Antisol

Die Antizol® -Injektion (Fomepizol) ist ein kompetitiver Inhibitor der Alkoholdehydrogenase.

Der chemische Name von Fomepizol ist 4-Methylpyrazol. Es hat die molekulare Formel C. ₄ H ₆ N ₂ und ein Molekulargewicht von 82,1. Die strukturelle Formel lautet:

Es ist eine klare bis gelbe Flüssigkeit bei Raumtemperatur. Sein Schmelzpunkt beträgt 25 ° C und kann bei Raumtemperatur in fester Form vorhanden sein. Fomepizol ist löslich in Wasser und sehr löslich in Ethanol -Diethylether und Chloroform. Jedes Fläschchen enthält 1,5 ml (1 g/ml) Fomepizol.

Verwendung für Antizol

Antizol® wird als Gegenmittel gegen Ethylenglykol (wie Frostschutzmittel) oder Methanolvergiftung oder zur Verwendung bei Verdacht auf Ethylenglykol oder Methanolaufnahme entweder allein oder in Kombination mit Hämodialyse (siehe siehe siehe (siehe) Methanol angezeigt (siehe Dosierung und Verwaltung ).

Dosierung für Antizol

Verwenden Sie bei Verdünnen oder Verabreichung von Antizol keine Polycarbonatspritzen oder Polycarbonat-haltige Nadeln (einschließlich Polycarbonatfilternadeln). Fomepizol kann mit Polycarbonat interagieren, die die Integrität der Spritze und/oder Nadelkomponente, die Polycarbonat enthält, beeinträchtigen.

Behandlungsrichtlinien

Wenn die Ethylenglykol- oder Methanolvergiftung unbehandelt bleibt, führt das natürliche Fortschreiten der Vergiftung zur Akkumulation von toxischen Metaboliten, einschließlich glykolischer und oxalsäuren (ethylenglykol -Intoxikation) und Ameisensäure (Methanol -Vergiftung). Diese Metaboliten können metabolische Azidose -Übelkeit/ Erbrechen -Anfälle Stupor Coma Calcium Oxalurie akute röhrenförmige Nekroseblindheit und Tod induzieren. Die Diagnose dieser Vergiftungen kann schwierig sein, da die Ethylenglykol- und Methanolkonzentrationen im Blut abnehmen, da sie zu ihren jeweiligen Metaboliten metabolisiert werden. Daher sollten sowohl Ethylenglykol- als auch Methanolkonzentrationen und Säurebasenbilanz, die durch Serumelektrolyt (Anionenspalt) und/oder arterielle Blutgasanalyse bestimmt werden, häufig überwacht und verwendet werden, um die Behandlung zu leiten.

Die Behandlung besteht darin, die Bildung toxischer Metaboliten unter Verwendung von Inhibitoren der Alkoholdehydrogenase wie Antizol® und Korrektur von Stoffwechselstörungen zu blockieren. Bei Patienten mit hohem Ethylenglykol- oder Methanolkonzentrationen (≥ 50 mg/dl) sollte eine signifikante metabolische Azidose oder Nierenversagen Hämodialyse in Betracht gezogen werden, um Ethylenglykol oder Methanol und die jeweiligen toxischen Metaboliten dieser Alkohole zu entfernen.

Behandlung mit Antizol®

Beginnen Sie die Antizol® -Behandlung unmittelbar nach dem Verdacht auf Ethylenglykol oder Methanolaufnahme basierend auf der Anamnese der Patienten und/oder der metabolischen Azidose von Anionspaps erhöhte die osmolaren Lückenstörungen oder Oxalatkristalle im Urin oder einem dokumentierten Serumethylenglykol oder einer Methanolkonzentration von mehr als 20 mg/dl.

Hämodialyse

Hämodialyse should be considered in addition to Antisol® in the case of renal failure significant or worsening metabolic acidosis or a measured ethylene glycol or methanol concentration of greater than or equal to 50 mg/dL. Patients should be dialyzed to correct metabolic abnormalities and to lower the ethylene glycol concentrations below 50 mg/dL.

Abnahme der Antizol® -Behandlung

Die Behandlung mit Antizol® kann abgesetzt werden, wenn Ethylenglykol- oder Methanolkonzentrationen nicht nachweisbar sind oder unter 20 mg/dl reduziert wurden und der Patient mit normalem pH -Wert asymptomatisch ist.

