Stromabwärts

WARNUNG

Fetale Toxizität

• Wenn eine Schwangerschaft so schnell wie möglich eingestellt wird. [Siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Medikamente, die direkt auf die Renin-Angioten im System reagieren, können den sich entwickelnden Fötus zu Verletzungen und zum Tod führen. [Siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Beschreibung für Avalid

Tabletten von Avalid (Irbesartan-Hydrochlorothiazid) sind eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (A) ₁ Subtyp) Irbesartan und ein Thiazid -Diuretikumhydrochlorothiazid (HCTZ).

Irbesartan ist eine nicht-Peptidverbindung, die chemisch als 2-Butyl-3- [P- (O-1H-Tetrazol-5-ylphenyl) benzyl] -13-diazaspiro [4.4] Nicht-1-EN-4-One beschrieben wird. Seine empirische Formel ist c ₂₅ H ₂₈ N ₆ O und seine strukturelle Formel lautet:

Irbesartan ist ein weißes bis breites Kristallpulver mit einem Molekulargewicht von 428,5. Es handelt sich um eine unpolare Verbindung mit einem Partitionskoeffizienten (Oktanol/Wasser) von 10,1 bei pH von 7,4. Irbesartan ist in Alkohol und Methylenchlorid leicht löslich und praktisch unlöslich in Wasser.

Hydrochlorothiazid ist 6-Chlor-34-Dihydro-2H-124-Benzothiadiazin-7-Sulfonamid 11-Dioxid. Seine empirische Formel ist c ₇ H ₈ Cln ₃ O ₄ S ₂ und seine strukturelle Formel lautet:

Hydrochlorothiazid ist ein weißes oder praktisch weißes kristallines Pulver mit einem Molekulargewicht von 297,7. Hydrochlorothiazid ist in Wasser leicht löslich und in Natriumhydroxidlösung frei löslich.

Avalid ist für die orale Verabreichung in filmbeschichteten Tabletten erhältlich, die entweder 150 mg oder 300 mg Irbesartan in Kombination mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid enthalten. Alle Dosierungsstärken enthalten die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Lactose -Monohydratmikrokristallin -Cellulose -Croscarmellose -Natrium -Hypromellose -Magnesium -Stearat -Silizium -Dioxid -Eisenoxid rotes Eisenoxidgelb -Polyethylenglykol -Titaniumdioxid und Carnauba -Wax.

Verwendung für Avalid

Stromabwärts ^® (Irbesartan und Hydrochlorothiazid) Tabletten sind zur Behandlung von Bluthochdruck angezeigt.

Stromabwärts may be used in patients whose blood pressure is not adequately controlled on monotherapy.

Stromabwärts may also be used as initial therapy in patients who are likely to need multiple drugs to achieve their blood pressure goals.

Die Wahl des Avalids als Ersttherapie für Bluthochdruck sollte auf einer Bewertung potenzieller Vorteile und Risiken beruhen.

Patienten mit Hypertonie mit Stadium 2 (mittel oder schwer) haben ein relativ hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (wie Schlaganfälle und Herzinsuffizienz) Nierenversagen und Sehprobleme, sodass die sofortige Behandlung klinisch relevant ist. Die Entscheidung, eine Kombination als anfängliche Therapie zu verwenden, sollte individualisiert sein und kann durch Überlegungen wie den Baseline -Blutdruck des Zielziels und die inkrementelle Wahrscheinlichkeit geprägt sein, das Ziel mit einer Kombination im Vergleich zur Monotherapie zu erreichen.

Daten aus Studien V und VI [siehe Klinische Studien ] Schätzungen der Wahrscheinlichkeit, ein Blutdruckziel mit Avalid im Vergleich zu Irbesartan oder Hydrochlorothiazid (HCTZ) -Monotherapie zu erreichen. Die Beziehung zwischen dem Blutdruck aus dem Grund und dem Erreichen eines SESBP <140 or <130 mmHg or SeDBP <90 or <80 mmHg in patients treated with Stromabwärts compared to patients treated with irbesartan or HCTZ monotherapy are shown in Figures 1a through 2b.

Abbildung 1A: Wahrscheinlichkeit, SBP ≤ 140 mmHg bei Patienten aus Ersttherapiestudien V (Woche 8) und VI (Woche 7)* zu erreichen

Abbildung 1b: Wahrscheinlichkeit, SBP ≤130 mmHg bei Patienten aus Ersttherapiestudien V (Woche 8) und VI (Woche 7)* zu erreichen

Abbildung 2A: Wahrscheinlichkeit, bei Patienten aus Ersttherapiestudien V (Woche 8) DBP ≤ 90 mmHg zu erreichen, und VI (Woche 7)*

Abbildung 2B: Wahrscheinlichkeit, bei Patienten aus Ersttherapiestudien V (Woche 8) DBP ≤ 80 mmHg und VI (Woche 7)* zu erreichen

*Für alle Wahrscheinlichkeitskurven wurden Patienten ohne Blutdruckmessungen in Woche 7 (Studie VI) und Woche 8 (Studie V) als nicht erreichtes Ziel (Analyse der Absicht zu tun) gezählt.

Die obigen Grafiken bieten eine grobe Annäherung an die Wahrscheinlichkeit, ein gezielter Blutdruckziel (z. B. Woche 8 sitzend systolischer Blutdruck ≤ 140 mmHg) für die Behandlungsgruppen zu erreichen. Die Kurve jeder Behandlungsgruppe in jeder Studie wurde durch logistische Regressionsmodellierung aller verfügbaren Daten dieser Behandlungsgruppe geschätzt. Die geschätzte Wahrscheinlichkeit am rechten Schwanz jeder Kurve ist aufgrund einer geringen Anzahl von Probanden mit hohem Baseline -Blutdruck weniger zuverlässig.

Zum Beispiel hat ein Patient mit einem Blutdruck von 180/105 mmHg eine Wahrscheinlichkeit von 25%, ein Ziel von zu erreichen <140 mmHg (systolic) Und 50% likelihood of achieving <90 mmHg (diastolic) on irbesartan alone (Und lower still likelihoods on HCTZ alone).

Die Wahrscheinlichkeit, diese Ziele für Avalid zu erreichen, steigt auf etwa 40% (systolisch) oder 70% (diastolisch).

Dosierung für Avalid

Allgemeine Überlegungen

Die Nebenwirkungen von Irbesartan sind im Allgemeinen selten und scheinbar unabhängig von der Dosis; Diejenigen von Hydrochlorothiazid sind eine Mischung aus dosisabhängigen (hauptsächlich Hypokaliämie) und dosisunabhängigen Phänomenen (z. B. Pankreatitis), die erstere viel häufiger als die letztere. [Sehen Nebenwirkungen ]

Maximale blutdrucksenkende Wirkungen werden innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach einer Dosisänderung erreicht.

Stromabwärts may be administered with or without food.

Stromabwärts may be administered with other antihypertensive agents.

Nierenbehinderung

Die üblichen Therapien mit Avalid können befolgt werden, solange die Kreatinin -Clearance des Patienten> 30 ml/min beträgt. Bei Patienten mit schwererer Nierenbeeinträchtigungschleife werden Diuretika Thiaziden bevorzugt, so dass Avalid nicht empfohlen wird.

Hepatische Beeinträchtigung

Bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Add-On-Therapie

Bei Patienten, die bei der Monotherapie mit Irbesartan oder Hydrochlorothiazid nicht kontrolliert wurden, sind die empfohlenen Avaliddosen in der Reihenfolge des zunehmenden mittleren Effekts (Irbesartan und Hydrochlorothiazid) 150/12,5 mg 300/12,5 mg und 300/25 mg. Der größte inkrementelle Effekt wird wahrscheinlich im Übergang von Monotherapie auf 150/12,5 mg sein. [sehen Klinische Studien ]

Ersatztherapie

Stromabwärts may be substituted for the titrated components.

