutische Interventionen erforderten, wenn Addyi oder Alkohol allein verabreicht wurden.

In dieser Studie wurde die Somnolence in 67% 74% und 92% der Probanden, die Addyi allein in Kombination mit 0,4 g/kg Alkohol und Addyi in Kombination mit 0,8 g/kg Alkohol erhielten. [sehen WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

In der zweiten Alkoholwechselwirkungsstudie erhielten 96 gesunde prämenopausale Frauen eine einzige Dosis von 100 mg Addyi gleichzeitig mit 0,2 g/kg 0,4 g/kg oder 0,6 g/kg Alkohol (gleichwertig zu zwei oder drei alkoholischen Getränken in einer 70 -kg -Person) am Morgen. Die Studie schloss Probanden mit hypotensiven Ereignissen und Schwindel der synkopen orthostatischen Hypotonie und denjenigen mit einem ruhenden systolischen Blutdruck von weniger als 110 mmHg oder diastolischem Blutdruck von weniger als 60 mmHg aus.

In dieser Studie erlebten keine Probanden Synkope oder Hypotonie, die therapeutische Interventionen erforderten. Probanden, die bereits blutdruckend waren (Blutdruck unter 90/60 mmHg) oder symptomatisch (z. B. schwindelig), während in der halb-reziumenten Position nicht für orthostatische Messungen stehen durften, und diejenigen mit dem Blutdruck unter 90/40 mmHg, während sich die halbmischte Position unterzogen hatte, wurden Blutdrücke wiederholt. In mehr Probanden fehlten oder verzögerte orthostatische Messungen (im Allgemeinen aufgrund von Hypotonie oder Schwindel) beim Erhalten von Addyi und Alkohol im Vergleich zu denjenigen, die allein Alkohol oder Addyi erhalten haben. Dieses Muster fehlender oder verzögerter orthostatischer Messungen betrifft das Risiko einer Hypotonie und Synkope, wenn diese Probanden stehen durften.

In dieser Studie wurde in 81-89% der Probanden, die Addyi mit Alkohol verabreicht wurden, eine Sommolenz gemeldet, verglichen mit 25-41% der Probanden, die Alkohol allein verabreicht wurden, und 84% der Probanden, die nur Addyi allein genommen haben. Bei 27-40% der Probanden wurde mit Alkohol addyi verabreicht, verglichen mit 6 bis 20% der verabreichten Probanden allein und 31% der Probanden, die nur Addyi allein verabreichten. [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Alkoholkonsum in verschiedenen Zeitintervallen vor der Addyi -Verabreichung

In einer dritten Alkohol -Interaktionsstudie konsumierte 64 gesunde vorberühmte Frauen 0,4 g/kg Alkohol (entspricht 2 alkoholischen Getränken in einer 70 -kg -Person) zwei oder sechs Stunden vor dem Erhalt von Addyi 100 mg oder Placebo am Nachmittag. Die Studie schloss Probanden mit einer Vorgeschichte oder Vorhandensein orthostatischer Hypotonie -Geschichte von Hypotonie -Synkope oder Schwindel aus. Bevor er Alkohol erhielt, hatten die Probanden im Addyi -Arm Addyi drei Tage lang genommen, um einen stationären Zustand zu erreichen. Synkope trat bei einem Thema auf, das allein Alkohol erhielt. Die Inzidenzen der orthostatischen Hypotonie und Hypotonie (Blutdruck unter 90/60 mmHg) zu allen Zeitpunkten waren bei den Probanden verabreichten Alkohol, bevor Addyi -Probanden allein Alkohol verabreichten und die Probanden nur Addyi verabreichten. Drei Probanden konnten nicht stehen, weil sie sich schwindelig oder hypotonie fühlten; Zwei nach Alkohol und Addyi trennten sich von 2 und 6 Stunden und ein Thema, das nur Addyi erhielt.

In dieser Studie wurde in 35-53% der Probanden, die Addyi und Alkohol verabreicht wurden, eine Schläfrigkeit gemeldet, verglichen mit 5-8% der Probanden, die Alkohol allein einnehmen, und 50% der Probanden, die Addyi allein einnahmen. Bei 5-13% der Probanden wurde ADDYI und Alkohol verabreicht, verglichen mit 0-3% der Probanden, die Alkohol allein und 12% der Probanden, die nur Addyi einnahmen, addyi und Alkohol verabreicht.

Alkoholkonsum am Abend vor dem Schlafengehen Addyi Administration

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In einer anderen Alkohol -Interaktionsstudie konsumierte 24 vormenopausale Frauen während des Abendessens zweieinhalb bis vier Stunden vor der Einnahme von Addyi 100 mg vor dem Schlafengehen 0,4 g/kg Alkohol (entspricht 2 alkoholischen Getränken in einer 70 -kg -Person). Es gab keine Fälle von Synkope. Nach dem Anstieg am folgenden Morgen betrug die Inzidenz von Hypotonie bei den Probanden, die Addyi verabreichten, 23% bei Probanden, die allein Alkohol verabreichten, und 36% allein mit Addyi. In dieser Studie wurden keine Fälle von Schläfrigkeit oder Schwindel gemeldet. Die Schlussfolgerungen sind begrenzt, da nach der Addyi -Verabreichung erst am nächsten Morgen Blutdruck und orthostatische Messungen durchgeführt wurden.

Hypotonie und Synkope mit Fluconazol

In einer pharmakokinetischen Arzneimittel -Wechselwirkungsstudie mit 100 mg Addyi und 200 mg Fluconazol (ein moderates CYP3A4 -Inhibitor mit moderatem CYP2C9 -Inhibitor und einem starken CYP2C19 -Inhibitor) bei gesunden Probanden, die keine Hypotonie oder Synkope mit Beinen mit Beinen mit Beinen und mit Beinen in 3/15 auftrendeten, wurden in 3/15. Nebenwirkungen bei Probanden, die allein oder Fluconazol allein behandelt wurden. Eine dieser drei Probanden reagierte nicht mit einem Blutdruck von 64/41 mm Hg und musste in die Notfallabteilung des Krankenhauses versetzt werden, wo sie intravenöse Kochsalzlösung benötigte. Aufgrund dieser Nebenwirkungen wurde die Studie gestoppt. In dieser Studie erhöhte die gleichzeitige Verwendung von Addyi und Fluconazol die Flibanserin-Exposition um 7-fach [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ].

