Fanapt

WARNUNG

Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit

Demenzbedingte Psychose-ältere Patienten mit Demenz-bezogenen Psychose, die mit Antipsychotika behandelt wurden, haben ein erhöhtes Todesrisiko. Fanapt ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Demenz-bedingter Psychose zugelassen [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Beschreibung für Fanapt

FANAPT is an atypical antipsychotic belonging to the chemical class of piperidinyl-benzisoxazole derivatives. Its chemical name is 4'-[3-[4-(6-Fluoro-12-benzisoxazol-3-yl)piperidino]propoxy]-3'-methoxyacetophenone. Its molecular formula is C ₂₄ H ₂₇ Fn ₂ O ₄ und sein Molekulargewicht beträgt 426,48. Die strukturelle Formel lautet:

Ilooperidon ist ein weißes und weißes, fein kristallines Pulver. Es ist praktisch unlöslich in Wasser in 0,1 N HCl und in Chloroform -Ethanol -Methanol und Acetonitril in Wasser sehr leicht löslich.

Fanapt -Tablets dienen nur für die orale Verwaltung. Jede runde unbeschichtete Tablette enthält 1 mg 2 mg 4 mg 6 mg 8 mg 10 mg oder 12 mg Ilooperidon. Inaktive Inhaltsstoffe sind: Lactose -Monohydratmikrokristallin -Cellulosehydroxypropylmethylcellulose -Crospovidon -Magnesium -Stearat -Kolloid -Siliziumdioxid und gereinigtes Wasser (während der Verarbeitung entfernt). Die Tabletten sind weiße runde flache abgeschrägte und mit einem Logo identifiziert Auf der einen Seite und Tablettenstärke 1 2 4 6 8 10 oder 12 auf der anderen Seite abgelehnt.

Verwendet für Fanapt

Fanapt ^® ist angezeigt für:

• Behandlung von Schizophrenie bei Erwachsenen [siehe Klinische Studien ].
• Akute Behandlung von manischen oder gemischten Episoden, die mit einer bipolaren I -Störung bei Erwachsenen verbunden sind [siehe Klinische Studien ].

Dosierung für Fanapt

Empfohlene Dosierung

Titrate fanapt, um orthostatische Hypotonie zu vermeiden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Fanapt oral mit oder ohne Lebensmittel verabreichen.

Welche Art von Medikament ist Lisinopril

Tabelle 1 enthält Dosierungsempfehlungen für Fanapt zur Behandlung von Schizophrenie und die akute Behandlung von manischen oder gemischten Episoden, die mit einer bipolaren I -Störung bei Erwachsenen verbunden sind.

Tabelle 1: Dosierungsempfehlungen für Fanapt bei Erwachsenen zur Behandlung von Schizophrenie oder eine akute Behandlung von manischen oder gemischten Episoden, die mit einer bipolaren I -Störung verbunden sind

Dosierungsempfehlungen für den Einsatz bei Patienten, die bekannte CYP2D6 -schlechte Metabolisierer sind

Reduzieren Sie die Dosis von Fanapt um die Hälfte für CYP2D6-Metabolisierer [siehe Klinische Pharmakologie ]. Table 2 includes dosage recommendations for Fanapt in adults who are CYP2D6 poor metabolizers.

Tabelle 2: Dosierungsempfehlungen für Fanapt bei Erwachsenen mit Schizophrenie oder bipolarer I -Störung, die CYP2D6 -schlechte Stoffwechsel sind

Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung

Bei Patienten mit leichter Leberbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung für Fanapt erforderlich. Patienten mit mittelschwerer Leberbeeinträchtigungen erfordern möglicherweise eine Dosisreduktion, wenn sie klinisch angezeigt werden. Fanapt wird nicht für Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung empfohlen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Dosierungsmodifikationen für die gleichzeitige Verwendung mit starken CYP2D6 -Inhibitoren und starken CYP3A4 -Inhibitoren

Gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP2D6 -Inhibitoren

Reduzieren Sie die Dosis von Fanapt von einer Hälfte, wenn Sie gleichzeitig mit starken CYP2D6-Inhibitoren wie Fluoxetin oder Paroxetin verabreicht werden. Wenn der CYP2D6 -Inhibitor aus der Kombinationstherapie zurückgezogen wird Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP3A4 -Inhibitoren

Reduzieren Sie die Dosis von Fanapt um die Hälfte, wenn Sie gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol oder Clarithromycin verabreicht werden. Wenn der CYP3A4 -Inhibitor aus der Kombinationstherapie zurückgezogen wird Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Gleichzeitige Verabreichung mit starken CYP2D6 und starken CYP3A4 -Inhibitoren

Reduzieren Sie die Dosis von Fanapt um etwa die Hälfte, wenn Sie gleichzeitig mit Inhibitoren von CYP2D6 und CYP3A4 verabreicht werden. Wenn sowohl CYP2D6- als auch CYP3A4 -Inhibitoren aus der Kombinationstherapie zurückgezogen werden Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Reinitiation der Behandlung bei Patienten, die zuvor eingestellt wurden

Obwohl es keine Daten gibt, die speziell mit der Neuaufnahme der Behandlung behandelt werden, wird empfohlen, dass der Initiations -Titrationsplan immer dann befolgt wird, wenn Patienten ein Intervall von Fanapt von mehr als 3 Tagen hatten.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Fanapt Tabletten sind in folgenden Stärken erhältlich: 1 mg 2 mg 4 mg 6 mg 8 mg 10 mg und 12 mg. Die Tabletten sind weiße runde flache abgeschrägte und identifiziert mit einem auf einer Seite abgelösten Logo und der Tablettenstärke 1 2 4 6 8 10 oder 12 auf der anderen Seite.

Lagerung und Handhabung

Fanapt Tabletten sind weiß rund und identifiziert mit einem auf einer Seite und der Tablettenstärke abgelösten Logo 1 2 4 6 8 10 oder 12 auf der anderen Seite. Tablets werden in den folgenden Stärken und Paketkonfigurationen geliefert:

Lagerung

Lagern Sie Fanapt -Tabletten bei kontrollierter Raumtemperatur 25 ° C (77 ° F); Exkursionen, die auf 15 ° bis 30 ° C (59 ° bis 86 ° F) zulässig sind [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ]. Protect Fanapt tablets from exposure to light Und moisture.

Verteilt von: Vanda Pharmaceuticals Inc. Washington D.C. 20037 USA. Überarbeitet: Januar 2025

Nebenwirkungen for Fanapt

Die folgenden nachteiligen Reaktionen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert:

• Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz-bedingter Psychose [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, einschließlich Schlaganfall bei älteren Patienten mit Demenz-bedingter Psychose [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• QT -Verlängerung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Neuroleptisches maligneres Syndrom (NMS) [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Verspätete Dyskinesie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Metabolische Veränderungen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Orthostatische Hypotonie und Synkope [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Fällt [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Anfälle [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Leukopenie -Neutropenie und Agranulozytose [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Hyperprolaktinämie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Körpertemperaturregulation [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Dysphagie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Priapismus [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Potenzial für kognitive und motorische Beeinträchtigungen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Intraoperatives Disketten -Iris -Syndrom [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Experience

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in der klinischen Studie eines Arzneimittels in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden können, können die in der klinischen Praxis beobachteten Raten nicht direkt mit den Raten verglichen werden.

Die folgenden Informationen stammen aus einer Datenbank für klinische Studien für Fanapt, bestehend aus 3229 Patienten, die Fanapt in Dosen von 10 mg/Tag oder höher für die Behandlung von Schizophrenie und aus einer klinischen Versuchsdatenbank für Fanapt aus 312 Patienten, die Fanapen ausgesetzt sind Klinische Studien ]. Of these 999 received Fanapt for at least 6 months with 657 exposed to Fanapt for at least 12 months for the treatment of schizophrenia Und 69 received Fanapt for at least 6 months with 28 exposed to Fanapt for at least 12 months for the treatment of bipolar mania. All of these patients who received Fanapt were participating in multiple-dose clinical trials. The conditions Und duration of treatment with Fanapt varied greatly Und included (in overlapping categories) open-label Und double-blind phases of studies inpatients Und outpatients fixed-dose Und flexible-dose studies Und short-term Und longer-term exposure.

Schizophrenie

Die in diesem Abschnitt vorgestellten Informationen wurden aus gepoolten Daten aus 4 placebokontrollierten 4-oder 6-wöchigen Studien mit fester oder flexibler Dosis bei Patienten abgeleitet, die Fanapt in täglichen Dosen innerhalb eines Bereichs von 10 bis 24 mg (n = 874) erhielten.

Unerwünschte Reaktionen, die bei einer Inzidenz von 2% oder mehr bei mit Fanapt-behandelten Patienten und häufiger als Placebo auftreten als Placebo

Tabelle 3 zählt die gepoolten Inzidenzen von unerwünschten Reaktionen auf, die in vier placebokontrollierten 4-or 6-wöchigen Studien mit fester oder flexibler Dosis, die die Reaktionen auflisteten, die bei 2% oder mehr Patienten mit Fanapt mit Fanapt in einer der Dosisgruppen behandelt wurden, und bei der die Inzidenz bei der Dosisgruppe, die in einer Dosisgruppe behandelt wurden, in einer Dosisgruppe auflisteten.

Tabelle 3: Prozentsatz der unerwünschten Reaktionen in kurzfristigen Fix-oder flexibel dosierten placebokontrollierten Schizophrenie-Studien bei erwachsenen Patienten*

Bipolare Manie

Tabelle 4 zählt die unerwünschten Reaktionen auf, die bei einer Inzidenz von ≥2% und größer als Placebo in einem placebokontrollierten 4-wöchigen bipolaren Mania-Versuch mit Fanapt auftraten.

