Schwierig

Beschreibung für Dificid

Dificid (Fidaxomicin) ist ein makrolides antibakterielles Arzneimittel für die orale Verabreichung. Sein chemischer CAS-Name ist Oxacyclooctadeca-3591315-Pentaen-2-One 3-[[[6-Desoxy-4-O- (35-Dichloro-2-Ethyl-46-Dihydroxybenzoyl) -2-omethyl-β-D- mannopyranosyl] oxy] methyl] -12-[[6-deoxy-5-c-methyl-4-o- (2-methyl-1-oxopropyl) -β-d-Lyxohexopyranosyloxy] -11-Ethyl-8 -Hydroxy-18-[(1R) -1-hydroxyethyl] -91315-Trimethyl- (3E5E8S9E11S12R13E15E18S)-. Die strukturelle Formel von Fidaxomicin ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Strukturformel von Fidaxomicin

Dificid-Tabletten (200 mg) werden filmbeschichtet und enthalten die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: mikrokristalline Cellulose-Pregelatinisierte Stärkhydroxypropylcellulose-Butylierhydroxytoluol-Natrium-Stärkglycolat-Magnesium-Starat-Polyvinyl-Titanium-Dioxid-Talk-Glycolycolat und Lecithin (Soyytanium).

Verwendet für Dificid

Clostridioides difficile-assoziiertes Durchfall

Dificid® ist bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Monaten für die Behandlung von angegeben C. schwierig Assoziiertes Durchfall (CDAD).

Verwendung

Um die Entwicklung von medikamentenresistenten Bakterien zu verringern und die Wirksamkeit von zwei und anderen antibakteriellen Arzneimitteln aufrechtzuerhalten, sollten nur zur Behandlung von Infektionen verwendet werden C. schwierig . Wenn Kultur- und Anfälligkeitsinformationen verfügbar sind, sollten sie bei der Auswahl oder Modifizierung der antibakteriellen Therapie in Betracht gezogen werden. In Ermangelung solcher Daten können lokale Epidemiologie- und Empfindlichkeitsmuster zur empirischen Auswahl der Therapie beitragen.

Dosierung für zweifache

Wichtige Verwaltungsanweisungen

Dificid ist für die orale Verabreichung als 200 -mg -Tabletten und als Granulat für die orale Suspension (40 mg/ml (200 mg/5 ml) bei der Rekonstruktion) erhältlich. Dificid wird oral mit oder ohne Nahrung verabreicht.

Erwachsene Patienten

Die empfohlene Dosierung für Erwachsene beträgt 10 Tage lang zweimal täglich eine 200 -mg -Dosierungstablette.

Pädiatrische Patienten (6 Monate bis weniger als 18 Jahre)

Tabletten

Die empfohlene Dosierung für pädiatrische Patienten mit einem Gewicht von mindestens 12,5 kg und in der Lage, Tabletten zu schlucken, beträgt 10 Tage lang zwei zweimal täglich eine 200 mg -Doppelte -Tablette. Wenn nicht in der Lage ist, Tabletten zu schlucken, können pädiatrische Patienten mit einer harten oralen Suspension dosiert werden, wie in Tabelle 1 unten empfohlen.

Orale Suspension

Die empfohlene Dosierung für pädiatrische Patienten, die auf Gewicht basieren Dosierung und Verwaltung ].

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung der oralen Suspension von pädiatrischen Patienten basierend auf Gewicht

Vorbereitung und Verabreichung der mündlichen Aufhängung abgewickelt

Vorbereitung

1. Schütteln Sie die Glasflasche, um sicherzustellen, dass sich das Granulat frei bewegt und kein Cabing aufgetreten ist.
2. Messen Sie 130 ml gereinigtes Wasser in die Glasflasche und kappen Sie fest.
3. Die Flasche in horizontaler Position halten und mindestens 2 Minuten lang die Flasche in dieser Position kräftig schütteln.
4. Stellen Sie sicher, dass eine homogene Suspension erhalten wird. Wenn nicht, wiederholen Sie den zitternden Schritt.
5. Sobald eine homogene Suspension visuell bestätigt ist, schütteln Sie weitere 30 Sekunden.
6. Lassen Sie die Flasche 1 Minute lang stehen.
7. Stellen Sie sicher, dass die Suspendierung noch homogen ist. Wenn nicht, wiederholen Sie die Schritte 3 bis 6.
8. Sobald rekonstituiertes mündliches orales Suspension ist, ist weiß bis gelblich weiß.
9. Schreiben Sie das Datum des Verwerfens (aktuelles Datum plus 12 Tage) auf die Flasche [siehe Wie geliefert / Lagerung und Handhabung ].