Synkope mit Ketoconazol

In einer pharmakokinetischen Arzneimittel -Wechselwirkungsstudie mit 50 mg Flibanserin und 400 mg Ketoconazol trat ein starker CYP3A4 -Inhibitor -Synkope bei 1/24 (4%) gesunde Probanden auf, die mit gleichzeitiger Flibanserin und Ketokonazol 1/24 (4%) allein behandelt wurden, und keine Subjekte, die allein mit dem Ketokonazol Ketokonazol empfangen. In dieser Studie erhöhte die gleichzeitige Verwendung von Flibanserin und Ketoconazol die 4,5-fache Flibanserin-Exposition [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ].

Synkope bei schlechten CYP2C19 -Metabolisierern

In einer pharmakogenomischen Studie von 100 mg Addyi bei Probanden, die arm oder umfangreich waren, traten bei 1/9 (11%) Probanden, bei denen CYP2C19 -Synkope waren, schlechte Metabolizer (dieses Probanden) im Vergleich zu CYP2C19 -Vergleich von 3,2 -fach im Vergleich zu CYP2C19 -Vergleich von 3,2 -fach). Metabolizer [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Nachabgleich von Addyi identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Störungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxiereaktionen, die mit Angioödemen (z. B. Schwellung der Gesichtslippen und Mund) Pruritus und Urticaria übereinstimmen.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Addyi

Tabelle 3 enthält klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen (DI) mit Addyi.

Tabelle 3: Klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln mit Addyi

Warnungen für Addyi

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Addyi

Hypotonie und Synkope aufgrund einer Interaktion mit Alkohol

Wenn Sie ADDYI innerhalb von zwei Stunden nach dem Verzehr von Alkohol einnehmen, erhöht sich das Risiko einer schweren Hypotonie und Synkope. Um diesen Risiko zu reduzieren, beraten Sie Patienten, um mindestens zwei Stunden nach dem Trinken eines oder zwei Standard -alkoholischen Getränke zu warten, bevor Sie Addyi vor dem Schlafengehen einnehmen [siehe WARNUNG BOXED Und Nebenwirkungen ]. Patients who drink three or more stUndard alcoholic drinks should skip their Addyi dose that evening. One stUndard alcoholic drink contains 14 grams of pure alcohol Und is equivalent to one 12-ounce regular beer (5% alcohol) 5-ounces wine (12% alcohol) or 1.5 ounces of distilled spirits/shot (40% alcohol).

Nachdem Addyi vor dem Schlafengehen den Patienten mitgenommen hat, Alkohol erst am nächsten Tag zu verwenden.

Hypotonie und Synkope mit CYP3A4 -Inhibitoren

Mittelschwere oder starke CYP3A4 -Inhibitoren

Die gleichzeitige Verwendung von Addyi mit moderaten oder starken CYP3A4 -Inhibitoren erhöht die Flibanserinkonzentrationen signifikant, was zu Hypotonie und Synkope führen kann [siehe Nebenwirkungen ]. The concomitant use of Addyi with a moderate or strong CYP3A4 inhibitor is contraindicated. If the patient requires a moderate or strong CYP3A4 inhibitor discontinue Addyi at least 2 days prior to starting the moderate or strong CYP3A4 inhibitor. In cases where the benefit of initiating a moderate or strong CYP3A4 inhibitor within 2 days of stopping Addyi clearly outweighs the risk of flibanserin exposure related hypotension Und syncope monitor the patient for signs of hypotension Und syncope. Discontinue the moderate or strong CYP3A4 inhibitor for 2 weeks before restarting Addyi [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Mehrere begleitende schwache CYP3A4 -Inhibitoren

Die gleichzeitige Verwendung mehrerer schwacher CYP3A4-Inhibitoren, zu denen Kräuterpräparate (z. B. Ginkgo Resveratrol) oder nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel (z. B. Cimetidin) umfassen können, könnten ebenfalls zu klinisch relevanten Erhöhungen der Flibanserinkonzentrationen führen, die das Risiko von Hypotonie und Synkope erhöhen können [siehe [siehe) [siehe [siehe) [siehe [siehe) [siehe [siehe) [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Depression des Zentralnervensystems

Addyi can cause CNs depression (e.g. somnolence sedation). In five 24-week rUndomized placebo-controlled double-blind trials of premenopausal women with HSDD the incidence of somnolence sedation or Ermüdung was 21% Und 8% in patients treated with 100 mg Addyi once daily at bedtime Und placebo respectively [see Nebenwirkungen Und Klinische Studien ]. The risk of CNs depression is increased if Addyi is taken during waking hours or if Addyi is taken with alcohol or other CNs depressants or with medications that increase flibanserin concentrations such as CYP3A4 inhibitors [see Kontraindikationen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Die Patienten sollten andere Aktivitäten erst mindestens 6 Stunden nach der Einnahme von Addyi und bis sie wissen, wie addyi sie beeinflusst, nicht an anderen Aktivitäten fahren oder sich auswirken [siehe Klinische Studien ].

Hypotonie und Synkope mit Addyi allein

Die Verwendung von Addyi - ohne andere begleitende Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie Hypotonie oder Synkope verursachen - kann Hypotonie und Synkope verursachen. In fünf 24-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudien mit Frauen vor der Menopause mit HSDD-Hypotonie wurde bei 0,2% und berichtet <0,1% of Addyi-treated patients Und placebo-treated patients respectively; syncope was reported in 0.4% Und 0,2% of Addyitreated patients Und placebo-treated patients respectively. The risk of hypotension Und syncope is increased if Addyi is taken during waking hours or if higher than the recommended dose is taken [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Verwendung in bestimmten Populationen ]. Consider the benefits of Addyi Und the risks of hypotension Und syncope in patients with preexisting conditions that predispose to hypotension. Patients who experience pre-syncope should immediately lie supine Und promptly seek medical help if the symptoms do not resolve. Prompt medical attention should also be obtained for patients who experience syncope.