Ersttherapie

Die übliche Startdosis ist einmal täglich Avalid 150/12,5 mg. Die Dosierung kann nach 1 bis 2 Wochen Therapie auf maximal 300/25 mg einmal täglich nach Bedarf zur Kontrolle des Blutdrucks erhöht werden [siehe Klinische Studien ]. Avalid wird nicht als Ersttherapie bei Patienten mit intravaskulärer Volumenverarmung empfohlen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

Stromabwärts ^® (Irbesartan und Hydrochlorothiazid) 150/12,5 mg und 300/12,5 mg filmbeschichtete Tabletten sind Pfirsich-Bikonvex und oval, wobei ein Herz auf einer Seite und '2875' bzw. '2876' auf der Rückseite entlastet ist.

Lagerung und Handhabung

Stromabwärts ^® (Irbesartan und Hydrochlorothiazid) Filmbeschichtete Tabletten verfügen über Markierungen auf beiden Seiten und sind in den in der folgenden Tabelle aufgeführten Stärken und Paketen erhältlich:

Lagerung

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Exkursionen, die zu einer 59 ° F - 86 ° F (59 ° F - ° F) zulässig sind [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur].

Hergestellt von: Sanofi-Aventis US LLC Bridgewater NJ 08807 Eine Sanofi-Firma. Überarbeitet: September 2021

Nebenwirkungen for Avalide

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider. Die nachteiligen Reaktionsinformationen aus klinischen Studien bieten jedoch eine Grundlage für die Identifizierung der unerwünschten Ereignisse, die mit dem Drogenkonsum und zur Annäherung an die Raten in Verbindung stehen.

Irbesartan und Hydrochlorothiazid

Stromabwärts tablets have been evaluated for safety in 1694 patients treated for essential hypertension in 6 clinical trials. In Studies I through IV with Stromabwärts no adverse events peculiar to this combination drug product have been observed. Adverse events have been limited to those that were reported previously with irbesartan or hydrochlorothiazide (HCTZ). The overall incidence of adverse events was similar with the combination Und placebo. In general treatment with Stromabwärts was well tolerated. For the most part adverse events have been mild Und transient in nature Und have not required discontinuation of therapy. In controlled clinical trials discontinuation of Stromabwärts therapy due to clinical adverse events was required in only 3.6%. This incidence was significantly less (p=0.023) than the 6.8% of patients treated with placebo who discontinued therapy.

In diesen doppeltblind kontrollierten klinischen Studien traten bei ≥ 1% der Patienten die folgenden unerwünschten Ereignisse auf, die mit Avalid und häufiger auf der Kombination aus Irbesartan und Hydrochlorothiazid als auf Placebo unabhängig von der Arzneimittelbeziehung auftraten:

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden auch mit einer Geschwindigkeit von 1% oder mehr berichtet, waren jedoch in der Placebo -Gruppe so häufig wie oder häufiger: Kopfschmerzen Sinus Abnormalität Husten uri Pharyngitis Durchfall Rhintitis Harnwege Infektion Hautausschlag und Nervosität und Muskelkrämpfe.

Unerwünschte Ereignisse traten bei Männern und Frauen bei älteren und jüngeren Patienten sowie schwarzen und nicht schwarzen Patienten bei etwa den gleichen Raten auf.

Unerwünschte Ereignisse in den Studien V und VI waren denen der oben in den Studien I bis IV beschriebenen ähnlich.

Irbesartan

Andere unerwünschte Ereignisse, die mit Irbesartan ohne Rücksicht auf die Kausalität gemeldet wurden, sind unten aufgeführt:

Körper als Ganzes: Fieber Chills orthostatische Effekte Gesicht Ödemödeme Ödeme des oberen Extremitäten

Herz -Kreislauf: Flushing Hypertonie Herzgeräusche Myokardinfarkt Angina Pectoris Hypotonie Synkop

Dermatologisch: Ecchymose Erythem Erythem Erythem Erythem

Endokrine/Stoffwechsel/Elektrolyt -Ungleichgewichte: sexuelle Dysfunktion Libido ändern Gicht

Magen -Darm: Verstopfung durch Durchfall Gastroenteritis Flatulenz Abdominaldehnung

Muskuloskelett/Connective Tissue: Muskuloskelett -Trauma -Extremität Schwellung Muskelkrampf Arthritis Muskelschmerz Muskuloskelett Brust Schmerz Gelenksteifigkeit Bursitis Muskelschwäche

Nervensystem: Angst/Nervosität Schlafstörung Taubheit Schläfrigkeit Schwind

Nieren/Genitourinary: Prostataerkrankung

Atemweg: Husten obere Atemwege Infektion Epistaxis Tracheobronchitis Überlastung pulmonaler Stauungsdyspnoe Keuchen

Besondere Sinne: Sehstörung Hörhören Abnormalität Ohrinfektion Ohrschmerz Konjunktivitis

Hydrochlorothiazid

Andere unerwünschte Ereignisse, die ohne Rücksicht auf die Kausalität mit Hydrochlorothiazid gemeldet wurden, sind nachstehend aufgeführt:

Körper als Ganzes: Schwäche

Verdauungs: Pankreatitis -Gelbsucht (intrahepatische cholestatische Gelbsucht) Sialadenitis krampft Magenreizungen

Hämatologisch: Aplastische Anämie Agranulozytose Leukopenie Hämolytische Anämie Thrombozytopenie

Überempfindlichkeit: Purpura -Photosensitivität Urtikaria nekrotisierende Angiitis (Vaskulitis und Haut -Vaskulitis) Fieber Atemnot einschließlich Pneumonitis und Lungenödeme Anaphylactic Reactions

Stoffwechsel: Hyperglykämie Glykosurie Hyperurikämie

Muskuloskelett: Muskelkrampf

Nervensystem/Psychiatric: Unruhe

Nieren: Interstitielle Nephritis mit Nierenversagen Nierenfunktionsstörungen

Haut: Erythema multiforme einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom Peeling Dermatitis einschließlich toxischer epidermaler Nekrolyse

Besondere Sinne: vorübergehende verschwommene Vision Xanthopsia

Ersttherapie

In der mittelschweren Hypertonie -Studie V (mittlerer SEDBP zwischen 90 und 110 mmHg) waren die Arten und Inzidenzen von unerwünschten Ereignissen für mit Avalid behandelte Patienten dem unerwünschten Ereignisprofil bei Patienten in der anfänglichen Irbesartan- oder HCTZ -Monotherapie ähnlich. In der Avalid -Behandlungsgruppe wurden keine Synkopeereignisse berichtet, und es gab ein Ereignis in der HCTZ -Behandlungsgruppe. Die Inzidenzen von vorgegebenen unerwünschten Ereignissen auf Avalid Irbesartan bzw. HCTZ waren: 0,9% 0% und 0% bei Hypotonie; 3,0% 3,8% und 1,0% für Schwindel; 5,5% 3,8% und 4,8% für Kopfschmerzen; 1,2% 0% und 1,0% bei Hyperkaliämie; und 0,9% 0% und 0% bei Hypokaliämie. Die Absetzensraten aufgrund unerwünschter Ereignisse auf Avalid Irbesartan allein und HCTZ allein betrugen 6,7% 3,8% und 4,8%.

In der schweren Hypertonie (SEDBP ≥110 mmHg) war das Gesamtmuster unerwünschter Ereignisse, die in 7 Wochen Nachuntersuchung berichtet wurden, bei Patienten, die mit Avalid als Ersttherapie behandelt wurden, und bei Patienten, die mit Irbesartan als Ersttherapie behandelt wurden, ähnlich. Die Inzidenzen der vorgegebenen unerwünschten Ereignisse auf Avalid und Irbesartan betrugen: 0% und 0% für Synkope; 0,6% und 0% für Hypotonie; 3,6% und 4,0% für Schwindel; 4,3% und 6,6% für Kopfschmerzen; 0,2% und 0% bei Hyperkaliämie; und 0,6% und 0,4% bei Hypokaliämie. Die Absetzensraten aufgrund unerwünschter Ereignisse betrugen 2,1% und 2,2%. [sehen Klinische Studien ]

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Avalid nach der Anbetungsanbietung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen. Entscheidungen zur Einbeziehung dieser Reaktionen bei der Markierung basieren typischerweise auf einem oder mehreren der folgenden Faktoren: (1) Schwere der Reaktion (2) Häufigkeit der Berichterstattung oder (3) Stärke der kausalen Verbindung zum Avalid.