Lagerung der rekonstituierten oralen Aufhängung

• Lagern Sie die rekonstituierte orale Suspension in einem Kühlschrank (2 ° C-8 ° C) für bis zu 12 Tage. Nach 12 Tagen wegwerfen.

Verwaltung

1. Entfernen Sie die Flasche 15 Minuten vor jeder Verwaltung aus dem Kühlschrank.
2. Schütteln Sie kräftig, bis die Suspendierung eine gleichmäßige Konsistenz hat.
3. Entfernen Sie die Kappe und verabreichen Sie sie oral mit oder ohne Nahrung mit einer oralen Dosierungsspritze.
4. Zwischen den Dosen ersetzen Sie die Kappe und speichern in einem Kühlschrank.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Dificid tablets

200 mg white to off-white film-coated oblong tablets; each tablet is debossed with FDX on one side and 200 on the other side.

Mundsuspension wechseln

Weiß bis gelblich weißes Granulat; Nach der Rekonstitution enthält jede ml weiße bis gelblich -weiße orale Suspension 40 mg Fidaxomicin (200 mg Fidaxomicin pro 5 ml).

Lagerung und Handhabung

Tabletten

Dificid tablets sind weiße bis nicht weiße filmbeschichtete längliche Tabletten mit 200 mg Fidaxomicin pro Tablette; Jedes Tablet ist auf der einen Seite mit FDX und auf der anderen Seite 200.

Dificid tablets werden als Flaschen mit 20 Tabletten geliefert ( NDC 52015-080-01).

Granulat für die orale Suspendierung

Diffidierter Granulat Für die orale Suspension sind weiß bis gelblich weiß.

Diffidierter Granulat für orale Suspendierung ( NDC 52015-700-22) wird als 150 ml Bernsteinglasflaschen mit 9,53 g Granulat geliefert, die 5,45 g Fidaxomicin enthalten. Jede Glasflasche hat eine kinderbeständige Kappe und ist in einem laminierten Aluminiumfolienbeutel versiegelt. Nach der Rekonstitution beträgt das Gesamtvolumen der oralen Suspension 136 ml. Unbenutzte Suspendierung nach 12 Tagen verwerfen. Die Konzentration von Fidaxomicin beträgt 40 mg/ml (200 mg pro 5 ml) in der rekonstituierten oralen Suspension.

Lagerung und Handhabung

Tabletten

Lagern Sie zwei Tafeln bei 20 ° C-25 ° C (68 ° F-77 ° F); Exkursionen zu einer 59 ° F-86 ° F (59 ° F-86 ° F). Sehen USP -kontrollierte Raumtemperatur . In der ursprünglichen Flasche aufbewahren.

Granulat für die orale Suspendierung

Lagern Sie mit 20 ° C-25 ° C (68 ° F-77 ° F) für die orale Suspension bei 20 ° C-25 ° C; Exkursionen, die auf 15 ° C-30 ° C (59 ° F-86 ° F) zulässig sind. Speichern Sie im Originalpaket. Öffnen Sie den Beutel erst nach dem Gebrauch.

Sobald rekonstituiert war, werden bis zu 12 Tage lang bei 2 ° C-8 ° C (36 ° F-46 ° F) gekühltes Gekühlteile für die orale Suspension aufbewahrt. Laden in der ursprünglichen Flasche.

Hergestellt für: Merck Sharp

Nebenwirkungen für die Geschäfte

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Erwachsene

Die Sicherheit von zwei zweimal tägigen Dificid 200 mg Tabletten, die 10 Tage lang zweimal täglich eingenommen wurden, wurde bei 564 erwachsenen Patienten mit CDAD in zwei aktiv kontrollierten Studien mit 86,7% der Patienten, die einen vollständigen Behandlungsverlauf erhalten, bewertet.