Synkope und Hypotonie bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung

Die Verwendung von Addyi bei Patienten mit einem beliebigen Grad an Leberbeeinträchtigung erhöht signifikant die Flibanserinkonzentrationen, was zu Hypotonie und Synkope führen kann. Daher ist die Verwendung von Addyi bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung kontraindiziert [siehe Kontraindikationen Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxiereaktionen, die mit Angioödemen (z. B. Schwellung der Gesichtslippen und Mund) und Urtikaria übereinstimmen, wurden mit Addyi berichtet. Addyi ist bei Frauen mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Addyi oder einer seiner Komponenten kontraindiziert [siehe Nebenwirkungen ]. Immediately discontinue Addyi Und initiate appropriate treatment if a hypersensitivity reaction occurs.

Brusttumoren bei weiblichen Mäusen

In einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie bei Mäusen gab es eine statistisch signifikante und dosisbedingte Zunahme der Inzidenz von malignen Brusttumoren bei weiblichen Mäusen bei den Expositionen 3 und 10-mal so empfohlene klinische Dosis. Bei männlichen Mäusen oder bei männlichen oder weiblichen Ratten wurden keine solchen Erhöhungen beobachtet [siehe Nichtklinische Toxikologie ]. The clinical significance of these findings is unknown.

Patientenberatungsinformationen

Siehe von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung ( Medikamentenhandbuch ).

Hypotonie und Synkope

Informieren Sie Patienten, dass Addyi eine schwere Hypotonie und Synkope verursachen kann, insbesondere wenn sie rechtzeitig mit alkoholischen Getränken oder mit moderaten oder starken CYP3A4 -Inhibitoren eng eingenommen werden.

• Beraten Sie die Patienten, mindestens zwei Stunden nach dem Verzehr von ein oder zwei Standard -alkoholischen Getränken zu warten, bevor Sie Addyi vor dem Schlafengehen eingenommen haben, oder um ihre Addyi -Dosis zu überspringen, wenn sie an diesem Abend 3 oder mehr standardmäßige alkoholische Getränke konsumiert haben. Nachdem Addyi vor dem Schlafengehen den Patienten mitgenommen hat, Alkohol erst am nächsten Tag zu verwenden.
• Beraten Sie den Patienten, dass moderate oder starke CYP3A4-Inhibitoren mit Addyi kontraindiziert sind und die Patienten auffordern, die Verwendung eines neuen verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikaments oder anderer Produkte, die CYP3A4-Inhibitoren enthalten, zu berichten (z.
• Beraten Sie Patienten, die vor Synkope oder Benommenheit erfahren, sich hinzulegen und um Hilfe zu fordern, wenn die Symptome bestehen bleiben [siehe Kontraindikationen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

ZNS -Depression

Raten Sie den Patienten, dass Addyi ZNS -Depressionen wie Schläfchen und Sedierung verursachen kann und dass das Risiko mit anderen ZNS -Depressiva und mit bestimmten Wechselwirkungen mit Arzneimitteln erhöht wird (z. B. Hypnotik -Benzodiazepine -Opioide). Das Risiko wird auch erhöht, wenn Addyi während der Wachzeiten eingegangen wird. Raten Sie den Patienten, sich nicht auf Aktivitäten zu beteiligen, die eine vollständige Wachsamkeit (z. B. Betriebsmaschinerie oder Fahren) bis mindestens 6 Stunden nach der Addyi -Dosis und bis sie wissen, wie Addyi sie beeinflusst, erfordern [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Pflegemütter

Raten Sie den Patienten, nicht zu stillen, wenn sie Addyi einnehmen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Schlafenszeit Dosierung

Raten Sie den Patienten, nur eine Tablette vor dem Schlafengehen zu nehmen und Addyi zu jeder anderen Tageszeit zu nehmen [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie wurde bei CD-1-Mäusen mit einer Ernährungsverabreichung von 0 10 80 200 und 1000/1200 mg/kg/Tag Flibanserin durchgeführt. Statistisch signifikante Erhöhungen der kombinierten Brusttumoren (Adenocanthome und Adenokarzinome) wurden bei weiblichen Mäusen beobachtet, die Flibanserin in Dosen von 200 und 1200 mg/kg/Tag verabreicht wurden (Expositionen basierend auf AUC waren 3 und 10 -mal. Bei männlichen Mäusen wurden keine Erhöhungen der Brusttumoren beobachtet. Statistisch signifikante Erhöhungen wurden auch für kombinierte hepatozelluläre Adenome/Karzinome bei weiblichen Mäusen beobachtet, die mit Flibanserin 1200 mg/kg/Tag behandelt wurden, und für Hepatozelluläre Karzinome bei männlichen Mäusen, die mit Flibanserin 1000 mg/kg/kg/kg/kg/tagsklinisch behandelt wurden, waren 8 Mal, als die Klinik auf 8 -fache der Klinik auf dem Basis der Klinik auf dem Basis der Klinik bei den Empfehlungen bei der Empfehlung bei der Empfehlung bei den Empfehlungen bei der Empfehlung waren.

In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie, die bei Wistar-Ratten mit einer Nahrungsverabreichung von 0 10 30 und 100 mg/kg/Tag-Flibanserin (bis zu 5-8-mal menschliches Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis) durchgeführt wurde, gab es keinen signifikanten Anstieg der Tumorinzidenz.

Mutagenese

Flibanserin war in vitro in Salmonella typhimurium (AMES -Test) und in chinesischen Eierstockzellen in vitro negativ. Flibanserin war positiv für chromosomale Aberrationen in kultivierten menschlichen Lymphozyten, aber negativ für chromosomale Aberrationen in vivo im Rattenknochenmark -Mikronukleus -Assay und negativ für DNA -Schäden in der Rattenleber im Comet -Assay.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Weibliche und männliche Ratten wurden 14 und 28 Tage vor der Paarung Flibanserin verabreicht, um potenzielle Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und die frühzeitige Fortpflanzungsleistung zu bewerten. Flibanserin erhöhte die Dauer des Östruszyklus leicht, hatte jedoch keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung bei Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag (~ 20 -mal menschliche Exposition bei der empfohlenen klinischen Dosis).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Studien zu Addyi bei schwangeren Frauen, um darüber zu informieren, ob ein drogenassoziiertes Risiko beim Menschen besteht. Bei Tieren trat die fetale Toxizität nur in Gegenwart einer signifikanten mütterlichen Toxizität auf, einschließlich Verringerung der Gewichtszunahme und Sedierung. Nachteilige Fortpflanzungs- und Entwicklungseffekte bestanden aus verminderten strukturellen Anomalien des fetalen Gewichts und zunehmendem Fötusverlust bei Expositionen, die mehr als das 15 -fache mit der empfohlenen menschlichen Dosierung erreicht wurden [siehe Daten ]. Animal studies cannot rule out the potential for fetal harm.