Die folgenden wurden sehr selten mit Irbesartan- und Hydrochlorothiazid -Monotherapien gemeldet: Urtikaria -Gelbsucht Hepatitis -Thrombozytopenie und beeinträchtigte Nierenfunktion einschließlich Nierenversagen.

Im Folgenden wurden mit Irbesartan -Monotherapie: Tinnitus Hyperkaliämie -Angioödema (mit einer Schwellung der Gesichtslippen Pharynx und/oder Zunge) anaphylaktische Reaktion einschließlich eines anaphylaktischen Schocks erhöhte CPK -Anämie und Hypoglykämie bei diabetischen Patienten berichtet.

Im Folgenden wurden mit einer Hydrochlorothiazid -Monotherapie berichtet: akuter Angleclosure -Glaukom akuter Myopie und choroidaler Erguss.

Hautkrebs Nicht-Melanom

Hydrochlorothiazid is associated with an increased risk of non-melanoma skin cancer. In a study conducted in the Sentinel System increased risk was predominantly for squamous cell carcinoma (SCC) Und in white patients taking large cumulative doses. The increased risk for SCC in the overall population was approximately 1 additional case per 16000 patients per year Und for white patients taking a cumulative dose of ≥50000 mg the risk increase was approximately 1 additional SCC case for every 6700 patients per year.

Laboranomalien

In kontrollierten klinischen Studien wurden klinisch wichtige Veränderungen der Standardlaborparameter selten mit der Verabreichung von Avalid verbunden.

Kreatinin -Blutharnstoffstickstoff: Ein geringfügiger Anstieg des Blutharnstoffstickstoffs (BUN) oder des Serumkreatinins wurden bei 2,3% bzw. 1,1% von Patienten mit wesentlicher Hypertonie allein beobachtet, die mit Avalid allein behandelt wurden. Kein Patient hat ein Avalid aufgrund eines erhöhten Brötchens eingestellt. Ein Patient stellte die Einnahme von Avalid aufgrund eines geringfügigen Anstiegs des Serumkreatinins ab.

Leberfunktionstests: Gelegentliche Erhöhungen von Leberenzymen und/oder Serum -Bilirubin sind aufgetreten. Bei Patienten mit wesentlicher Hypertonie, die allein mit Avalid behandelt wurden, wurde ein Patient aufgrund erhöhter Leberenzyme abgesetzt.

Serumelektrolyte: [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Avalide

Nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel, einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (COX-2-Inhibitoren)

Irbesartan

Bei Patienten mit älterem Volumen (einschließlich Patienten zur Diuretherapie) oder mit einer kompromittierten Nierenfunktion, die nsaids, einschließlich selektiver COX-2-Inhibitoren, mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten einschließlich Irbesartan, zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich eines möglichen akutem Nierenversagen, führen kann. Diese Effekte sind normalerweise reversibel. Überwachen Sie daher regelmäßig die Nierenfunktion und den Blutdruck bei Patienten, die Irbesartan- und NSAID -Therapie erhalten.

Hydrochlorothiazid

Die Verabreichung eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mittel, einschließlich eines selektiven COX-2-Inhibitors, kann die diuretische natriuretische und blutdrucksive Wirkungen von Schleifenkaliumsparungen und Thiaziddiuretika verringern. Daher sollte der Patient genau dann genau beobachtet werden, um festzustellen, ob die gewünschte Wirkung des Diuretikums erhalten wird, wenn Avalid (Irbesartan und Hydrochlorothiazid) und nichtsteroidale entzündungshemmende Wirkstoffe verwendet werden.

Doppelblockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS)

Die Doppelblockade der RAs mit Angiotensin-Rezeptor-Blockern ACE-Inhibitoren oder Aliskiren ist im Vergleich zur Monotherapie mit einem erhöhten Risiko einer Hypotonie-Hyperkaliämie und Änderungen der Nierenfunktion (einschließlich des akuten Nierenversagens) verbunden. Überwachen Sie die Nierenfunktion und Elektrolyte der Blutdruck bei Patienten auf Avalid und anderen Wirkstoffen, die die RAs betreffen, genau.

Bei den meisten Patienten wurde kein Nutzen mit der Verwendung von zwei Ras -Inhibitoren in Verbindung gebracht. Vermeiden Sie im Allgemeinen die kombinierte Verwendung von Ras -Inhibitoren.

Machen Sie Aliskiren nicht mit Avalid bei Patienten mit Diabetes. Vermeiden Sie die Verwendung von Aliskiren mit Avalid bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung (GFR <60 mL/min).

Agenten, die Serumkalium erhöhen

Die gleichzeitige Verabreichung von Avalid mit anderen Arzneimitteln, die den Serumkaliumspiegel erhöhen, kann zu einer Hyperkaliämie manchmal schwerwiegend sein. Überwachen Sie Serumkalium bei solchen Patienten.

Antidiabetiker (Mundmittel und Insulin)

Dosierung adjustment of the antidiabetic drug may be required when coadministered with hydrochlorothiazide.

Cholestyramin- und Colestipol -Harze

Die Absorption von Hydrochlorothiazid ist in Gegenwart von anionischen Austauschharzen beeinträchtigt. Staffeln Sie die Dosierung von Hydrochlorothiazid und dem Harz so, dass Avalid mindestens 4 Stunden vor oder 4 bis 6 Stunden nach der Verabreichung des Harzes verabreicht wird.

Lithium

Erhöhungen der Serum -Lithiumkonzentrationen und der Lithium -Toxizität wurden unter gleichzeitiger Verwendung von Irbesartan oder Thiaziddiuretika berichtet. Überwachen Sie den Lithiumspiegel bei Patienten, die Avalid und Lithium erhalten.

Carbamazepin

Die gleichzeitige Verwendung von Carbamazepin und Hydrochlorothiazid wurde mit dem Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie in Verbindung gebracht. Überwachen Sie Elektrolyte während der gleichzeitigen Verwendung.

Warnungen vor Avalid

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Avalid

Fetale Toxizität

Stromabwärts can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second Und third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function Und increases fetal Und neonatal morbidity Und death. Resulting oligohydramnios can be associated with fetal lung hypoplasia Und skeletal deformations. Potential neonatal adverse effects include skull hypoplasia anuria hypotension renal failure Und death. When pregnancy is detected discontinue Stromabwärts as soon as possible [sehen Verwendung in bestimmten Populationen ].

Thiazide überqueren die Plazenta und die Verwendung von Thiaziden während der Schwangerschaft ist mit dem Risiko einer fetalen oder neonatalen Ikterik -Thrombozytopenie und möglicherweise anderer unerwünschter Reaktionen verbunden, die bei Erwachsenen aufgetreten sind.

Hypotonie im Volumen oder Salz-abgereicherte Patienten

Eine übermäßige Verringerung des Blutdrucks wurde bei Patienten mit unkomplizierter Hypertonie nur selten beobachtet, die allein mit Irbesartan behandelt wurden (allein ( <0.1%) or with irbesartan Und hydrochlorothiazide (approximately 1%). Initiation of antihypertensive therapy may cause symptomatic hypotension in patients with intravascular volume or sodium depletion e.g. in patients treated vigorously with diuretics or in patients on dialysis. Such volume depletion should be corrected prior to administration of antihypertensive therapy.

Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in die Rückenlage platziert werden und gegebenenfalls angesichts einer intravenösen Infusion normaler Kochsalzlösung. Eine vorübergehende blutdruckende Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Behandlung, die normalerweise ohne Schwierigkeiten fortgesetzt werden kann, sobald der Blutdruck stabilisiert ist.

Überempfindlichkeitsreaktion

Hydrochlorothiazid

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Hydrochlorothiazid können bei Patienten mit oder ohne Anamnese von Allergie- oder Bronchialasthma auftreten, sind jedoch bei Patienten mit einer solchen Anamnese häufiger.

Systemischer Lupus erythematodes

Hydrochlorothiazid

Es wurde berichtet, dass Thiazid -Diuretika eine Verschlechterung oder Aktivierung des systemischen Lupus erythematodes verursachen.

