Crofab

Beschreibung für Crofab

CROFAB [Crotalidae Polyvalent Immune Fab (Ovine)] is a sterile nonpyrogenic purified lyophilized preparation of ovine Fab (monovalent) immunoglobulin fragments obtained from the blood of healthy sheep flocks immunized with one of the following North American snake venoms: Crotalus atrox (Western Diamondback rattlesnake) Crotalus adamanteus (Eastern Diamondback Rattlesnake) Crotalus scutulatus (Mojave Rattlesnake) und AGKISTRODON PISCIVORUS (Cottonmouth oder Water Moccasin). Um das endgültige Antivenin -Produkt zu erhalten, sind die vier verschiedenen monospezifischen Antivenine gemischt. Jedes monospezifische Antivenin wird hergestellt, indem das Immunglobulin aus dem Ovinserum mit Papain verdaut und die venomspezifischen Fab -Fragmente zum Ionenaustausch und die Affinitätchromatographiespalten isoliert wird.

Crofab ist standardisiert durch seine Fähigkeit, die tödliche Wirkung jedes der vier Venom -Immunogene nach intravenöser Injektion bei Mäusen zu neutralisieren. Die Potenz des Produkts variiert von Charge bis Charge; Eine Mindestzahl von Maus LD jedoch ₅₀ Neutralisierende Einheiten gegen jedes der vier Venome ist in jedem Fläschchen des Endprodukts enthalten, wie in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3 Minimum Maus LD ₅₀ Neutralisierung von Einheiten ¹ Für jede Giftkomponente

Jedes Crofab -Fläschchen enthält bis zu 1 g Gesamtprotein- und Natriumphosphatpuffer, bestehend aus Dibasic -Natriumphosphat -USP und Natriumchlorid -USP. Thimerosal wird als Konservierungsmittel im Herstellungsprozess verwendet und als solches Quecksilber in das Endprodukt in einem Betrag von nicht mehr als 30 mcg pro Fläschchen übertragen, der nicht mehr als 0,6 mg Quecksilber pro Dosis entspricht (basierend auf der maximalen Dosis von 18 Flächen, die in klinischen Studien an Crofab -Studien verwendet werden). Das Produkt ist für die intravenöse Verabreichung nach Rekonstitution mit 18 ml 0,9% Kochsalzlösung gedacht.

Verwendung für Crofab

CROFAB ist für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit nordamerikanischer Crotalid -Ergänzung angezeigt (siehe Tabelle 5 in Klinische Studien für Definitionen). Der Begriff Crotalid wird verwendet, um die Crotalinae -Unterfamilie (früher bekannt als Crotalidae) von giftigen Schlangen zu beschreiben, die Klapperschlangenkupferköpfe und Baumwollmäntel/Wassermokasins umfassen.

Dosierung für Crofab

Nur für den intravenösen Gebrauch nur

Dosierung

• Crofab so bald wie möglich bei Patienten verabreichen, die Anzeichen einer Envenomierung entwickeln (z. B. Abschnitte oder Unterabschnitte, die in den vollständigen Verschreibungsinformationen weggelassen werden, werden nicht aufgeführt. Lokale Verletzungskoagulation Abnormalität oder systemische Anzeichen einer Envenomation), um die klinische Verschlechterung zu verhindern. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Crofab innerhalb von 6 Stunden nach Schlangenbiss wirksam ist.
• Die Antivenin -Dosierungsanforderungen hängen von der Reaktion eines individuellen Patienten ab. Basierend auf klinischen Erfahrungen mit Crofab beträgt die empfohlene Anfangsdosis 4 bis 6 Fläschchen; Die Startdosis kann jedoch von mindestens 4 Fläschchen bis zu maximal 12 Fläschchen variieren, die auf klinischem Urteilsvermögen und Schweregrad der Ergleisung basieren [3].
• Der Patient sollte nach Abschluss dieser ersten Dosis bis zu 1 Stunde beobachtet werden, um festzustellen, ob eine anfängliche Kontrolle der Envenomation erreicht wurde. Eine anfängliche Kontrolle wird erreicht, wenn lokale Anzeichen einer Envenomierung festgenommen werden (Vorderkante der lokalen Verletzung wird nicht fortschreitend), systemische Symptome werden aufgelöst, und die Koagulationsparameter haben sich normalisiert oder sind in Richtung Normalität.
• Wenn eine anfängliche Kontrolle durch die erste Dosis nicht erreicht wird, sollte eine zusätzliche Dosis von 4 bis 6 Fläschchen wiederholt werden, bis die anfängliche Kontrolle des Envenomation -Syndroms erreicht wurde.
• Nachdem die erste Kontrolle alle 6 Stunden für bis zu 18 Stunden (3 Dosen) alle 6 Stunden festgestellt wurde, wird empfohlen. Eine optimale Dosierung nach der 18-stündigen geplanten Dosis von Crofab wurde nicht bestimmt. Zusätzliche 2-VIAL-Dosen können als notwendig als notwendig angesehen werden, die auf dem klinischen Verlauf des Patienten basieren.
• Zusätzliche Patientenversorgung (unterstützende und zusätzliche Therapie) : Infusionsreaktionen wie Fieber, die Keuchen und Übelkeit bei niedrigem Rückenschmerz und Übelkeit mit der Infusionsrate zusammenhängen, und können durch Verringerung der Verabreichungsrate der Lösung kontrolliert werden [12]. Giftkontrollzentren sind eine hilfreiche Ressource für individuelle Behandlungsberatung.