Dosierung von Antizol®

Eine Ladendosis von 15 mg/kg sollte alle 12 Stunden danach alle 12 Stunden danach von Dosen von 10 mg/kg verabreicht werden, bis alle 12 Stunden danach 15 mg/kg danach bis zur Ethylenglykol- oder Methanolkonzentration und der Methanolkonzentration nicht nachweisbar sind oder unter 20 mg/dl reduziert wurden und der Patient mit normalem PH mit normalem PH asymptomatisch mit normalem PH ist. Alle Dosen sollten als langsame intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht werden (siehe Verwaltung ).

Dosierung mit Nierendialyse

Die Antizol® -Injektion (Fomepizol) ist dialyzierbar und die Dosierungshäufigkeit sollte während der Hämodialyse auf alle 4 Stunden erhöht werden

Antizol® -Dosierung bei Patienten, die eine Hämodialyse benötigen

Verwaltung

Antizol® verfestigt bei Temperaturen weniger als 25 ° C (77 ° F). Wenn die Antizol® -Lösung in der Fläschchen fest geworden ist, sollte die Lösung verflüssigt werden, indem das Fläschchen unter warmem Wasser oder durch Halten in der Hand geführt wird. Die Verfestigung hat keinen Einfluss auf die Wirksamkeitssicherheit oder Stabilität von Antizol®. Mit steriler Technik sollte die geeignete Dosis von Antizol® aus dem Fläschchen mit a gezogen werden Nicht-Polykarbonat enthalten Spritze und injiziert in mindestens 100 ml steriler 0,9% Natriumchlorid -Injektion oder Dextrose 5% Injektion. Gut mischen. Der gesamte Inhalt der resultierenden Lösung sollte über 30 Minuten infundiert werden. Antizol® wie alle parenteralen Produkte sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel inspiziert werden.

Stabilität

Antizol® verdünnt in 0,9% Natriumchlorid -Injektion oder Dextrose 5% Injektion bleibt stabil und steril für mindestens 24 Stunden, wenn sie gekühlt oder bei Raumtemperatur gelagert werden. Antizol® enthält keine Konservierungsmittel. Daher sterile Bedingungen beibehalten und nach der Verdünnung nicht über 24 Stunden nicht mehr verwendet werden. Lösungen, die mitheiligen Partikeln mit Verfärbungen oder Leckagen mit Geschwindigkeitsmaterial ausfallen, sollten nicht verwendet werden.

Wie geliefert

Antisol ® wird als sterile konservativ-freie Lösung für den intravenösen Gebrauch geliefert als:

Lieferung in Paketen mit vier Fläschchen oder einem Fläschchen. Jedes Fläschchen enthält 1,5 ml (1 g/ml) Fomepizol.

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NDC 46129-200-02 (vier Fläschchen)
NDC 46129-200-01 (eine Fläschchen)

Auf der kontrollierten Raumtemperatur von 20 ° bis 25 ° C (68 ° bis 77 ° F) speichern

Verteilt von: Jazz Pharmaceuticals Inc. Palo Alto CA 94304.

Nebenwirkungen für Antizol

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die als medikamentenbedingte oder unbekannte Beziehung zur Studienmedikamente bei den 78 Patienten und 63 normalen Freiwilligen, die Antizol® (Fomepizol) -injektion erhielten, gaben, waren Kopfschmerzen (14%) Übelkeit (11%) und Schwindel erhöhte Drowess und schlechten Geschmack/metallischen Geschmack (6%). Alle anderen unerwünschten Ereignisse in dieser Bevölkerung wurden in ungefähr 3% oder weniger derjenigen gemeldet, die Antizol (Fomepizol) erhielten, und waren wie folgt:

Körper als Ganzes: Bauchschmerzen Fieber Multiorgan -Systemversagen Schmerzen während Antizol (Fomepizol) Injektion Entzündung an Injektionsstelle Lumbalgie/Rückenschmerzen Kater

Herz -Kreislauf: Sinus Bradykardie/Bradykardie Phlebosklerose Tachykardie Phlebitis Schockhypotonie

Magen -Darm: Erbrechen Durchfalldyspepsie -Sodbrennen verringerte den Appetittransaminitis

Hemic/Lymphat: Eosinophilie /Hypereosinophilie -Lymphangitis disseminierte intravaskuläre Gerinnungsanämie

Nervös: Benommenheit Anfall Agitation Feeling betrunkene Gesichtsblätter Schwind

Atemweg: Hiccups Pharyngitis

Haut/Anhänge: Reaktionsausschlag für Anwendungsstellen

Besondere Sinne: Abnormale Geruchsreden/visuelle Störungen vorübergehend verschwommenes Sehvermögen im Ohr brüllen

Urogenital: Anuria

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln für Antizol

Orale Antizoldosen (Fomepizol) (10-20 mg/kg) durch Alkoholdehydrogenase-Hemmung reduzierten die Eliminierungsrate von Ethanol (um ungefähr 40%), die gesunden Freiwilligen in moderaten Dosen an gesunde Freiwillige vergeben wurden, signifikant. In ähnlicher Weise verringerte Ethanol die Eliminierungsrate von Antizol (Fomepizol) (um ungefähr 50%) durch denselben Mechanismus.