Elektrolyt- und Stoffwechselstörungen

Irbesartan und Hydrochlorothiazid

In doppelblinden klinischen Studien verschiedener Dosen von Irbesartan und Hydrochlorothiazid ist die Inzidenz von hypertensiven Patienten, die eine Hypokaliämie entwickelten (Serumkalium) <3.5 mEq/L) was 7.5% versus 6.0% for placebo; the incidence of hyperkalemia (serum potassium> 5.7 meq/l) war <1.0% versus 1.7% for placebo. No patient discontinued due to increases or decreases in serum potassium. On average the combination of irbesartan Und hydrochlorothiazide had no effect on serum potassium. Higher doses of irbesartan ameliorated the hypokalemic response to hydrochlorothiazide.

Die gleichzeitige Verabreichung von Avalid mit Kalium-sparenden Diuretik-Kalium-Ergänzungsmittel Kalium-entsprechende Salzsubstitute oder andere Arzneimittel, die den Kaliumspiegel des Serums erhöhen, kann zu einer Hyperkaliämie manchmal schwerwiegend sein. Überwachen Sie Serumkalium bei solchen Patienten.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid can cause hypokalemia Und hyponatremia. Hypomagnesemia can result in hypokalemia which appears difficult to treat despite potassium repletion. Drugs that inhibit the renin-angiotensin system can cause hyperkalemia. Monitor serum electrolytes periodically.

Eine Hyperurikämie kann auftreten oder bei bestimmten Patienten, die eine Thiazid -Therapie erhalten, kann offenes Gicht ausgefällt werden.

Hydrochlorothiazid may alter glucose tolerance Und raise serum levels of cholesterol Und triglycerides.

Die blutdrucksenkenden Wirkungen des Arzneimittels können bei dem post-sympathischen Patienten verstärkt werden.

Thiazide können die Kalziumausscheidung im Urin verringern. Thiazide können in Abwesenheit von bekannten Störungen des Calciumstoffwechsels eine intermittierende und leichte Erhöhung des Calciums des Serums verursachen. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Hinweis auf eine versteckte Hyperparathyreose sein. Thiazide sollten vor dem Durchführen von Tests zur Nebenschilddrüsenfunktion eingestellt werden.

Hepatische Beeinträchtigung

Hydrochlorothiazid

Thiazide sollten bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion oder progressiver Lebererkrankung mit Vorsicht verwendet werden, da geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolyt -Gleichgewichts das Leberkoma auslösen können.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Als Folge der Hemmung der Veränderungen des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems in der Nierenfunktion kann bei anfälligen Personen erwartet werden [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. In patients whose renal function may depend on the activity of the renin-angiotensinaldosterone system (e.g. patients with severe congestive heart failure) treatment with ACE inhibitors has been associated with oliguria Und/or progressive azotemia Und (rarely) with acute renal failure Und/or death. Irbesartan would be expected to behave similarly.

In Untersuchungen von ACE -Inhibitoren bei Patienten mit einseitiger oder bilateraler Stenose der Nierenarterie wurde das Serumkreatinin oder das Brötchen zunimmt. Es wurde keine Verwendung von Irbesartan bei Patienten mit einseitiger oder bilateraler Stenose der Nierenarterie bekannt, aber eine ähnliche Wirkung sollte erwartet werden.

Thiazide sollten bei schweren Nierenerkrankungen mit Vorsicht verwendet werden. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen können Thiazide Azotämie ausfallen. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion kann sich kumulative Wirkungen des Arzneimittels entwickeln.

Akutes Winkelverschlussglaukom Akuter Myopie und Aderhautguss

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid a sulfonamide can cause an idiosyncratic reaction resulting in acute angle-closure glaucoma Und elevated intraocular pressure with or without a noticeable acute myopic shift Und/or choroidal effusions. Cases of acute angle-closure glaucoma have been reported with hydrochlorothiazide. Symptoms include acute onset of decreased visual acuity or ocular pain Und typically occur within hours to weeks of drug initiation. Untreated acute angle-closure glaucoma may result in permanent vision loss. The primary treatment is to discontinue drug intake as rapidly as possible. Prompt medical or surgical treatments may need to be considered if the intraocular pressure remains uncontrolled. Risk factors for developing acute angle-closure glaucoma may include a history of sulfonamide or penicillin allergy.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Irbesartan und Hydrochlorothiazid

Mit der Kombination aus Irbesartan und Hydrochlorothiazid wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Irbesartan Und hydrochlorothiazide was not mutagenic in stUndard in vitro Tests (Ames Mikrobieller Test und chinesischer Hamster-Säugetier-Zell-Vorwärts-Gen-Mutationstest). Irbesartan und Hydrochlorothiazid waren bei Tests zur Induktion von Chromosomaberrationen negativ ( in vitro - Human Lymphozyten -Assay; vergeblich –Maus Mikronukleus -Studie). Die Kombination von Irbesartan und Hydrochlorothiazid wurde in endgültigen Studien zur Fruchtbarkeit nicht bewertet.

Irbesartan

Es wurde keine Hinweise auf Karzinogenität beobachtet, als Irbesartan bei Dosen von bis zu 500/1000 mg/kg/Tag (Männer/Frauen) bei Ratten und 1000 mg/kg/Tag bei Mäusen bis zu 2 Jahre verabreicht wurde. Für männliche und weibliche Ratten lieferten 500 mg/kg/Tag eine durchschnittliche systemische Exposition gegenüber Irbesartan (AUC0–24 Stunden gebunden plus ungebunden) etwa 3 bzw. 11 -mal die durchschnittliche systemische Exposition bei Menschen, die die maximale empfohlene Humandosis (MRHD) von 300 mg. Menschen am MRHD. Für männliche und weibliche Mäuse bildeten 1000 mg/kg/Tag eine Exposition gegenüber Irbesartan, etwa 3 bzw. 5 Mal die menschliche Exposition bei 300 mg/Tag.

Irbesartan was not mutagenic in a battery of in vitro Tests (Ames Mikrobielle Test Ratte Hepatozyten-DNA-Reparatur-Test V79-Säugetier-Zell-Vorwärts-Gen-Mutation-Assay). Irbesartan war in mehreren Tests zur Induktion chromosomaler Aberrationen negativ ( in vitro - Human Lymphozyten -Assay; vergeblich –Maus Mikronukleus -Studie).

Irbesartan had no adverse effects on fertility or mating of male or female rats at oral doses ≤650 mg/kg/day the highest dose providing a systemic exposure to irbesartan (AUC0–24 hours bound plus unbound) about 5 times that found in humans receiving the MRHD of 300 mg/day.

Hydrochlorothiazid

Zweijährige Fütterungsstudien an Mäusen und Ratten, die im Rahmen der Schirmherrschaft des National Toxicology Program (NTP) durchgeführt wurden, entdeckten keine Hinweise auf ein krebserregendes Potenzial von Hydrochlorothiazid bei weiblichen Mäusen (bei Dosen von bis zu ungefähr 600 mg/kg/Tag) oder bei männlichen und weiblichen Ratten (bei Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag). Der NTP fand jedoch zweideutige Beweise für die Hepatokarzinogenität bei männlichen Mäusen.

Hydrochlorothiazid was not genotoxic in vitro im Ames -Mutagenitätstest von Salmonella Typhimurium Stämme TA 98 TA 100 TA 1535 TA 1537 und TA 1538 und im chinesischen Hamster Ovary (CHO) -Test für chromosomale Aberrationen oder vergeblich In Assays unter Verwendung von Mauskeimzellchromosomen chinesische Hamster -Knochenmarkchromosomen und die Drosophila Geschlechtsgebundenes rezessives tödliches Merkmal Gen. Positive Testergebnisse wurden nur in der erhalten in vitro CHO -Schwester -Chromatidaustausch (Klastogenität) und in den Assays der Maus -Lymphomzelle (Mutagenität) unter Verwendung von Hydrochlorothiazid -Konzentrationen von 43 bis 1300 μg/ml und in der Aspergillus nidulans Nicht-Disjunktionstest bei einer nicht näher bezeichneten Konzentration.