Dreiunddreißig erwachsene Patienten, die als Folge von Nebenwirkungen (AR) zweidische (NULL,9%) erhielten. Die Arten von AR, die zum Rückzug aus der Studie führten, variierte erheblich. Erbrechen war die primäre nachteilige Reaktion, die zum Absetzen der Dosierung führte. Dies trat bei einer Inzidenz von 0,5% sowohl bei den Patienten mit dificid- als auch bei Vancomycin -Patienten in Phase 3 -Studien auf. Die am häufigsten ausgewählten Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der mit Gegenteil behandelten erwachsenen Patienten auftreten, sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Ausgewählte unerwünschte Reaktionen mit einer Inzidenz von ≥2% bei mit dificiden behandelten erwachsenen Patienten in kontrollierten Studien

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden in angegeben <2% of adult patients taking Dificid tablets in controlled trials:

Magen -Darm -Störungen: Abdominal -Abdominal -Zartheit Dyspepsia Dysphagie Flatulenz Darmverstopfung Megakolon

Untersuchungen: Eine erhöhte alkalische Blutphosphatase verringerte das Blutbicarbonat. Erhöhte Leberenzyme verringerte die Thrombozytenzahl

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Hyperglykämie -metabolische Azidose

Haut und subkutane Gewebeerkrankungen: Ausschläge für Drogenausbruch

Pädiatrie

Die Sicherheit von pädiatrischer Patienten von 6 Monaten bis zu weniger als 18 Jahren wurde in einer einarmigen Phase-2-Studie bei 38 Patienten und einer mit Vancomycin behandelten Patienten mit Vancomycin [siehe mit 44 Patienten behandelt Klinische Studien )]. In beiden Studien erhielten Patienten 10 Tage lang zweimal täglich mündlich. Patienten <2 years of age or weighing <12.5 kg or unable to swallow tablets received weight-based doses of Schwierig oral suspension. Patients weighing at least 12.5 kg and able to swallow tablets received the 200 mg Schwierig tablet. The age range in the Phase 2 trial was 11 months to 17 years and in the Phase 3 trial was 1 month to 17 years (one patient was less than 6 months of age).

Ein Tod trat in der Phase-2-Einzelarmstudie auf. In der Phase-3-Studie gab es 3 Todesfälle bei praktischen Patienten und keine Todesfälle bei Vancomycin-behandelten Patienten während des Studienzeitraums (40 Tage). Alle Todesfälle traten bei Patienten im Alter von weniger als 2 Jahren auf und schienen mit zugrunde liegenden Komorbiditäten zusammenhängen [siehe Klinische Studien ].

Die Behandlungsabnahme aufgrund von Nebenwirkungen trat bei 7,9% (3/38) der Patienten in der Phase-2-Studie und in 1% (1/98) bzw. 2,3% (1/44) von Patienten mit dificid- und vancomycin-behandelten Patienten in der Phase-3-Studie auf. Die am häufigsten ausgewählten Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% der in der Phase 3 -Studie behandelten pädiatrischen Patienten auftreten, sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Ausgewählte unerwünschte Reaktionen mit einer Inzidenz von ≥ 5% bei pädiatrischen Patienten in der kontrollierten Studie

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden in angegeben <5% of pediatric patients taking Schwierig in clinical trials:

Haut und subkutane Gewebeerkrankungen: Urtikaria

Post -Marketing -Erfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von DificID nach der Annahme identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Überempfindlichkeitsreaktionen (Dyspnoe -Angioödeme -Raschemaschinen)

Arzneimittelinteraktionen für Difikid

Fidaxomicin und sein Hauptmetabolit OP-1118 sind Substrate des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-GP), das im Magen-Darm-Trakt exprimiert wird.

Cyclosporin

Cyclosporin is an inhibitor of multiple transporters including P-gp. When cyclosporine was co-administered with Schwierig plasma concentrations of fidaxomicin and OP-118 were significantly increased but remained in the ng/mL range [see Klinische Pharmakologie ]. Concentrations of fidaxomicin and OP-118 may also be decreased at the site of action (i.e. Gastrointestinal tract) via P-gp inhibition; however concomitant P-gp inhibitor use had no attributable effect on safety or treatment outcome of fidaxomicin-treated adult patients in controlled clinical trials. Based on these results fidaxomicin may be co-administered with P-gp inhibitors and no dose adjustment is recommended.

Ascorbinsäure (Vitamin C)

Warnungen für Difik

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Drogen

Überempfindlichkeitsreaktionen

Akute Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Dyspnoe -Hautausschlags -Pruritus und Angioödems des Mund -Rachen und des Gesichts, wurden mit zweifachen. Wenn eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftritt, sollte eine andere und eine angemessene Therapie eingeleitet werden.