Tabelle 4: Nebenwirkungen, die bei ≥ 2% der mit Fanapt behandelten erwachsenen Patienten und> Placebo in einer kurzfristigen, placebokontrollierten Bipolar-Mania-Studie auftreten, treten auf

Dosisbedingte Nebenwirkungen in klinischen Studien

Basierend auf den gepoolten Daten aus 4 placebokontrollierten 4-or 6-wöchigen Studien mit fester oder flexibler Dosis bei Patienten mit Schizophrenie, die bei einer mit Fanapt behandelten Patienten mit einer Inzidenz von mehr als 2% auftraten, und für die die mit Fanapt-Diskussion behandelte Inzidenz bei Patienten mit Fanapt mit Fanapt (10-24 mg) mit Fanapta-Diskident mit Fanapt-Dokument mit Fanapt-Hypothysed. Muskuloskelettsteifigkeit Tachykardie und Gewicht nahmen zu.

Häufige und medikamentenbedingte Nebenwirkungen in klinischen Studien

Basierend auf den gepoolten Daten aus 4 placebokontrollierten 4-or 6-wöchigen Studien mit fester oder flexibler Dosis von Patienten mit Schizophrenie traten die folgenden Nebenwirkungen bei ≥ 5% Inzidenz bei den mit Fanapt behandelten Patienten auf und mindestens doppelt so hoch wie die Placebo-Geschwindigkeit für mindestens 1 Dosis: Dizzriness-Mund-Mund-Erhöhung der Nasal-Erhöhung. Schwindel-Tachykardie und Gewicht waren bei 20 bis 24 mg/Tag mindestens doppelt so häufig wie an 10-16 mg/Tag.

In einer kurzfristigen placebokontrollierten Studie bei Patienten mit bipolarer Manie traten die folgenden Nebenwirkungen auf

Extrapyramidale Symptome (EPS) in klinischen Studien

Poolierte Daten aus den 4 placebokontrollierten 4-oder 6-wöchigen Studien mit fester oder flexibler Dosis von Patienten mit Schizophrenie lieferten Informationen zu EPS. Nebene Ereignisdaten, die aus diesen Versuchen gesammelt wurden, zeigten die folgenden Raten von EPS-bezogenen unerwünschten Ereignissen, wie in Tabelle 5 gezeigt.

Tabelle 5: Prozentsatz des EPS im Vergleich zu Placebo in 4-or 6-wöchigen Schizophrenie-Studien

Tabelle 6 zeigt die Raten von EPS-bezogenen Ereignissen in einem 4-wöchigen bipolaren Mania-Versuch.

Tabelle 6: Prozentsatz des EPS im Vergleich zu Placebo in einer 4-wöchigen bipolaren Mania-Studie

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Absetzen der Behandlung in klinischen Studien

Basierend auf den gepoolten Daten aus 4 placebokontrollierten 4-or 6-wöchigen Studien mit fester oder flexibler Dosis bei Patienten mit Schizophrenie bestand kein Unterschied in der Inzidenz von Absetzen aufgrund unerwünschter Reaktionen zwischen Fanapt-behandelten (5%) und Placebo-behandelten (5%) Patienten. Die Arten von unerwünschten Reaktionen, die zum Absetzen führten, waren für die von Fanapt- und Placebo behandelten Patienten ähnlich.

In einer 4-wöchigen, placebokontrollierten Studie an Patienten mit bipolarer Manie war die Inzidenz der Abbruch aufgrund unerwünschter Reaktionen bei Patienten mit Fansapt-behandelten (NULL,7%) Patienten höher als mit Placebo-behandelte (NULL,3%) Patienten. Nebenwirkungen, die zum Absetzen bei mehr als einem von mit Fanapt behandelten Subjekt führten, waren Übelkeit von Leberenzymerhöhen und Erbrechen von Schwindel und Hypotonie.

Demografische Unterschiede in Nebenwirkungen in klinischen Studien

Eine Untersuchung der Bevölkerungsuntergruppen in den 4 placebokontrollierten 4-or 6-wöchigen Studien mit fester oder flexibler Dosis von Patienten mit Schizophrenie ergab keine Hinweise auf Unterschiede in der Sicherheit auf der Grundlage des Altersgeschlechts oder der Rasse.

Labortestanomalien in klinischen Studien

Es gab keine Unterschiede zwischen Fanapt und Placebo bei der Inzidenz von Absetzen aufgrund von Änderungen in der Hämatologie oder Urinanalyse.

Serumtransaminasen

In einer kurzfristigen, placebokontrollierten Studie traten ≥ 3x ULN bei 9,2% der mit Fanapt-behandelten Patienten mit akuter Manie ≥ 3x uln im Vergleich zu 1,5% der von Placebo behandelten Probanden auf ≥3x uln auf. AST -Höhen waren seltener.

Hämatokrit

Bei kurzfristigen placebokontrollierten Studien (4-zu 6 Wochen) bei Patienten mit Schizophrenie lagen 1,0% (13/1342) mit Fanapt-behandelte Patienten mit Hämatokrit mindestens einmal unter dem verlängerten Normalbereich während der Behandlung nach der Strandisation im Vergleich zu 0,3% (2/585) vor dem Placebo. Der erweiterte normale Bereich für abgerundete Hämatokrit wurde in jedem dieser Studien als Wert von 15% unter dem Normalbereich für das in der Studie verwendete zentralisierte Labor definiert.

In einer kurzfristigen, placebokontrollierten Studie (4 Wochen) bei Patienten mit bipolarer Manie gab es 3,5% (7/200) mit Fanapt-behandelte Patienten mit Hämatokrit mindestens einmal unter dem erweiterten Normalbereich ( <0.85xLLN) during post-rUndomization treatment compared to 0.5% (1/196) on placebo.

Die Analyse klinischer Labordaten nach Verabreichung von FanAPT legte den Mechanismus der Hämodilution auf, basierend auf konsistenten Abnahmen des hämatokritischen Hämoglobin -Gesamtproteins und Albumins. Bei anderen Alpha -Rezeptor -Antagonisten wurden Abnahmen von Hämatokrit und Gesamtprotein beobachtet und werden auf Hämodilution zurückgeführt [siehe Klinische Pharmakologie ].

Serumuratspiegel

In einer 4-wöchigen placebokontrollierten Studie bei Patienten mit bipolarer Manie mit Fanapt 12 mg zweimal täglich führte er zu einer Erhöhung der Serum-Uratspiegel von ungefähr 27,2 Umol/l (NULL,457 mg/dl) im Vergleich zu 0,1 Umol/l (NULL,002 mg/dl) in Placebo-Gruppe.

Andere Reaktionen während der Vormarktbewertung von Fanapt

Patienten mit Schizophrenie

Das Folgende ist eine Liste von MedDRA-Begriffen, die Nebenwirkungen bei Patienten widerspiegeln, die während einer Phase einer Studie mit der Datenbank von 3210 mit Fanapt-behandelten Patienten mit Schizophrenie mit Fanapt in mehreren Dosen ≥ 4 mg/Tag behandelt wurden. Alle gemeldeten Reaktionen sind mit Ausnahme derjenigen eingeschlossen, die bereits in Tabelle 3 oder anderen Teilen der Nebenwirkungen (6) diejenigen, die in den Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen betrachtet wurden (5), jene Reaktionsbegriffe, die so allgemein betrachteten, dass uninformative Reaktionen, die bei weniger als 3 Patienten gemeldet wurden, als nicht schwerwiegende und nicht schwerwiegende Reaktionen waren, die ansonsten häufiger als Hintergrundreaktionen berichtet wurden, und Reaktionen angesehen wurden, an denen als nicht schwerwiegend angesehen wurden.

Reactions are further categorized by MedDRA system organ class and listed in order of decreasing frequency according to the following definitions: frequent adverse events are those occurring in at least 1/100 patients (only those not listed in Table 3 appear in this listing); infrequent adverse reactions are those occurring in 1/100 to 1/1000 patients; rare events are those occurring in fewer than 1/1000 patients.

Blut- und Lymphstörungen: Selten - Anämie -Eisenmangelanämie; Selten - Leukopenie

Herzerkrankungen: Häufig - Herzklopfen; Selten .

Ohr- und Labyrinthstörungen: Selten - Schwindel Tinnitus

Endokrine Störungen: Selten - Hypothyreose

Augenstörungen: Häufig - Bindehautentzündung (einschließlich allergischer); Selten .

Magen -Darm -Störungen: Selten . Selten .

Allgemeine Störungen und Verwaltungsortbedingungen: Selten - Ödeme (allgemeines Lochfraß aufgrund von Herzerkrankungen) Schwierigkeit, Durst zu laufen; Selten - Hyperthermie

Lebererkrankungen: Selten - Cholelithiasis

Untersuchungen: Häufig : Gewicht nahm ab; Selten - Hämoglobin verringerte die Anzahl der Neutrophilen, die die Hämatokrit erhöhten

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Selten - Erhöhte Appetitdehydration Hypokaliämie Flüssigkeitsretention

Muskuloskelett- und Bindegewebestörungen: Häufig - Myalgie -Muskelkrämpfe; Selten - Torticollis

Störungen des Nervensystems: Selten - Parästhesie psychomotorische Hyperaktivität Unruhe Amnesie Nystagmus; Selten - RESTLESS -BEGS -Syndrom

Psychiatrische Störungen: Häufig - Unruhe Aggression Täuschung; Selten -Feindseligkeit Libido verringerte Paranoia Anorgasmia Verwirrungszustand Mania katatonien Stimmungsschwankungen Panikattacken Zwanges Zwangsstörung Bulimie Nervosa Delirium Polydipsie Psychogene Impuls-Kontroll-Störung Major Depression Depression

Nieren- und Harnstörungen: Häufig - Harninkontinenz; Selten - Dysuria pollakiuria Enuresis nephrolithiasis; Selten - Nierenversagen im Harnretention akut

Fortpflanzungssystem Und Breast Disorders: Häufig - erektile Dysfunktion; Selten - Hodenschmerzen Amenorrhoe Brustschmerzen; Selten .