Vorbereitung und Verwaltung

• Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.
• Jedes Crofab -Fläschchen sollte mit 18 ml 0,9% iger Kochsalzlösung (verdünntem nicht enthalten) rekonstituiert und durch kontinuierliche manuelle Inversion gemischt werden, bis kein festes Material im Fläschchen sichtbar ist. Nicht schütteln. Der Inhalt aller rekonstituierten Fläschchen sollte weiter auf ein Gesamtvolumen von 250 ml mit 0,9% Natriumchlorid -USP verdünnt werden und durch sanftes Wirbeln gemischt werden.
• Die anfängliche Dosis von Crofab, die in 250 ml Salzlösung verdünnt ist, sollte über 60 Minuten intravenös infundiert werden. Die Infusion sollte jedoch in den ersten 10 Minuten langsam mit einer Rate von 25 bis 50 ml/Stunden mit sorgfältiger Beobachtung für jede allergische Reaktion fortgesetzt werden. Wenn keine solche Reaktion auftritt, kann die Infusionsrate bis zur Fertigstellung auf die volle 250 ml/Stunden -Rate erhöht werden. Eine enge Überwachung der Patienten ist erforderlich.
• Das rekonstituierte und verdünnte Produkt sollte innerhalb von 4 Stunden verwendet werden.

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

Crofab wird als steriles nicht pyrogen gereinigtes lyophilisiertes Pulver geliefert. Jede Fläschchen enthält bis zu 1 Gramm Gesamtprotein maximal 0,03 mg Quecksilber und nicht weniger als die angegebene Anzahl von Maus -LD ₅₀ neutralisierende Einheiten*:

Lagerung und Handhabung

Crofab wird als Karton geliefert, das 2 Fläschchen von Produkten enthält (verdünnt nicht). Jedes Crofab -Fläschchen enthält bis zu 1 Gramm lyophilisiertes Gesamtprotein und nicht weniger als die angegebene Anzahl von Maus LD ₅₀ Neutralisierung von Einheiten:

NDC 50633-110-12

• Auf 2 ° bis 8 ° C (36 ° bis 46 ° F) speichern.
• NICHT einfrieren.
• Verwendung innerhalb von 4 Stunden nach der Rekonstitution.

Referenzen

3.. Einheitlicher Behandlungsalgorithmus für die Behandlung von Crotaline Schlangenbiss in den USA: Ergebnisse eines evidenzbasierten Konsens-Workshops. BMC END MED 3. Februar 2011; 11: 2 ( https://www.biomedcentral.com/1471-227x/11/2 ).

12. Kirkpatrick Ch The Digibind Study Advisory Panel. Allergische Vorgeschichte und Reaktionen von Patienten, die mit dem Antikörper von Digoxin -Immunfab (Ovin) behandelt wurden. AM J END MED 1991; 9 (2 Suppl 1): 7 10.

Verteilt von: BTG International Inc. West Conshohocken PA 19428. Überarbeitet: Juli 2016

Nebenwirkungen für Crofab

Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% der Probanden auftraten, waren Urtikaria -Hautausschlags -Übelkeit und Rückenschmerzen.

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

• Die häufigsten Nebenwirkungen in den klinischen Studien waren Urtikaria -Ausschlag und Übelkeit. Bei 12 der 42 Patienten wurden unerwünschte Reaktionen mit Haut und Anhängen (hauptsächlich Hautausschlags -Urtikaria und Pruritus) berichtet (Tabelle 1).
• Von den 19 Patienten, bei denen unerwünschte Reaktionen auftraten, hatten 3 Patienten schwere oder schwerwiegende Nebenwirkungen.
  • Der 1 Patient, der eine schwerwiegende nachteilige Reaktion erlebte, hatte aufgrund der Ergleisung eine rezidivierende Koagulopathie, die eine Re-Krankenhaus und eine zusätzliche Verabreichung von Antiveninin erforderte. Dieser Patient erholte sich schließlich.
  • Die anderen 2 hatten schwerwiegende Nebenwirkungen, die aus 1 Patienten bestand, die nach der Behandlung schwere Urtikaria entwickelten, und 1 Patient, der mehrere Tage nach der Behandlung einen schweren Ausschlag und Pruritus entwickelte. Beide Patienten erholten sich nach der Behandlung mit Antihistaminika und Prednison.
• Ein Patient stellte die Crofab -Therapie aufgrund einer allergischen Reaktion ab.