Einige Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen auf Dificid berichteten auch über eine Anamnese der Allergie gegen andere Makrolide. Ärzte, die Patienten mit einer bekannten Makrolidallergie gedifft werden, sollten sich der Möglichkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen bewusst sein.

Nicht für andere Infektionen als für andere Infektionen als C. schwierig -Soziiertes Durchfall

Schwierig is not expected to be effective for the treatment of other types of infections due to minimal systemic absorption of fidaxomicin [see Klinische Pharmakologie ]. Schwierig has not been studied for the treatment of infections other than CDAD. Schwierig should only be used for the treatment of CDAD.

Entwicklung von drogenresistenten Bakterien

Verschreibung der Verschreibung ohne nachgewiesene oder stark vermutete Verbreitung C. schwierig Es ist unwahrscheinlich, dass eine Infektion dem Patienten einen Nutzen bringt und das Risiko für die Entwicklung von medikamentenresistenten Bakterien erhöht.

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Patienteninformationen ).

Orale Suspension

Entfernen Sie die Flasche 15 Minuten vor jeder Verwaltung aus dem Kühlschrank.

Weisen Sie die Patienten oder Pflegekräfte an, eine orale Dosierungsspritze zu verwenden, um die vorgeschriebene Menge an Medikamenten korrekt zu messen. Informieren Sie Patienten oder Betreuer, dass orale Dosierungsspritzen aus ihrer Apotheke erhalten werden können.

Informieren Sie die Patienten oder Betreuer darüber, dass eine mündliche Aufhängung eines medizinischen Fachmanns erstellt werden sollte. Beraten Sie sie, sich an einen medizinischen Fachmann zu wenden, um Fragen zur Verwaltung der mündlichen Aussetzung der Geschäfte zu machen.

Verwaltung With Food

Informieren Sie Patienten und Betreuer, dass mit oder ohne Nahrung the schwierige Tabletten und orale Suspension eingenommen werden können.

Antibakterienresistenz

Die Patienten sollten beraten werden, dass antibakterielle Arzneimittel einschließlich Dificid nur zur Behandlung von bakteriellen Infektionen eingesetzt werden sollten. Sie behandeln keine Virusinfektionen (z. B. die Erkältung). Wenn die Behandlung vorgeschrieben wird, um a zu behandeln C. schwierig Infektionspatienten sollten gesagt werden, dass es zwar üblich ist, sich früh im Verlauf der Therapie besser zu fühlen, die Medikamente genau wie angewiesen werden. Das Überspringen von Dosen oder nicht abschließend den vollständigen Therapieverlauf kann (1) die Wirksamkeit der sofortigen Behandlung verringern und (2) die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass Bakterien Resistenz entwickeln und in Zukunft nicht durch zweistufige oder andere antibakterielle Arzneimittel behandelt werden können.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitkarzinogenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, um das krebserzeugende Potential von Fidaxomicin zu bewerten.

Weder Fidaxomicin noch OP-1118 waren im Ames-Assay mutagen. Fidaxomicin war auch im Ratten -Mikronukleus -Assay negativ. Fidaxomicin war jedoch in chinesischen Eierstockzellen des chinesischen Hamster -Eierstocks klastogen.

Fidaxomicin hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher und weiblicher Ratten bei intravenösen Dosen von 6,3 mg/kg. Die Exposition (AUC0-T) betrug ungefähr 100-mal so wie beim Menschen.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Die begrenzten verfügbaren Daten zur Verwendung von schwangerem Frauen sind nicht ausreichend, um ein drogenassoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler zu informieren, Fehlgeburten oder nachteilige Ergebnisse der Mutter oder des Fötus. Embryo-Fetal-Fortpflanzungsstudien an Ratten und Kaninchen, die während der Organogenese intravenös dosiert wurden Daten ].

Das geschätzte Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw. 15 bis 20%.

Daten

Tierdaten

Bei schwangeren Ratten wurde Fidaxomicin intravenös in Dosen von 4 8 und 15 mg/kg/Tag vom Schwangerschaftstag 6 bis 17 (während der Organogenesezeit) intravenös verabreicht. In dieser Studie wurden in dieser Studie bei Expositionen (AUC) für Fidaxomicin und der 65-fach höheren für OP-1118 keine Embryo-/fetalen Effekte festgestellt als die klinische Exposition bei der dificid-empfohlenen Dosis.