Atemweg Thoracic Und Mediastinal Disorders: Selten - Epistaxis Asthma Rhinorrhoe Sinus Stauung Nasal Trockenheit; Selten - Trockenpehler Schlaf -Apnoe -Syndyndyspnoe -Anstrengung

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Fanapten nach der Anbietung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit abzuschätzen oder eine kausale Beziehung zur Arzneimittelexposition herzustellen: retrograde Ejakulation und Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Anaphylaxie; Angioödeme; Rachenstraffheit; Orofaryngealschwellung; Schwellung der Gesichtslippen Mund und Zunge;

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Fanapt

Klinisch wichtige Arzneimittelwechselwirkungen mit Fanapt

Tabelle 7 enthält klinisch wichtige Wechselwirkungen mit Fanapten.

Tabelle 7: Klinisch wichtige Wechselwirkungen mit Fanapten klinisch wichtige Arzneimittel

Medikamente, die das QT -Intervall verlängern

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das QT -Intervall verlängern, kann die QT -Wirkungen von Fanapt erhöhen und das Risiko einer Herzrhythmie erhöhen. Vermeiden Sie die Verwendung von Fanapt in Kombination mit anderen Medikamenten, die das QT -Intervall verlängern [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Drogen, die den Blutdruck senken

Die gleichzeitige Anwendung von Fanapt mit Medikamenten, die einen geringeren Blutdruck haben, kann möglicherweise eine symptomatische Hypotonie verursachen. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von Fanapt mit alpha-adrenergen Blockierern und passen Sie Medikamente an, die den Blutdruck nach Bedarf beeinflussen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Warnungen für Fanapt

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Fanapt

Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit Demenz-bedingter Psychose

Ältere Patienten mit Demenz-bezogenen Psychose, die mit Antipsychotika behandelt wurden, haben ein erhöhtes Todesrisiko. Analysen von 17 Demenz-bezogenen Psychose-placebokontrollierten Studien (modaler Dauer von 10 Wochen) bei Patienten, die atypische Antipsychotika einnahmen, zeigten ein Risiko des Todes bei den mit Medikamenten behandelten Patienten mit mit Placebo behandelten Patienten. Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen kontrollierten Studie betrug die Todesrate bei medikamenten behandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen mit einer Rate von etwa 2,6% bei mit Placebo behandelten Patienten.

Obwohl die Todesursachen variiert wurden, schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulär (z. B. plötzlicher Todesfall -Herzversagen) oder infektiös (z. B. Lungenentzündung) in der Natur zu sein. Fanapt ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Demenz-bedingter Psychose zugelassen [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen, einschließlich Schlaganfall bei älteren Patienten mit Demenz-bedingter Psychose

In placebokontrollierten Studien bei älteren Probanden mit Demenzpatienten, die auf Risperidon-Aripiprazol und Olanzapin randomisiert wurden, hatten eine höhere Inzidenz von Schlaganfall und vorübergehender ischämischer Angriff, einschließlich tödlicher Schlaganfall. Fanapt ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Demenz-bedingter Psychose zugelassen [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

QT -Verlängerung

In einer Open-Label-QTC-Studie bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung (n = 160) war Fanapt mit einer QTC-Verlängerung von 9 ms bei einer Ilooperidon-Dosis von 12 mg zweimal täglich assoziiert. Die Wirkung von Fanapt auf das QT -Intervall wurde durch das Vorhandensein einer CYP450 2D6- oder 3A4 -metabolischen Hemmung (Paroxetin 20 mg einmal täglich bzw. Ketoconazol 200 mg zweimal täglich) verstärkt. Unter Bedingungen der metabolischen Hemmung sowohl für 2D6- als auch für 3A4 -Fanapt 12 mg zweimal täglich war mit einer mittleren QTCF -Zunahme von etwa 19 ms.

Während des vormarketierenden klinischen Programms wurden keine Fälle von Torsade de Pointes oder anderen schweren Herzrhythmusstörungen beobachtet.

The use of FANAPT should be avoided in combination with other drugs that are known to prolong QTc including Class 1A (e.g. quinidine procainamide) or Class III (e.g. amiodarone sotalol) antiarrhythmic medications antipsychotic medications (e.g. chlorpromazine thioridazine) antibiotics (e.g. gatifloxacin moxifloxacin) or any other class of medications known to prolong the QTc interval (e.g. pentamidine levomethadyl acetate methadone). FANAPT should also be avoided in patients with a known genetic susceptibility to congenital long QT syndrome and in patients with a history of cardiac arrhythmias.

Bestimmte Umstände können das Risiko von Torsade de Pointes und/oder plötzlichem Tod in Verbindung mit der Verwendung von Arzneimitteln erhöhen, die das QTC -Intervall einschließlich (1) Bradykardie verlängern; (2) Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie; (3) gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, die das QTC -Intervall verlängern; und (4) Vorhandensein einer angeborenen Verlängerung des QT -Intervalls; (5) jüngster akuter Myokardinfarkt; und/oder (6) nicht kompensierte Herzinsuffizienz.

Vorsicht wird bei der Verschreibung von Fanapten mit Medikamenten erforderlich, die den Fanapt -Stoffwechsel hemmen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ] und bei Patienten mit reduzierter Aktivität von CYP2D6 [siehe Klinische Pharmakologie ].

Es wird empfohlen, dass Patienten, die für die Fanapt -Behandlung in Betracht gezogen werden, bei denen es gefährdet ist, signifikante Elektrolytstörungen ausgesetzt sind, ein Basis -Serum -Kalium- und Magnesium -Messungen mit periodischer Überwachung aufweisen. Hypokaliämie (und/oder eine Hypomagnesiämie) kann das Risiko einer QT -Verlängerung und -Rarhythmie erhöhen. Fanapt sollte bei Patienten mit Vorgeschichte von signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, z. QT -Verlängerung Jüngste akute myokardiale Infarkte Unkompensierte Herzinsuffizienz oder Herzrhythmie. Fanapt sollte bei Patienten mit persistenten QTC -Messungen> 500 ms eingestellt werden.

Wenn Patienten, die Fanapt -Symptome aufnehmen, Symptome erleben, die das Auftreten von Herzrhythmien auftreten könnten, z. Schwindelablager oder Synkope Der Prescriber sollte eine weitere Bewertung einschließlich Herzüberwachung einleiten.

Neuroleptisches maligneres Syndrom (NMS)

Neuroleptisches maligneres Syndrom (NMS) a potentially fatal symptom complex has been reported in association with administration of antipsychotic drugs including Fanapt. Clinical manifestations include hyperpyrexia muscle rigidity altered mental status (including catatonic signs) Und evidence of autonomic instability (irregular pulse or blood pressure tachycardia diaphoresis Und cardiac dysrhythmia). Additional signs may include elevated creatine phosphokinase myoglobinuria (rhabdomyolysis) Und Akutes Nierenversagen .

Wenn NMS vermutet wird, werden Fanapt sofort eingestellt und eine intensive symptomatische Behandlung und Überwachung anbieten.

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Verspätete Dyskinesie

Bei Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, kann eine verspätete Dyskinesie ein Syndrom, das aus potenziell irreversiblen unfreiwilligen Dyskinetikbewegungen besteht. Das Risiko scheint bei älteren Menschen am höchsten zu sein, insbesondere bei älteren Frauen, aber es ist unmöglich vorherzusagen, welche Patienten das Syndrom entwickeln werden. Ob Antipsychotika sich in ihrem Potenzial unterscheiden, eine verspätete Dyskinesie zu verursachen, ist unbekannt.

Das Risiko, eine verspätete Dyskinesie zu entwickeln, und die Wahrscheinlichkeit, dass sie mit der Dauer der Behandlung und der kumulativen Dosis irreversibler zunehmen wird. Das Syndrom kann sich nach relativ kurzen Behandlungsperioden bei niedrigen Dosen entwickeln. Es kann auch nach Absetzen der Behandlung auftreten.

Eine verspätete Dyskinesie kann teilweise oder vollständig überweisen, wenn die antipsychotische Behandlung abgesetzt wird. Die Antipsychotika selbst kann die Anzeichen und Symptome des Syndroms unterdrücken (oder teilweise unterdrücken), die möglicherweise den zugrunde liegenden Prozess maskieren. Die Auswirkung, die die symptomatische Unterdrückung auf den langfristigen Verlauf des Syndroms hat, ist unbekannt.

Angesichts dieser Überlegungen sollte Fanapt auf eine Weise verschrieben werden, die am wahrscheinlichsten das Risiko einer verspäteten Dyskinesie verringert. Eine chronische Antipsychotika -Behandlung sollte im Allgemeinen für Patienten vorbehalten sein: 1), die an einer chronischen Krankheit leiden, von der bekannt ist, dass sie auf Antipsychotika reagiert, und (2), für die alternative gleich wirksame, aber möglicherweise weniger schädliche Behandlungen nicht verfügbar oder angemessen sind. Bei Patienten, die eine chronische Behandlung benötigen, verwenden Sie die niedrigste Dosis und die kürzeste Dauer der Behandlung, die ein zufriedenstellendes klinisches Ansprechen erzeugt. Regelmäßig die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung neu bewerten.

Wenn Anzeichen und Symptome einer verspäteten Dyskinesie bei einem Patienten über das Absetzen des Arzneimittels in Fanapt auftreten. Einige Patienten benötigen jedoch möglicherweise trotz des Vorhandenseins des Syndroms eine Behandlung mit Fanapt.