Wechselwirkungswechselwirkungen können bei gleichzeitiger Verwendung von Antizol (Fomepizol) und Arzneimitteln auftreten, die das Cytochrom -P450 -System (z. B. Phenytoin -Carbamazepin -Cimetidin -Ketoconazol) erhöhen oder hemmen), obwohl dies nicht untersucht wurde.

Warnungen für Antizol

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Vorsichtsmaßnahmen für Antizol

Allgemein

Antisol® should not be given undiluted or by bolus injection. Venöse Reizungen und Phlebosklerose wurden bei zwei von sechs normalen Freiwilligen festgestellt, die Bolus -Injektionen (über 5 Minuten) Antizol® in einer Konzentration von 25 mg/ml verzeichneten.

Verwenden Sie bei Verdünnen oder Verabreichung von Antizol keine Polycarbonatspritzen oder Polycarbonat-haltige Nadeln (einschließlich Polycarbonatfilternadeln). Fomepizol kann mit Polycarbonat interagieren, die die Integrität der Spritze und/oder Nadelkomponente, die Polycarbonat enthält, beeinträchtigen.

Bei einigen Patienten, die Antizol® erhalten Nebenwirkungen ). Therefore patients should be monitored for signs of allergic reactions.

Labortests

Zusätzlich zur spezifischen Gegenmittelbehandlung mit Antizol® -Patienten, die mit Ethylenglykol oder Methanol berauscht sind, müssen für die metabolische Azidose behandelt werden Akutes Nierenversagen (Ethylenglykol) Visuelle Störungen des Atemnotssyndroms für Erwachsene (Methanol) und Hypokalzämie. Fluidtherapie und Verabreichung von Natriumbicarbonat sind potenzielle unterstützende Therapien. Zusätzlich sind in der Regel Kalium- und Calcium -Supplementierung und Sauerstoffverabreichung erforderlich. Hämodialyse ist bei Anuric -Patienten oder bei Patienten mit schwerer metabolischer Azidose oder Azotämie erforderlich (siehe Dosierung und Verwaltung ). Treatment success should be assessed by frequent measurements of blood gases pH electrolytes BUN creatinine and urinalysis in addition to other laboratory tests as indicated by individual patient conditions. At frequent intervals throughout the treatment patients poisoned with ethylene glycol should be monitored for ethylene glycol concentrations in serum and urine and the presence of urinary oxalate crystals. Similarly serum methanol concentrations should be monitored in patients poisoned with methanol. Electrocardiography should be performed because acidosis and electrolyte imbalances can affect the cardiovascular system. In the comatose patient electroencephalography may also be required. In addition hepatic enzymes and white blood cell counts should be monitored during treatment as transient increases in serum transaminase concentrations and eosinophilia have been noted with repeated Antisol® dosing.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurden keine Langzeitstudien an Tieren durchgeführt, um das krebserzeugte Potenzial zu bewerten.

Es gab ein positives Ames -Test -Ergebnis im Escherichia coli Tester -Stamm WP2UVRA und der Salmonella Typhimurium Testerstamm TA102 in Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung.

Es gab keine Hinweise auf eine klastogene Wirkung im In -vivo -Maus -Mikronukleus -Assay.

Bei Ratten, die Fomepizol (110 mg/kg) oral für 40 bis 42 Tage verabreicht wurden, führten zu einer verminderten Hodenmasse (ca. 8% Reduktion). Diese Dosis beträgt ungefähr das 0,6 -fache der maximalen maximalen täglichen Exposition, die auf der Oberfläche (mg/m²) basiert. Diese Reduktion war für Ratten, die entweder mit Ethanol oder Fomepizol allein behandelt wurden, ähnlich. Wenn Fomepizol in Kombination mit Ethanol verabreicht wurde, war die Abnahme der Hodenmasse signifikant höher (etwa 30% Reduktion) als die Ratten, die ausschließlich mit Fomepizol oder Ethanol behandelt wurden.

Schwangerschaft

Schwangerschaft Category C: Animal reproduction studies have not been conducted with fomepizole. It is also not known whether Antisol® can cause fetal harm when administered to pregnant women or can affect reproduction capacity. Antisol® should be given to pregnant women only if clearly needed.