In der allgemeinen Bevölkerung (ohne Addyi) beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler 2% bis 4% der Lebendgeburten und das geschätzte Hintergrundrisiko einer Fehlgeburt klinisch anerkannter Schwangerschaften 15 bis 20%.

Daten

Tierdaten

Schwangere Ratten wurden während der Organogenese Flibanserin in Dosen von 0 20 80 und 400 mg/kg/Tag (3 15 und 41 -mal klinische Expositionen bei der empfohlenen menschlichen Dosis) verabreicht. Die höchste Dosis war mit einer signifikanten mütterlichen Toxizität verbunden, wie durch schwere klinische Anzeichen und eine deutliche Verringerung der Gewichtszunahme während der Dosierung belegt wurden. In den Würfen von hochdosierten Dämmen gab es verringerte fetale Gewichte, die die Ossifikation der Vorderbeine und eine erhöhte Anzahl von Lendenrippen und zwei Feten mit Anophthalmie infolge schwerer mütterlicher Toxizität verringert hatten. Das No -Nayer -Effekt -Niveau für die embryofetale Toxizität betrug 80 mg/kg/Tag (15 -fache klinische Exposition basierend auf AUC).

Während der Organogenese wurde schwangere Kaninchen Flibanserin in Dosen von 0 20 40 und 80 mg/kg/Tag (4 8 und 16 -mal so hoch wie die klinische Exposition bei der empfohlenen menschlichen Dosis) verabreicht. Eine deutliche Abnahme der Abtreibung der Mütterkörpergewichtszunahme (> 75%) und der vollständigen Reuchresorption wurden bei 40 und 80 mg/kg/Tag beobachtet, was auf eine signifikante mütterliche Toxizität bei diesen Dosen hinweist. Zunahme der Resorptionen und verminderte fetale Gewichte wurden bei ≥ 40 mg/kg/Tag beobachtet. Bei Feten wurden bei Feten auf einer Dosis keine behandlungsbedingten teratogenen Effekte beobachtet. Das No Noverse Effect-Niveau für mütterliche und embryofetale Effekte betrug 20 mg/kg/Tag (3-4-fache klinischer Exposition basierend auf AUC).

Schwangere Ratten wurden von Tag 6 der Schwangerschaft bis zum 21. Tag der Stillzeit von Tag 6 der Schwangerschaft bis zum 21. Tag der Laktation, um die Auswirkungen auf die peri- und postnatale Entwicklung zu bewerten, Flibanserin mit 0 20 80 und 200 mg/kg/Tag (3 15 und ~ 20-mal klinische Expositionen bei der empfohlenen menschlichen Dosis) verabreicht. Die höchste Dosis war mit klinischen Anzeichen einer Toxizität bei schwangeren und stillenden Ratten verbunden. Alle Dosen führten zu Sedierung und Abnahmen der Körpergewichtszunahme während der Schwangerschaft. Flibanserin verlängerte die Schwangerschaft in einigen Dämmen in allen Dosisgruppen und verringerte Implantationen Anzahl von Feten und Fötusgewichten bei 200 mg/kg/Tag. Die Dosierung von Dämmen mit 200 mg/kg verringerte auch die Gewichtszunahme und Lebensfähigkeit der Welpe während der Laktationsperiode und eine verzögerte Öffnung der Vagina und der auditorischen Kanäle. Flibanserin hatte keine Auswirkungen auf die Lernreflexe Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungskapazität der F1 -Generation. Das No -Noverse -Effekt -Niveau für die mütterliche Toxizität und die peri/postnatalen Effekte betrug 20 mg/kg/Tag [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

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Stillzeit

Risikozusammenfassung

Flibanserin wird in Rattenmilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Flibanserin in Muttermilch vorhanden ist, ob Addyi Auswirkungen auf das gestillte Kind hat oder ob Addyi die Milchproduktion beeinflusst. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich Sedierung in einem gestillten Säuglingsstillstand, wird während der Behandlung mit Addyi nicht empfohlen.

Pädiatrische Verwendung

Addyi is not indicated for use in pediatric patients.

Geriatrische Verwendung

Addyi is not indicated for use in geriatric patients. Safety Und effectiveness have not been established in geriatric patients.

Hepatische Beeinträchtigung

Addyi is contraindicated for use in patients with any degree of hepatic impairment. Flibanserin exposure increased 4.5-fold in patients with hepatic impairment compared to those with normal hepatic function increasing the risk of hypotension syncope Und ZNS -Depression [siehe WARNUNG BOXED Kontraindikationen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Klinische Pharmakologie ].

CYP2C19 Schlechte Stoffwechsel

CYP2C19 Schlechte Metabolisierer hatten im Vergleich zu CYP2C19 -Stoffwechsel erhöhte Flibanserin -Expositionen. Zusätzlich trat eine Synkope in einem Subjekt auf, das ein schlechter Metabolizer CYP2C19 war [siehe Nebenwirkungen Und Klinische Pharmakologie ]. Therefore increase monitoring for adverse reactions (e.g. hypotension) in patients who are CYP2C19 poor metabolizers. The frequencies of poor CYP2C19 metabolizers are approximately 2â€5% among Caucasians Und Africans Und approximately 2â€15% among Asians.

Überdosierungsinformationen für Addyi

Überdosierung von Addyi kann zu einer Erhöhung der Inzidenz oder der Schwere der gemeldeten Nebenwirkungen führen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Nebenwirkungen ]. In the event of overdosage treatment should address the symptoms Und supportive measures as needed. There is no known specific antidote for flibanserin.

Kontraindikationen für Addyi

Addyi is contraindicated in patients:

• Mit gleichzeitig mittelschweren oder starken CYP3A4 -Inhibitoren [siehe WARNUNG BOXED Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Mit Leberbeeinträchtigungen [siehe WARNUNG BOXED Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Addyi oder einer seiner Komponenten. Es wurden Reaktionen, einschließlich Anaphylaxiereaktionen im Einklang mit Angioödemen (z. B. Schwellung der Gesichtslippen und Mund), Pruritus und Urticaria berichtet [siehe Nebenwirkungen ].