Metabolische Veränderungen

Atypical antipsychotic drugs have been associated with metabolic changes that may increase cardiovascular/cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia dyslipidemia and body weight gain. While all atypical antipsychotic drugs have been shown to produce some metabolic changes each drug in the class has its own specific risk profile.

Hyperglykämie und Diabetes Mellitus

Hyperglykämie in einigen Fällen extrem und mit Ketoacidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod in Verbindung gebracht wurden bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika einschließlich Fanapt behandelt wurden. Bewerten Sie das Fastenplasma-Glukose vor oder kurz nach Beginn von Antipsychotika und überwachen Sie regelmäßig während der Langzeitbehandlung.

Schizophrenie

In einer 4-wöchigen placebokontrollierten 4-wöchigen Studie an Erwachsenen mit Schizophrenie betrug die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert in Serumglucose 6,6 mg/dl und -0,5 mg/dl für Fanapt- und Placebo-behandelte Patienten. Der Anteil der Patienten mit Verschiebungen der Nüchternglukose von Normal ( <100 mg/dL) to high (≥126 mg/dL) were 10.7% Und 2.5% for Fanapt Und placebo treated patients respectively.

In gepoolten Analysen aus klinischen Studien für Erwachsene mit Schizophrenie stieg die Behandlung mit Fanapt 10 bis 16 mg/Tag im Durchschnitt von Ausgangswert um 1,8 mg/dl nach 3-6 Monaten (n = 773) und um 5,4 mg/dl bei 6-12 Monaten (n = 723) und bei der Behandlung von us 12 Monaten (n = 425). Bei einer kleineren Gruppe von Patienten, die bei der Behandlung mit Fanapt 20-24 mg/Tag verbleiben, nahm die Glukose nach 3-6 Monaten um 3,6 mg/dl ab (n = 34); um 9 mg/dl nach 6-12 Monaten (n = 31) und durch 18 mg/dl bei> 12 Monaten (n = 20) Behandlung.

Bipolare Manie

In einer 4-wöchigen festen Dosisstudie an Erwachsenen mit bipolarer Manie mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert in Serumglucose und dem Anteil der Patienten mit Verschiebungen der Nüchternglukose von Normal <100 mg/dL) to High (≥126 mg/dL) for patients receiving Fanapt were similar to those for patients receiving placebo.

Dyslipidämie

Bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden, wurden unerwünschte Veränderungen in Lipiden beobachtet. Vor oder kurz nach Beginn von Antipsychotika erhalten zu Studienbeginn ein Nüchternlipidprofil und überwachen Sie regelmäßig während der Behandlung.

Schizophrenie

In einer 4 -wöchigen festen Dosisstudie an Erwachsenen mit Schizophrenie betrug die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert im schnellen Gesamtcholesterin 8,2 mg/dl bzw. -2,2 mg/dl für Fanapt- bzw. Placebo -behandelte Patienten. Die Auswirkungen auf LDL ähnelten denen auf das Gesamtcholesterin (Veränderungen von 9 mg/dl bzw. -1,4 mg/dl für Fanapt- und Placebo -behandelte Patienten). Die mittleren Änderungen gegenüber dem Ausgangswert in nüchternen Triglyceriden betrugen bei -0,8 mg/dl bzw. 16,5 mg/dl für Patienten mit Fanapt- und Placebo -Patienten.

Der Anteil der Patienten mit Verschiebungen von normal zu hohem Fast-Gesamtcholesterin-LDL und Triglyceriden war für Fanapt- und Placebo-behandelte Patienten ähnlich. Der Anteil der Patienten mit Verschiebungen in der Nast -HDL von normal (≥ 40 mg/dl) auf niedrig ( <40 mg/dL) was greater for placebo patients (23.8%) compared to patients treated with Fanapt (12.1%).

In der gepoolten Analyse aus klinischen Studien für Erwachsene mit Schizophrenie, die bei der Behandlung mit Fanapt im Durchschnitt sowohl Cholesterin als auch Triglyceride verbleiben, nahmen bei Erwachsenen mit Schizophrenie bei 3-6 Monaten 6-12 Monate und> 12-Monats-Zeitpunkte in beiden 10-16 mg/Tag und 20-24 mg/Tagdosisgruppen von der Ausgangsgrenze ab.

Bipolare Manie

In einer 4-wöchigen Dosisstudie an Erwachsenen mit bipolarer Manie waren die mittleren Veränderungen von Ausgangswert für das gesamte Gesamtcholesterin-LDL-HDL und Triglyceride für Fanapten ähnlich wie bei mit Placebo behandelten Patienten. Der Anteil der Patienten mit Verschiebungen des fastdlichen Gesamtcholesterins von Normal ( <200 mg/dL) to high (≥240 mg/dL) was greater for Fanapt treated patients (10.7%) than placebo-treated patients (7.2%). Shifts from normal to high LDL Und triglycerides Und from normal to low HDL occurred at rates for Fanapt similar to those for placebo treated patients.

Gewichtszunahme

Die Gewichtszunahme wurde bei atypischer Antipsychotika beobachtet. Überwachen Sie das Gewicht zu Studienbeginn und danach häufig.

Schizophrenie

In allen kurz- und langfristigen Studien von Erwachsenen mit Schizophrenie betrug die durchschnittliche Veränderung des Ausgangs am Endpunkt 2,1 kg.

In 4 placebokontrollierten 4-or 6-wöchigen Studien mit fester oder flexibler Dosis bei Erwachsenen mit Schizophrenie betrug die durchschnittliche Gewichtsänderung (kg) -0,1 2 und 2,7 für Placebo-Fanapt 10-16 mg/Tag bzw. Fanapt 20-24 mg/Tagesgruppen. Der Anteil der Patienten mit Gewichtszunahme von> 7% gegenüber dem Ausgangswert betrug 4% 12% und 18% für Placebo-Fanapt 10-16 mg/Tag und Fanapt 20-24 mg/Tagesgruppen.

Bipolare Manie

In einer 4-wöchigen festen Dosisstudie an Erwachsenen mit bipolarer Manie betrug die mittlere Gewichtsänderung (kg) 1,6 bzw. 4,6 kg für Placebo- bzw. Fanapt 24 mg/Tagesgruppen. Der Anteil der Patienten mit Gewichtszunahme von ≥ 7% gegenüber dem Ausgangswert betrug 14% und 35% für Placebo- und Fanapt 24 mg/Tagsgruppen.

Orthostatische Hypotonie And Syncope

Fanapt can induce Orthostatische Hypotonie associated with Schwindel tachycardia Und syncope. This reflects its alpha1-adrenergic antagonist properties. In double-blind placebo-controlled short-term studies in patients with schizophrenia where the dose was increased slowly as recommended above syncope was reported in 0.4% (5/1344) of patients treated with Fanapt compared with 0.2% (1/587) on placebo. Orthostatic hypotension was reported in 5% of patients given 20 mg to 24 mg/day 3% of patients given 10 mg to 16 mg/day Und 1% of patients given placebo.

In einer doppeltblinden, placebokontrollierten Kurzzeitstudie an Patienten mit bipolarer Manie-Synkope wurde bei 0,5% (1/206) von mit Fanapt behandelten Patienten im Vergleich zu 0% (0/208) auf Placebo berichtet. In dieser Studie wurde eine orthostatische Hypotonie bei 4% (9/206) von Patienten mit Fanapt und 2% (5/208) der Patienten mit Placebo berichtet.

Es wäre zu erwarten, dass schneller Titration die Rate der orthostatischen Hypotonie und Synkope erhöht.

Orthostatische Vitalzeichen sollten bei Patienten überwacht werden, die anfällig für Hypotonie sind (z. B. Patienten mit Dehydratisierungshypovolämie und gleichzeitiger Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten) Patienten mit bekannten Herz -Kreislauf -Erkrankungen (Vorgeschichte von Myokardinfarkt -Ischämik -Herzversagen oder Leitungsabneigungen) und Patienten mit Myokardkrankheit).

Falls

Antipsychotika, einschließlich Fanapt, können eine sensumale Hypotonie -motorische und sensorische Instabilität verursachen, die zu Stürzen und folglich Frakturen oder anderen Verletzungen führen kann. Bei Patienten mit Erkrankungen oder Medikamenten, die diese Effekte verschlimmern könnten, werden diese Auswirkungen bei der Initiierung der Antipsychotika-Behandlung und bei Patienten mit Langzeit-Antipsychotherapie wiederholt.

Anfälle

Wie andere Antipsychotika können Fanapt -Fanapen Anfälle verursachen. Das Risiko ist bei Patienten mit Anfällen am größten oder mit Bedingungen, die die Anfallsschwelle senken. Bedingungen, die die Anfallsschwelle senken, können bei älteren Patienten häufiger vorkommen.

Leukopenie -Neutropenie und Agranulozytose

In der klinischen Studie und nach der Nachmarkterfahrung wurden Leukopenie und Neutropenie zeitlich mit Antipsychotika im Zusammenhang mit Antipsychotika gemeldet. Es wurde auch Agranulozytose (einschließlich tödlicher Fälle) berichtet.

Mögliche Risikofaktoren für Leukopenie/Neutropenie sind bereits bestehende niedrige weiße Blutkörperchenzahl (WBC) und die Vorgeschichte von Arzneimitteln induzierten Leukopenie/Neutropenie. Patienten mit einer bereits bestehenden niedrigen WBC oder einer Vorgeschichte von Leukopenie/Neutropenie von Drogen sollten ihre haben Vollständige Blutzahl (CBC) in den ersten Monaten der Therapie häufig überwacht und sollte Fanapt auf dem ersten Anzeichen eines Rückgangs der WBC in Abwesenheit anderer ursächlicher Faktoren absetzen.