Tabelle 1 Inzidenz klinischer Nebenwirkungen in Studien von Crofab nach Körpersystem

Bei den 42 mit Crofab behandelten Patienten, die wegen minimaler oder moderater Crotalid -Envenome behandelt wurden, wurden 7 Ereignisse als frühe Serumreaktionen und 5 Ereignisse klassifiziert, die als späte Serumreaktionen klassifiziert waren und keine schwerwiegend waren (Tabelle 2). In den klinischen Studien bestanden Serumreaktionen hauptsächlich aus Urtikaria und Ausschlag und alle Patienten, die ohne Folgen gewonnen wurden.

Tabelle 2 Inzidenz von frühen und späten Serumreaktionen (Reaktionen wie mit Crofab -Infus -Ion)

Zusätzliche Erfahrungen der klinischen Studien

Aus einer Literaturübersicht von neun Veröffentlichungen zu Crofab, die Patientenxpositionsdaten enthielten

Die häufigsten Anzeichen und Symptome, die mit diesen Reaktionen verbunden sind, waren Hautausschläge (10 Patienten) und Keuchen (3 Patienten). Die meisten Reaktionen waren nach einer Antihistaminikumstherapie mild aufgelöst und mussten nicht die Antivenom -Therapie absetzen. Kein Patient entwickelte eine lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktion, die die Intubation erforderte, die dauerhaft schlecht wirksame oder an den Folgen einer Crofab-Verabreichung gestorben war.

In 94 der 313 Patienten wurden in 10 Fällen Follow -up -Daten (mindestens sechs Tage nach der Behandlung) verfügbar, und in 10 Fällen wurden verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Die häufigsten Anzeichen und Symptome einer verzögerten Überempfindlichkeit waren Hautausschlag (9 Patienten) und Fieber (3 Patienten). Die meisten waren mild und mit Antihistaminika und Steroiden behandelt.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden zusätzlichen nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Crofab nach der Genehmigung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder eine kausale Beziehung zur Produktexposition herzustellen:

• Verzögerte allergische Reaktion durch Fieber -Pruritis und/oder Hautausschlag
• Verzögerte oder wiederkehrende Koagulopathie oder Thrombozytopenie
• Versäumnis, anfängliche Kontrolle zu erreichen
• Wiederkehrende Schwellungen mit der Behandlung refraktär
• Thrombozytopenie refraktär mit der Behandlung
• Längerer Krankenhausaufenthalt
• Blutung
• Tremor
• Behandlungsversagen führt zum Tod

Eine retrospektive Studie über Daten, die vom Rocky Mountain Poison and Drug Center für die Verwendung von Crofab nach dem Stempeln gesammelt wurden, wurde durchgeführt (siehe Klinische Studien Nachmarktstudien ).

• In der retrospektiven Studie nach der Marketierung wurden in 6,1% (15/247) insgesamt 36 unmittelbare unerwünschte Arzneimittelreaktionen gemeldet, darunter ein Patient in der stark ergreiften Gruppe (NULL,6% n = 28) und 13 Patienten in der leichten/mittleren Schweregradgruppe (NULL,2% n = 181) (nicht signifikant unterschiedliche Raten).
  • Bei vier Patienten wurden 11 sofortige schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Verabreichung von Crofab berichtet. Zu den Ereignissen gehörten zwei Folgen von Hypotonie und Zungenschwellung und jeweils eine Episode von Brustbeschwerden Angioödem Bronchospasmus, die Trachealödem -Dyspnoe und Lippenschwellungen keuchten.
  • Bei 12 Patienten wurden 22 unmittelbare unerwünschte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Verabreichung von Crofab berichtet. Zu den Ereignissen gehörten vier Folgen von Hautausschlag und Pruritis drei Folgen von Urticaria und jeweils eine Episode von Tachykardien Tachypne Erythem, Schwellung Hyperhidrose Schwindel Kopfschmerzen Muskuloskelett Brustschmerzen, die sich kalt und nervös anfühlen.
• Für zwei Patienten wurden verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Bei einem Patienten traten die Symptome auf, dass 6 Tage nach der Dosierung nicht schwerwiegend waren und als Bienenstöcke Juckreiz und Epigastrischdruck beschrieben wurden. In den zweiten Patienten wurden die Symptome in den medizinischen Unterlagen nicht beschrieben und daher in dieser Studie nicht erfasst.
• Eine rezidivierende Koagulopathie entwickelte sich bei 5 schwer ergreiften Patienten und bei 6 leichten/mittelschweren Envenomen -Patienten. Zusätzlich erlebten 7 leichte/mittelschwere Patienten eine verzögerte Koagulopathie. Ein schwer ergreifter Patient mit rezidivierender Koagulopathie hatte medizinisch signifikante Blutungen.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln für Crofab