Pflegemütter

Es ist nicht bekannt, ob Fomepizol in der Muttermilch ausgeschieden ist. Weil viele Medikamente in Muttermilch aus ausgeschieden sind, sollte eine Pflegefrau vorgebracht werden, wenn Antizol® verabreicht wird.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei geriatrischen Patienten wurden nicht festgestellt.

Überdosierungsinformationen für Antizol

Übelkeit Schwindel und Schwindel wurden bei gesunden Freiwilligen festgestellt, die 50 und 100 mg/kg-Dosen Antizol® erhielten (bei Plasmakonzentrationen von 290-520 μmol/l 23,8-42,6 mg/l). Diese Dosen sind 3-6-mal die empfohlene Dosis. Dieser dosisabhängige ZNS-Effekt war in den meisten Probanden von kurzer Dauer und dauerte bis zu 30 Stunden in einem Thema.

Antisol® is dialyzable and hemodialysis may be useful in treating cases of overdosage.

Kontraindikationen für Antizol

Antisol® should not be administered to patients with a documented serious hypersensitivity reaction to Antisol® or other pyrazoles.

Klinische Pharmakologie for Antisol

Wirkungsmechanismus

Antisol (fomepizole) is a competitive inhibitor of alcohol dehydrogenase. Alcohol dehydrogenase catalyzes the oxidation of ethanol to acetaldehyde. Alcohol dehydrogenase also catalyzes the initial steps in the metabolism of ethylene glycol and methanol to their toxic metabolites.

Ethylenglykol Die Hauptkomponente der meisten Vorschleffel- und Kühlmittel wird zu Glycoaldehyd metabolisiert, das nachfolgende sequentielle Oxidationen zur Gewinnung von Glykolatglyoxylat und Oxalat erfolgt. Glykolat und Oxalat sind die metabolischen Nebenprodukte, die hauptsächlich für die metabolische Azidose und Nierenschäden bei Ethylenglykoltoxikose verantwortlich sind. Die tödliche Dosis von Ethylenglykol beim Menschen beträgt ungefähr 1,4 ml/kg.

Nabumeton, wofür es verwendet wird

Methanol Die Hauptkomponente der Windschutzscheibenwischerflüssigkeit wird langsam durch Alkoholdehydrogenase zur Formaldehyd mit anschließender Oxidation über Formaldehyd -Dehydrogenase zur Ausbeute von Formalsäure metabolisiert. Ameisensäure ist hauptsächlich für die metabolische Azidose und Sehstörungen (z. B. verringerte Sehschärfe und mögliche Blindheit) verantwortlich, die mit einer Methanolvergiftung verbunden sind. Eine tödliche Dosis Methanol beim Menschen beträgt ungefähr 1-2 ml/kg.

Fomepizol wurde gezeigt in vitro Alkohol -Dehydrogenase -Enzymaktivität in Hund Monkey und menschliche Leber blockieren. Die Konzentration von Fomepizol, bei der Alkoholdehydrogenase um 50% gehemmt wird in vitro ist ungefähr 0,1 µmol/l.

In einer Studie mit Hunden, die eine tödliche Dosis von Ethylenglykol verabreicht wurden, wurden jeweils drei Tiere Fomepizol -Ethanol verabreicht oder unbehandelt gelassen (Kontrollgruppe). Die drei Tiere in der unbehandelten Gruppe wurden zunehmend still und starben. Bei der Autopsie hatten alle drei Hunde schwere Nierenrohrschäden. Fomepizol oder Ethanol, das 3 Stunden nach der Einnahme von Ethylenglykol die metabolische Azidose abschwächte und die mit Ethylenglykolentoxikation verbundene Nierenschädigung verhinderte.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Plasmakonzentrationen von Antizol (Fomepizol) von ungefähr 10 µmol/l (NULL,82 mg/l) in Affen ausreichen, um den Methanol -Metabolismus in Formiat zu hemmen, das auch durch Alkoholdehydrogenase vermittelt wird. Basierend auf diesen Ergebniskonzentrationen von Antizol (Fomepizol) beim Menschen im Bereich von 100 bis 300 µmol/l (NULL,6-24,6 mg/l) wurden angemessen, um angemessene Plasmakonzentrationen für die wirksame Hemmung der Alkoholdehydrogenase zu gewährleisten.