Überwachen Sie Patienten mit klinisch signifikanter Neutropenie auf Fieber oder andere Symptome oder Anzeichen einer Infektion und behandeln Sie sofort, wenn solche Symptome oder Anzeichen auftreten. Fanapt bei Patienten mit abschließen Absolute Neutrophile <1000/mm³ Und follow their WBC until recovery.

Hyperprolaktinämie

Wie bei anderen Medikamenten, die antagonisieren Dopamin D2 -Rezeptoren Fanapt erhöht den Prolaktinspiegel.

Hyperprolaktinämie may suppress hypothalamic GnRH resulting in reduced pituitary gonadotropin secretion. This in turn may inhibit reproductive function by impairing gonadal steroidogenesis in both female Und male patients. Galactorrhea amenorrhea gynecomastia Und impotence have been reported with prolactin-elevating compounds. Long-stUnding hyperprolactinemia when associated with hypogonadism may lead to decreased bone density in both female Und male patients.

Gewebekulturexperimente zeigen, dass ungefähr ein Drittel der Brustkrebserkrankungen des Menschen in vitro prolaktinabhängig ist, ein Faktor potenzieller Bedeutung, wenn die Verschreibung dieser Arzneimittel bei einem Patienten mit zuvor erkanntem Brustkrebs in Betracht gezogen wird. Proliferative Veränderungen der Brustdrüsen und Erhöhungen des Serumprolaktins wurden bei Mäusen und Ratten beobachtet, die mit Fanapt behandelt wurden [siehe Nichtklinische Toxikologie ]. Published epidemiologic studies have shown inconsistent results when exploring the potential association between hyperprolactinemia Und breast cancer.

In einer kurzfristigen, placebokontrollierten Studie (4-Wochen) bei Patienten mit Schizophrenie war die mittlere Änderung von der Ausgangswert zu Endpunkt in Plasma-Prolaktinspiegeln für die 24 mg/Tag behandelte Gruppe im Vergleich zu einem Rückgang von 6,3 ng/ml im Placebo-Gruppen. In placebokontrollierten Studien bei Patienten mit Schizophrenie erhöhten Plasma-Prolaktinspiegel (≥1,15 xuln) wurden bei 26% der mit Fanapt behandelten Erwachsenen im Vergleich zu 12% in der Placebo-Gruppe beobachtet. In den kurzfristigen Studien war Fanapt im Vergleich zu höheren Prolaktinerhöhungen, die bei einigen anderen Antipsychotika beobachtet wurden, mit bescheidenen Prolaktinerhöhungen verbunden. In der gepoolten Analyse aus klinischen Studien, einschließlich längerfristiger Studien bei 3210 mit Ilooperidon-Gynäkomastien behandelten Erwachsenen, wurde bei 2 männlichen Probanden (NULL,1%) im Vergleich zu 0%bei mit Placebo behandelten Patienten berichtet, und bei 8 weiblichen Probanden (NULL,2%) wurden bei 3 weiblichen Probanden (NULL,5%) bei Placebo-behandelten Patienten berichtet.

In einer kurzfristigen, placebokontrollierten Studie (4 Wochen) bei Patienten mit bipolarer Manie war die mittlere Änderung von Grundlinie zu Endpunkt in Plasma-Prolaktinspiegeln für die Fanapt-Gruppe ein Anstieg von 15,66 ng/ml gegenüber einer Abnahme von 0,58 ng/ml für die Placebo-Gruppe. In dieser Studie wurden bei 35% der mit Fanapt behandelten Erwachsenen erhöhte Plasma -Prolaktinspiegel (≥1,15 xuln) beobachtet, verglichen mit 1% der Placebo -Gruppe.

Körpertemperaturregulierung

Atypische Antipsychotika können die Fähigkeit des Körpers stören, die Kerntemperatur zu reduzieren. Eine anstrengende Exposition gegenüber extremer Wärmedehydration und anticholinerge Medikamente kann zu einer Erhöhung der Kernkörpertemperatur beitragen. Verwenden Sie Fanapt mit Vorsicht bei Patienten, bei denen diese Erkrankungen möglicherweise auftreten.

Dysphagie

Dysmotilität und Aspiration der Ösophagus wurden mit dem Drogenkonsum von Antipsychotika in Verbindung gebracht. Aspirationspneumonie ist eine häufige Ursache für Morbidität und Mortalität bei älteren Patienten. Antipsychotika, einschließlich Fanapt, sollten bei Patienten mit Aspiration vorsichtig eingesetzt werden.

Priapismus

Vier Fälle von Priapismus wurden im Vormarkt-Fanapt-Programm berichtet (3 in den klinischen Studien zur Schizophrenie und 1 in der klinischen Studie für manische und gemischte Episoden, die mit einer bipolaren I-Störung verbunden sind). Es wurde berichtet, dass Medikamente mit alpha-adrenergen Blockierungsffekten Priapismus induzieren. Fanapt teilt diese pharmakologische Aktivität. Ein schwerer Priapismus kann eine chirurgische Intervention erfordern.

Potenzial für kognitive und motorische Beeinträchtigungen

Fanapt like other antipsychotics may cause somnolence Und has the potential to impair judgment thinking or motor skills. In short-term placebo-controlled trials of schizophrenia somnolence (including sedation) was reported in 12% (104/874) of adult patients treated with Fanapt at doses of 10 mg/day or greater versus 5.3% (31/587) treated with placebo. In a short-term placebo-controlled trial of bipolar mania somnolence (including sedation) was reported in 8% (16/206) of adult patients treated with Fanapt versus 3% (6/208) treated with placebo.

Die Patienten sollten vor dem Betrieb gefährlicher Maschinen einschließlich Kraftfahrzeugen gewarnt werden, bis sie einigermaßen sicher sind, dass die Therapie mit Fanapt sie nicht nachteilig beeinflusst.

Intraoperatives Disketten -Iris -Syndrom (IFIS)

IFIS wurde während der Kataraktoperation bei einigen Patienten bei adrenergen Alpha-1-Blockern oder zuvor behandelt. Diese Variante des kleinen Pupil -Syndroms ist durch die Kombination eines schlaffenden Iris gekennzeichnet, der als Reaktion auf intraoperative Bewässerungsströme progressive intraoperative Miose trotz präoperativer Dilatation mit Standard -Mydriatikern und potenziellen Prolaps der IRIs gegenüber den Phakoemulsifikationsschnitten blocken. Der Chirurgen des Patienten sollte für mögliche Modifikationen ihrer chirurgischen Technik wie die Verwendung von Iris -Haken Iris -Dilatatorringen oder viskoelastischen Substanzen vorbereitet werden. Vor der Kataraktoperation scheint es keinen Vorteil zu geben, die Alpha1 -Blockertherapie zu stoppen. Die Einleitung einer Therapie mit Fanapt bei Patienten, für die eine Katarakt- oder Glaukomoperation geplant ist, wird nicht empfohlen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Lebensdauerkarzinogenitätsstudien wurden an CD-1-Mäusen und Sprague-Dawley-Ratten durchgeführt. Ilooperidon wurde oral in Dosen von 2,5 5,0 und 10 mg/kg/Tag an CD-1-Mäuse und 4 8 und 16 mg/kg/Tag an Sprague-Dawley-Ratten (NULL,5 1,0 und 2,0-mal bzw. 1,6 3,2 bzw. 6,5-fache der MRHD von 24 mg/Tag auf einem mg/m²-Basis) verabreicht. Bei weiblichen Mäusen, die nur mit der niedrigsten Dosis (NULL,5 mg/kg/Tag) behandelt wurden, gab es eine erhöhte Inzidenz von malignen Brustdrüsen -Tumoren. Bei Ratten gab es keine behandlungsbedingten Erhöhungen der Neoplasie.

Das krebserzeugende Potential des Ilooperidon -Metaboliten P95, der bei Mäusen oder Ratten bei Mäusen oder Ratten nicht bei signifikanten Mengen von Ilooperidon vorhanden ist, wurde in einer Lebenszeitkarzinogenitätsstudie bei Wistar -Ratten bei oralen Dosen von 25 75 und 200 mg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg. Frauen. Bei Männern in der Hypophysendrüse (Pars distalis-Adenom) traten bei Männern in allen Dosen und in der Bauchspeicheldrüse (Inselzelladenom) bei der hohen Dosis medikamentenbedingte drogenbedingte drogenbedingte Drüse (Pars Distalis-Adenom). Die Plasmaspiegel von P95 (AUC) bei Männern bei den getesteten Dosen (25 75 bzw. 200 mg/kg/Tag) betrugen ungefähr 0,4 3 bzw. 23 -mal, die menschliche Exposition gegenüber P95 am MRHD von Ilooperidon.

Mutagenese

A

Der Ilooperidon -Metabolit P95 war im AMES -Test negativ den V79 -Chromosomen -Aberrationstest und einen In -vivo -Maus -Knochenmarkmikronukleus -Test.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Ilooperidon verringerte die Fruchtbarkeit bei 12 und 36 mg/kg in einer Studie, in der sowohl männliche als auch weibliche Ratten behandelt wurden. Die No-Effect-Dosis betrug 4 mg/kg, was das 1,6-fache der MRHD von 24 mg/Tag auf mg/m²-Basis beträgt.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Exposure Registry

Es gibt ein Schwangerschafts -Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft dem Fanapt ausgesetzt sind. Weitere Informationen erhalten Sie im Nationalen Schwangerschaftsregister für atypische Antipsychotika unter 1-866-961-2388 oder besuchen Sie https://womensmentalhealth.org/clinical-and-forearch-programs/pregnancyregistry/.