Klinische Pharmakologie for Addyi

Wirkungsmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Addyi bei der Behandlung von Frauen vor der Menopausal mit hypoaktiver sexueller Verlangensstörung ist nicht bekannt.

Pharmakodynamik

Rezeptorbindung

In-vitro-Flibanserin zeigte eine hohe Affinität für die folgenden Serotonin-Rezeptoren (5-Hydroxytryptamin oder 5-HT): Agonistenaktivität bei 5-HT1A und Antagonistenaktivität bei 5-HT2A. Flibanserin verfügt auch über mäßige Antagonistenaktivitäten an den 5-HT2B-5-HT2C- und Dopamin-D4-Rezeptoren.

Alkohol Interaction

Sehen Klinische Studien Erfahrung

Herzelektrophysiologie

Der Effekt von Addyi auf das QT-Intervall wurde in einer randomisierten Doppelblind-Placebo- und aktiv- (Einzeldosis-Moxifloxacin) -Kross-Crossover-Studie bei 56 gesunden Männern und Frauen bewertet. Die Probanden in den Addyi -Gruppen erhielten entweder 50 mg zweimal täglich (gleichwertig der täglichen empfohlenen Dosierung) oder 100 mg dreimal täglich (dreimal der tägliche empfohlene Dosierung), die 5 Tage lang verabreicht wurden. Der Zeitrahmen für Elektrokardiogramm -Messungen (EKG) bedeckte maximale Plasmakonzentrationen von Flibanserin und relevante Metaboliten. In dieser Studie verlängerte Addyi das QT -Intervall nicht auf klinisch relevantes Ausmaß. Der mittlere Anstieg der Herzfrequenz im Zusammenhang mit der 100 mg dreimal täglichen Dosis Addyi im Vergleich zum Placebo lag zwischen 1,7 und 3,2 Schlägen pro Minute.

Pharmakokinetik

Flibanserin zeigte nach einzelnen oralen Dosen von 100 mg bis 250 mg (das empfohlene und das 2,5-fache der empfohlenen Dosierung) bei gesunden weiblichen Probanden eine dosis-proportionale Pharmakokinetik für Cmax. Der stationäre Zustand wurde nach 3 Tagen der Dosierung erreicht. Das Ausmaß der Exposition (AUC0-∞) mit einmal täglicher Dosierung von 100 mg Flibanserin war im Vergleich zu einer einzelnen Dosis um das 1,4-fache erhöht.

Abbildung 1: mittlere SD-Plasma-Flibanserin-Konzentrationsprofile bei gesunden weiblichen Probanden nach einer einzelnen oralen Dosis von 100 mg Flibanserin (lineare Skala)

Absorption

Nach oraler Verabreichung einer einzelnen 100 mg-Dosis Flibanserin bei gesunden prämenopausalen Frauen (n = 8) betrug CMAX 419 (206) ng/ml und der Mittelwert (SD) AUC0-Inf 1543 (511) ng*hr/ml. Die mittlere (Bereichs-) Zeit, um Cmax zu erreichen, betrug 0,75 (NULL,75 bis 4,0) Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Flibanserin nach oraler Dosierung beträgt 33%.

Wirkung von Nahrung

Die Nahrung erhöhte das Ausmaß der Absorption und verlangsamte die Absorptionsrate einer 50 mg -Dosis Flibanserin (eine Hälfte der empfohlenen Dosierung). Niedrig mittelschwere und fettreiche Mahlzeiten erhöhten Flibanserin AUC0-INF um 1,18- und 1,43 und 1,56-fach; erhöhte Cmax um 1,02-1,13 und 1,15-fach; und längerer mittlerer Tmax auf 1,5 0,9 1,8 Stunden ab 0,8 Stunden unter Fastenbedingungen.

Verteilung

Ungefähr 98% von Flibanserin sind an menschliche Serumproteine ​​hauptsächlich an Albumin gebunden.

Beseitigung

Stoffwechsel

Flibanserin wird hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP2C19 metabolisiert. Basierend auf In -vitro- und/oder In -vivo -Daten tragen CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 und CYP2D6 minimal zum Stoffwechsel von Flibanserin bei. Nach einer einzelnen oralen Lösung Dosis von 50 mg ¹⁴ C-radiolugierte Flibanserin 44% der Gesamt ¹⁴ C-Flibanserin-bezogene Radioaktivität wurde im Urin gewonnen und 51% wurden in Kot gewonnen. Flibanserin ist ausgiebig metabolisiert auf mindestens 35 Metaboliten, die die meisten von ihnen in niedrigen Konzentrationen im Plasma auftreten. Zwei Metaboliten konnten charakterisiert werden, die Plasmakonzentrationen zeigten, die denen mit Flibanserin ähnelten: 621-dihydroxy-flibanserin-621-Disulfat und 6-Hydroxyflibelin-6-Sulfat. Diese beiden Metaboliten sind inaktiv.

Ausscheidung

Flibanserin hat eine mittlere terminale Halbwertszeit von ungefähr 11 Stunden.

Spezifische Populationen

Hepatische Beeinträchtigung

Einer 50 mg oralen Dosen von Flibanserin wurden 10 Patienten mit einer leichten Leberbeeinträchtigung (Kinder-Pugh-Score von 6 Punkten) 4 Patienten mit mittelschwerer Leberbeeinträchtigung (Kinder-Pugh-Score von 8 bis 9 Punkten) und 14 gesunde Probanden verabreicht. Die systemische Flibanserin-Exposition (AUC0-INF) stieg bei Patienten mit leichter Leberbeeinträchtigung im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion und T½ war länger (26 Stunden im Vergleich zu 10 Stunden bei passenden gesunden Kontrollen). Aufgrund der geringen Anzahl von Patienten (n = 4) mit mittelschwerer Leberbeeinträchtigungen in der Studie ist es nicht möglich, Schlussfolgerungen über die quantitative Wirkung einer mittelschweren Leberbeeinträchtigung bei der Exposition von Flibanserin zu ziehen. Addyi ist bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung kontraindiziert [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Nierenbehinderung

Ein einzelne 50 mg orale Dosen von Flibanserin wurde 7 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung (GFR 30 bis 80 ml/min) 9 Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung (GFR (GFR) verabreicht <30 mL/min not on dialysis) Und 16 healthy subjects matched by age weight Und gender. Flibanserin exposure (AUC0-inf) increased 1.1-fold in patients with mild to moderate renal impairment Und 1.2-fold in patients with severe renal impairment compared to the healthy control subjects.

