Erbitux

WARNUNG

Schwerwiegende Infusionsreaktionen und kardiopulmonale Verhaftung

Infusionsreaktionen: schwerwiegende Infusionsreaktionen traten bei der Verabreichung von Erbitux bei ungefähr 3% der Patienten in klinischen Studien mit tödlichen Ergebnissen auf, die in weniger als 1 zu 1000 angegeben sind [siehe Warnungen und Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen ]. Sofort unterbrechen und dauerhaft die Erbitux -Infusion für schwerwiegende Infusionsreaktionen einstellen [siehe Dosierung und Verwaltung WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Cardiopulmonary Arrest: Cardiopulmonary arrest and/or sudden death occurred in 2% of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck treated with ERBITUX and radiation therapy in Study 1 and in 3% of patients with squamous cell carcinoma of the head and neck treated with European Union (EU)- approved cetuximab in combination with platinum-based therapy with 5-fluorouracil (5-FU) in Studie 2. Überwachen VORSICHTSMASSNAHMEN Klinische Studien ].

Beschreibung für Erbitux

ERBITUX® (CETUXIMAB) ist ein rekombinanter chimärer monoklonaler Antikörper, der spezifisch an die extrazelluläre Domäne des menschlichen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) bindet. Cetuximab besteht aus den FV-Regionen eines murinen Anti-EGFR-Antikörpers mit menschlichen IgG1-Schwer- und Kappa-leichten Kettenkonstante Regionen und hat ein ungefähres Molekulargewicht von 152 kDa. Cetuximab wird in der Zellkultur von Säugetieren (Mausmyelom) produziert. Erbitux ist eine sterile, farbenlose Flüssigkeit von pH 7,0 bis 7,4, die eine kleine Menge leicht sichtbarer weißer amorpher Cetuximab -Partikel enthalten kann. Erbitux wird in einer Konzentration von 2 mg/ml in entweder 100 mg (50 ml) oder 200 mg (100 ml) Einwegfläschchen geliefert. Cetuximab ist in einer Lösung ohne Konservierungsmittel formuliert, die 8,48 mg/ml Natriumchlorid 1,88 mg/ml Natriumphosphat -Dibasische Heptahydrat 0,41 mg/ml -Natriumphosphat -monobasisches Monohydrat und Wasser zur Injektions -USP enthält.

Verwendung für Erbitux

Plattenepithelkarzinom von Kopf und Nacken (SCCHN)

Erbitux® ist angegeben:

• In Kombination mit Strahlentherapie zur anfänglichen Behandlung des lokalen oder regional fortschrittlichen Plattenepithelkarzinoms des Kopfes und des Hals (SCCHN).
• In Kombination mit einer Therapie auf Platinbasis mit Fluorouracil für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit rezidivierender lokoregionaler Erkrankung oder metastasierter SCCHN.
• als Einzelvertreter zur Behandlung von Patienten mit rezidivierenden oder metastasierten SCCHN, für die eine frühere Platin-basierte Therapie fehlgeschlagen ist.

K-Ras Wildtyp EGFR-exprimierender Darmkrebs (CRC)

Erbitux ist für die Behandlung des k-ras-Wildtyp-epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR)-exprimierenden metastasierten Darmkrebs (MCRC) angezeigt, wie durch einen von der FDA zugelassenen Test bestimmt [siehe Dosierung und Verwaltung ]:

• In Kombination mit FOLFIRI (Irinotecan Fluorouracil Leucovorin) zur Erstline-Behandlung
• In Kombination mit Irinotecan bei Patienten, die mit der Basis von Irinotecan refraktär sind Chemotherapie
• Als Einzelvertreter bei Patienten, die Oxaliplatin- und Irinotecan-Basis-Chemotherapie nicht bestanden haben oder die Irinotecan intolerant sind.

Einschränkungen der Nutzung

Erbitux ist nicht für die Behandlung von RAS-mutanten Darmkrebs oder wenn die Ergebnisse der Ras-Mutationstests unbekannt sind [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

BRAF V600E-Mutation-positiver metastatischer Darmkrebs (CRC)

Erbitux ist in Kombination mit Encorafenib zur Behandlung erwachsener Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (CRC) mit einer BRAF-V600E Dosierung und Verwaltung ].

Dosierung für Erbitux

Patientenauswahl

Wählen Sie Patienten mit metastasierendem Darmkrebs (CRC) zur Behandlung mit Erbitux basierend auf dem Vorhandensein von:

• Ras Wildtyp EGFR-exprimierende CRC [siehe Klinische Studien ] oder
• BRAF V600E-Mutation-positive metastasierte CRC [siehe Klinische Studien ]

Informationen zu von FDA zugelassenen Tests zur Nachweis von K-Ras oder BRAF V600E-Mutationen bei CRC bei Patienten mit metastasiertem CRC finden Sie unter: https://www.fda.gov/companionDiagnostics.

Empfohlene Dosierung für Plattenepithelkarzinom von Kopf und Nacken (SCCHN)

In Kombination mit Strahlentherapie

• Anfangsdosis: 400 mg/m² als 120-minütiges intravenöses Infusion eine Woche vor Beginn einer Strahlentherapie.
• Nachfolgende Dosen: 250 mg/m² als 60-minütige Infusion pro Woche für die Dauer der Strahlentherapie (6 € 7 Wochen).
• Vollständige Erbitux -Verabreichung 1 Stunde vor der Strahlentherapie.

Als Einzelagent oder in Kombination mit Therapie auf Platinbasis und Fluorouracil

Verabreichen Sie Erbitux als Single-Agent oder in Kombination mit Therapie auf Platinbasis und Fluorouracil in einem wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Zeitplan.

Wöchentliche Dosierung

• Anfangsdosis: 400 mg/m² als 120-minütige intravenöse Infusion verabreicht
• Nachfolgende Dosen: 250 mg/m² pro Woche als 60-minütige Infusion verabreicht

Zweiwöchige Dosierung

• Erste und nachfolgende Dosen: 500 mg/m² alle 2 Wochen als 120-minütige intravenöse Infusion verabreicht

Vollständige Erbitux-Verabreichung 1 Stunde vor der Platin-Basis-Therapie mit Fluorouracil. Behandeln Sie die Behandlung fort, bis das Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität.

Empfohlene Dosierung für Darmkrebs (CRC)

Als Einzelvertreter oder in Kombination mit Irinotecan oder Folfiri (Irinotecan Fluorouracil Leucovorin)

Verabreichen Sie Erbitux als Single-Agent oder in Kombination mit Irinotecan oder Folfiri (Irinotecan Fluorouracil Leucovorin) auf einem wöchentlichen oder zweiwöchentlichen Zeitplan.

Wöchentliche Dosierung

• Anfangsdosis: 400 mg/m² als 120-minütige intravenöse Infusion verabreicht
• Nachfolgende Dosen: 250 mg/m² pro Woche als 60-minütige Infusion verabreicht

Zweiwöchige Dosierung

• Erste und nachfolgende Dosen: 500 mg/m² alle 2 Wochen als 120-minütige intravenöse Infusion verabreicht

Vollständige Erbitux -Verwaltung 1 Stunde vor Irinotecan oder Folfiri. Fortsetzung der Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit oder der inakzeptablen Toxizität

In Kombination mit Encorafenib

• Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 400 mg/m², die als 120-minütige intravenöse Infusion in Kombination mit Encorafenib verabreicht wird.
• Die empfohlene nachfolgende Dosierung beträgt wöchentlich 250 mg/m² als 60-minütige Infusion in Kombination mit Encorafenib, bis das Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität.

Informationen zu empfohlenen Incorafenib -Dosierungsinformationen finden Sie in den Informationen zur Verschreibung von Encorafenib.