Risikozusammenfassung

Neugeborene, deren Mütter Antipsychotika einschließlich Fanapt während des dritten Schwangerschaftstrimesters ausgesetzt sind Klinische Überlegungen ]. The limited available data with Fanapt in pregnant women are not sufficient to inform a drug-associated risk for major birth defects Und miscarriage. Iloperidone was not teratogenic when administered orally to pregnant rats during organogenesis at doses up to 26 times the maximum recommended human dose of 24 mg/day on mg/m² basis. However it prolonged the duration of pregnancy Und parturition increased still births early intrauterine deaths increased incidence of developmental delays Und decreased post-partum pup survival. Iloperidone was not teratogenic when administered orally to pregnant rabbits during organogenesis at doses up to 20-times the MRHD on mg/m² basis. However it increased early intrauterine deaths Und decreased fetal viability at term at the highest dose which was also a maternally toxic dose [see Daten ].

Das Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw. 15 bis 20%.

Klinische Überlegungen

Nebenwirkungen von fetalen/Neugeborenen

Extrapyramiden- und/oder Entzugssymptome, einschließlich der Strömung und Fütterungsstörung von Tremor -Strömung von Bewegungen und Fütterungsstörungen, wurden bei Neugeborenen berichtet, deren Mütter während des dritten Schwangerschaftstrimesters Antipsychotika ausgesetzt waren. Diese Symptome haben sich im Schweregrad variiert. Einige Neugeborene erholten sich innerhalb von Stunden oder Tagen ohne spezifische Behandlung; Andere benötigten einen längeren Krankenhausaufenthalt. Überwachen Sie Neugeborene auf extrapyramidale und/oder Entzugssymptome und bewältigen Sie die Symptome angemessen.

Daten

Tierdaten

Schwarzsamenöl heilen alle Krankheiten

In einer Embryo-Fetal-Entwicklungsstudie erhielten schwangere Ratten 4 16 oder 64 mg/kg/Tag (NULL,6 6,5 und 26-mal die maximal empfohlene menschliche Dosis (MRHD) von 24 mg/Tag auf mg/m²) während der Organogenesezeit mündlich Ilooperidon Ilooperidon. Die höchste Dosis führte zu einem erhöhten frühen intrauterinen Todesfällen verringerte das Gewicht und die Länge des Fötus und verringerte die fetale Skelett -Ossifikation und eine erhöhte Inzidenz von geringfügigen fetalen Skelettanomalien und -variationen; Diese Dosis verursachte auch einen verringerten Lebensmittelverbrauch und Gewichtszunahme von Müttern.

In einer Embryo-Fetal-Entwicklungsstudie erhielten schwangere Kaninchen während der Organogenese 4 10 oder 25 mg/kg/Tag (3 8- und 20-fache der MRHD auf mg/m²). Die höchste Dosis verursachte einen erhöhten frühen intrauterinen Todesfälle und eine verringerte Lebensfähigkeit des Fötus bei der Begriff; Diese Dosis verursachte auch mütterliche Toxizität.

In zusätzlichen Studien, in denen Ratten Ilooperidon in Dosen verabreicht wurden, ähnlich dem oben starben entweder vor der Konzeption oder ab Tag 17 der Schwangerschaft, und die Fortsetzung durch Absetzen unerwünschter reproduktiver Effekte umfassten eine verlängerte Schwangerschaft, und die auf die Versicherung erhöhte Totgeburtenraten erhöhten die erhöhte Inzidenz des viszeralen Viszeralvariationen des Fötus und die Verringerung des Fetal-Viszeral-Variationen. Es gab keine Arzneimitteleffekte auf die neurobehaviorale oder reproduktive Entwicklung der überlebenden Welpen. Die No-Effect-Dosen lagen zwischen 4 und 12 mg/kg, mit Ausnahme der Erhöhung der Totgeburtenraten, die bei der niedrigsten Dosis von 4 mg/kg auftraten, was das 1,6-fache des MRHD mg/m² beträgt. Die mütterliche Toxizität wurde bei den höheren Dosen in diesen Studien beobachtet.

Das Ilooperidon -Metabolit P95, ein wichtiger zirkulierender Metaboliten von Ilooperidon beim Menschen, aber bei oralen Dosen von 20 80 oder 200 mg/kg/Tag nicht in signifikanten Mengen bei Ratten an Ratten vorhanden war. Es wurden keine teratogenen Effekte beobachtet. Eine verzögerte Skelett -Ossifikation trat bei allen Dosen auf. Es wurde keine signifikante mütterliche Toxizität erzeugt. Die Plasmaspiegel von P95 (AUC) bei der höchsten getesteten Dosis betrugen das 2 -fache derjenigen beim Menschen, die die MRHD von Ilooperidon erhielten.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Ilooperidon oder seinen Metaboliten in der Muttermilch. Ilooperidon ist in Rattenmilch vorhanden [siehe Daten ]. Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants advise a woman not to breastfeed during treatment with Fanapt.

Daten

Die Übertragung der Radioaktivität in die Milch stillender Ratten wurde nach einer einzigen Dosis von [14C] Ilooperidon bei 5 mg/kg untersucht. Die Konzentration der Radioaktivität in Milch war 4 Stunden nach der Dosis nahezu 10-fach höher als in Plasma gleichzeitig. Nach 24 Stunden nach der Dosierungskonzentrationen der Radioaktivität in Milch waren jedoch die Werte, die etwas niedriger als Plasma sind, gefallen. Das Stoffwechselprofil in Milch war qualitativ ähnlich wie im Plasma.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Fanapt wurden bei pädiatrischen Patienten nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Fanapt bei der Behandlung von Schizophrenie umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und Over, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere erwachsene Patienten. Von den 3210 Patienten mit Schizophrenie, die in klinischen Studien mit Fanapt behandelt wurden, waren 25 (NULL,5%) ≥ 65 Jahre alt und es gab keine Patienten ≥ 75 Jahre. Von den 206 Patienten mit bipolarer Manie, die in einer klinischen Studie 2 (NULL,1%) mit Fanapt behandelt wurden, waren 65 Jahre alt und es gab keine Patienten> 65 Jahre alt.

Ältere Patienten mit mit Fanapten behandelter psychose im Zusammenhang mit Demenz bezogenen Psychose haben im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Todesrisiko. Fanapt ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Demenz-bedingter Psychose zugelassen [siehe WARNUNG BOXED Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Hepatische Beeinträchtigung

No dose adjustment to FANAPT is needed in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh class A). Patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh class B) may require dose reduction. FANAPT is not recommended for patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh class C) [see Dosierung und Verwaltung Klinische Pharmakologie ].

Drogenmissbrauch und Abhängigkeit

Kontrollierte Substanz

Fanapt is not a controlled substance.

Missbrauch

Fanapt has not been systematically studied in animals or humans for its potential for abuse tolerance or physical dependence. While the clinical trials did not reveal any tendency for drug-seeking behavior these observations were not systematic Und it is not possible to predict on the basis of this experience the extent to which a CNS active drug Fanapt will be misused diverted Und/or abused once marketed. Consequently patients should be evaluated carefully for a history of drug abuse Und such patients should be observed closely for signs of Fanapt misuse or abuse (e.g. development of tolerance increases in dose drug-seeking behavior).

Überdosierungsinformationen für Fanapt

Menschliche Erfahrung

In Vormarktstudien mit über 3522 Patienten wurde eine zufällige oder absichtliche Überdosis von Fanapt bei 8 Patienten von 48 mg bis 576 mg gleichzeitig und 292 mg über einen Zeitraum von 3 Tagen dokumentiert. Aus diesen Fällen wurden keine Todesfälle gemeldet. Die größte bestätigte einzelne Einnahme von Fanapt betrug 576 mg; Für diesen Patienten wurden keine nachteiligen körperlichen Auswirkungen festgestellt. Die nächstgrößte bestätigte Aufnahme von Fanapt betrug 438 mg über einen Zeitraum von 4 Tagen; Extrapyramidale Symptome und ein QTC -Intervall von 507 ms wurden für diesen Patienten ohne Herz -Folgen berichtet. Dieser Patient hat die Fanapt -Behandlung für weitere 11 Monate wieder aufgenommen. Im Allgemeinen berichteten Anzeichen und Symptome, die sich aus einer Übertreibung der bekannten pharmakologischen Wirkungen (z. B. Schläfrigkeit und Beruhigungstachykardie und Hypotonie) von Fanapt ergaben.

Management der Überdosis

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für Fanapt. Daher sollten angemessene unterstützende Maßnahmen ergriffen werden. Bei einer akuten Überdosierung sollte der Gesundheitsdienstleister eine Atemwege einrichten und aufrechterhalten und eine angemessene Sauerstoffversorgung und Belüftung sicherstellen. Magenspülung (nach der Intubation, wenn der Patient unbewusst ist) und die Verabreichung von Aktivkohle zusammen mit einem Abführmittel zu berücksichtigen. Die Möglichkeit von Obtundationsanfällen oder dystonischen Reaktion von Kopf und Hals nach Überdosierung kann ein Risiko einer Aspiration mit induzierter Erbrechen verursachen. Die kardiovaskuläre Überwachung sollte sofort beginnen und eine kontinuierliche EKG -Überwachung umfassen, um mögliche Arrhythmien festzustellen. Wenn eine antiarrhythmische Therapie verabreicht wird, disopyramid procainamid und Chinidin sollte nicht verwendet werden, da sie das Potenzial für qt-förderische Effekte haben, die möglicherweise zu denen von Fanapt additiv sind. In ähnlicher Weise ist es vernünftig zu erwarten, dass die Alpha-blockierenden Eigenschaften von Bretylium möglicherweise zu denen von Fanapt sind, was zu einer problematischen Hypotonie führt. Hypotonie und Kreislaufkollaps sollten mit geeigneten Maßnahmen wie intravenösen Flüssigkeiten oder sympathomimetischen Wirkstoffen behandelt werden (Epinephrin und Dopamin sollten nicht verwendet werden, da die Beta-Stimulation die Hypotonie in der Einstellung von Fanapt-induzierter Alpha-Blockade verschlimmern kann). Bei schweren extrapyramidalen Symptomen sollten anticholinerge Medikamente verabreicht werden. Eine enge medizinische Aufsicht sollte fortgesetzt werden, bis sich der Patient erholt.