Bei schwangeren Kaninchen wurde Fidaxomicin in intravenös in Dosen von 2 4 und 7,5 mg/kg/Tag vom Schwangerschaftstag 6 bis 18 (während der Organogenese) intravenös verabreicht. In dieser Studie wurden in dieser Studie bei den Expositionen bei Fidaxomicin keine Embryo-/fetalen Effekte festgestellt und für OP-1118 höher als bei der dificid-empfohlenen Dosis.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Fidaxomicin oder seinen Hauptmetaboliten OP-1118 in der Muttermilch Die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter und potenziellen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes aus der Mutter oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand potenziell berücksichtigt werden.

Pädiatrische Verwendung

Bei pädiatrischen Patienten wurden 6 Monate bis weniger als 18 Jahre bei pädiatrischen Patienten die Sicherheit und Wirksamkeit von Gefälligkeit für die Behandlung von CDAD festgelegt. Die Verwendung von Dificid in diesen Altersgruppen wird durch Beweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien mit zweifachen Studien bei Erwachsenen mit CDAD- und pharmakokinetischen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten aus pädiatrischen Studien gestützt [siehe Klinische Pharmakologie Klinische Studien ]. No new safety signals associated with the use of Schwierig in pediatric patients were identified in the pediatric trials [see Nebenwirkungen ].

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gefälligkeit wurde bei pädiatrischen Patienten, die jünger als 6 Monate alt sind, nicht festgelegt.

Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der Patienten in kontrollierten Studien mit 50% waren 65 Jahre alt und über 31% 75 Jahre. Zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Effektivität von Haltifikid im Vergleich zu Vancomycin beobachtet.

In kontrollierten Studien hatten ältere Patienten (≥ 65 Jahre) höhere Plasmakonzentrationen an Fidaxomicin und seinen Hauptmetabolit OP-1118 gegenüber Nicht-Ausgangspatienten (Patienten <65 years of age) [see Klinische Pharmakologie ]. However greater exposures in elderly patients were not considered to be clinically significant. No dose adjustment is recommended for elderly patients.

Überdosierungsinformationen für Dificid

Bei Menschen wurden keine Fälle von akuter Überdosierung gemeldet. Bei Hunden, die mit Fidaxomicin-Tabletten mit 9600 mg/Tag (über 100-fache der menschlichen Dosis, die nach Gewicht skaliert) dosiert, wurden keine monatenbedingten nachteiligen nachteiligen Wirkungen beobachtet.

Kontraindikationen für Difik

Schwierig is contraindicated in patients who have known hypersensitivity to fidaxomicin or any other ingredient in Schwierig [see Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Klinische Pharmakologie for Dificid

Wirkungsmechanismus

Fidaxomicin ist ein antibakterielles Medikament [siehe Mikrobiologie ].

Pharmakodynamik

Fidaxomicin wirkt lokal im Magen -Darm -Trakt auf C. schwierig . In einer dosisbereitenden Studie (n = 48) von Fidaxomicin unter Verwendung von 50 mg 100 mg und 200 mg zweimal täglich wurde 10 Tage lang eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zur Wirksamkeit beobachtet.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Fidaxomicin und deren Hauptmetabolit OP-1118 nach einer einzelnen Dosis von 200 mg bei gesunden erwachsenen Männern (n = 14) sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Mittelwert (± Standardabweichung) pharmakokinetische Parameter von Fidaxomicin 200 mg bei gesunden erwachsenen Männern

Absorption

Fidaxomicin has minimal systemic absorption following oral administration with plasma concentrations of fidaxomicin and OP-118 in the ng/mL range at the therapeutic dose. In fidaxomicin-treated patients from controlled trials plasma concentrations of fidaxomicin and OP-118 obtained within the Tmax window (1-5 hours) were approximately 2- to 6-fold higher than Cmax values in healthy adults. Following administration of Schwierig 200 mg twice daily for 10 days OP-118 plasma concentrations within the Tmax window were approximately 50%-80% higher than on Day 1 while concentrations of fidaxomicin were similar on Days 1 and 10.

In einer Lebensmitteleffektstudie, die die Verabreichung von Gefälligkeit an gesunde Erwachsene (n = 28) mit einem fettreichen Mehl gegen Fastenbedingungen beinhaltete, nahmen Cmax von Fidaxomicin und OP-1118 um 21,5% bzw. 33,4% ab, während AUC0-T unverändert blieb. Diese Abnahme von Cmax wird nicht als klinisch signifikant angesehen und kann daher mit oder ohne Nahrung dificid verabreicht werden.