Vorbereitung

Prämedikat mit einem Histamin-1 (H1) -Rezeptor-Antagonisten intravenös 30 € 60 Minuten vor der ersten Dosis oder nachfolgenden Dosen als notwendig [siehe als notwendig angesehen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Dosierung Modifications For Nebenwirkungens

Reduzieren Sie die Verzögerung oder stellen Sie Erbitux ein, um unerwünschte Reaktionen wie in Tabelle 1 beschrieben zu behandeln.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierungsmodifikationen für unerwünschte Reaktionen

Vorbereitung für die Verwaltung

• Die Lösung sollte klar und farblos sein und kann eine kleine Menge leicht sichtbarer weißer amorpher Cetuximab -Partikel enthalten. Nicht schütteln oder verdünnen.
• Überprüfen Sie visuell auf Fremdpartikel und Verfärbungen vor der Verabreichung, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Verwenden Sie nicht, wenn die Lösung verfärbt ist oder fremdes Partikel enthält.
• Verabreichen Sie Erbitux nicht als intravenöser Druck oder Bolus.
• Über Infusionspumpe oder Spritzenpumpe verabreichen. Überschreiten Sie eine Infusionsrate von 10 mg/min nicht.
• Verabreichung durch eine niedrige Proteinbindung 0,22-Mikrometer-Inline-Filter.

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

Injektion: 100 mg/50 ml (2 mg/ml) oder 200 mg/100 ml (2 mg/ml) als klare farblose Lösung in einem Einzeldosis-Fläschchen.

ERBITUX® (CETUXIMAB) Injektion ist eine sterile konservativ-freie, klare farblose Lösung in einem 2 mg/ml eindosierten Fläschchen, das wie folgt geliefert wird:

100 mg/50 ml einzeln in einem Karton verpackt ( NDC 66733-948-23)
200 mg/100 ml einzeln in einem Karton verpackt ( NDC 66733-958-23)

Lagerung und Handhabung

• Lagern Sie Fläschchen unter Kühlung bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F).
• Nicht einfrieren oder schütteln.
• Eine erhöhte Partikelbildung kann bei Temperaturen bei oder unter 0 ° C (32 ° F) auftreten.
• Verwerfen Sie jede verbleibende Lösung im Infusionsbehälter nach 8 Stunden bei kontrollierter Raumtemperatur oder nach 12 Stunden bei 2 ° C bis 8 ° C.
• Verwerfen Sie einen ungenutzten Teil des Fläschchens.

Hergestellt von Imclone LLC Eine hundertprozentige Tochtergesellschaft von Eli Lilly und Firma Branchburg NJ 08876 USA Eli Lilly und Company Indianapolis in 46285 USA. Überarbeitet: September 2021

Nebenwirkungen für Erbitux

Die folgenden nachteiligen Reaktionen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:

• Infusionsreaktionen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Kardiopulmonale Verhaftung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Lungentoxizität [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Dermatologische Toxizität [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Hypomagnesiämie und Elektrolytanomalien [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die in Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Erbitux bei 1373 Patienten mit SCCHN oder CRC wider, die in klinischen Studien eingeschlossen und in der empfohlenen Dosierung für einen Median von 7 bis 14 Wochen behandelt wurden [siehe Klinische Studien ]. The most common adverse reUndtions in clinical trials with ERBITUX as a single-agent or in combination with radiotherapy or Chemotherapie [FOLFIRI irinotecan and 5-fluorourUndil/platinum] (incidence ≥25%) include cutaneous adverse reUndtions (including Ausschlag pruritus and Nagelwechsel) Kopfschmerzen Durchfall and infection.

Plattenepithelkarzinom von Kopf und Nacken (SCCHN)

In Kombination mit Strahlentherapie

Die Sicherheit von Erbitux in Kombination mit Strahlentherapie im Vergleich zur Strahlentherapie allein wurde in Bonner bewertet. Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Erbitux bei 420 Patienten mit lokal oder regional fortgeschrittener SCCHN wider. Erbitux wurde in der empfohlenen Dosierung verabreicht (400 mg/m² Anfangsdosis, gefolgt von 250 mg/m² pro Woche). Die Patienten erhielten einen Median von 8 Infusionen (Bereich 1 bis 11) [siehe Klinische Studien ].

Tabelle 2 liefert die Häufigkeit und Schwere der negativen Reaktionen in Bonner.

Tabelle 2: Ausgewählte unerwünschte Reaktionen bei ≥ 10% der Patienten mit lokoregional fortgeschrittener SCCHN (Bonner) ^a

Die allgemeine Inzidenz von Spätstrahlentoxizitäten (alle Grad) war bei Patienten, die Erbitux in Kombination mit Strahlentherapie erhielten, im Vergleich zur Strahlentherapie höher. Die folgenden Stellen waren betroffen: Speicheldrüsen (65% gegenüber 56%) Larynx (52% gegenüber 36%) subkutanes Gewebe (49% gegenüber 45%) Schleimhautmembran (48% gegenüber 39%) Ösophagus (44% gegen 35%) Haut (42% gegenüber 33%). Die Inzidenz von Spätstrahlentoxizitäten des Grades 3 oder 4 war ähnlich

zwischen der Strahlentherapie allein und dem Erbitux mit Strahlungsbehandlungsgruppen.

In Kombination mit Therapie auf Platinbasis und Fluorouracil

Die Sicherheit eines Cetuximab-Produkts in Kombination mit Therapie auf Platinbasis und Fluorouracil- oder Platin-Basis-Therapie und Fluorouracil allein wurde extrem bewertet. Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber einem Cetuximab -Produkt bei 434 Patienten mit rezidivierter lokoregionaler Erkrankung oder metastasierter SCCHN wider. Da Erbitux im Vergleich zu dem Cetuximab -Produkt um etwa 22% höhere Exposition liefert, können die nachstehenden Daten die Inzidenz und den Schweregrad von negativen Reaktionen unterschätzen, die mit Erbitux für diese Indikation erwartet werden; Die Verträglichkeit der empfohlenen Dosis wird jedoch durch Sicherheitsdaten aus zusätzlichen Erbituxstudien unterstützt [siehe Klinische Pharmakologie ]. Cetuximab was administered intravenously at a dosage of 400 mg/m² for the initial dose followed by 250 mg/m² weekly. Patients received a median of 17 infusions (range 1 to 89) [see Klinische Studien ].

Tabelle 3 liefert die Häufigkeit und Schwere von nachteiligen Reaktionen extrem.

Tabelle 3: Ausgewählte unerwünschte Reaktionen bei ≥ 10% der Patienten mit rezidivierter lokoregionaler Erkrankung oder metastasierter SCCHN (extrem) ^a

Bei Herzerkrankungen verzeichneten ungefähr 9% der Patienten in beiden Behandlungsarmen im Extrem ein Herzereignis. Die meisten dieser Ereignisse traten bei Patienten auf, die Cisplatin und Fluorouracil mit oder ohne Cetuximab erhielten. Herzerkrankungen wurden bei 11% und 12% der Patienten, die Cisplatin und Fluorouracil mit oder ohne Cetuximab erhielten, und bei Patienten, die Carboplatin bzw. Fluorouracil mit oder ohne Cetuximab erhielten, 6% und 4% beobachtet. In beiden Armen war die Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen im Cisplatin und in Fluorouracil, die Untergruppe enthielten, höher. Der Tod, der auf kardiovaskuläre Ereignisse oder einen plötzlichen Tod zurückzuführen war, wurde bei 3% der Patienten im Cetuximab mit Therapie auf Platinbasis und Fluorouracil-Arm und bei 2% der Patienten in der Therapie auf Platinbasis und Fluorouracil allein-Arms berichtet.

K-Ras Wildtyp EGFR-exprimierender metastatischer Darmkrebs (MCRC)

In Kombination mit Folfiri

Die Sicherheit eines Cetuximab -Produkts in Kombination mit FOLFIRI oder FOLFIRI allein wurde in Kristall bewertet. Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber einem Cetuximab-Produkt bei 667 Patienten mit K-Ras-Wildtyp-EGFR-exprimierenden MCRC wider. Erbitux liefert im Vergleich zu diesem Produkt um etwa 22% höhere Exposition. Die Sicherheitsdaten aus Kristall sind jedoch in der Inzidenz und Schwere von unerwünschten Reaktionen mit denen, die für Erbitux in dieser Indikation zu sehen sind, konsistent. Cetuximab wurde intravenös in einer Dosierung von 400 mg/m² in der Anfangsdosis verabreicht, gefolgt von 250 mg/m² wöchentlich. Die Patienten erhielten einen Median von 24 Infusionen (Bereich 1 bis 224) [siehe Klinische Studien ].

Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörten Lungenembolien, die bei 4,4% der mit Cetuximab mit FOLFIRI behandelten Patienten im Vergleich zu 3,4% der mit Folfiri behandelten Patienten berichtet wurde.

Tabelle 4 liefert die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen in Kristall.

Tabelle 4: Ausgewählte unerwünschte Reaktionen bei ≥ 10% der Patienten mit K-Ras-Wildtyp- und EGFR-exprimierenden metastasierten Darmkrebs (Kristall) ^a

Als Single-Agent

Die Sicherheit von Erbitux mit der besten unterstützenden Pflege (BSC) oder BSC allein wurde in der Studie CA225-025 bewertet. Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Erbitux bei 242 Patienten mit K-Ras-Wildtyp-EGFR-exprimierenden metastasierten Darmkrebs (MCRC) wider [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. ERBITUX was administered intravenously at the recommended dosage (400 mg/m² initial dose followed by 250 mg/m² weekly). Patients received a median of 17 infusions (range 1 to 51) [see Klinische Studien ].

Tabelle 5 liefert die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen in der Studie CA225-025.

Tabelle 5: Ausgewählte unerwünschte Reaktionen bei ≥ 10% der Patienten mit K-Ras-Wildtyp-EGFR-exprimierenden metastasierten Darmkrebs, die mit Erbitux mit Single-Agent behandelt wurden (Studie CA225-025) ^a

In Kombination mit Irinotecan

Der Erbitux bei der empfohlenen Dosierung wurde in 354 Patienten mit eGFrexpressionen rezidivierenden MCRC in der Studie CP02-9923 und Bond in Kombination mit Irinotecan verabreicht.

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen waren akneformen Ausschlag (88%) Asthenie/Unwohlsein (73%) Durchfall (72%) und Übelkeit (55%). Zu den häufigsten Nebenwirkungen der Klassen 3-4 gehörten Durchfall (22%) Leukopenie (17%) Asthenie/Unwohlsein (16%) und aknoriformes Ausschlag (14%).

BRAF V600E-Mutation-positiver metastatischer Darmkrebs (CRC) In Kombination mit Encorafenib

Die Sicherheit von Erbitux (400 mg/m² Anfangsdosis, gefolgt von 250 mg/m² wöchentlich) in Kombination mit Encorafenib (300 mg einmal täglich) wurde bei 216 Patienten mit BRAF V600E-Mutation-positivem metastasiertem CRC in einem randomisierten OpenLabel-aktiv-kontrollierten Versuch (Beacon CRC) bewertet. Der Beacon CRC -Versuch [siehe Klinische Studien ] Ausgeschlossenen Patienten mit einer Vorgeschichte des Gilbert -Syndroms abnormaler linksventrikulärer Ejektionsfraktion, verlängerte QTC (> 480 ms) Unkontrollierte Hypertonie und Anamnese oder aktuelle Nachweise einer Okklusion der Netzhautvenen. Die mediane Expositionsdauer betrug 4,4 Monate bei Patienten, die mit Erbitux in Kombination mit Encorafenib behandelt wurden, und 1,6 Monate für Patienten, die entweder mit Irinotecan oder infusional 5-Fluorouracil (5-FU)/Folinsäure (FA)/Irinotecan (FOLFIRI) in Kombination mit Erbitux behandelt wurden.

Die häufigsten (≥25%) Nebenwirkungen bei Patienten, die in Kombination mit Encorafenib Erbitux erhielten, waren Müdigkeit Übelkeit Durchfall Dermatitis Aknominaler Bauchschmerzen verringerten den Appetit Arthralgie und Hautausschlag.

Tabelle 6 und Tabelle 7 zeigen unerwünschte Arzneimittelreaktionen bzw. Laboranomalien, die in Beacon CRC identifiziert wurden.

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die bei ≥ 10% der Patienten auftreten, die Erbitux in Kombination mit Encorafenib in Beacon CRC erhalten ^a

Andere clinically important adverse reUndtions occurring in <10% of patients who received ERBITUX in combination with encorvonenib were:

Magen -Darm disorders: Pancreatitis

Tabelle 7: Laboranomalien, die in ≥ 10% (alle Klassen) von Patienten auftreten, die Erbitux in Kombination mit Encorafenib in Beacon CRC erhalten ^a

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht eine Immunogenitätspotential. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Zusätzlich kann die beobachtete Inzidenz von Antikörper (einschließlich neutralisierender Antikörper) positiv in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich der Timing der Probenentnahme von Proben und zugrunde liegenden Erkrankungen. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern mit Cetuximab in den folgenden Studien mit der Inzidenz von Antikörpern gegen Cetuximab in anderen Studien oder anderen Produkten irreführend sein.

Eine ELISA-Methodik wurde verwendet, um die Inzidenz von Anti-Cetuximab-Antikörpern zu charakterisieren. Die Inzidenz von Anticetuximab-Bindungsantikörpern bei 105 Patienten (aus Studien I4E-MC-JXBA I4E-MC-JXBB und I4E-MC-JXBD) mit mindestens einer Blutprobe nach der Baseline (≥4 Wochen nach der ersten Erbitux-Verabreichung) war <5%.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Erbitux nach der Genehmigung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

• Neurologisch: aseptische Meningitis
• Magen -Darm: Mucosal inflammation
• Dermatologisch: Stevens-Johnson syndrome toxic epidermal necrolysis life-threatening and fatal bullous mucocutaneous disease

Arzneimittelinteraktionen für Erbitux

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Warnungen für Erbitux

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Erbitux

Infusionsreaktions

Erbitux kann schwerwiegende und tödliche Infusionsreaktionen verursachen. Infusionsreaktionen eines Grades traten bei 8,4% von 1373 Patienten auf, die über klinische Studien hinweg Erbitux erhielten. Bei 2,2% der Patienten traten schwere (Klassen 3 und 4) Infusionsreaktionen auf [siehe Nebenwirkungen ]. Signs and symptoms included rapid onset of airway obstruction (bronchospasm stridor hoarseness) hypotension shock loss of consciousness myocardial infarction and/or cardiUnd arrest.

Das Risiko für anaphylaktische Reaktionen kann bei Patienten mit Tickbissen rotem Fleischallergie oder in Gegenwart von IgE-Antikörpern, die gegen Galactose-α-13-Galactose (Alpha-GAL) gerichtet sind, erhöht werden. Erwägen Sie, Patienten auf Alpha-Gal-IgE-Antikörper unter Verwendung von FDA-geschlossenen Methoden vor der Initiierung von Erbitux zu testen. Negative Ergebnisse für Alpha-Gal-Antikörper schließen das Risiko schwerer Infusionsreaktionen nicht aus.

Ungefähr 90% der schweren Infusionsreaktionen traten trotz der Vorbereitung mit Antihistaminika bei der ersten Infusion auf. Infusionsreaktionen können während oder mehrere Stunden nach Abschluss der Infusion auftreten. Prämedikat mit einem Histamin-1 (H1) -Rezeptor-Antagonisten wie empfohlen [siehe Dosierung und Verwaltung ]. Monitor patients for at least 1 hour following eUndh ERBITUX infusion in a setting with resuscitation equipment and other agents necessary to treat anaphylaxis. In patients requiring treatment for infusion reUndtions monitor for more than 1 hour to confirm resolution of the reUndtion. Interrupt the infusion and upon recovery resume the infusion at a slower rate or permanently discontinue ERBITUX based on severity [see Dosierung und Verwaltung ].

Kardiopulmonale Verhaftung

Erbitux kann kardiopulmonale Verhaftung verursachen. Kardiopulmonaler Verhaftung oder plötzlicher Tod trat bei 2% von 208 Patienten auf, die mit Strahlentherapie und Erbitux in Bonner behandelt wurden. Drei Patienten mit früherer Vorgeschichte einer Erkrankung der Koronararterien starben zu Hause mit Myokardinfarkt als mutmaßliche Todesursache. Einer dieser Patienten hatte Arrhythmie und einer hatte eine Herzinsuffizienz. Der Tod trat 27 32 und 43 Tage nach der letzten Dosis von Erbitux auf. Ein Patient ohne Vorgeschichte einer Erkrankung der Koronararterien starb einen Tag nach der letzten Dosis von Erbitux.