Rasse/ethnische Zugehörigkeit

Ein Cross-Study-Vergleich zwischen gesunden japanischen Frauen und kaukasischen Frauen mit HSDD zeigte, dass die Exposition gegenüber Flibanserin bei japanischen Frauen um das 1,4-fache höher war. Wenn die mittlere Flibanserin -Exposition bei japanischen Frauen auf Gewicht angepasst wurde, betrug das Auctausaus bei japanischen Frauen 2246 ng*hr/ml, was mit 2080 ng*HR/ml bei kaukasischen Frauen vergleichbar ist. Die Ähnlichkeit des Gewichtsanpassungs-Auctauss legt nahe, dass Gewicht nicht Rasse der Faktor ist, der zum beobachteten Unterschied in der Flibanserin-Exposition zwischen japanischen und kaukasischen Frauen beiträgt.

Alter

Es wurde keine formale Studie durchgeführt, um die Auswirkung des Alters auf die Exposition von Flibanserin zu untersuchen.

Arzneimittelinteraktionsstudien

Medikamente, die die Exposition von Flibanserin erhöhen

Die Auswirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Flibanserin sind in Tabelle 4 als Veränderung im Verhältnis zum allein verabreichten Flibanserin dargestellt (Test/Referenz).

Mäßiger CYP3A4/moderates CYP2C9/starker CYP2C19 -Inhibitor (Fluconazol)

In einer Studie mit 15 gesunden weiblichen Probanden wurde eine 400-mg-Dosis von Fluconazol, gefolgt von 200 mg, einmal täglich verabreicht, 5 Tage lang Flibanserin-100-mg-Einzeldosis-Exposition (AUC0-Inf) 7-fach und CMAX 2,2-fach im Vergleich zu Flibanserin nur 100 mg allein. Drei von 15 Probanden (20%) erlebten eine Hypotonie oder Synkope aus der gleichzeitigen Verwendung von Fluconazol und Flibanserin; Daher wurde die Studie früh gestoppt [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Starker CYP3A4 -Inhibitor (Ketoconazol)

In einer Studie mit 24 gesunden weiblichen Probanden Ketoconazol 400 mg, die einmal täglich 5 Tage lang nach einem leichten Frühstück verabreicht wurden, erhöhte das 4,5-fache und CMAX-1,8-fach im Vergleich zu Flibanserin 50 mg allein [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Starker CYP3A4 -Inhibitor (Itraconazol)

In einer Studie mit 12 gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die Itraconazol 200 mg einmal 4 Tage lang nach einer Ladendosis von 400 mg verabreicht wurde, erhöhte das 2,6-fache und CMAX-1,7-fach bei einer Ladendosis von 400 mg 50 mg Einzeldosis-Exposition (AUC0-Inf) und Cmax 1,7-fach, wenn Flibanserin mit Flibanserin mit Flibanser in 50 mg allein mit Flibanin mit Flibanin mit Flibanin verabreicht wurde. Die 200 mg Itraconazol -Dosis hemmt das CYP3A4 -Enzym nicht maximal [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Mäßiger CYP3A4 -Inhibitor (Grapefruitsaft)

In einer Studie mit 26 gesunden weiblichen Probanden Grapefruitsaft (240 ml) erhöhte Flibanserin 100 mg Single-Dosis WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Schwacher CYP3A4 -Inhibitor (orale Kontrazeptiva)

In einer Metaanalyse von 17 oralen Kontrazeptivitätsnutzern und 91 Nichtbenutzern in Phase 1 untersuchten die oralen Kontrazeptivitätsbenutzer ein 1,4-fach höheres Flibanserin AUC und 1,3-fach höher im Vergleich zu den Nichtbenutzern [siehe Nebenwirkungen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Starker CYP2D6 -Inhibitor (Paroxetin)

Paroxetin ist ein starker CYP2D6 -Inhibitor. In einer Studie mit 19 gesunden männlichen und weiblichen Probanden nahm die Flibanserin -Exposition um ungefähr 4% ab, wenn Flibanserin -50 mg zweimal täglich mit Paroxetin im Vergleich zu Flibanserin allein verabreicht wurde. Paroxetin wurde 3 Tage lang mit 20 mg täglich dosiert, gefolgt von 40 mg einmal täglich für 7 Tage.

Medikamente, die die Exposition von Flibanserin verringern

Starker CYP3A4 -Induktor (Rifampin)

In einer Studie mit 24 gesunden weiblichen Probanden Rifampin 600 mg, die 7 Tage vor der Verabreichung von 100 mg Flibanserin einmal täglich verabreicht wurden Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Mäßiger CYP3A4 -Induktor (etravirine)

Steady Etravirin Ein mittelschwerer CYP3A4 -Induktor verringerte die Flibanserin -Expositionen um ungefähr 21% [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Tabelle 4: Medikamente, die die Flibanserin -Exposition erhöhen

Auswirkungen von Flibanserin auf andere Medikamente

Die Auswirkungen von Flibanserin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel sind in Tabelle 5 als Veränderung im Verhältnis zu den anderen verabreichten anderen Arzneimitteln dargestellt (Test/Referenz).

Digoxin- und P-Glykoprotein-Substrate

Eine einzelne Zentrum mit offenem Label randomisierte randomisierte Zwei-Wege-Crossover-Studie an 24 gesunden Männern und Frauen bewertete die Wirkung von Flibanserin auf die Pharmakokinetik von Digoxin. Flibanserin 100 mg wurde über 5 Tage einmal täglich verabreicht, gefolgt von einer einzelnen Dosis von 0,5 mg Digoxin A P-GP-Substrat. Flibanserin erhöhte Digoxin AUC0-Inf um 2,0-fach und Cmax im Vergleich zu Digoxin allein um 1,5-fach [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Medikamente metabolisiert durch CYP3A4 (Simvastatin)

Eine randomisierte Crossover-Studie mit offenem Label bei 12 gesunden Männern und Frauen untersuchte die Wirkung von Flibanserin 50 mg zweimal täglich für 4 Tage auf die Pharmakokinetik von Simvastatin 40 mg einmal täglich. Flibanserin erhöhte den AUC0-Inf von Simvastatin A Substrat von CYP3A4 1,3-fach und Cmax um 1,2-fach. Flibanserin, das mit Simvastatin gemeinsam verabreicht wurde, erhöhte Simvastatinsäure AUC0-Inf um 1,5-fach und Cmax um das 1,4-fache.