Hydrochlorothiazid had no adverse effects on the fertility of mice Und rats of either sex in studies wherein these species were exposed via their diet to doses of up to 100 Und 4 mg/kg respectively prior to mating Und throughout gestation.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Stromabwärts can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Use of drugs that act on the renin-angiotensin system during the second Und third trimesters of pregnancy reduces fetal renal function Und increases fetal Und neonatal morbidity Und death [sehen Klinische Überlegungen ]. Most epidemiologic studies examining fetal abnormalities after exposure to antihypertensive use in the first trimester have not distinguished drugs affecting the renin-angiotensin system from other antihypertensive agents. When pregnancy is detected discontinue Stromabwärts as soon as possible.

Alle Schwangerschaften haben unabhängig von der Drogenexposition ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehlerverlust oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw. 15% bis 20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsassoziierte mütterliche und/oder embryo-fetale Risiko

Hypertonie in der Schwangerschaft erhöht das Mütterrisiko für Präeklampsie -Schwangerschaftsdiabetes vorzeitige Entbindung und Lieferkomplikationen (z. B. Notwendigkeit eines Kaiserschnitts und nach der Geburt). Hypertonie erhöht das fetale Risiko für eine intrauterine Wachstumsbeschränkung und den intrauterinen Tod. Schwangere Frauen mit Bluthochdruck sollten sorgfältig überwacht und entsprechend behandelt werden.

Nebenwirkungen von fetalen/Neugeborenen

Oligohydramnios bei schwangeren Frauen, die Medikamente verwenden, die das Renin-Angiotensin-System im zweiten und dritten Trimester der Schwangerschaft beeinflussen, können Folgendes führen: Reduzierte fetale Nierenfunktion, die zu Anurien und Nierenversagen fetaler Lungenhypoplasien-Skelettverformungen einschließlich der Hypotosanza und Todesfälle von Skull-Hypotosa und Todesfällen führen. Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intra-amniotische Umgebung zu bewerten. Fetale Tests können aufgrund der Schwangerschaftswoche geeignet sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch bewusst sein, dass Oligohydramnios möglicherweise erst nach dem Fötus auftreten, wenn der Fötus eine irreversible Verletzung erlitten hat. Beobachten Sie Säuglinge mit Vorgeschichte in der Utero -Exposition gegenüber Avalid bei Hypotonie -Oligurie und Hyperkaliämie und anderen Symptomen einer Nierenbeeinträchtigung. Bei Neugeborenen mit einer Vorgeschichte in der Utero -Exposition gegenüber Avalid, wenn Oligurie oder Hypotonie direkt auf die Unterstützung von Blutdruck und Nierenperfusion auftritt. Austauschtransfusion oder Dialyse kann als Mittel zur Umkehrung der Hypotonie und/oder zum Ersetzen einer ungeordneten Nierenfunktion erforderlich sein.

Thiazide überqueren die Plazenta und die Verwendung von Thiaziden während der Schwangerschaft ist mit dem Risiko einer fetalen oder neonatalen Ikterik -Thrombozytopenie und möglicherweise anderer unerwünschter Reaktionen verbunden, die bei Erwachsenen aufgetreten sind [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Daten

Tierdaten

Irbesartan crosses the placenta in rats Und rabbits. In female rats given irbesartan prior to mating through gestation Und lactation at oral doses of 50 180 or 650 mg/kg/day (1.6 to 21.1 times the maximum recommended human dose (MRHD) based on body surface area) fetuses examined on Gestation Day 20 showed increased incidences of hydroureter Und renal pelvic cavitation Und/or absence of renal papilla in all irbesartan-treated groups. Subcutaneous edema also occurred in fetuses at maternal doses ≥180 mg/kg/day (5.8 times the MRHD). These anomalies occurred when female rats received irbesartan from prior to mating through Day 20 of gestation but were not observed in pups postnatally in the same study or when irbesartan was given to pregnant rats only during organogenesis (Gestation Day 6 through Gestation Day 15) at oral doses from 50 to 450 mg/kg/day (up to 14.6 times the MRHD). In addition no adverse effects on kidney development were observed in pups from dams given irbesartan from Gestation Day 15 through Stillzeit Day 24 at doses of 50 180 or 650 mg/kg/day (up to 21.1 times the MRHD). The observed effects are believed to be late gestational effects of the drug. Pregnant rabbits given oral doses of irbesartan of 30 mg/kg/day (1.9 times the MRHD based on body surface area) experienced a high rate of maternal mortality Und abortion. Surviving females had a slight increase in early resorptions Und a corresponding decrease in live fetuses.

Die Radioaktivität war in den Ratten- und Kaninchenfeten während der späten Schwangerschaft nach oralen Dosen von radioaktiv markiertem Irbesartan vorhanden.

Wenn schwangere Mäuse und Ratten bei Dosen von bis zu 3000 bzw. 1000 mg/kg/Tag (etwa 600 und 400 -fach) während ihrer jeweiligen Zeiträume der großen Organogenese Hydrochlorothiazid verabreicht wurden, gab es keine Hinweise auf fetale Schäden.

Eine Entwicklungstoxizitätsstudie wurde bei Ratten mit Dosen von 50/50 mg/kg/Tag und 150/150 mg/kg/Tag Irbesartan und Hydrochlorothiazid durchgeführt. Obwohl die Kombination mit hoher Dosis für die Dämme toxischer zu sein schien als jedes Medikament allein, schien die sich entwickelnden Embryonen keine Toxizität zu erhöhen.

Stillzeit

Es stehen keine Daten zum Vorhandensein von Irbesartan in der Milchwirkung auf die Milchproduktion oder des gestillten Kindes vor. Irbesartan oder ein Metaboliten von Irbesartan wird in der Milch stillender Ratten sekretiert. Thiazide erscheinen in der Muttermilch [siehe Klinische Pharmakologie ]. Because of the potential for adverse effects on the nursing infant the use of Stromabwärts in breastfeeding women is not recommended.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Von 1694 Patienten, die Avalid in kontrollierten klinischen Studien mit Hypertonie 264 (NULL,6%) erhielten, waren 65 Jahre und über 45 (NULL,7%) 75 Jahre und älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden. [sehen Klinische Pharmakologie Und Klinische Studien ]

Überdosierungsinformationen für Avalid

Irbesartan

In Bezug auf Überdosierung beim Menschen sind keine Daten verfügbar. Die täglichen Dosen von 900 mg für 8 Wochen wurden jedoch gut vertragen. Es wird erwartet, dass die wahrscheinlichsten Manifestationen der Überdosierung Hypotonie und Tachykardie sein. Bradykardie kann auch aus Überdosis auftreten.

Irbesartan is not removed by hemodialysis.

Um aktuelle Informationen über die Behandlung von Überdosierung zu erhalten, ist eine gute Ressource ein zertifiziertes regionales Giftkontrollzentrum. Die Telefonnummern der zertifizierten Giftkontrollzentren sind in der aufgeführt Referenz der Ärzte (PDR). Bei der Behandlung von Überdosierungen die Möglichkeiten von Wechselwirkungen mit mehreren Wechselwirkungen mit multiplen Drogenmedikamenten und ungewöhnlichen Arzneimittelkinetik beim Patienten berücksichtigen.

Die Laborbestimmungen der Serumniveaus von Irbesartaner sind nicht weit verbreitet, und solche Bestimmungen haben in jedem Fall keine festgelegte Rolle bei der Behandlung der Überdosierung von Irbesartan.

Akute orale Toxizitätsstudien mit Irbesartan bei Mäusen und Ratten zeigten, dass akute tödliche Dosen mehr als 2000 mg/kg etwa 25-fach und das 50-fache der MRHD (300 mg) basierend auf der Körperoberfläche.

Hydrochlorothiazid

Die häufigsten Anzeichen und Symptome der beim Menschen beobachteten Überdosierung sind diejenigen, die durch Elektrolytabbau (Hypokaliämie -Hypochlorämie -Hyponatriämie) und Dehydration aufgrund einer übermäßigen Diurese verursacht werden. Wenn Digitalis auch Hypokaliämie verabreicht wurde, kann Herzrhythmien betont werden. Der Grad, in dem Hydrochlorothiazid durch Hämodialyse entfernt wird, wurde nicht festgestellt. Die orale Ld ₅₀ von Hydrochlorothiazid ist sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten größer als 10 g/kg.