Verteilung

Fidaxomicin is mainly confined to the Gastrointestinal tract following oral administration. In selected patients (N=8) treated with Schwierig 200 mg twice daily for 10 days from controlled trials fecal concentrations of fidaxomicin and OP-118 obtained within 24 hours of the last dose ranged from 639-2710 μg /g and 213-1210 μg /g respectively. In contrast plasma concentrations of fidaxomicin and OP-118 within the Tmax window (1-5 hours) ranged 2-179 ng/mL and 10-829 ng/mL respectively.

Beseitigung

Stoffwechsel

Fidaxomicin is primarily transformed by hydrolysis at the isobutyryl ester to form its main and microbiologically active metabolite OP-118. Stoffwechsel of fidaxomicin and formation of OP-118 are not dependent on cytochrome P450 (CYP) enzymes.

Am therapeutischen Dosis OP-1118 war die vorherrschende zirkulierende Verbindung bei gesunden Erwachsenen, gefolgt von Fidaxomicin.

Ausscheidung

Fidaxomicin is mainly excreted in feces. In one trial of healthy adults (N=11) more than 92% of the dose was recovered in the stool as fidaxomicin and OP-118 following single doses of 200 mg and 300 mg. In another trial of healthy adults (N=6) 0.59% of the dose was recovered in urine as OP-118 only following a single dose of 200 mg.

Spezifische Populationen

Geriatrische Patienten

In kontrollierten Studien mit Patienten, die zweimal täglich mit zwei zwei zweimal täglich mit dificid behandelten Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und OP-1118 innerhalb des TMAX-Fensters (1-5 Stunden) behandelt wurden <65 years of age). Despite greater exposures in elderly patients fidaxomicin and OP-118 plasma concentrations remained in the ng/mL range [see Verwendung in bestimmten Populationen ].

Pädiatrische Patienten

Ähnlich wie bei Erwachsenen weist Fidaxomicin nach oraler Verabreichung bei allen Altersgruppen bei pädiatrischen Patienten eine minimale systemische Absorption auf. Die Plasmakonzentrationen blieben im NG/ml-Bereich in der therapeutischen Dosis bei pädiatrischen Patienten mit mittlerer (Standardabweichung) Plasmakonzentrationen von 39,41 (NULL,15) ng/ml Fidaxomicin und 116,64 (259.10) NG/ml Op-1118 bei 1 bis 5 Stunden nach der Dosierung.

Männliche und weibliche Patienten

Die Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und OP-1118 innerhalb des TMAX-Fensters (1-5 Stunden) variierten bei Patienten, die mit zwei zwei zweimal täglicher täglicher Täglich zweimal täglich behandelt wurden, 10 Tage nach kontrollierten Studien. Auf der Grundlage des Geschlechts wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Patienten mit Nierenbehinderung

In kontrollierten Studien mit Patienten, die 10 Tage lang zweimal täglich mit zwei zwei zweimal täglicher Plasmakonzentrationen von Fidaxomicin und OP-1118 im TMAX-Fenster (1-5 Stunden) behandelt wurden, variierten nicht nach Schweregrad der Nierenbeeinträchtigung (basierend auf Kreatinin-Clearance) zwischen mild (51-79 ml/min), mäßig (31-50 ml/min). Basierend auf der Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Patienten mit Leberbehinderung

Der Einfluss der Leberbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Fidaxomicin wurde nicht bewertet. Da Fidaxomicin und OP-1118 keine signifikante Eliminierung von Fidaxomicin und OP-1118 einer signifikanten Leberstoffwechselmetabolismus zu unterziehen scheinen, wird nicht erwartet, dass sie durch Leberbeeinträchtigungen signifikant beeinflusst werden.

Arzneimittelinteraktionsstudien

In-vivo-Studien wurden durchgeführt, um Darm-Arzneimittel-Drug-Wechselwirkungen von Fidaxomicin als P-GP-Substrat-P-GP-Inhibitor und Inhibitor von Haupt-CYP-Enzymen, die im Magen-Darm-Trakt exprimiert wurden, (CYP3A4 CYP2C9 und CYP2C19) zu bewerten.