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Warnungen für Crofab

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Crofab

Koagulopathie

Koagulopathie is a complication noted in many victims of viper envenomation that arises due to the ability of the snake venom to interfere with the blood Koagulation cascade [5 9 10] and is seen more frequently in severely envenomated patients. In clinical trials with CROFAB recurrent coagulopathy (the return of a Koagulation abnormality after it has been successfully treated with antivenin) characterized by decreased fibrinogen decreased platelets and elevated prothrombin time occurred in approximately half of patients studied. The clinical significance of these recurrent abnormalities is not known. Recurrent Koagulation abnormalities were observed only in patients who experienced Koagulation abnormalities during their initial hospitalization although coagulopathy can initially appear at any time before during or after treatment. Optimal dosing to completely prevent recurrent coagulopathy has not been determined. Because CROFAB has a shorter persistence in the blood than crotalid venoms that can leak from depot sites over a prolonged period of time repeat dosing to prevent or treat such recurrence may be necessary (see Dosierung und Verwaltung ).

Eine wiederkehrende Koagulopathie kann 1 bis 2 Wochen oder länger bestehen bleiben. Patienten mit Koagulopathie aufgrund von Schlangenbiss während des Krankenhausaufenthalts zur Erstbehandlung sollten auf Anzeichen und Symptome einer rezidivierenden Koagulopathie bis zu 1 Woche oder länger nach Ermessen des Arztes überwacht werden. Während dieser Zeit sollte der Arzt die Notwendigkeit einer erneuten Behandlung mit Crofab und der Verwendung jeglicher Art von Antikoagulans- oder Anti-Plättchen-Arzneimittel sorgfältig bewerten.

Da die Schlangenvergiftung auch Koagulationsanomalien verursachen kann, sollten die folgenden Erkrankungen, die auch mit Gerinnungsdefekten verbunden sind, in Betracht gezogen werden: Krebs -Kollagenerkrankungen Kongestive Herzinsuffizienz Durchfall Erhöhter Temperatur -Lebererkrankungen Hyperthyreose Harmes Nährstaat Steatorrhoe Vitamin K -Defizienz.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Crofab können schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten. Bei akuten Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie und Anaphylaktoidreaktionen, lassen Sie die Infusion und das Institut für eine Notfallbehandlung ein.

Crofab enthält gereinigte Immunglobulinfragmente aus dem Blut der Schafe, die mit Schlangengiften immunisiert wurden (siehe BESCHREIBUNG ). Injection of heterologous animal proteins can cause severe acute and delayed hypersensitivity reactions (late serum reaction or serum sickness) and a possible febrile response to immune complexes formed by animal antibodies and neutralized venom components [11].

Papain wird verwendet, um Antikörper in Fragmente während der Verarbeitung von Crofab- und Spurenmengen von Papain oder inaktivierte Papain -Reste zu spalten. Patienten, die allergisch gegen Papain -Chymopapain andere Papaya -Extrakte oder das Ananasenzym Bromeläe haben, können ebenfalls eine allergische Reaktion auf Crofab haben. Einige Staubmilbenallergene und einige Latexallergene teilen Antigenstrukturen mit Papain, und Patienten mit diesen Allergien können gegen Papain allergisch sein [7 8].

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Die folgenden Vorsichtsmaßnahmen sollten zur Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen verwendet werden:

• Medizinische Notfallversorgung (z. B. intravenöse Antihistaminika und/oder Albuterol) sollte leicht verfügbar sein.
• Überwachen Sie die Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome einer akuten allergischen Reaktion (z. B. Urticaria pruritus erythem Angioödem Bronchospasmus mit Keuchen oder Husten von Stridor Laryngealödem Hypotonie Hypotonie -Tachykardie).
• Follow-up aller Patienten für Anzeichen und Symptome von verzögerten allergischen Reaktionen oder Serumkrankheit (z. B. Ausschlagfieber Myalgie Arthralgie).

Patienten, die einen Behandlungsverlauf mit einem fremden Protein wie Crofab erhalten, können dagegen sensibilisiert werden. Daher sollte bei der Verabreichung eines wiederholten Behandlungsverlaufs mit Crofab für eine nachfolgende Envenom -Episode Vorsicht genommen werden.

Hauttests wurden in klinischen Studien von Crofab nicht verwendet und sind nicht erforderlich.

Quecksilbertoxizität

Das Endprodukt enthält bis zu 30 mcg oder ungefähr 0,03 mg Quecksilber pro Fläschchen, was nicht mehr als 0,6 mg Quecksilber pro Dosis entspricht (basierend auf der maximalen Dosis von 18 in klinischen Studien mit Crofab untersuchten Fläschchen). Zwar gibt es keine endgültigen Daten zur Toxizität der Ethyl -Quecksilberliteratur darauf, dass Informationen zu Methylquecksilbertoxizitäten anwendbar sein können.

Nichtklinische Toxikologie

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Tiere -Fortpflanzungsstudien wurden nicht mit Crofab durchgeführt. Es ist auch nicht bekannt, ob Crofab einen fetalen Schaden verursachen kann, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird oder die Fortpflanzungskapazität beeinträchtigt wird. Crofab sollte einer schwangeren Frau nur gegebenenfalls gegeben werden, wenn sie eindeutig benötigt werden. In der US-allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15 bis 20%.