Kontraindikationen für Avalid

• Stromabwärts is contraindicated in patients who are hypersensitive to any component of this product.
• Aufgrund der Hydrochlorothiazid-Komponente ist dieses Produkt bei Patienten mit Anurie oder Überempfindlichkeit gegenüber anderen von Sulfonamid abgeleiteten Medikamenten kontraindiziert.
• Machen Sie Aliskiren nicht mit Avalid bei Patienten mit Diabetes zusammen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Klinische Pharmakologie for Avalide

Wirkungsmechanismus

Irbesartan

Angiotensin II ist ein starker Vasokonstriktor aus Angiotensin I in einer Reaktion, die durch Angiotensin-konvertierender Enzym (ACE Kininase II) katalysiert wurde. Angiotensin II ist das Hauptpressormittel des Ras und stimuliert auch die Aldosteronsynthese und Sekretion durch die Nierenresorption der Natriumaktivität des sympathischen Nervensystems und der glatten Muskelzellenwachstum durch Nebennierenrinde. Irbesartan blockiert die Vasokonstriktor- und Aldosteronsekretierungseffekte von Angiotensin II, indem sie selektiv an das AN binden ₁ Angiotensin II -Rezeptor. Es gibt auch eine at ₂ Rezeptor in vielen Geweben, aber es ist nicht an der kardiovaskulären Homöostase beteiligt.

Irbesartan is a specific competitive antagonist of AT ₁ Rezeptoren mit einer viel größeren Affinität (mehr als 8500-fach) für die AT ₁ Rezeptor als für das bei ₂ Rezeptor und keine agonistische Aktivität. Blockade des at ₁ Der Rezeptor beseitigt das negative Rückkopplung von Angiotensin II zur Reninsekretion, aber die resultierende erhöhte Plasma -Reninaktivität und zirkulierende Angiotensin II überwinden die Auswirkungen von Irbesartan auf den Blutdruck nicht.

Irbesartan does not inhibit ACE or renin or affect other hormone receptors or ion channels known to be involved in the cardiovascular regulation of blood pressure Und sodium homeostasis. Because irbesartan does not inhibit ACE it does not affect the response to bradykinin; whether this has clinical relevance is not known.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid is a thiazide diuretic. Thiazides affect the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption directly increasing excretion of sodium Und chloride in approximately equivalent amounts. Indirectly the diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume with consequent increases in plasma renin activity increases in aldosterone secretion increases in urinary potassium loss Und decreases in serum potassium. The renin-aldosterone link is mediated by angiotensin II so coadministration of an angiotensin II receptor antagonist tends to reverse the potassium loss associated with these diuretics.

Der Mechanismus der blutdrucksenkenden Wirkung von Thiaziden ist nicht vollständig verstanden.

Pharmakodynamik

Irbesartan

Bei gesunden Probanden produzierten einzelne orale Irbesartan -Dosen von bis zu 300 mg eine dosteabhängige Hemmung der Pressewirkung von Angiotensin II -Infusionen. Die Hemmung war vollständig (100%) 4 Stunden nach oralen Dosen von 150 mg oder 300 mg und die teilweise Hemmung wurde 24 Stunden lang aufrechterhalten (60% und 40% bei 300 mg bzw. 150 mg).

Bei hypertensiven Patienten verursacht Angiotensin II-Rezeptorhemmung nach chronischer Verabreichung von Irbesartan einen 1,5-fachen auf das 2-fache Anstieg der Angiotensin-II-Plasmakonzentration und einen 2-fachen bis zum 3-fachen Anstieg der Plasma-Reninspiegel. Die Aldosteron -Plasmakonzentrationen sinken im Allgemeinen nach der Verabreichung von Irbesartaner, aber bei empfohlenen Dosen sind die Serumkaliumspiegel nicht signifikant beeinflusst.

Bei hypertensiven Patienten hatten chronische orale Dosen von Irbesartan (bis zu 300 mg) keinen Einfluss auf die glomeruläre Filtrationsrate Nierenplasmafluss oder Filtrationsfraktion. In mehreren Dosisstudien bei hypertensiven Patienten gab es keine klinisch wichtigen Auswirkungen auf das Fasten von Triglyceriden Gesamtcholesterin-HDL-Cholesterin- oder Fasten-Glukosekonzentrationen. Es gab keinen Einfluss auf die Serum -Harnsäure während der chronischen oralen Verabreichung und keinen uricosurischen Effekt.

Hydrochlorothiazid

Nach oraler Verabreichung der Hydrochlorothiazid -Diurese beginnt innerhalb von 2 Stunden in etwa 4 Stunden die Höhe und dauert etwa 6 bis 12 Stunden.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Hydrochlorothiazid

Alkohol Barbituraten oder Betäubungsmittel

Eine Potenzierung der orthostatischen Hypotonie kann auftreten. Skelettmuskelrelaxantien: Mögliche erhöhte Reaktionsfähigkeit auf Muskelrelaxantien wie Curare -Derivate.

Kortikosteroide ACTH

Intensivierte Elektrolytverarmung insbesondere Hypokaliämie.

Pressoramine (z. B. Noradrenalin)

Mögliche verringerte Reaktion auf Pressoramine, aber nicht ausreichend, um deren Verwendung auszuschließen.

Pharmakokinetik

Irbesartan

Irbesartan is an orally active agent that does not require biotransformation into an active form. The oral absorption of irbesartan is rapid Und complete with an average absolute bioavailability of 60% to 80%. Following oral administration of irbesartan peak plasma concentrations of irbesartan are attained at 1.5 to 2 hours after dosing. Food does not affect the bioavailability of irbesartan.

Irbesartan exhibits linear pharmacokinetics over the therapeutic dose range.

Die terminale Eliminierungs Halbwertszeit von Irbesartan hatte durchschnittlich 11 bis 15 Stunden. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 3 Tagen erreicht. Begrenzte Ansammlung von Irbesartan ( <20%) is observed in plasma upon repeated once-daily dosing.

Hydrochlorothiazid

Wenn die Plasmaspiegel mindestens 24 Stunden lang beobachtet wurden, wurde beobachtet, dass die Plasmakelefige zwischen 5,6 und 14,8 Stunden variiert.

Stoffwechsel und Eliminierung

Irbesartan

Irbesartan is metabolized via glucuronide conjugation Und oxidation. Following oral or intravenous administration of ¹⁴ C-markierte Irbesartan mehr als 80% der zirkulierenden Plasma-Radioaktivität sind auf unveränderten Irbesartan zurückzuführen. Der primäre zirkulierende Metabolit ist das inaktive Irbesartan -Glucuronid -Konjugat (ungefähr 6%). Die verbleibenden oxidativen Metaboliten tragen nicht merklich zu Irbesartans pharmakologischer Aktivität.

Irbesartan Und its metabolites are excreted by both biliary Und renal routes. Following either oral or intravenous administration of ¹⁴ C-markierte Irbesartan, etwa 20% der Radioaktivität, werden im Urin und im Rest im Kot als Irbesartan oder Irbesartan Glucuronid gewonnen.

In vitro Studien zur Irbesartan -Oxidation durch Cytochrom p450 -Isoenzyme zeigten, dass Irbesartan in erster Linie mit 2C9 oxidiert wurde; Der Stoffwechsel von 3A4 war vernachlässigbar. Irbesartan wurde weder durch metabolisiert, noch induzierten oder hemmte es Isoenzyme, die üblicherweise mit dem Arzneimittelstoffwechsel assoziiert sind (1A1 1A2 2A6 2B6 2D6 2E1). Es gab keine Induktion oder Hemmung von 3A4.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid is not metabolized but is eliminated rapidly by the kidney. At least 61% of the oral dose is eliminated unchanged within 24 hours.