Bei extremen tödlichen Herzerkrankungen und/oder einem plötzlichen Tod trat bei 3% der 219 Patienten, die mit einem Cetuximab-Produkt in Kombination mit Therapie auf Platinbasis und Fluorouracil behandelt wurden, auf.

Betrachten Sie sorgfältig die Verwendung von Erbitux mit Strahlentherapie oder Therapie auf Platinbasis mit Fluorouracil bei Patienten mit SCCHN mit einer Vorgeschichte von Herzinsuffizienz oder Arrhythmien der Koronararterienkrankheit. Überwachen Sie Serumelektrolyte einschließlich Serum -Magnesiumkalium und Kalzium während und nach Erbitux [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Lungen Toxicity

Erbitux kann eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) verursachen. ILD einschließlich 1 Todesfälle trat in auf <0.5% of 1570 patients receiving ERBITUX in clinical trials.

Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Lungentoxizität. Unterbrechung oder dauerhaft ein Erbitux für akute Einsetzen oder Verschlechterung von Lungensymptomen einstellen. Dauerhaft erbitux für bestätigte ILD einstellen [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Dermatologisch Toxicity

Erbitux kann dermatologische Toxizitäten wie akneforme Hauttrocknungen und spaltende paronychiale Entzündung infektiöse Folgen verursachen (zum Beispiel S. aureus Sepsis -Abszessbildung Cellulitis Blepharitis Konjunktivitis Keratitis/Ulcerosa -Keratitis mit verringerter Sehschärfe Cheilitis) und Hypertrichose.

Akneiform Ausschlag occurred in 82% of the 1373 patients who received ERBITUX Undross clinical trials. Severe (Grades 3 or 4) Undneiform Ausschlag occurred in 10% of patients [see Nebenwirkungen ]. Akneiform Ausschlag usually developed within the first two weeks of therapy; the Ausschlag lasted more than 28 days vonter stopping ERBITUX in most patients.

Bei Patienten, die Erbitux erhielten, wurden lebensbedrohliche und tödliche schleimige mukokutane Erkrankungen mit Blasenerosionen und Hautabschlägen beobachtet. Es konnte nicht bestimmt werden, ob diese mukokutanen Nebenwirkungen in direktem Zusammenhang mit der EGFR-Hemmung oder mit idiosynkratischen immunbezogenen Effekten (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom oder toxischer epidermaler Nekrolyse) zusammenhängen.

Überwachung von Patienten, die Erbitux für Dermatologische Toxizitäten und infektiöse Folgen erhalten. Weisen Sie die Patienten an, die Sonneneinstrahlung während der Erbitux -Therapie zu begrenzen. Zurückbehalten reduzieren Dosi Dosierung und Verwaltung ].

Risiken, die mit der Verwendung in Kombination mit Strahlung und Cisplatin verbunden sind

In einer kontrollierten Studie wurden 940 Patienten mit lokal fortgeschrittenem SCCHN 1: 1 randomisiert, um entweder Erbitux in Kombination mit Strahlentherapie und Cisplatin oder Strahlentherapie und Cisplatin allein zu erhalten. Die Zugabe von Erbitux führte zu einer Zunahme der Inzidenz von Acniform -Ausschlag -Herzereignissen und Elektrolytstörungen des Grad- und 4 -Mukositis -Strahlungsrückrufs im Vergleich zu Strahlung und Cisplatin allein. Bei 4% der Patienten im Erbitux -Kombinationsarm und 3% im Kontrollarm wurden unerwünschte Reaktionen mit tödlichem Ergebnis berichtet. In der Erbitux -Arm hatte 2% eine Myokardischämie im Vergleich zu 0,9% im Kontrollarm. Das Hauptwirksamkeitsergebnis der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Die Zugabe von Erbitux zu Strahlung und Cisplatin verbesserte PFS nicht. Erbitux ist nicht für die Behandlung von SCCHN in Kombination mit Strahlung und Cisplatin angezeigt.

Hypomagnesiämie And Accompanying Electrolyte Abnormalities

Erbitux kann eine Hypomagnesiämie verursachen. Hypomagneämie trat bei 55% von 365 Patienten auf, die in der Studie CA225-025 und zwei weitere klinische Studien bei Patienten mit Darmkrebs (CRC) oder Kopf- und Nackenkrebs, einschließlich der Klassen 3 und 4 in 6% bis 17%, Erbitux auftraten.

In Extrem, wo ein Cetuximab-Produkt in Kombination mit einer Therapie auf Platinbasis verabreicht wurde, führte die Zugabe von Cetuximab zu Cisplatin und Fluorouracil zu einer erhöhten Inzidenz von Hypomagnesiämie in einem Grad (14%) und der Hypomagnesiämie des Grades 3 oder 4 (7%). Bei 4% der Patienten, die Cetuximab Carboplatin und Fluorouracil erhielten, traten eine Hypomagnesiämie eines beliebigen Grades auf. Kein Patient hatte Hypomagnesiämie 3 oder 4 Grad [siehe Nebenwirkungen ].

Hypomagnesiämie and Undcompanying electrolyte abnormalities can occur days to months vonter initiating ERBITUX. Monitor patients weekly during treatment for hypomagnesemia hypocalcemia and hypokalemia and for at least 8 weeks following the completion of ERBITUX. Replete electrolytes as necessary.

Eine erhöhte Tumorprogression erhöhte die Mortalität oder einen Mangel an Nutzen bei Patienten mit Ras-Mutant MCRC

Erbitux ist nicht für die Behandlung von Patienten mit CRC angezeigt, die somatische Mutationen in Exon 2 (Codons 12 und 13) Exon 3 (Codons 59 und 61) und Exon 4 (Codons 117 und 146) von K-Ras oder N-Ras haben und im Folgenden als Ras oder wenn der Ras-Status unbekannt bezeichnet wird.

Retrospektive Untergruppenanalysen von RAS-mutanten- und Wildtyp-Populationen in mehreren randomisierten klinischen Studien, einschließlich Kristall, wurden durchgeführt, um die Rolle von Ras-Mutationen bei den klinischen Wirkungen von Anti-EGFR-gerichteten monoklonalen Antikörpern zu untersuchen. Die Verwendung von Cetuximab bei Patienten mit RAS -Mutationen führte zu keinem klinischen Nutzen bei der Behandlung im Zusammenhang mit der Toxizität. Bestätigen Sie den RAS -Mutationsstatus in Tumorproben, bevor Sie Erbitux einleiten [siehe Indikationen und Nutzung ].

Embryo-Fetal-Toxizität

Basierend auf Tierdaten und ihrem Wirkungsmechanismus kann Erbitux einen fetalen Schaden verursachen, wenn sie einer schwangeren Frau verabreicht werden. Bei schwangeren Frauen sind keine Daten zur Erbitux -Exposition verfügbar. In einer tierischen Reproduktionsstudie führte die intravenöse Verabreichung von Cetuximab einmal wöchentlich zu schwangeren Cynomolgus -Affen während der Organogenesezeit zu einer erhöhten Inzidenz von Embryolethalität und Abtreibung. Eine Störung oder Erschöpfung von EGFR in Tiermodellen führt zu einer Beeinträchtigung der Embryo-3-Entwicklung, einschließlich Auswirkungen auf die kardiale Haut der Plazenta-Lungen und die neuronale Entwicklung. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Erbitux und 2 Monaten nach der letzten Dosis von Erbitux wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien wurden nicht durchgeführt, um Cetuximab auf karzinogenes Potential zu testen, und im Salmonella-Escherichia coli (AMES) -Assay oder im In-vivo-Ratten-Mikronukleus-Test wurde kein mutagenes oder klastogenes Potential von Cetuximab beobachtet. Die Menstruationszyklizität war bei weiblichen Cynomolgus -Affen beeinträchtigt, die wöchentliche Dosen von 0,4 bis vierfachen der empfohlenen Erbitux -Dosis (basierend auf der Gesamtkörperoberfläche) erhielten. Mit Cetuximab behandelte Tiere zeigten im Vergleich zu Kontrolltieren erhöhte Inzidenzen von unregelmäßigen oder fehlenden Zyklen. Diese Effekte wurden zunächst ab der 25. Woche festgestellt und wurden in der 6-wöchigen Erholungsperiode fortgesetzt. Es wurden keine Auswirkungen von Cetuximab auf gemessene männliche Fertilitätsparameter (d. H. Serumtestosteronspiegel und Analyse der Spermienzahlen Lebensfähigkeit und Motilität) im Vergleich zu Kontrollaffen beobachtet.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf Ergebnissen aus Tierstudien und ihrem Wirkungsmechanismus [siehe Klinische Pharmakologie ] Erbitux kann einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird. Bei schwangeren Frauen sind keine Daten zur Erbitux -Exposition verfügbar. In einer tierischen Reproduktionsstudie führte die intravenöse Verabreichung von Cetuximab einmal wöchentlich zu schwangeren Cynomolgus -Affen während der Organogenesezeit zu einer erhöhten Inzidenz von Embryolethalität und Abtreibung. Störung oder Erschöpfung von EGFR in Tiermodellen führt zu einer Beeinträchtigung der Embryo-3-Entwicklung, einschließlich Auswirkungen auf die kardiale Haut und neuronale Entwicklung von Plazenta-Lungen (siehe siehe Daten ). Es ist bekannt, dass menschliches IgG die Plazentasperre überquert. Daher kann Cetuximab von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen werden. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw. 15 bis 20%.