Klinische Überlegungen

Crofab enthält Quecksilber in Form von Ethylquecksilber aus Thimerosal (siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Quecksilber ). Although there are limited toxicology data on ethyl mercury high dose and acute exposures to methyl mercury have been associated with neurological and renal toxicities. Developing fetuses and very young children are most susceptible and therefore at greater risk.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es ist nicht bekannt, ob Crofab von menschlicher Muttermilch ausgeschieden ist. Weil viele Medikamente in Muttermilch aus ausgeschieden sind, sollte bei der Verabreichung von Crofab an eine stillende Frau Vorsicht geboten.

Pädiatrische Verwendung

Spezifische Studien bei pädiatrischen Patienten wurden nicht durchgeführt. Ein begrenzter klinischer Erfahrung hat nicht gezeigt, dass eine Dosierungsanpassung für das Alter vorgenommen werden sollte.

Crofab enthält Quecksilber in Form von Ethylquecksilber aus Thimerosal (siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Quecksilber ). Although there are limited toxicology data on ethyl mercury high dose and acute exposures to methyl mercury have been associated with neurological and renal toxicities. Developing fetuses and very young children are most susceptible and therefore at greater risk.

Geriatrische Verwendung

Spezifische Studien bei älteren Patienten wurden nicht durchgeführt.

Referenzen

5. Lyons wj. Tiefgreifende Thrombozytopenie im Zusammenhang mit Crotalus Ruber Ruber Envenomation: Ein klinischer Fall. Toxicon 1971; 9: 237 240.

7. Quarre JP LECOMTE J LAUWERS D GILBERT P THIRIUX J. Allergie an Latex und Papain. J Allergy Clin Immunol 1995; 95 (4): 922.

8. Baur X Chen Z Rozynek P düser d Raulf durchoth M. Kreuzreaktionsreaktions -Antikörper, die Latexallergene einschließlich HEV B 1 sowie Papain erkennen. Allergie 1995; 50 (7): 604 609.

9. Haut 1985; 35: 234 236.

10. Budzynski Az Pandya Bv Rubin RN BRIZUELA BS SOSZKA T STEWART GJ. Fibrinogenolytische Afibrinogenämie nach Ergleisung durch westliche Diamondback -Klapperschlangen (Crotalus atrox). Blood 1984; 63 (1): 1 14.

11. Kojis FG. Serumkrankheit und Anaphylaxie. Am J Dis Child 1997; 93 350.

Überdosierungsinformationen für Crofab

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Kontraindikationen für Crofab

Crofab sollte nicht an Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegenüber Papaya oder Papain verabreicht werden, es sei denn, die Vorteile überwiegen die Risiken und das angemessene Management für anaphylaktische Reaktionen sind leicht verfügbar.

Klinische Pharmakologie for Crofab

Wirkungsmechanismus

Crofab ist ein giftiges Fab-Fragment von Immunglobulin (IgG), das durch Bindung und Neutralisierung von Gifttoxinen ihre Umverteilung von Zielgeweben und ihrer Eliminierung aus dem Körper erleichtert.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetische Studie von Crofab wurde nicht angemessen durchgeführt. Von drei Patienten wurde eine begrenzte Anzahl von Proben gesammelt. Basierend auf diesen Daten wurden Schätzungen der Eliminierungs Halbwertszeit gemacht. Die Eliminierungshälfte für die Gesamtfabrik lag zwischen ca. 12 bis 23 Stunden. Diese begrenzten pharmakokinetischen Schätzungen der Halbwertszeit werden durch Daten erweitert, die mit einem von Proterics Inc. hergestellten analogen Ovin-Fab-Produkt unter Verwendung eines ähnlichen Produktionsprozesses erhalten wurden. In dieser Studie erhielten 8 gesunde Probanden 1 mg intravenöser Digoxin, gefolgt von einer ungefähr äquimolaren neutralisierenden Dosis von 76 mg Digoxin -Immunfabrik (Ovin). Es wurde gezeigt, dass die Gesamtfabrik ein Verteilungsvolumen von 0,3 l/kg eine systemische Clearance von 32 ml/min (ungefähr 0,4 ml/min/kg) und eine Eliminierungs-Halbwertszeit von ca. 15 Stunden aufweist.

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Crofab war wirksam bei der Neutralisierung der Gifte von 10 klinisch wichtigen nordamerikanischen Crotalid -Schlangen in einem Modell der murinen Letalität (siehe Tabelle 4) [1]. Darüber hinaus legen vorläufige Daten aus Experimenten in Mäusen, die das gesamte IgG aus den für die Crofab-Produktion immunisierten Schafen verwenden, nahe, dass Crofab möglicherweise eine antigene Kreuzreaktivität gegen die Gifte einiger Nahen Osten und nordafrikanischer Schlangen besitzt. Es sind jedoch keine klinischen Daten verfügbar, um diese Ergebnisse zu bestätigen.