Erwägen Sie, sich mit der Gifthelp-Linie (1-800-222-1222) oder einem medizinischen Toxikologen zu wenden, um zusätzliche Empfehlungen zur Überdosierungsmanagement zu erhalten.

Kontraindikationen für Fanapt

Fanapt is contraindicated in individuals with a known hypersensitivity reaction to the product. Anaphylaxis angioedema Und other hypersensitivity reactions have been reported [see Nebenwirkungen ].

Klinische Pharmakologie for Fanapt

Wirkungsmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Iloperidon bei Schizophrenie und bipolarer I -Störung ist unbekannt. Die Wirksamkeit von Ilooperidon könnte jedoch durch eine Kombination aus Dopamintyp 2 (D2) und Serotonin Typ 2 (5-HT2) -Ponagonismus vermittelt werden. Ilooperidon bildet einen aktiven Metaboliten -P88 mit einem In -vitro -Rezeptor -Bindungsprofil, das dem übergeordneten Arzneimittel ähnelt.

Pharmakodynamik

Ilooperidon wirkt als Antagonist mit hoher (NM) Affinitätsbindung an Serotonin 5-HT2A-Dopamin-D2- und D3-Rezeptoren und Noradrenalin-NEα1-Rezeptoren (KI-Werte von 5,6 6,3 7,1 bzw. 0,36 nm). Ilooperidon hat eine mäßige Affinität zu Dopamin D4 und Serotonin 5-HT6- und 5-HT7-Rezeptoren (KI-Werte von 25 43 bzw. 22 nm) und eine geringe Affinität für die Serotonin 5-HT1a Dopamin D1 und Histamin-H1-Rezeptoren (KI-Werte von 168 216 und 437). Ilooperidon hat keine nennenswerte Affinität (Ki> 1000 nm) für cholinerge muskarinische Rezeptoren. Die Affinität des Ilooperidon-Metaboliten p88 ist im Allgemeinen gleich oder weniger als die der Elternverbindung, während der Metabolit P95 nur eine Affinität für 5-HT2A (KI-Wert von 3,91) und die NEα1A-NEα1B-NEα1D- und Nα2C-Rezeptoren (KI-Werte von 4,7 2,7 8,8 und 4,7 NM) zeigt.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Ilooperidon ist mehr als dosis proportional. Die konstanten Konzentrationen werden innerhalb von 3 bis 4 Tagen nach der Dosierung erreicht. Die Akkumulation von Ilooperidon ist aus einer Pharmakokinetik mit Einzeldosis vorhersehbar.

Absorption

Ilooperidon ist nach Verabreichung der Tablette mit der Zeit bis zu Spitzen -Plasmakonzentrationen (TMAX), die innerhalb von 2 bis 4 Stunden auftreten, gut absorbiert. Die relative Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung im Vergleich zur oralen Lösung beträgt 96%.

Wirkung von Nahrung

Die Verabreichung von Ilooperidon mit einer Standardmahlzeit hatte nicht signifikant den Cmax oder AUC von Ilooperidon p88 oder p95, sondern verzögerte Tmax für Ilooperidon 2 Stunden für P88 und 6 Stunden für P95 um 1 Stunde. Fanapt kann ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten verwaltet werden.

Verteilung

Ilooperidon hat ein scheinbares Verteilungsvolumen von 1340-2800 L. Bei therapeutischen Konzentrationen beträgt der ungebundene Anteil von Ilooperidon in Plasma ~ 3% und jedes Metaboliten (P88 und P95). Es beträgt ~ 8%.

Beseitigung

Die beobachteten mittleren Eliminierungs-Halbwertszeiten für Ilooperidon P88 und P95 in CYP2D6-weitläufigen Metabolisierern (EM) beträgt 18 26 bzw. 23 Stunden und bei schlechten Metabolisatoren (PM) 33 37 bzw. 31 Stunden.

Ilooperidon hat eine offensichtliche Clearance (Clearance / Bioverfügbarkeit) von 47 bis 102 l / h.

Stoffwechsel

Beseitigung of iloperidone is mainly through hepatic metabolism. Iloperidone is metabolized primarily by 3 biotransformation pathways: carbonyl reduction hydroxylation (mediated by CYP2D6) Und O-demethylation (mediated by CYP3A4). There are 2 predominant iloperidone metabolites P95 Und P88. The iloperidone metabolite P95 represents 47.9% of the AUC of iloperidone Und its metabolites in plasma at steady-state for extensive metabolizers (EM) Und 25% for poor metabolizers (PM). The active metabolite P88 accounts for 19.5% Und 34.0% of total plasma exposure in EM Und PM respectively.

Ungefähr 7% -10% der Kaukasier und 3% -8% der Schwarz/Afroamerikaner haben die Fähigkeit, CYP2D6 -Substrate zu metabolisieren, und werden als schlechte Metabolisierer (PM) eingestuft, während der Rest umfangreiche oder ultrarapiden Metabolisatoren mittelfristig oder ultrarapiden sind.

Ausscheidung

Der Großteil der radioaktiven Materialien wurde im Urin (Mittelwert 58,2% bzw. 45,1% in EM bzw. PM) gewonnen, wobei Kot 19,9% (EM) bis 22,1% (PM) der dosierten Radioaktivität ausmacht.

Spezifische Populationen

Patienten mit Nierenbehinderung

Nierenbeeinträchtigung (Kreatininfreiheit <30 mL/min) had minimal effect on Cmax of iloperidone (given in a single dose of 3 mg) Und its metabolites P88 Und P95 in any of the 3 analytes measured. AUC0â€&infn; was increased by 24% decreased by 6% Und increased by 52% for iloperidone P88 Und P95 respectively in subjects with renal impairment.

Patienten mit Leberbehinderung

Bei erwachsenen Probanden mit einer leichten Leberbeeinträchtigung wurde im Vergleich zu gesunden Erwachsenenkontrollen kein relevanter Unterschied in der Pharmakokinetik von Ilooperidon p88 oder p95 (Gesamt oder ungebunden) beobachtet. Bei Probanden mit mittelschwerer Leberbeeinträchtigungen wurde ein höherer (2-fach) und eine stärker variablere freie Exposition gegenüber den aktiven Metaboliten p88 im Vergleich zu gesunden Kontrollen beobachtet, während die Exposition gegenüber Ilooperidon und P95 im Allgemeinen ähnlich war (weniger als 50% Veränderung im Vergleich zu Kontrolle). Es wurden keine Studien mit schweren Leberbeeinträchtigungen durchgeführt [siehe Dosierung und Verwaltung Verwendung in bestimmten Populationen ].

Auswirkung des Rauchens

Basierend auf In -vitro -Studien unter Verwendung menschlicher Leberenzyme ist Fanapt kein Substrat für CYP1A2; Das Rauchen sollte sich daher keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fanapt haben.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Studies

CYP2D6- und CYP3A4 -Inhibitoren

Die Auswirkungen von Fluoxetin und Ketoconazol auf die Expositionen von Fanapt P88 und P95 sind in Abbildung 1 zusammengefasst.

Abbildung 1: Wirkung von CYP3A4- und CYP2D6 -Inhibitoren auf die Pharmakokinetik von Fanapt und seinen Metaboliten

Ketoconazol

Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich für 4 Tage) Ein starker Inhibitor von CYP3A4 mit einer 3 mg einzelnen Dosis Ilooperidon an 19 gesunde Freiwillige im Alter von 18 bis 45 Jahren erhöhte die Fläche unter der Kurve (AUC) von Ilooperidon und deren Metaboliten P88 und P95 um 57% und 35% und 35% und 35% und 35% und 35% und 35%. Schwächere Inhibitoren (z. B. Erythromycin -Grapefruitsaft) wurden nicht untersucht.

Fluoxetin

Koadministration von Fluoxetin (20 mg zweimal täglich für 21 Tage) Ein starker Inhibitor von CYP2D6 mit einer einzelnen 3 mg-Dosis von Ilooperidon an 23 gesunde Freiwillige im Alter von 29 bis 44 Jahren, die als CYP2D6-Ausdehnung der Metabolizer als CYP2D6 eingestuft wurden. die Hälfte.

Paroxetin

Coadministration of paroxetine (20 mg/day for 5-8 days) a potent inhibitor of CYP2D6 with multiple doses of iloperidone (8 or 12 mg twice daily) to patients with schizophrenia ages 18-65 years resulted in increased mean steady-state peak concentrations of iloperidone and its metabolite P88 by about 1.6 fold and decreased mean steady-state peak concentrations of its metabolite P95 von der Hälfte.

Paroxetin And Ketoconazol

Koadministration von Paroxetin (20 mg einmal täglich für 10 Tage) Ein CYP2D6-Inhibitor und Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) mit mehreren Dosen von Ilooperidon (8 oder 12 mg zweimal täglich) an Patienten mit Schizophrenie im Alter von 18 bis 65 Jahren, die in einem 1,4-fachen Erhöhung des 1,4-fachen Erhöhung des 1,4-statenden Einstiegs in der Station-Konzentration des Störungs-Konzentrationen im Sty-State-Konzentrationen im In-Station-Konzentrationen im In-Station-Konzentrationen im In-Station-Konzentrationen von Iloopenie resultierten, und es ist ein 1,4-faches. P95 in Gegenwart von Paroxetin.