Tabelle 5 fasst den Einfluss eines gemeinsam verabreichten Arzneimittels (P-GP-Inhibitor) auf die Pharmakokinetik von Fidaxomicin zusammen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter von Fidaxomicin und OP-1118 in Gegenwart eines ko-verabreichten Arzneimittels

Fidaxomicin had no significant impact on the pharmacokinetics of the following co-administered drugs: digoxin (P-gp substrate) midazolam (CYP3A4 substrate) warfarin (CYP2C9 substrate) and omeprazole (CYP2C19 substrate). No dose adjustment is warranted when fidaxomicin is co-administered with substrates of P-gp or CYP enzymes.

Mikrobiologie

Wirkungsmechanismus

Fidaxomicin is a fermentation product obtained from the Actinomycete Dactylosporangium aurantiacum. Fidaxomicin is a macrolide antibacterial drug that inhibits RNA synthesis by binding to RNA polymerases. Fidaxomicin is bactericidal against C. schwierig in vitro und zeigt einen postantibiotischen Effekt vs. C. schwierig 6-10 Stunden.

Widerstand

Fidaxomicin demonstrates no in vitro cross-resistance with other classes of antibacterial drugs. In vitro studies indicate a low frequency of spontaneous resistance to fidaxomicin in C. schwierig (reicht von <1.4 × 10 ^-9 bis 12,8 ã - 10 ^-9 ). A specific mutation (Val-ll43-Gly) in the beta subunit of RNA polymerase is associated with reduced susceptibility to fidaxomicin. This mutation was created in the laboratory and seen during clinical trials in a C. schwierig Isolat, das von einem erwachsenen Subjekt erhalten wurde, das mit Gefälligkeit behandelt wurde und ein Wiederauftreten von CDAD hatte. Die Fidaxomicin -minimale inhibitorische Konzentration (MIC) der C. schwierig Das Isolat aus diesem Thema erhöhte sich von einer Grundlinie von 0,06 μg/ml auf 16 μg/ml zum Zeitpunkt des CDAD -Wiederauftretens.

Wechselwirkung mit anderen antimikrobiellen

Fidaxomicin and its main metabolite OP-118 do not exhibit any antagonistic interaction with other classes of antibacterial drugs. Synergistic interactions of fidaxomicin and OP-118 have been observed in vitro with rifampin and rifaximin against C. schwierig .

Antimikrobielle Aktivität

Fidaxomicin has been shown to be active against most isolates of Clostridioides (formerly Clostridium) schwierig both in vitro and in clinical infections [see Indikationen und Nutzung ].

Empfindlichkeitstest

Für spezifische Informationen zu Suszeptibilitätstest -Interpretationskriterien und zugehörigen Testmethoden und Qualitätskontrollstandards, die von der FDA für dieses Medikament erkannt wurden, siehe: https://www.fda.gov/stic.

Klinische Studien

Klinische Studien Of Schwierig In Erwachsene Patienten With CDAD

In zwei randomisierten doppelblindlichen Studien wurde ein Nicht-Unterwasserdesign verwendet, um die Wirksamkeit von zweimal täglich 10 Tagen im Vergleich zu Vancomycin (125 mg viermal täglich für 10 Tage) bei Erwachsenen mit CDAD zu demonstrieren.

Eingeschriebene Patienten waren 18 Jahre oder älter und erhielten nicht mehr als 24 Stunden Vorbehandlung mit Vancomycin oder Metronidazol. CDAD wurde in 24 Stunden vor der Randomisierung und des Vorhandensein C.schwierig Toxin A oder B im Stuhl innerhalb von 48 Stunden nach Randomisierung. Eingeschriebene Patienten hatten in den letzten drei Monaten entweder keine vorherige CDAD -Anamnese oder nur eine frühere CDAD -Episode. Probanden mit lebensbedrohlicher/fulminanten Infektion hypotonie septisch Schock Peritoneal signalisiert signifikante Dehydration oder toxisches Megakolon.

Das demografische Profil und die Basis -CDAD -Eigenschaften der eingeschriebenen Probanden waren in den beiden Versuchen ähnlich. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 64 Jahren hauptsächlich weiß (90%) weiblich (58%) und stationäre Patienten (63%). Die mediane Anzahl von Darmbewegungen pro Tag betrug 6 und 37% der Probanden hatten schwere CDAD (definiert als 10 oder mehr nicht geformte Darmbewegungen pro Tag oder WBC ≥ 15000/mm³). Bei 45% der Patienten wurden allein über Durchfall berichtet, und 84% der Probanden hatten keine vorherige CDAD -Episode.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die klinische Ansprechrate am Ende der Behandlung, basierend auf einer Verbesserung des Durchfalls oder anderer Symptome, so dass beim Urteil des Forschers eine weitere CDAD -Behandlung nicht erforderlich war. Ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt wurde 25 Tage nach dem Ende der Behandlung klinisches Ansprechen aufrechterhalten. Die anhaltende Reaktion wurde nur für Patienten bewertet, die am Ende der Behandlung klinische Erfolge waren. Eine anhaltende Reaktion wurde als klinisches Ansprechen am Ende der Behandlung und des Überlebens ohne nachgewiesene oder vermutete CDAD -Rezidiv über 25 Tage über das Ende der Behandlung definiert.