Daten

Tierdaten

Schwangere Cynomolgus-Affen wurden während der Organogenese (Schwangerschaftstag [GD] 20-48) bei den Dosis von 0,4 bis 4-fach die auf der Körperoberfläche (BSA) basierende Erbiumdosis (GD] 20-48) intravenös intravenös verabreicht. Cetuximab wurde im Fruchtwasser und im Serum von Embryonen aus behandelten Dämmen bei GD 49 nachgewiesen. Während bei Nachkommen keine fetalen Fehlbildungen auftraten, gab es eine erhöhte Inzidenz von Embryolethalität und Abtreibungen bei Dosen, die ungefähr 1 bis 4 Mal auf BSA basiert.

Bei Mäusen ist EGFR für reproduktive und Entwicklungsprozesse von entscheidender Bedeutung, einschließlich der Plazentaentwicklung von Blastozysten und dem Überleben und der Entwicklung von Embryo-fetal/postnatal. Die Verringerung oder Eliminierung der Embryo-fetalen oder mütterlichen EGFR-Signalübertragung kann im Implantation verhindern, dass Implantation in verschiedenen Schwangerschaftsstadien (durch Auswirkungen auf die Plazentaentwicklung) einen Embryo-Fetal-Verlust verursachen und zu Entwicklungsanomalien und frühzeitigen Tod in überlebenden Feten verursachen kann.

In mehreren Organen in Embryonen/Neugeborenen von Mäusen mit gestörter EGFR -Signalübertragung wurden unerwünschte Entwicklungsergebnisse beobachtet.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Erbitux in der Muttermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Menschliche IgG -Antikörper können in Muttermilch ausgeschieden werden. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen von Erbitux raten Frauen, während der Behandlung mit Erbitux und 2 Monaten nach der letzten Dosis von Erbitux nicht zu stillen.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Schwangerschaft Testing

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus bei Frauen des Fortpflanzungspotentials vor der Einleitung von Erbitux [siehe Verwendung in einer bestimmten Bevölkerung ].

Empfängnisverhütung

Basierend auf seinem Wirkungsmechanismus kann Erbitux den Fötus bei Verabreichung einer schwangeren Frau schaden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Frauen

Beraten Sie die Weibchen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Erbitux und 2 Monaten nach der letzten Dosis von Erbitux eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen.

Unfruchtbarkeit

Frauen

Basierend auf Tierstudien kann erbitux die Fruchtbarkeit bei Frauen des Fortpflanzungspotentials beeinträchtigen [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Erbitux bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt. Die Pharmakokinetik von Cetuximab in Kombination mit Irinotecan wurde bei pädiatrischen Patienten mit refraktärem festen Tumoren in einer OpenLabel-einarmigen Dosisfindungsstudie bewertet. Erbitux wurde einmal wöchentlich mit Dosen von bis zu 250 mg/m² bis 27 Patienten im Alter von bis zu 250 mg/m² verabreicht. und bei 19 Patienten im Alter von 13 bis 18 Jahren. Bei pädiatrischen Patienten wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert. Die Pharmakokinetik von Cetuximab zwischen den beiden Altersgruppen war nach einer einzelnen Dosis von 75 mg/m² und 150 mg/m² ähnlich. Das Volumen der Verteilung scheint unabhängig von der Dosis zu sein und nähert sich dem Gefäßraum von 2 l/m² bis 3 l/m². Nach einer einzelnen Dosis von 250 mg/m² betrug der mittlere AUC0-Inf (CV%) in der jüngeren Altersgruppe (1 € 12 Jahre n = 9) und 13,4 mg*H/ml (38%) in der jugendlichen Gruppe (13 € 18 Jahre n = 6). Die mittlere Halbwertszeit von Cetuximab betrug in der jüngeren Gruppe 110 Stunden (69 bis 188 Stunden) und 82 Stunden (55 bis 117 Stunden) in der Jugendgruppe.

Geriatrische Verwendung

Von den 1662 Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs, die in sechs Studien Erbitux mit Irinotecan mit FOLFIRI oder als SingleAgent erhielten (Bond IMCL-CP02-9923 IMCL-CP02-0141 IMCL-CP02-0144 CA225-025 und Crystal) 35% der Patienten waren 65 Jahre lang oder älter. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.

Klinische Studien von Erbitux, die bei Patienten mit Kopf- und Nackenkrebs durchgeführt wurden, umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren und mehr, um festzustellen, ob sie unterschiedlich als jüngere Probanden reagieren.

Von den 216 Patienten mit BRAF V600E -Mutation positiver metastasierter CRC, die Erbitux in Kombination mit Encorafenib 300 mg erhielten, waren 29% 65 Jahre alt und bis zu 75 Jahre alt, während 20 (9%) 75 Jahre alt waren und über [siehe Klinische Studien ].

Bei älteren Patienten wurden im Vergleich zu jüngeren Patienten keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Erbitux plus Encorafenib beobachtet.

Überdosierungsinformationen für Erbitux

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Kontraindikationen für Erbitux

Keiner.

Klinische Pharmakologie for Erbitux

Wirkungsmechanismus

Der Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors (EGFR HER1 C-ERBB-1) ist ein Transmembranglykoprotein, das Mitglied einer Unterfamilie von Tyrosinkinasen vom Typ I-Rezeptor, einschließlich EGFR HER2 HER2 und HER4. Das EGFR wird konstitutiv in vielen normalen Epithelgeweben, einschließlich der Haut und des Haarfollikels, exprimiert. Die Expression von EGFR wird auch bei vielen menschlichen Krebserkrankungen nachgewiesen, einschließlich derjenigen des Kopfes und des Nackendarms und des Rektums.

Cetuximab bindet spezifisch an das EGFR sowohl an normalen als auch an Tumorzellen und hemmt wettbewerbsfähig die Bindung des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF) und anderen Liganden wie transformierender Wachstumsfaktor-Alpha. In -vitro -Assays und in vivo -tierische Studien haben gezeigt, dass die Bindung von Cetuximab an die EGFR -Phosphorylierung und die Aktivierung von Rezeptorassoziierten Kinasen blockiert, was zur Hemmung der Zellwachstumsinduktion der Apoptose der Apoptose und der Verringerung der Matrix -Metalloproteinase und der vaskulären Endothelwachstumsfaktorproduktion führt. Die Signaltransduktion durch das EGFR führt zur Aktivierung von Wildtyp-Ras-Proteinen jedoch in Zellen mit Aktivierung von Ras-somatischen Mutationen, die resultierenden mutierten Ras-Proteine ​​sind unabhängig von der EGFR-Regulation kontinuierlich aktiv.

In-vitro-Cetuximab kann die Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) gegen bestimmte menschliche Tumortypen vermitteln. In -vitro -Tests und in vivo -Tierstudien haben gezeigt, dass Cetuximab das Wachstum und das Überleben von Tumorzellen hemmt, die das EGFR exprimieren. Bei menschlichen Tumor-Xenotransplantaten ohne EGFR-Expression wurden keine Antitumorwirkung von Cetuximab beobachtet. Die Zugabe von Cetuximab zu Strahlentherapie oder Irinotecan in menschlichen Tumor-Xenotransplantatmodellen bei Mäusen führte im Vergleich zu Strahlentherapie oder Chemotherapie allein zu einer Zunahme der Antitumor-Effekte.