Verteilung

Irbesartan

Irbesartan is 90% bound to serum proteins (primarily albumin Und α ₁ -Amidglykoprotein) mit vernachlässigbarer Bindung an zelluläre Blutkomponenten. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 53 bis 93 Liter. Gesamtplasma- und Nieren -Clearances liegen im Bereich von 157 bis 176 ml/min bzw. 3,0 bis 3,5 ml/min. Mit wiederholten Dosierung sammelt sich Irbesartan in keinem klinisch relevanten Ausmaß an.

Studien an Tieren zeigen, dass der radioaktiv markierte Irbesartan die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta schwach überschreitet. Irbesartan ist in der Milch stillender Ratten ausgeschieden.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid crosses the placental but not the blood-brain barrier Und is excreted in breast milk.

Spezifische Populationen

Pädiatrisch

Irbesartan Und hydrochlorothiazide pharmacokinetics have not been investigated in patients <18 years of age.

Geschlecht

Bei gesunden älteren älteren Menschen (65 bis 80 Jahren) oder bei gesunden jungen jungen (18 bis 40 Jahren) Probanden wurden keine geschlechtsbezogenen Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet. In Studien an hypertensiven Patienten gab es keinen geschlechtsspezifischen Unterschied in der Halbwertszeit oder der Akkumulation, aber bei Frauen wurden etwas höhere Plasmakonzentrationen von Irbesartaner beobachtet (11% bis 44%). Es ist keine geschlechtsspezifische Dosierungsanpassung erforderlich.

Geriatrisch

Bei älteren Probanden (Alter 65 bis 80 Jahre) war die Halbwertszeit der Irbesartan-Elimination nicht signifikant verändert, aber die AUC- und Cmax-Werte waren etwa 20% bis 50% höher als bei jungen Probanden (18 bis 40 Jahre). Bei älteren Menschen ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Wettrennen

Bei gesunden schwarzen Probanden waren die Werte von Irbesartan AUC um ungefähr 25% größer als die Weißen; Es gab keine Unterschiede in den Cmax -Werten.

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Irbesartan wurde bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung oder bei Patienten mit Hämodialyse nicht verändert. Irbesartan wird nicht durch Hämodialyse entfernt. Bei Patienten mit leichter bis schwerer Nierenbeeinträchtigung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich, es sei denn, ein Patient mit Nierenbeeinträchtigung ist ebenfalls auf das Volumen gesteckt. [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Irbesartan nach wiederholter oraler Verabreichung war bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Zirrhose der Leber nicht signifikant beeinflusst. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten

In Wechselwirkungsstudien mit Hydrochlorothiazid-Digoxin-Warfarin und Nifedipin wurden keine signifikanten pharmakokinetischen (oder pharmakodynamischen) Arzneimittelmedikamentenwechselwirkungen festgestellt. In vitro Studien zeigen eine signifikante Hemmung der Bildung oxidierter Irbesartan -Metaboliten mit den bekannten Cytochrom -CYP2C9 -Substraten/-Hemmersulphenazol Tolbutamid und Nifedipin. In klinischen Studien waren jedoch die Konsequenzen des gleichzeitigen Irbesartan auf die Pharmakodynamik von Warfarin vernachlässigbar. Begleitende Nifedipin oder Hydrochlorothiazid hatten keinen Einfluss auf die Irbesartan -Pharmakokinetik. Bezogen auf in vitro Daten, die keine Wechselwirkung mit Arzneimitteln zu erwarten wäre, deren Stoffwechsel von Cytochrom P450 Isoenzymen 1A1 1A2 2A6 2B6 2D6 2E1 oder 3A4 abhängt.

In getrennten Studien an Patienten, die 7 Tage lang Unterhaltsdosen von Warfarinhydrochlorothiazid oder Digoxin Irbesartan -Verabreichung erhielten, hatte keinen Einfluss auf die Pharmakodynamik von Warfarin (Prothrombinzeit) oder die Pharmakokinetik von Digoxin. Die Pharmakokinetik von Irbesartan war nicht durch die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin oder Hydrochlorothiazid betroffen.

Klinische Studien

Irbesartan Monotherapy

Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Irbesartan wurden in 7 wichtigen, placebokontrollierten 8- bis 12-wöchigen Studien bei Patienten mit diastolischem Blutdruck von 95 bis 110 mmHg untersucht. In diese Studien wurden Dosen von 1 bis 900 mg einbezogen, um den Dosisbereich von Irbesartan vollständig zu untersuchen. Diese Studien ermöglichten einen Vergleich von ein- oder zweimal täglichen Therapien mit 150 mg/Tag-Vergleiche der Spitzen- und Trog-Effekte und -vergleiche der Reaktion nach geschlechtsspezifischem Alter und Rasse. Zwei der 7 oben genannten placebokontrollierten Studien und 2 zusätzliche placebokontrollierte Studien untersuchten die blutdrucksenkenden Wirkungen von Irbesartan und Hydrochlorothiazid in Kombination.

Die 7 Studien zur Irbesartan -Monotherapie umfassten insgesamt 1915 Patienten, die in Irbesartan (1 bis 900 mg) randomisiert wurden, und 611 Patienten, die randomisch auf Placebo waren. Einmal tägliche Dosen von 150 bis 300 mg lieferten statistisch und klinisch signifikante Abnahmen des systolischen und diastolischen Blutdrucks mit Trog (24 Stunden nach Dosis) nach 6 bis 12 Wochen Behandlung im Vergleich zu Placebo von etwa 8 bis 10/5 bis 6 mmHg und 8 bis 12/5 bis 8 mmHg. Bei Dosierungen von mehr als 300 mg wurde kein weiterer Anstieg der Wirkung beobachtet. Die Dosierungsbeziehungen für Auswirkungen auf den systolischen und diastolischen Druck sind in den Abbildungen 3 und 4 gezeigt.

Abbildung 3.. integrierte Analyse

Abbildung 4.. integrierte Analyse

Die einst tägliche Verabreichung von therapeutischen Dosen von Irbesartaner erzielte eine Spitzeneffekte bei etwa 3 bis 6 Stunden und in einer kontinuierlichen ambulanten Blutdrucküberwachungsstudie etwa 14 Stunden erneut. Dies war sowohl mit einer einmal täglichen als auch mit zweimal täglicher Dosierung zu sehen. Trough-Topeak-Verhältnisse für die systolische und diastolische Reaktion lagen im Allgemeinen zwischen 60% und 70%. In einer kontinuierlichen ambulanten Blutdrucküberwachungsstudie ergab eine einmal tägliche Dosierung mit 150 mg Trog und mittlere 24-Stunden-Reaktionen, die denen bei Patienten beobachtet wurden, die eine zweimal tägliche Dosierung in derselben täglichen Dosis erhielten.

Analyse des Altersgeschlechts und der Rassenuntergruppen von Patienten zeigten, dass Männer und Frauen und Patienten über 65 Jahre im Allgemeinen ähnliche Reaktionen hatten. Irbesartan senkte den Blutdruck unabhängig von der Rasse wirksam, obwohl der Effekt bei Schwarzen etwas geringer war (normalerweise eine Bevölkerung mit niedriger Renin). Schwarze Patienten zeigen typischerweise eine verbesserte Reaktion mit der Zugabe eines niedrigen Dosis -Diuretikums (z. B. 12,5 mg Hydrochlorothiazid).

Die Wirkung von Irbesartan ist nach der ersten Dosis offensichtlich und liegt in der Nähe des voll beobachteten Effekts nach 2 Wochen. Am Ende der 8-wöchigen Exposition war etwa 2/3 der blutdrucksenkenden Wirkung 1 Woche nach der letzten Dosis noch vorhanden. Es wurde nicht beobachtet, dass Bluthochdruck abprallte. Bei kontrollierten Studien gab es im Wesentlichen keine Änderung der durchschnittlichen Herzfrequenz bei mit Irbesartan behandelten Patienten.