Die Ergebnisse für das klinische Ansprechen am Ende der Behandlung in beiden in Tabelle 6 gezeigten Studien zeigen, dass die Untergrenze für das 95% -Konfidenzintervall (CI), die die untere Grenze von 95% nicht mehr als die Nichtversicherungsmarge von -10% ist, nicht unterflacht ist.

Die Ergebnisse für eine anhaltende klinische Reaktion am Ende der Follow-up-Periode, auch in Tabelle 6 gezeigt, zeigen, dass Dificid Vancomycin an diesem Endpunkt überlegen ist. Da der klinische Erfolg am Ende der Behandlungs- und Mortalitätsraten zwischen den Behandlungsarmen (ca. 6% in jeder Gruppe) in den Unterschieden im anhaltenden klinischen Ansprechen auf niedrigere bewährte oder vermutete CDAD während der Nachbeobachtungszeit bei schwierigen Patienten ähnlich waren.

Tabelle 6: Klinische Ansprechraten bei der Behandlung am Behandlung und anhaltender Ansprechverhalten von 25 Tagen nach der Behandlung bei erwachsenen Patienten

Die Beschränkungsendonuklease -Analyse (REA) wurde verwendet, um zu identifizieren C. schwierig Baseline -Isolate in den BI -Gruppen -Isolaten, die in den Jahren vor den klinischen Studien mit zunehmenden Raten und Schweregrad von CDAD in den USA verbunden sind. Ähnliche Raten des klinischen Ansprechens am Ende der Behandlung und des nachgewiesenen oder vermuteten CDAD während der Nachbeobachtungszeit wurden bei mit Fidaxomicin behandelten und mit Vancomycin behandelten Patienten mit einem Bi-Isolat beobachtet. Dificid zeigte jedoch keine Überlegenheit im anhaltenden klinischen Ansprechen im Vergleich zu Vancomycin (Tabelle 7).

Tabelle 7: anhaltendes klinisches Ansprechen nach 25 Tagen nach der Behandlung durch C. schwierig REA -Gruppe zu Studienbeginn bei erwachsenen Patienten

Klinische Studien Of Schwierig In Pädiatrische Patienten With CDAD

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gründung bei pädiatrischen Patienten von 6 Monaten bis weniger als 18 Jahren wurde in einer multizentrischen Phase-3-Investigator-Vergleichsstudie (NCT02218372) untersucht. In dieser Studie wurden 148 Patienten randomisiert, von denen 142 entweder in einem Verhältnis von 2: 1 gedieh oder vancomycin erhielten. Randomisierte Patienten wurden wie folgt nach Altersgruppe geschichtet: 30 Alter von 6 Monaten bis zu <2 years 49 aged 2 to <6 years 40 aged 6 to <12 years and 29 aged 12 to <18 years (one patient <6 months of age was enrolled in the trial). Treatment arms were balanced regarding demographics and other baseline characteristics.

Klinisches Ansprechen für Patienten <2 years of age was defined as the absence of watery stools for at least 2 consecutive days while on treatment and the patient remained well with no requirement for further CDAD therapy through 2 days after completing treatment as assessed by the Investigator. Klinisches Ansprechen für Patienten ≥2 bis <18 years of age was defined as <3 unformed bowel movements for at least 2 consecutive days while on treatment and the patient remained well with no requirement for further CDAD therapy through 2 days after completing treatment as assessed by the Investigator. Sustained clinical response was defined as the proportion of treated patients with confirmed clinical response and no CDAD recurrence through 30 days after end of treatment. The clinical response and sustained clinical response overall and by age groups are presented in Table 8.

Tabelle 8: Klinisches Ansprechen und anhaltende Reaktion insgesamt und nach Altersgruppe bei pädiatrischen Patienten

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