Orale Kontrazeptiva

Eine Studie an 24 gesunden Frauen untersuchte den Effekt von 100 mg Flibanserin einmal täglich für 2 Wochen auf die Pharmakokinetik einer einzigen Dosis von Ethinyl-Östradiol (EE) 30 mcg/Levonorgestrel (LNG) 150 mcg. Flibanserin erhöhte den EE AUC0-Inf um 1,09-fach und den EE Cmax um das 1,1-fache. Flibanserin verringerte den LNG AUC0-Inf um 1,06-fach und änderte die LNG Cmax nicht. [sehen Unerwünschte Ereignisse Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Medikamente metabolisiert durch CYP2B6 (Bupropion)

Eine offene Crossover-Studie mit offener Label bei 28 gesunden Frauen bewertete die Wirkung von Flibanserin auf die Pharmakokinetik von Bupropion. Flibanserin 50 mg zweimal täglich wurde 2 Tage lang für 13 Tage lang 100 mg einmal täglich verabreicht. Bupropion 150 mg zweimal täglich wurde 8 Tage lang am 6. Tag der Behandlung von Flibanserin für 8 Tage verabreicht. Flibanserin veränderte die Bupropion-Aukts (NULL,0-fach) und CMAX (NULL,0-fach), sondern die Hydroxybupropion-Auctos sank um 9% und Cmax um 11%.

Tabelle 5: Auswirkungen von Flibanserin auf die Exposition anderer Arzneimittel

Pharmakogenomik

Patienten, die schlechte Metabolisierer von CYP2D6 CYP2C9 oder CYP2C19 sind, haben eine CYP2D6 -CYP2C9- oder CYP2C19 -Enzymaktivität. Umfangreiche Metabolisierer haben normal funktionierende CYP -Enzyme.

CYP2C19 Schlechte Stoffwechsel

Eine Studie, in der die Flibanserin -Exposition in CYP2C19 -Metabolisierern mit CYP2C19 -umfangreichen Metabolisierern verglichen wurde, wurde anstelle einer Arzneimittel -Wechselwirkungsstudie mit Addyi und einem starken CYP2C19 -Inhibitor durchgeführt. Bei 9 Frauen, die schlechte Metabolisierer von CYP2C19 CMAX und AUC0-Inf von Flibanserin 100 mg waren, stieg einst täglich das 1,5-fache (NULL,1-2,1) und 1,3-fach (NULL,9-2,1) im Vergleich zu Expositionen bei 8 umfangreichen Metabolisatoren von CYP2C19. Die Flibanserin-Halbwertszeit wurde in den umfangreichen Metabolisierern von CYP2C19 auf 13,5 Stunden in den schlechten Metabolisierern von CYP2C19 von 11,1 Stunden erhöht [siehe Nebenwirkungen Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Die Frequenzen der schlechten Metabolisierer von CYP2C19 betragen bei Kaukasiern und Afrikanern ungefähr 2 € 5% und bei Asiaten ungefähr 2 € 15%.

CYP2D6 Arme Stoffwechsel

Eine Studie zur Vergleich der Flibanserin -Exposition in CYP2D6 -Metabolisierern mit umfangreichen Metabolisierern mit CYP2D6 wurde zusätzlich zu einer Arzneimittel -Wechselwirkungsstudie mit Paroxetin, einem starken CYP2D6 -Inhibitor, durchgeführt. Bei 12 schlechten Metabolisierern von CYP2D6 -stationärem Cmax und AUC von Flibanserin wurde 50 mg zweimal täglich um 4% gesenkt und um 18% im Vergleich zu Expositionen bei 19 umfangreichen Stoffwechselstoffmetabolisierern und ultra -schnellen Metabolizern von CYP2D6 stieg.

Was sind die Auswirkungen von Morphium?

CYP2C9 Schlechte Stoffwechsel

Eine Studie, in der die Flibanserin -Exposition in CYP2C9 -Metabolisierern mit CYP2C9 -umfangreichen Metabolisierern verglichen wurde, wurde anstelle einer Arzneimittel -Wechselwirkungsstudie mit Addyi und einem starken CYP2C9 -Inhibitor durchgeführt. Bei 8 Frauen, die schlechte Metabolisierer von CYP2C9 CMAX und AUC0-Inf von Flibanserin 100 mg waren, nahm einmal täglich 23% und 18% im Vergleich zu Expositionen bei 8 umfangreichen Metabolisierern von CYP2C9 zurück.

Klinische Studien

Studien bei HSDD -Patienten vor der Menopause

Die Wirksamkeit von Addyi zur Behandlung von HSDD bei Frauen vor der Menopause wurde in drei 24-Wochen-randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studien eingerichtet (Studien 1 2 und 3). Zu den drei Versuchen gehörten Frauen vor der Menopause mit erworbener verallgemeinerter HSDD von mindestens 6 Monaten Dauer. In den klinischen Studien wurde HSDD als HSDD definiert, die sich bei Patienten entwickelte, die zuvor keine Probleme mit dem sexuellen Verlangen hatten. Die verallgemeinerte HSDD wurde als HSDD definiert, das nicht auf bestimmte Arten von Stimulationssituationen oder Partnern beschränkt war. Die Patienten wurden mit Addyi 100 mg einmal täglich vor dem Schlafengehen (n = 1187) oder Placebo (n = 1188) behandelt. Die meisten Versuchsteilnehmer waren kaukasisch (NULL,6%); Der Rest war schwarz (NULL,6%) und asiatisch (NULL,5%). Das Durchschnittsalter der Studienteilnehmer war 36 Jahre alt (Bereich 19 bis 55 Jahre); Die mittlere Dauer in der monogamen heterosexuellen Beziehung betrug 11 Jahre und die mittlere Dauer von HSDD betrug ungefähr 5 Jahre. Die Abschlussrate in diesen drei Versuchen betrug 69% und 78% für die Addyi- und Placebo -Gruppen.