Bei der Einstellung der BRAF-Mutant-CRC-Induktion der EGFR-vermittelten MAPK-Pathway-Aktivierung wurde als Mechanismus der Resistenz gegen BRAF-Inhibitoren identifiziert. Es wurde gezeigt, dass Kombinationen eines BRAF -Inhibitors und Wirkstoffen, die auf EGFR abzielen, diesen Resistenzmechanismus in nichtklinischen Modellen überwinden. Die gleichzeitige Verabreichung von Cetuximab und Encorafenib hatte in einem Mausmodell von Darmkrebs mit mutiertem BRAF V600E einen Anti-Tumor-Effekt, der größer ist als bei beiden Arzneimitteln allein.

Pharmakokinetik

Erbitux, das als Einzelagent oder in Kombination mit einer gleichzeitigen Chemotherapie oder einer Strahlentherapie verabreicht wird, weist eine nichtlineare Pharmakokinetik auf. Die Fläche unter der Konzentrationszeitkurve (AUC) stieg in einer höheren als dosis proportionalen Weise an, während die Clearance von Cetuximab von 0,08 l/h/m² auf 0,02 l/h/m² abnahm, da die Dosis von 20 mg/m² auf 200 mg/m² anstieg und bei Dosen> 200 mg/m² ein Plateau wurde.

Die systemische Exposition von Cetuximab nach der Erbitux -Verabreichung war 22% (90% CI: 6% 38%) höher als das eines anderen Cetuximab -Produkts, das in Extrem und Kristall verwendet wurde.

Verteilung

Das Volumen der Verteilung für Cetuximab schien unabhängig von der Dosis zu sein und approximierte den Gefäßraum von 2 € 3 l/m².

Beseitigung

Nach der empfohlenen Dosierung (400 mg/m² Anfangsdosis; 250 mg/m² wöchentliche Dosis) erreichten Cetuximab-Konzentrationen durch die dritte wöchentliche Infusion mit mittleren Peak- und Trogkonzentrationen zwischen Studien zwischen 168 μg/ml und 41 μg/ml bis zu 85 μg/ml und 41 μg/ml. Die mittlere Halbwertszeit von Cetuximab betrug ungefähr 112 Stunden (63 bis 230 Stunden).

Spezifische Bevölkerung

Die Leber- und Nierenfunktion des Altersgeschlechts hatte keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cetuximab. Die Clearance von Cetuximab stieg um das 1,8-fache mit zunehmender Körperoberfläche von 1,3 m² auf 2,3 m², was mit der empfohlenen Dosierung von Cetuximab auf mg/m²-Basis übereinstimmt.

Arzneimittelinteraktionsstudien

Es wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Cetuximab und Irinotecan Cetuximab und Cisplatin und Cetuximab und Carboplatin beobachtet.

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cetuximab oder Encorafenib beobachtet, als die empfohlene Erbitux-Anfangsdosis von 400 mg/m² mit Encorafenib koadministriert wurde.

Klinische Studien

Plattenepithelkarzinom von Kopf und Nacken (SCCHN)

In Kombination mit Strahlentherapie

Bonner (NCT00004227) war eine randomisierte multizentrische kontrollierte Studie mit 424 Patienten mit lokal oder regional fortgeschrittener SCCHN. Patienten mit dem Stadium III/IV ScCHN des Oropharynx -Hypopharynx oder Larynx ohne vorherige Therapie wurden randomisiert (1: 1), um entweder Erbitux in Kombination mit Strahlentherapie oder Strahlentherapie allein zu erhalten. Stratifikationsfaktoren waren Karnofsky-Leistungsstatus (60 € 80 gegenüber 90 € 100) Knotenstadium (N0 gegenüber N) Tumorstadium (T1 € 3 € gegenüber T4 unter Verwendung des amerikanischen gemeinsamen Ausschusses für Krebs 1998 Staging-Kriterien) und Fraktionierung (gleichzeitiger Vergleich zu zweimal täglich). Die Strahlentherapie wurde 6 Wochen lang als zweimal täglich oder eingehender Schub von Oktcedaily verabreicht. Erbitux wurde intravenös als 400 mg/m² -Anfangsdosis, die eine Woche vor Beginn der Strahlentherapie begann, gefolgt von einer wöchentlichen Strahlentherapie von 250 mg/m² verabreicht, die 1 Stunde vor der Strahlentherapie für die Dauer der Strahlentherapie (6 € 7 Wochen) verabreicht wurde. Die Hauptwirksamkeitsergebnisse war die Dauer der lokoregionalen Kontrolle. Ein weiteres Ergebnismaß war das Gesamtüberleben (OS).

Von den 424 randomisierten Patienten betrug das Durchschnittsalter 57 Jahre 80% männlich 83% waren weiß und 90% hatten einen Basis -Karnofsky -Leistungsstatus ≥ 80. Es waren 258 Patienten an US -amerikanischen Standorten (61%) eingeschlossen. 60 Prozent der Patienten Hadoropharyngeal 25% Laryngeal und 15% hypopharyngealer Primärtumoren; 28% hatten ein AJCC T4 -Tumorstadium. Sechsundfünfzig Prozent der Patienten erhielten eine Strahlentherapie mit einem gleichzeitigen Anstieg von 26%.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt.

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Tabelle 8: Wirksamkeit führt zu locoregional fortgeschrittener SCCHN in Bonner

In Kombination mit einer Therapie auf Platinbasis mit Fluorouracil

Extrem (NCT00122460) war eine offene multizentrische kontrollierte Studie mit offener Label mit 442 Patienten mit rezidivierender lokoregionaler Erkrankung oder metastasierter SCCHN. Patienten ohne vorherige Therapie für wiederkehrende lokoregionale Erkrankungen oder metastasierte SCCHN wurden randomisiert (1: 1), um ein Cetuximab-Produkt in Kombination mit Therapie auf Platinbasis und Fluorouracil- oder Platinum-Basis-Therapie und Fluorouracil zu erhalten. Die Wahl von Cisplatin oder Carboplatin lag im Ermessen des Ermittlers. Schichtungsfaktoren waren Karnofsky -Leistungsstatus ( <80 versus ≥80) and previous Chemotherapie. Cisplatin (100 mg/m² intravenously on Day 1) or carboplatin (AUC 5 mg/mL*min intravenously on Day 1) and fluorourUndil (1000 mg/m²/day intravenously on Days 1â€4) were administered every 3 weeks (1 cycle) for a maximum of 6 cycles in the absence of disease progression or unUndceptable toxicity. Cetuximab was administered intravenously at a 400 mg/m² initial dose followed by a 250 mg/m² weekly dose. In the absence of disease progression or unUndceptable toxicity vonter completion of 6 planned courses of platinum-based therapy weekly cetuximab as a single-agent could be continued until disease progression or unUndceptable toxicity. If Chemotherapie was delayed because of adverse reUndtions weekly cetuximab was continued. If Chemotherapie was discontinued for adverse reUndtions weekly cetuximab as a single-agent could be continued until disease progression or unUndceptable toxicity. The main efficUndy outcome measure was OS. Andere outcome measures were PFS and objective response rate (Orr).