Bei gesunden Freiwilligen orale Antizoldosen (Fomepizol) (10-20 mg/kg) verringerte die Eliminierungsrate mäßiger Ethanoldosen, die auch durch die Wirkung von Alkoholdehydrogenase metabolisiert werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Pharmakokinetik

Die Plasma-Halbwertszeit von Antizol (Fomepizol) variiert auch bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und wurde nicht berechnet.

Verteilung : Nach dem intravenösen Infusionsantizol (Fomepizol) verteilt sich schnell auf das gesamte Körperwasser. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 0,6 l/kg und 1,02 l/kg.

Stoffwechsel : Bei gesunden Freiwilligen wurde nur 1-3,5% der verabreichten Antizoldosis (Fomepizol) (7-20 mg/kg oral und iv) unverändert im Urin ausgeschieden, was darauf hinweist, dass der Stoffwechsel der Hauptweg der Elimination ist. Beim Menschen ist das primäre Metabolit von Antizol (Fomepizol) 4-Carboxypyrazol (ungefähr 80-85% der verabreichten Dosis), die im Urin ausgeschieden wird. Andere Metaboliten von Antizol (Fomepizol), die im Urin beobachtet wurden, sind 4-Hydroxymethylpyrazol und die N-Glucuronid-Konjugate von 4-Carboxypyrazol und 4-Hydroxymethylpyrazol.

Ausscheidung : Die Eliminierung von Antizol (Fomepizol) kann am besten durch Michaelis-Menten-Kinetik nach akuten Dosen mit sättigbarer Eliminierung bei therapeutischen Blutkonzentrationen [100-300 µmol/l 8,2-24,6 mg/l] gekennzeichnet.

Mit mehreren Dosen induziert Antizol (Fomepizol) über das Cytochrom P450 Mischfunktionsoxidase-System, das nach etwa 30 bis 40 Stunden einen signifikanten Anstieg der Eliminationsrate erzeugt, schnell seinen eigenen Metabolismus über das Cytochrom-P450-Oxidase-System. Nach der Enzyminduktion folgt die Eliminierung der Kinetik erster Ordnung.

Besondere Populationen

Geriatrisch: Antisol® (fomepizole) Injection has not been studied sufficiently to determine whether the pharmacokinetics differ for a geriatric population.

Pädiatrisch: Antisol (fomepizole) has not been studied sufficiently to determine whether the pharmacokinetics differ for a pediatric population.

Geschlecht: Antisol (fomepizole) has not been studied sufficiently to determine whether the pharmacokinetics differ between the genders.

Niereninsuffizienz: Die Metaboliten von Antizol (Fomepizol) werden renal ausgeschieden. Es wurden definitive pharmakokinetische Studien nicht durchgeführt, um die Pharmakokinetik bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigungen zu bewerten.

Leberinsuffizienz: Antisol (fomepizole) is metabolized through the liver but no definitive pharmacokinetic studies have been done in subjects with hepatic disease. Clinical Studies: The efficacy of Antisol (fomepizole) in the treatment of ethylene glycol and methanol intoxication was studied in two prospective U.S. clinical trials without concomitant control groups. Fourteen of 16 patients in the ethylene glycol trial and 7 of 11 patients in the methanol trial underwent hemodialysis because of severe intoxication (see Dosierung und Verwaltung ). All patients received Antisol (fomepizole) shortly after admission.

Die Ergebnisse dieser beiden Studien liefern Hinweise darauf, dass Antizol (Fomepizol) Ethylenglykol und Methanolstoffwechsel durch Alkoholdehydrogenase im klinischen Umfeld blockiert. In beiden Studien konnten die Plasmakonzentrationen toxischer Metaboliten von Ethylenglykol und Methanol die anfänglichen Behandlungsphasen nicht steigen. Die Beziehung zur Antizol (Fomepizol) -Therapie wurde jedoch durch Hämodialyse und signifikante Blutethanolkonzentrationen bei vielen Patienten verwechselt. In der Zeit nach der Dialyse (en), wenn die Ethanolkonzentrationen unbedeutend waren und die Konzentrationen von Ethylenglykol oder Methanol> 20 mg/dl waren, blockierte die Verabreichung von Antizol (Fomepizol) allein einen Anstieg der Glykolat- oder Formatkonzentrationen.

In einer separaten französischen Studie wurden 5 Patienten mit Ethylenglykolkonzentrationen im Bereich von 46,5 bis 345 mg/dl unbedeutenden Ethanolblutkonzentrationen und normalen Nierenfunktionen vorgestellt. Diese Patienten wurden allein ohne Hämodialyse mit Fomepizol behandelt und keine Anzeichen einer Nierenverletzung.

Patienteninformationen für Antizol

Keine Informationen zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie die Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Abschnitt.