Tabelle 4: Durchschnittlich ED ₅₀ Werte für Crofab bei Mäusen

Klinische Studien

Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, in denen Crofab mit anderen Antivenins verglichen wurde, daher können keine Vergleiche zwischen Crofab und anderen Antivens durchgeführt werden.

Es wurden zwei prospektive klinische Studien mit Crofab durchgeführt. Sie wurden prospektiv definierte offene Multi-Zentren-Studien mit ansonsten gesunden Patienten ab 11 Jahren oder älter, die unter minimaler oder moderatem (wie in Tabelle 5) gelitten hatten (wie in Tabelle 5), nordamerikanische Krotalid-Ergänzung, die Hinweise auf das Fortschreiten zeigten. Das Fortschreiten wurde als die Verschlechterung eines Bewertungsparameters definiert, der bei der Einstufung einer Envenomation verwendet wurde: Laboranomalie der lokalen Verletzung oder Symptome und Anzeichen, die auf eine giftige Giftgiftvergiftung von Crotalid -Schlangen zurückzuführen sind. Beide klinischen Studien schlossen Patienten mit Kupferkopfvergiftung aus.

Tabelle 5: Definition minimaler mittelschwerer und schwerer Envenomation in klinischen Studien von Crofab

In beiden klinischen Studien wurde die Wirksamkeit unter Verwendung eines Schlangenbiss -Schweregrad -Scores (SSS) [2] (als Wirksamkeitswert oder ES in diesen klinischen Studien bezeichnet) und die klinische Bewertung eines Forschers (ICA) mit der Wirksamkeit des Forschungsmittels bestimmt. Das SSS (als ES bezeichnet) ist ein Werkzeug zur Messung der Schwere der Envenomation auf der Grundlage von sechs Körperkategorien: lokale Wunde (z. B. Schmerzschwellung und Ekchymose) Lungenkardiovaskuläre gastrointestinale hämatologische und Nervensystemeffekte. Eine höhere Punktzahl zeigt schlechtere Symptome. In einer retrospektiven Studie unter Verwendung von medizinischen Unterlagen von 108 Schlangenbissopfern [2] wurde gezeigt <0.0001) and when the patient's condition was at its worst (r=0.70 p <0.0001). In this study the condition of 87/108 patients worsened during hospitalization. Changes in the physicians' assessment of condition correlated well with changes in SSS. CROFAB was required to prevent an increase in the ES in order to demonstrate efficacy.

Die ICA basiert auf dem klinischen Urteil des Forschers, ob der Patient a:

• Klinische Reaktion (Vorbehandlungsanzeichen und Symptome der Envenomation wurden nach der Behandlung festgenommen oder verbessert)
• Teilweise Reaktion (Anzeichen und Symptome der Envenomation verschlechterten sich jedoch mit langsamer als erwartet nach der Behandlung)
• Nichtantwort (der Zustand des Patienten wurde von der Behandlung nicht positiv beeinflusst).

Die Sicherheit wurde durch Überwachung früher allergischer Ereignisse wie Anaphylaxie und frühen Serumreaktionen während der Crofab -Infusion und späten Ereignissen wie späten Serumreaktionen bewertet.

Tab001

In der ersten klinischen Studie an Crofab 11 erhielten Patienten eine intravenöse Dosis von 4 Fläschchen von Crofab über 60 Minuten. Eine zusätzliche 4-VIAL-Dosis Crofab wurde nach Abschluss der ersten Crofab-Infusion verabreicht, wenn sie vom Ermittler als notwendig erachtet wurde. Bei der 1-stündigen Bewertung hatten 10 von 11 Patienten keine Veränderung oder eine Abnahme ihrer ES. Zehn von 11 Patienten wurden auch von der ICA als klinisch ansprechen. Mehrere Patienten nach anfänglichem klinischem Ansprechen benötigten anschließend zusätzliche Fläschchen von Crofab, um fortschreitende oder rezidivierende Symptome und Anzeichen zu erhalten. In dieser ersten Studie wurde kein Patient in einer anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktion oder nach einem Hinweis auf eine frühe oder späte Serumreaktion infolge der Verabreichung von Crofab erlebt.

Tab002

Basierend auf Beobachtungen aus der ersten Studie verglichen die zweite klinische Studie von CROFAB zwei verschiedene Dosierungspläne. Die Patienten erhielten eine anfängliche intravenöse Dosis von 6 Fläschchen von Crofab mit der Möglichkeit, sich mit zusätzlichen 6 Fläschchen zurückzuziehen, wenn erforderlich, um eine anfängliche Kontrolle des Envenomation -Syndroms zu erreichen. Die anfängliche Kontrolle wurde als vollständige Verhaftung lokaler Manifestationen und Rückgabe von Koagulationstests und systemischen Vorzeichen auf normal. Sobald die anfängliche Kontrolle erreicht wurde, wurden Patienten randomisiert, um 18 Stunden (geplante Gruppe) oder nach Bedarf (PRN -Gruppe) zusätzliche Crofab zu erhalten.