Von den 442 randomisierten Patienten betrug das Durchschnittsalter 57 Jahre 90% männlich 98% waren weiß und 88% hatten einen Basis -Karnofsky -Leistungsstatus ≥ 80. 34 Prozent der Patienten hatten oropharyngeal 25% Kehlkopf 20% Mundhöhle und 14% hypopharyngealer Primärtumoren. 50 Prozent der Patienten hatten nur eine wiederkehrende lokoregionale Erkrankung und 47% metastasierte Erkrankungen. Achtundfünfzig Prozent hatten eine AJCC-Krankheit im Stadium IV und 21% hatten eine Krankheit im Stadium III. 64 Prozent der Patienten erhielten eine Cisplatin-Therapie und 34% Carboplatin als Ersttherapie. Ungefähr fünfzehn Prozent der Patienten im alleinigen Cisplatin -Arm wechselten während des Behandlungszeitraums auf Carboplatin.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 9 und Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 9: Wirksamkeit führt zu wiederkehrenden lokoregionalen Erkrankungen oder metastasierten SCCHN extrem

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben bei Patienten mit rezidivierter lokoregionaler Erkrankung oder metastasierter SCCHN in Extrem

In explorativen Untergruppenanalysen durch anfängliche Platinumtherapie (Cisplatin oder Carboplatin) für Patienten (n = 284), die Cetuximab in Kombination mit Cisplatin und Fluorouracil im Vergleich zu Cisplatin und Fluorouracil allein im Median -OS -Wert von Cisplatin und Fluorouracil erhielten, betrug 3,6 Monate. Der Unterschied im mittleren PFS betrug 2,1 Monate (NULL,6 gegenüber 3,5 Monaten; HR 0,55; 95% CI 0,41 0,73). Der ORR betrug 39% bzw. 23% (oder 2,18; 95% CI 1,29 3,69).

Für Patienten (n = 149), die Cetuximab in Kombination mit Carboplatin und Fluorouracil im Vergleich zu Carboplatin und Fluorouracil allein empfangen, betrug der Unterschied im mittleren OS 1,4 Monate (NULL,7 gegen 8,3 Monate; HR 0,99; 95% CI 0,69 1,43). Der Unterschied im mittleren PFS betrug 1,7 Monate (NULL,8 gegenüber 3,1 Monaten; HR 0,61; 95% CI 0,42 0,89). Der ORR betrug 30% bzw. 15% (oder 2,45; 95% CI 1,10 5,46).

Als Single-Agent

EMR 62202-016 war eine multizentrische klinische einarmige klinische Studie mit 103 Patienten mit rezidivierender oder metastasierter SCCHN. Alle Patienten hatten innerhalb von 30 Tagen nach einem Chemotherapie-Regime auf Platinbasis das Fortschreiten der Krankheiten dokumentiert. Die Patienten erhielten am Tag 1 eine intravenöse 20-mg-Testdosis von Erbitux, gefolgt von einer Anfangsdosis von 400 mg/m² und 250 mg/m² wöchentlich bis zur Krankheitsprogression oder in nicht akzeptabler Toxizität.

Das Durchschnittsalter betrug 57 Jahre 82% männlich 100% weiß und 62% hatten einen Karnofsky -Leistungsstatus von ≥ 80.

Der ORR betrug 13% (95% CI 7% 21%). Die mediane Reaktionsdauer (DOR) betrug 5,8 Monate (Bereich 1,2 bis 5,8 Monate).

K-Ras Wildtyp EGFR-exprimierender metastatischer Darmkrebs (CRC)

In Kombination mit Folfiri

Kristall (NCT00154102) war eine randomisierte offene multizentrische Studie mit 1217 Patienten mit EGFR-exprimierenden MCRC. Die Patienten wurden randomisiert (1: 1), um entweder ein Cetuximab-Produkt in Kombination mit FOLFIRI oder FOLFIRI allein als Erstzeilenbehandlung zu erhalten. Die Schichtungsfaktoren waren Leistungsstatus (0 und 1 gegen 2) und Region (Westeuropa gegen Osteuropa gegenüber anderen).

Das FOLFIRI-Regime umfasste 14-tägige Zyklen von Irinotecan (180 mg/m² intravenös am Tag 1) Folinsäure (400 mg/m² [Racemic] oder 200 mg/m² [L-Form] intravenös am Tag 1 an Tag 1) und Fluorouracil (400 mg/m²-Bool-Bolus am Tag an Tag). Cetuximab wurde intravenös als 400 mg/m² -Anfangsdosis verabreicht, gefolgt von einer wöchentlichen 250 mg/m² -wöchentlichen Verabreichung 1 Stunde vor der Chemotherapie. Die Studienbehandlung dauerte bis zum Fortschreiten der Krankheit oder der inakzeptablen Toxizität. Die wichtigste Wirksamkeitsergebnismaßnahme wurde von einem unabhängigen Überprüfungsausschuss (IRC) PFS bewertet. Andere Ergebnismaßnahmen waren OS und ORR.

Von den 1217 randomisierten Patienten betrug das Durchschnittsalter 61 Jahre 60% männlich 86% waren weiß und 96% hatten einen Basis -ECOG -Leistungsstatus von 0 . Demografische Daten und Basismerkmale waren zwischen den Studienarmen ähnlich.

Der K-Ras-Mutationsstatus war für 89% der Patienten verfügbar: 63% hatten K-Ras-Wildtyp-Tumoren und 37% K-Ras-mutierte Tumoren, bei denen Tests auf die folgenden somatischen Mutationen in Codons 12 und 13 (Exon 2): G12A G12D G12R G12C G12S G12V G13D bewertet wurden. Die Grundlinieneigenschaften und Demografie in der K-Ras-Wildtyp-Untergruppe waren ähnlich wie in der Gesamtbevölkerung.

Eine statistisch signifikante Verbesserung der PFS wurde für das Cetuximab mit Folfiri-Arm im Vergleich zum Folfiri-Arm beobachtet (Median PFS 8,9 gegenüber 8,1 Monaten Stunde 0,85 [95% CI 0,74 0,99] p-Wert = 0,036). OS war bei der geplanten Endanalyse basierend auf 838 Ereignissen nicht signifikant unterschiedlich (HR = 0,93 95% CI [0,8 1,1] p-Wert 0,327).

Ergebnisse der geplanten PFS- und ORR-Analyse bei allen randomisierten Patienten und Post-hoc-PFS- und ORR-Analyse in Untergruppen von Patienten, die durch den K-Ras-Mutationsstatus definiert sind, und Post-hoc-Analyse von aktualisierten OS auf der Grundlage zusätzlicher Follow-up (1000 Ereignisse) bei allen randomartigen Patienten und bei der Behandlung von Patienten. Die Behandlung von Patienten wurden in den TABLE-Effekten. 2. Die Behandlungseffekte. 2. Die in 2 und 2 und 2). Patienten mit K-Ras-Wildtyp-Tumoren. Es gibt keine Hinweise auf eine Wirksamkeit in der Untergruppe von Patienten mit K-Ras-mutierten Tumoren.

Tabelle 10: Wirksamkeit führt zu metastasiertem Darmkrebs von EGFR-exprimierenden EGFR-EGFR (alle randomisierten und K-Ras-Status)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben in der K-Ras-Wildtyp-Population in Kristall

Als Single-Agent

Die Studie CA225-025 (NCT00079066) war eine multizentrische randomisierte klinische Studie mit offener Label, die bei 572 Patienten mit zuvor behandelten rezidivierten MCRC durchgeführt wurde. Die Patienten wurden randomisiert (1: 1), um entweder Erbitux mit der besten unterstützenden Versorgung (BSC) oder BSC allein zu erhalten. Erbitux wurde intravenös als 400 mg/m² -Anfangsdosis verabreicht, gefolgt von 250 mg/m² wöchentlich bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität. Die Hauptwirksamkeitsergebnisse war das OS. Von den 572 randomisierten Patienten betrug das Durchschnittsalter 63 Jahre 64% männlich 89% waren weiß und 77% hatten einen Basis -Ekog -Leistungsstatus von 0 € 1. Demografische Daten und Basismerkmale waren zwischen den Studienarmen ähnlich. Alle Patienten sollten eine frühere Therapie erhalten haben und weiterentwickelt haben, einschließlich eines Irinotecan-haltigen Regimes und eines Oxaliplatin-haltigen Regimes.

Der K-Ras-Status war für 79% der Patienten verfügbar: 54% hatten K-Ras-Wildtyp-Tumoren und 46% K-Ras-mutierte Tumoren, bei denen die Tests auf die folgenden somatischen Mutationen in Codons 12 und 13 (Exon 2): G12A G12D G12R G12C G12S G12V G13D bewertet wurden.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 11 und Abbildung 3 dargestellt.