Diese Versuche hatten jeweils zwei Co-Primary-Wirksamkeitsendpunkte für die Befriedigung von sexuellen Ereignissen (SSEs) und den anderen für sexuelles Verlangen:

• Die Veränderung von Grundlinie zu Woche 24 in der Anzahl der monatlichen SSEs (d. H. Geschlechtsgeschlechtsverkehrsmasturbation oder Genitalstimulation durch den Partner). Die SSEs basierten auf Patientenantworten auf die folgenden Fragen: Hatten Sie ein sexuelles Ereignis? Und war das Sex für dich befriedigend?
• Die Studien 1 und 2 hatten einen anderen Endpunkt des sexuellen Verlangens als Studie 3:
  • In den Studien 1 und 2 war der koprimäre Endpunkt des sexuellen Verlangens die Änderung von Ausgangswert zu Woche 24 in der berechneten monatlichen sexuellen Verlangensbewertung und basierte auf Patientenreaktionen auf die Frage: Geben Sie Ihr intensivstes Maß an sexuellem Verlangen an. Jeden Tag bewerteten Patienten ihr sexuelles Verlangen von 0 (ohne Verlangen) bis 3 (starkes Verlangen) und zeichneten ihre Reaktion in einem elektronischen Tagebuch (EDiary) auf. Diese Antworten wurden über einen Zeitraum von 28 Tagen summiert, um den berechneten monatlichen sexuellen Verlangen zu erzielen, der zwischen 0 und 84 lag.
  • In Studie 3 war die Domäne des Wunschdomäne des weiblichen Sexualfunktionsindex (FSFI-Wunsch) der sexuelle Verlangen, der ko-primäre Endpunkt ist. Die Wunschdomäne des FSFI hat zwei Fragen. In der ersten Frage werden die Patienten in den letzten 4 Wochen gefragt, wie oft Sie sexuelles Verlangen oder Interesse empfunden haben. mit Antworten von 1 (fast nie oder nie) bis 5 (fast immer oder immer). In der zweiten Frage werden die Patienten in den letzten 4 Wochen gefragt, wie Sie Ihr Niveau (Grad) des sexuellen Verlangens oder des Interesses bewerten würden. mit Antworten von 1 (überhaupt nicht oder gar nicht) bis 5 (sehr hoch). Der FSFI -Wunschwert wurde berechnet, indem die Antworten des Patienten zu diesen beiden Fragen hinzugefügt und diese Summe mit 0,6 multipliziert werden. Der FSFI Desire Domain Score lag zwischen 1,2 und 6.

Die Wunschdomäne des weiblichen Sexualfunktionsindex (FSFI -Wunsch) wurde ebenfalls als sekundärer Endpunkt in den Studien 1 und 2 verwendet.

Die drei Versuche hatten einen sekundären Endpunkt, der die Mühe maß (ein Bestandteil der Not), die sich auf das sexuelle Verlangen unter Verwendung von Frage 13 der weiblichen sexuellen Notgröße (FSDS-R) beziehen. In dieser Frage wird gefragt, wie oft Sie sich gefühlt haben: Störtlich von geringem sexuellem Verlangen? Die Patienten bewerteten ihre sexuelle Belastung über einen Rückrufzeitraum von 7 Tagen und reagierten auf einer Skala von 0 (nie) auf 4 (immer).

Die Wirksamkeitsergebnisse aus den Studien 1 2 und 3 sind in Tabelle 6 zusammengefasst. In allen drei Studien führte Addyi zu einer statistisch signifikanten Verbesserung im Vergleich zu Placebo in der Änderung gegenüber dem Ausgangswert in monatlichen SSEs 24. In Studie 1 und 2 gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Addyi und Placebo für den Endpunkt des ödenen Verlusts (Wechsel zu Woche 24). Im Gegensatz zu Studie 3 gab es statistisch signifikante Verbesserungen in der Veränderung von Grundlinie zu Woche 24 im sexuellen Verlangen (unter Verwendung der FSFI -Domäne) mit Addyi im Vergleich zu Placebo. Die Befunde der FSFI-Wunschdomänen waren in allen drei Versuchen konsistent, ebenso wie die Ergebnisse für den sekundären Endpunkt, der die Not mit Frage 13 des FSD-R bewertete.

Tabelle 6: Wirksamkeit führt zu HSDD -Patienten vor der Menopause in Studien 1 2 und 3

Es wurden explorative Analysen durchgeführt, um zu beurteilen, ob die Behandlungseffekte je nach Ausgangszahl der SSES-FSFI-Desire-Score und der FSDS-R-Frage 13-Notlage variieren. Unter diesen Untergruppen wurden keine bemerkenswerten Unterschiede identifiziert.

Es wurden unterstützende Analysen durchgeführt, um die klinische Sinnlichkeit der beobachteten Behandlungseffekte zu interpretieren. Diese Analysen definierten Responder für jeden Wirksamkeitsendpunkt, indem sie die Veränderung von der Ausgangswert zum Ende der Behandlung mit dem globalen Eindruck der Verbesserung des Patienten (PGI-I) verankern. Die erste Analyse betrachtete die Befragten als diejenigen, die angaben, viel verbessert oder stark verbessert zu sein. In dieser Analyse betrug der absolute Unterschied im Prozentsatz der Responder mit Addyi und der Prozentsatz der Responder mit Placebo in den drei Versuchen 8-9% für SSEs (29-39% für Addyi; 21-31%). Addyi; Die zweite Analyse betrachtete die Responner als diejenigen, die angaben, mindestens minimal verbessert zu werden. Der absolute Unterschied im Prozentsatz der Responder mit Addyi und der Prozentsatz der Responder mit Placebo in den drei Versuchen betrug 10-15% für SSEs (44-48% für Addyi; 33-36% für Placebo) 12-13% für FSFI-Wunschdomäne (43-51% für Addyi; 31-39% für Placyi und 9-12% für Placyi) und 9-12% für Placyi) und 9-12% für FSD-R-Frage (50-39% für Place-60%) und 9-12% für FSD-R-Frage (50-39% für Place)) und 9-12% für FSD-R-Frage (50-39% für Place)) und 9-12% für FSD-R für FSD-R für Place-60. 41-48% für Placebo).

Auswirkungen auf das Fahren

In einer randomisierten placebokontrollierten 4-Wege WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Patienteninformationen für Addyi

Keine Informationen zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie die WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.