In dieser Studie wurde Crofab 31 Patienten mit minimaler oder moderatem Crotalid -Ertrieb sicher verabreicht. Alle 31 an der Studie eingeschlossenen Patienten erreichten eine anfängliche Kontrolle ihrer Envenomation mit Crofab und 30 25 und 26 der 31 Patienten, die nach der ersten Kontrolle auf der Basis der ICA nach 1 6 bzw. 12 Stunden ein klinisches Ansprechen hatten. Zusätzlich war der mittlere ES nach dem 12-stündigen Bewertungszeitpunkt in den Patientengruppen signifikant verringert (p = 0,05 für die geplante Gruppe; p = 0,05 für die PRN-Gruppe) (siehe Tabelle 6). Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen der geplanten Gruppe und der PRN -Gruppe im Hinblick auf den Rückgang der ES.

Tabelle 6: Zusammenfassung der Patientenwirksamkeitswerte für geplante und PRN -Gruppen

In veröffentlichten Literaturberichten über Klapperschlangenbisse wurde festgestellt, dass eine Abnahme der Blutplättchen mit einer mäßig schwerwiegenden Envenomation mit Vollbluttransfusionen nicht korrigieren kann [3]. Es wurde beobachtet, dass diese Thrombozytenzahl für viele Stunden und oft einige Tage nach dem giftigen Biss hält [3 4 5]. In dieser klinischen Studie hatten 6 Patienten vor der Dosierung Thrombozytenzahlen unter 100000/mm ³ (Basisdurchschnitt von 44000/mm ³ ). Of note the platelet counts for all 6 patients increased to normal levels (average 209000/ mm ³ ) 1 Stunde nach der anfänglichen Kontrolldosierung mit Crofab (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1 - Diagramm der Thrombozytenzahlen von Ausgangswert bis 36 Stunden für Patienten mit Zählern <100000/mm ³ zu Studienbeginn (Studie Tab002)

Obwohl es keinen signifikanten Unterschied in der Abnahme der ES zwischen den beiden Behandlungsgruppen gab, deuten die Daten darauf hin, dass die geplante Dosierung möglicherweise eine bessere Kontrolle der Envenomierungssymptome liefert, die durch das fortgesetzte Verschluss von Gift von Depotstellen verursacht werden. Bei geplanten Patienten wurde bei der Nachuntersuchung im Vergleich zu PRN -Patienten eine geringere Inzidenz von Koagulationsanomalien aufgetreten (siehe Tabelle 7 und Abbildung 2). Darüber hinaus legt die Notwendigkeit, Patienten in der PRN -Gruppe zusätzliche Crofab zu verabreichen, nach der ersten Kontrolle, dass eine anhaltende Notwendigkeit eines Antivenins für eine angemessene Behandlung besteht.

Tabelle 7 niedrigere Inzidenz des Wiederauftretens von Koagulopathien bei der Nachuntersuchung in geplanten und PRN-Dosing-Gruppen

Abbildung 2 - Änderung der Thrombozytenzahlen bei einzelnen Patienten zwischen Follow -up -Besuchen und Entladung

Patienten in den geplanten und PRN -Gruppen werden getrennt dargestellt. Mehr Patienten in der PRN -Gruppe zeigten eine Verringerung der Thrombozytenzahl nach der Entladung als in der geplanten Gruppe. Es werden nur Patienten gezeigt, die nach der Entladung eine verringerte Thrombozytenzahl zeigen.

Nachmarktstudien

Nach der Genehmigung von CROFAB wurde eine retrospektive Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit von Crofab bei schwerer Envenomierung zu bewerten. Diese Studie war eine multizentrische retrospektive Darstellung der medizinischen Unterlagen von Schlangenbisspatienten, die mit Crofab behandelt wurden und die Behandlung und die Ergebnisse schwerer Envenome mit denen von leichten und mittelschweren Envenomen verglichen. Die primäre Wirksamkeitsvariable war die Schwere der Envenomation, die durch einen 7-Punkte-Schweregrad der Schwere bestimmt wurde. Die Patienten wurden aufgrund ihrer Punktzahlen kurz vor dem Erhalt von Antivenom als leichte mittelschwere oder schwere Envenomierung eingestuft. Diejenigen Probanden mit einem Schweregrad von 5 oder 6 zu Beginn der Antivenom -Therapie waren a priori definiert als schwerwiegende Envenome; Diejenigen mit einer Punktzahl von 3 oder 4 wurden als mäßige Envenome definiert und diejenigen mit einer Punktzahl von 1 oder 2 wurden als milde Envenome definiert (siehe Tabelle 5). Insgesamt 247 Patienten aller Schweregrad wurden in die Studie einbezogen. Patienten mit genügend Daten, um die Schweregrad der Basis zu bestimmen, wurden in die Wirksamkeitsbewertung einbezogen. Dies umfasste eine Kohorte von 209 Patienten, von denen 28 als schwerwiegend eingestuft wurden.