Tabelle 11: Gesamtüberleben in zuvor behandelten EGFR-exprimierenden metastasierten Darmkrebs in der Studie CA225-025 (alle randomisierten und K-Ras-Status)

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben bei Patienten mit k-ras-Wildtyp-metastasierten Darmkrebs in der Studie CA225-025

In Kombination mit Irinotecan

Bond war eine multizentrische klinische Studie, die bei 329 Patienten mit EGFR-exprimierenden rezidivierenden MCRC durchgeführt wurde. Tumorproben standen für das Testen des K-Ras-Mutationsstatus nicht zur Verfügung. Die Patienten wurden randomisiert (2: 1), um entweder Erbitux in Kombination mit Irinotecan (218 Patienten) oder Erbitux-Single-Agent (111 Patienten) zu erhalten. Erbitux wurde intravenös als 400 mg/m² -Anfangsdosis verabreicht, gefolgt von 250 mg/m² wöchentlich bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität. Im Erbitux mit Irinotecan Arm wurde Irinotecan zu Erbitux unter Verwendung derselben Dosierung für Irinotecan zugesetzt, wie der Patient zuvor versagt hatte. Die akzeptablen IRINOTECAN -Zeitpläne betrugen alle 3 Wochen 350 mg/m² alle 2 Wochen 180 mg/m² oder 125 mg/m² wöchentlich vier Dosen alle 6 Wochen. Die Wirksamkeit von Erbitux mit Irinotecan oder Erbitux-Einzelagent auf der Grundlage dauerhafter objektiver Reaktionen wurde bei allen randomisierten Patienten und bei zwei vorgegebenen Subpopulationen bewertet: irinotecan refraktär sowie irinotecan- und oxaliplatin-Fehler.

Von den 329 Patienten betrug das Durchschnittsalter 59 Jahre 63% männlich 98% waren weiß und 88% hatten einen Basis -Karnofsky -Leistungsstatus ≥ 80. Ungefähr zwei Drittel hatten zuvor die Behandlung mit Oxaliplatin gescheitert.

Bei Patienten, die Erbitux mit Irinotecan erhielten, betrug der ORR 23% (95% CI 18% 29%) Median Dor 5,7 Monate und die Durchschnittszeit bis zum Fortschreiten 4,1 Monate. Bei Patienten, die Erbitux als Einzelvertreter erhielten, betrug der ORR 11% (95% CI 6% 18%). Der Median-DOR betrug 4,2 Monate und die mediane Zeit bis zur Progression 1,5 Monate. Ähnliche Ansprechraten wurden in den vordefinierten Untergruppen sowohl im Kombinationsarm als auch im Einzelagent-Arm beobachtet.

BRAF V600E-Mutation-positiver metastatischer Darmkrebs (CRC)

Erbitux in Kombination mit Encorafenib wurde in einer randomisierten aktiv gesteuerten Open-Label-Multizentrum-Studie (Beacon CRC; NCT02928224) bewertet. Anspruchsvolle Patienten mussten BRAF V600E-Mutation-positives metastasiertes CRC aufweisen, wie unter Verwendung des Qiagen-Therascreen-BRAF V600E RGQ-Polymerase-Kettenreaktionsreaktions (PCR) -Kit mit dem Fortschreiten der Erkrankung nach 1 oder 2 vorherigen Regime. Weitere wichtige Zulassungskriterien waren das Fehlen einer vorherigen Behandlung mit einer RAF -MEK- oder EGFR -Inhibitor -Berechtigung, Cetuximab pro lokaler Markierung in Bezug auf den Status des Tumor -RAS und den ECOG -Leistungsstatus (PS) 0 zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach dem ECOG-Leistungsstatus (0 gegenüber 1) vorhandener Verwendung von Irinotecan (Ja gegen NO) und Cetuximab-Produkt (US-lizenziert gegen EU-genehmigt) geschichtet.

Die Patienten wurden randomisiert 1: 1: 1 zu einem der folgenden Behandlungsarme:

• Erbitux in Kombination mit Encorafenib 300 mg oral einmal täglich (Erbitux/Encorafenib Arm)
• Erbitux in Kombination mit Binimetinib und Encorafenib 300 mg oral einmal täglich
• Erbitux mit Irinotecan oder Erbitux mit Folfiri (control arm)

Die Dosierung von Cetuximab bei allen Patienten betrug 400 mg/m² intravenös für die erste Dosis, gefolgt von 250 mg/m² wöchentlich.

Die Patienten im Kontrollarm erhielten an den Tagen 1 und 15 des 28-Tage-Zyklus oder in intravenös intravenös Erbitux intravenös (Irinotecan 180 mg/m²) an den Tagen 1 und 15; Folinsäure 400 mg/m² an den Tagen 1 und 15; /Tag durch kontinuierliche Infusion über 2 Tage).

Die Behandlung dauerte bis zum Fortschreiten der Krankheit oder in nicht akzeptabler Toxizität. Im Folgenden werden nur die Ergebnisse des zugelassenen Regimes (Erbitux in Kombination mit Encorafenib) beschrieben.

Die wichtigste Wirksamkeitsergebnismaßnahme war OS. Zu den zusätzlichen Wirksamkeitsergebnissen gehörten PFS ORR und DOR, wie durch Blind Independent Central Review (BICR) bewertet. OS und PFS wurden bei allen randomisierten Patienten bewertet. ORR und DOR wurden in der Untergruppe der ersten 220 Patienten bewertet, die in den randomisierten Teil des Erbitux/Encorafenib- und Kontrollarms der Studie eingeschlossen wurden.

Insgesamt 220 Patienten wurden randomisiert in den Erbitux/Encorafenib -Arm und 221 an den Kontrollarm. Von diesen 441 Patienten betrug das Durchschnittsalter 61 Jahre; 53% waren weiblich; 80% waren weiß und 15% asiatisch. Fünfzig Prozent (50%) hatten einen Basis -ECOG -Leistungsstatus von 0; 66% erhielten 1 vorherige Therapie und 34% 2; 93% erhielten frühere Oxaliplatin und 52% vor Irinotecan.

Erbitux in Kombination mit Encorafenib zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung von OS ORR und PFS im Vergleich zum aktiven Komparator. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 12 und Abbildung 4 zusammengefasst.

Tabelle 12: Wirksamkeit führt zu BRAF V600E-Mutation-positivem metastasiertem Darmkrebs bei Beacon CRC

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben bei Patienten mit BRAF V600E-Mutation-positivem metastasiertem Darmkrebs bei Beacon

Patienteninformationen für Erbitux

Infusionsreaktions

Raten Sie den Patienten, dass das Risiko schwerwiegender Infusionsreaktionen bei Patienten mit einem Zeckenstich oder einer rotfleischigen Allergie erhöht werden kann. Beraten Sie den Patienten, sich an ihren Gesundheitsdienstleister zu wenden und Anzeichen und Symptome von Infusionsreaktionen zu melden, einschließlich verspäteter Infusionsreaktionen wie Fieber und Atemproblemen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Kardiopulmonale Verhaftung

Beraten Sie die Patienten über das Risiko einer kardiopulmonalen Festnahme oder des plötzlichen Todes und zur Berichterstattung über jegliche Vorgeschichte von Erkrankungen der Koronararterie Herzinsuffizienz oder Arrhythmien [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Lungen Toxicity

Raten Sie den Patienten, sich sofort mit ihrem Gesundheitsdienstleister zu wenden, um neue oder verschlechternde Hustenschmerzen oder Atemnot zu verkleinern [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Dermatologisch Toxicities

Beraten Sie den Patienten, die Sonneneinstrahlung während der Erbitux -Behandlung und 2 Monate nach der letzten Dosis von Erbitux zu begrenzen. Ratet der Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister über Anzeichen von Akne-ähnlicher Ausschlag zu informieren (zu dem juckende trockene schuppige, knackige Haut und Entzündungsinfektion oder Schwellungen an der Basis der Nägel oder des Verlusts der Nägel) Bindelentzündung Blepharitis oder ein verringertes Sehen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Embryo-Fetal-Toxizität

Beraten Sie weibliche Patienten über das Fortpflanzungspotential des potenziellen Risikos für einen Fötus und die effektive Empfängnisverhütung während der Erbitux -Behandlung und 2 Monate nach der letzten Dosis von Erbitux. Raten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft zu informieren [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillzeit

Beraten Sie den Patienten, während der Erbitux -Behandlung und 2 Monate nach der letzten Dosis von Erbitux nicht zu stillen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].