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Irbesartan und Hydrochlorothiazid

Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Avalid (Irbesartan und Hydrochlorothiazid) wurden in 4 placebokontrollierten Studien mit leichten mäßigen Hypertonie (mittlerer sitzender diastolischer Blutdruck [SEDBP] zwischen 90 und 110 mmHg) untersucht. Eine Studie mit mäßigem Sedbp (SEDBP] zwischen 90 und 110 mmhg). 100 bis 109 mmHg) und eine Studie bei Patienten mit schwerer Hypertonie (mittlerer SEDBP ≥110 mmHg) von 8 bis 12 Wochen. Diese Studien umfassten 3149 Patienten, die randomisierten in festen Dosen von Irbesartan (NULL,5 bis 300 mg) und gleichzeitiger Hydrochlorothiazid (NULL,25 bis 25 mg).

Studie I war eine faktorielle Studie, in der alle Kombinationen von Irbesartan (NULL,5 mg 100 mg und 300 mg oder Placebo) und Hydrochlorothiazid (NULL,25 mg 12,5 mg und 25 mg oder Placebo) verglichen wurden.

Die Studie II verglich die Irbesartan- und Hydrochlorothiazid -Kombinationen von 75/12,5 mg und 150/12,5 mg zu ihren individuellen Komponenten und ihrem Placebo.

Studie III untersuchte die ambulanten Blutdruckreaktionen auf Irbesartan und Hydrochlorothiazid (75/12,5 mg und 150/12,5 mg) und Placebo nach 8 Wochen der Dosierung. Studie IV untersuchte die Auswirkungen der Zugabe von Irbesartan (75 oder 150 mg) bei Patienten nicht kontrolliert (SEDBP 93–120 mmHg) auf Hydrochlorothiazid (25 mg) allein. In den Studien I-III. Die Zugabe von Irbesartan 150 bis 300 mg zu Hydrochlorothiazid-Dosen von 6,25 12,5 oder 25 mg produzierte eine weitere dosisbedingte Verringerung des Blutdrucks bei Trog von 8 bis 10 mmHg/3 bis 6 mmHg ähnlich denen, die mit derselben Monotherapie-Dosis von Irbesartaner erzielt wurden. Die Zugabe von Hydrochlorothiazid zu Irbesartan führte zu einer weiteren dosisbedingten Verringerung des Blutdrucks bei Trog (24 Stunden nach der Dosis) von 5 bis 6/2 bis 3 mmHg (NULL,5 mg) und 7 bis 11/4 bis 5 mmHg (25 mg), ebenfalls ähnlich wie mit Hydrochlorothiazidazid allein erreicht. Einmal tägliche Dosierung mit 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid 300 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid oder 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid produzierten mittlere placebo-angepasste Blutdruckreduzierungen. MMHG und 19 bis 21/11 bis 12 mmHg. Die Spitzeneffekte traten bei 3 bis 6 Stunden mit den Verhältnissen von Trog-zu-Peak-Verhältnis von> 65%auf.

In Studie IV ergab die Zugabe von Irbesartan (75–150 mg) einen additiven Effekt (systolisch/ diastolisch) bei TROUGH (24 Stunden nach der Dosierung) von 11/7 mmHg.

Ersttherapie

Studien V und VI hatten keine Placebo -Gruppe, daher sind nachstehend beschriebene Effekte nicht alle auf Irbesartan oder HCTZ zurückzuführen.

Die Studie V wurde bei Patienten mit einem mittleren Blutdruck von 162/98 mmHg durchgeführt und verglichen die Veränderung von der Ausgangsgrenze in SESBP nach 8 Wochen zwischen der Kombinationsgruppe (Irbesartan und HCTZ 150/12,5 mg) nach Irbesartan (150 mg) und HCTZ (NULL,5 mg). Diese anfänglichen Untersuchungsregime waren nach 2 Wochen auf Avalid 300/25 mg Irbesartan 300 mg bzw. HCTZ 25 mg erhöht.

Die durchschnittliche Reduktion von SEDBP und SESBP bei TROUGH betrug 14,6 mmHg und 27,1 mmHg bei Patienten, die mit Avalid 11,6 mmHg behandelt wurden, und 22,1 mmHg für Patienten, die für mit Irbesartan behandelte Patienten und 7,3 mmHg und 15,7 mmHg für Patienten mit HCTZ bei 8 Wochen behandelt wurden. Bei Patienten, die mit Avalid behandelt wurden, betrug die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert in SEDBP 3,0 mmHg niedriger (p = 0,0013) und die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert in SESBP 5,0 mmHg niedriger (p = 0,0016) im Vergleich zu Patienten, die mit Irbesartan und 7,4 mmHg niedriger waren (P (P (P <0.0001) Und 11.3 mmHg lower (p <0.0001) compared to patients treated with HCTZ respectively. Withdrawal rates were 3.8% on irbesartan 4.8% on HCTZ Und 6.7% on Stromabwärts.

Die Studie VI wurde bei Patienten mit einem mittleren Basisblutdruck von 172/113 mmHg durchgeführt und verglichen mit SEDBP von 5 Wochen zwischen der Kombinationsgruppe (Irbesartan und HCTZ 150/12,5 mg) und Irbesartan (150 mg). Diese anfänglichen Untersuchungsregime waren nach 1 Woche auf Avalid 300/25 mg bzw. auf Irbesartan 300 mg erhöht. Nach 5 Wochen betrug die durchschnittliche Reduktion von SEDBP und SESBP bei TROUGE 24,0 mmHg und 30,8 mmHg für mit Avalid behandelte Patienten und 19,3 mmHg und 21,1 mmHg für Patienten, die mit Irbesartan behandelt wurden. Der mittlere SEDBP war 4,7 mmHg niedriger (P. <0.0001) Und the mean SeSBP was 9.7 mmHg lower (p <0.0001) in the group treated with Stromabwärts than in the group treated with irbesartan. Patients treated with Stromabwärts achieved more rapid blood pressure control with significantly lower SeDBP Und SeSBP Und greater blood pressure control at every assessment (Week 1 Week 3 Week 5 Und Week 7). Maximum effects were seen at Week 7.

Die Auszahlungsraten betrugen bei Irbesartan 2,2% und 2,1% bei Avalid.

In den Studien I - VI gab es keinen Unterschied in der Reaktion auf Männer und Frauen oder bei Patienten über oder unter 65 Jahren. Schwarze Patienten hatten eine größere Reaktion auf Hydrochlorothiazid als nicht schwarze Patienten und eine geringere Reaktion auf Irbesartan. Die Gesamtreaktion auf die Kombination war für schwarze und nicht schwarze Patienten ähnlich.

Patienteninformationen für Avalid

Schwangerschaft

Erzählen Sie weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter über die Folgen einer Avalid -Exposition während der Schwangerschaft. Besprechen Sie Behandlungsoptionen mit Frauen, die planen, schwanger zu werden.

Bitten Sie die Patienten, ihren Arzt so schnell wie möglich Schwangerschaften zu melden.

Symptomatische Hypotonie

Sagen Sie den Patienten mit Avalid, dass sie sich insbesondere während der ersten Gebrauchstage benommen fühlen. Sagen Sie den Patienten, sie sollen ihren Arzt informieren, wenn sie sich benommen oder schwach fühlen. Sagen Sie dem Patienten, wenn Ohnmacht auftritt, die mit Avalid aufhören, und wenden Sie sich an den verschreibenden Arzt.

Sagen Sie den Patienten, dass Sie Avalid verwenden, dass dehydratisiert werden kann ihren Blutdruck zu stark senken und zu Benommenheit und möglicher Ohnmacht führen. Dehydration kann mit übermäßigem schwitzem Durchfall oder Erbrechen und nicht genügend Flüssigkeiten auftreten.

Kaliumpräparate

Beraten Sie den Patienten, keine Kaliumpräparate oder Salzersatz zu verwenden, die Kalium enthalten, ohne ihren Gesundheitsdienstleister zu konsultieren [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Akutes Winkelverschlussglaukom Akuter Myopie und Aderhautguss

Raten Sie den Patienten, Avalid einzustellen und sofortige medizinische Hilfe zu suchen, wenn sie Symptome eines akuten Winkelverschlussglaukoms akutes Myopie und choroidaler Erguss aufweisen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Hautkrebs Nicht-Melanom

Weisen Sie Patienten ein, die Hydrochlorothiazid einnehmen, um die Haut vor der Sonne zu schützen und regelmäßig Hautkrebs -Screening zu unterziehen.