Eine Verbesserung des Schweregradwerts wurde bei allen 28 schwer ergreiften Patienten beobachtet. Eine Verbesserung wurde in jedem der schwerwiegenden untersuchten Gifteffekte festgestellt, einschließlich Gliedmaßenschmerzen und Schwellungen kardiovaskulärer respiratorischer Magen -Darm- und neurologischer Effekte sowie Koagulopathie/Defibrinationssyndrom Thrombozytopenie und signifikante/spontane Blutungen. Die mediane Dosis von Crofab, die diese schwerwiegenden Gifteffekte kontrollieren, betrug 9,0 Fläschchen (Median von 2,0 Dosen). Die anfängliche Kontrolle der Envenomation wurde bei 57% (16/28) von stark ergierten Patienten und 87% (158/181) von leichten/mittelschweren, envenomierten Patienten erreicht. In beiden Gruppen war das Versäumnis, eine anfängliche Kontrolle zu erreichen, am häufigsten auf eine anhaltende Koagulopathie und/oder Thrombozytopenie zurückzuführen, obwohl medizinisch signifikante Blutungen berichtet wurden (bei nur einem schweren Patienten, der keine anfängliche Kontrolle erreichte). Alle 12 schweren Patienten, die keine anfängliche Kontrolle erreichten, erhielten nur eine Bolusdosis von 4 bis 6 Fläschchen, um zu versuchen, eine anfängliche Kontrolle der Envenomierung zu erreichen. Von den 23 leichten/mittelschweren Fällen, die keine anfängliche Kontrolle 19 erreichten, folgte nicht die empfohlene Dosierung für die Anzahl der Dosen und Fläschchen. Ob eine anfängliche Kontrolle mit größeren anfänglichen Dosen von Antivenom hätte erreicht werden können, kann aus dieser retrospektiven Studie nicht ermittelt werden. Alle Patienten unabhängig davon, ob sie eine anfängliche Kontrolle erreichten oder keine signifikante Verbesserung der Gifteffekte erzielten und nach Erhalt von CROFAB die Schweregradwerte verringerten. Unter den Patienten mit schwerer Envenomation, die keine anfängliche Kontrolle erreichten, verbesserte sich der mittlere Schweregrad von 5,0 (Bereich: 5,0 - 6,0), bevor Crofab bei der letzten Belastungsdosis die Verabreichung von Crofab auf 2,0 (Bereich: 1,0 - 4,0). Kein Patient in dieser Analyse hatte zum Zeitpunkt der endgültigen klinischen Bewertung einen Schweregradwert von mehr als 3,0.

Referenzen

1. Conroe P egen nb Russell Fe Gerrish K Smith DC Sidki A et al. Vergleich eines neuen Ovin -Antigen -Bindungsfragmentfragments (FAB) Antivenin für US -amerikanische Crotalidae mit dem kommerziellen Antivenin zum Schutz gegen Gift induzierte Letalität bei Mäusen. J Trop Med Hyg 1995; 53 (5): 507 510.

2. Dart RC Hurlbut KM Garcia R Boren J. Validierung eines Schweregrads für die Bewertung von Crotalid -Schlangenbiss. Ann Emerg Med 1996; 27 (3): 321 326.

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3.. Einheitlicher Behandlungsalgorithmus für die Behandlung von Crotaline Schlangenbiss in den USA: Ergebnisse eines evidenzbasierten Konsens-Workshops. BMC END MED 3. Februar 2011; 11: 2 ( https://www.biomedcentral.com/1471-227x/11/2 ).

4. La Grange RG und Russell FE. Blutplättchenuntersuchungen bei Menschen und Kaninchen nach Crotalus -Ergänzung. Proc West Pharmacol Soc 1970; 13: 99-105.

5. Lyons wj. Tiefgreifende Thrombozytopenie im Zusammenhang mit Crotalus Ruber Ruber Envenomation: Ein klinischer Fall. Toxicon 1971; 9: 237 240.

Patienteninformationen für Crofab

• Raten Sie den Patienten, ihren Arzt sofort zu kontaktieren, wenn sie ungewöhnliche Blutergüsse oder Blutungen erleben (z. B. Nasenbluten übermäßige Blutungen nach dem Zähneputzen das Erscheinungsbild von Blut in Stuhl oder Urin übermäßiger Menstruationsblutung Petechiae übermäßiges Blutergüsse oder anhaltend aus oberflächlichen Verletzungen) nach dem Ausfluss des Krankenhauses.
  • Solche Blutergüsse oder Blutungen können nach der ersten Behandlung bis zu 1 Woche oder länger auftreten.
• Raten Sie den Patienten, ihren Arzt sofort zu kontaktieren, wenn sie Anzeichen und Symptome von verzögerten allergischen Reaktionen oder Serumkrankheiten (z. B. Hautausschlag aus Hautausschlag) nach der Entlassung aus dem Krankenhaus aufweisen.