Dextromethorphan

Eine Studie an gesunden Freiwilligen zeigte, dass Veränderungen in der Pharmakokinetik von Dextromethorphan (80 mg Dosis) bei einer Ko-verabreichten 3-mg-Dosis von Ilooperidon zu einem Anstieg der Gesamtexposition um 17% und zu einem Anstieg der maximalen Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan führten. Somit ist eine Wechselwirkung zwischen Ilooperidon und anderen CYP2D6 -Substraten unwahrscheinlich.

Fluoxetin

Eine einzelne 3 -mg -Dosis Ilooperidon hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Fluoxetin (20 mg zweimal täglich).

Midazolam (ein empfindliches CYP 3A4 -Substrat)

Eine Studie bei Patienten mit Schizophrenie zeigte einen Anstieg der Gesamtexposition von Midazolam im stationären Zustand von Ilooperidon (14 Tage oraler Dosierung bei bis zu 10 mg Ilooperidon zweimal täglich) und keine Auswirkung auf Midazolam Cmax. Somit ist eine Wechselwirkung zwischen Ilooperidon und anderen CYP3A4 -Substraten unwahrscheinlich.

In -vitro -Studien

Basierend auf den In -vitro -Daten ist Ilooperidon kein Substrat für CYP1A1 CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19- oder CYP2E1 -Enzyme. Dies legt nahe, dass eine Wechselwirkung von Ilooperidon mit Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme oder anderer Faktoren wie Rauchen unwahrscheinlich ist.

In -vitro -Studien an menschlichen Lebermikrosomen zeigten, dass Ilooperidon den Metabolismus von Arzneimitteln, die durch folgende Cytochrom -P450 -Isozyme metabolisiert wurden, nicht wesentlich hemmt: CYP1A1 CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 oder CYP2E1. Darüber hinaus zeigten In -vitro -Studien an menschlichen Lebermikrosomen, dass Ilooperidon keine Enzym -induzierenden Eigenschaften spezifisch für die folgenden Cytochrom -P450 -Isozyme aufweist: CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 und CYP3A5.

Transporterwechselwirkung: Ilooperidon und p88 sind keine Substrate von P-GP und Ilooperidon ist ein schwacher P-GP-Inhibitor.

Pharmakogenomik

CYP2D6 schlechtes Metabolizer (PM)

Das Gen, das CYP2D6 codiert, hat Polymorphismen, die die Proteinfunktion beeinflussen. CYP2D6 schlechte Metabolisierer sind Personen mit zwei nicht funktionierenden Allelen, die zu keiner Enzymaktivität führen.

Pharmakokinetische Daten von mit Ilooperidon behandelten CYP2D6 -Metabolisierern (n = 8) zeigten einen Anstieg der AUC von Ilooperidon und sein Metaboliten P88 um 47% bzw. 85% und verringern die AUC von Metabolit p95 um 85% im Vergleich zu normalen Metabolizatoren (n = 18) Dosierung und Verwaltung ].

Ungefähr 7% der weißen Bevölkerungsgruppen 2% der asiatischen Bevölkerungsgruppen und 2% der afroamerikanischen Bevölkerungsgruppen sind schlechte Metabolisatoren.

Klinische Studien

Schizophrenie

Die Wirksamkeit von Fanapt bei der Behandlung von Schizophrenie wurde durch 2 Placebo- und Active-kontrollierte kurzfristige (4- und 6-wöchige) Studien und eine langfristige, placebokontrollierte randomisierte Entzugserhebung unterstützt. In allen Studien wurden Patienten eingeschlossen, die die DSM-III/IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten.

In diesen Studien wurden drei Instrumente zur Beurteilung psychiatrischer Anzeichen und Symptome verwendet. Die positive und negative Syndromskala (PANSS) und die kurze psychiatrische Bewertungsskala (BPRS) sind beide Multi-Elemente-Bestände der allgemeinen Psychopathologie, die normalerweise verwendet werden, um die Wirkungen der medikamentösen Behandlung bei Schizophrenie zu bewerten. Die Bewertung der klinischen globalen Impression (CGI) spiegelt den Eindruck eines erfahrenen Beobachters wider, der mit den Manifestationen der Schizophrenie über den gesamten klinischen Zustand des Patienten voll vertraut ist.

Studie 1 Eine 6-wöchige, placebokontrollierte Studie (N = 706) umfasste 2 flexible Dosisbereiche von Fanapt (12 mg bis 16 mg/Tag oder 20 mg bis 24 mg/Tag) im Vergleich zu Placebo und einer aktiven Kontrolle (Risperidon). Für die 12 mg bis 16 mg/Tagesgruppe war der Titrationsplan von Fanapt an den Tagen 1 und 2 2 mg zweimal täglich zwei zweimal täglich zwei zweimal täglich an den Tagen 5 und 6 und 6 mg zweimal täglich am Tag 7 am Tag 7. Für die 20 mg bis 24 mg. Mg zweimal täglich am Tag 6 und 10 mg zweimal täglich am Tag 7 täglich. Der primäre Endpunkt wurde am Ende der Behandlung von der BRPRS -Gesamtbewertung verändert (Tag 42). Sowohl die 12 mg bis 16 mg/Tag als auch die 20 mg bis 24 mg/Tag -Dosisbereiche von Fanapt waren Placebo bei der Gesamtpunktzahl von BPRS überlegen. Das aktive Kontroll -Antipsychotikum schien Fanapt in dieser Studie innerhalb der ersten 2 Wochen überlegen zu sein, ein Befund, der teilweise durch die schnelle Titration erklärt werden kann, die für dieses Medikament möglich war. Bei Patienten in dieser Studie, die mindestens 2 Wochen lang in der Behandlung blieben, schien Ilooperidon eine vergleichbare Wirksamkeit der aktiven Kontrolle zu haben.

Studie 2 (NCT00254202) Eine 4-wöchige, placebokontrollierte Studie (N = 604) umfasste eine feste Dosis von Fanapt (24 mg/Tag) im Vergleich zu Placebo und einer aktiven Kontrolle (Ziprasidon). Der Titrationsplan für diese Studie war der für die 6-wöchige Studie ähnlich. Diese Studie beinhaltete die Titration von Fanapt mit 1 mg zweimal täglich am Tag 1 und zunahm auf 2 4 6 8 10 und 12 mg zweimal täglich an den Tagen 2 3 4 5 6 und 7. Der primäre Endpunkt wurde am Ende der Behandlung von der Ausgangslinie auf der PANSS -Gesamtbewertung geändert (Tag 28). Die 24 mg/Tag -Fanapt -Dosis war Placebo in der PANSS -Gesamtpunktzahl überlegen. Fanapt schien eine ähnliche Wirksamkeit wie das aktive Kontrollmedikament zu haben, das auch eine langsame Titration zur Zieldosis erforderte.

In einer längerfristigen Studie (Studie 3; NCT01291511) klinisch stabile ambulante Patienten (N = 303) erfüllte die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie, die nach 12 Wochen nach einer Open-Label-Behandlung mit flexiblen Dosen mit flexiblem Dosen stabil blieben (8 mg bis 24 mg/tagelang als zweimal tägliche Dosen). verabreicht als zweimal tägliche Dosen) zur Beobachtung eines möglichen Rückfalls während der Phase der Doppelblind-Rückfallverhütung. Stabilization during the open-label phase was defined as being on an established dose of FANAPT that was unchanged due to efficacy in the 4 weeks prior to randomization having CGI-Severity score of ≤4 and PANSS total score ≤70 a score of ≤4 on each of the following individual PANSS items (P1-delusions P2-conceptual disorganization P3-hallucinatory behavior P6-suspiciousness/persecution P7-Hostilität oder G8-Uncooperativität) und kein Krankenhausaufenthalt oder eine Zunahme des Versorgungsniveaus zur Behandlung von Exazerbationen. Rückfall oder bevorstehender Rückfall während der Doppelblind-Rückfall-Vorbeugungsphase wurde als eine der folgenden: Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Verschlechterung der Schizophrenie-Erhöhung (Verschlechterung) des Gesamtwerts von PANSS-Gesamtwert ≥ 30% CGI-Improvement-Score ≥ 6 Patienten mit Selbstmord- oder aggressives Verhalten oder Notwendigkeit eines anderen Antipsychotikers für ein anderes Antipsychotikum definiert.

Abbildung 2: Kaplan Meier -Schätzung des prozentualen Rückfalls/bevorstehenden Rückfalls (Studie 3)

Basierend auf der Zwischenanalyse entschied ein unabhängiger Datenüberwachungsausschuss, dass die Studie aufgrund von Nachweisen einer Wirksamkeit frühzeitig abgebrochen werden sollte. Basierend auf den Ergebnissen aus der Zwischenanalyse, die durch die endgültigen Analyse -Datensatzpatienten, die mit Fanapt behandelt wurden, bestätigt wurden, erlebten eine statistisch signifikante längere Zeit bis zum Rückfall oder einen bevorstehenden Rückfall als Patienten, die Placebo erhielten. Abbildung 2 zeigt den geschätzten kumulativen Anteil der Patienten mit Rückfall oder bevorstehender Rückfall basierend auf dem endgültigen Datensatz.

Manische oder gemischte Episoden, die mit bipolarer I -Störung verbunden sind

Die Wirksamkeit von Fanapt bei der akuten Behandlung von manischen oder gemischten Episoden, die mit bipolarer I-Störung bei Erwachsenen verbunden sind, wurde durch eine multizentrische randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie unterstützt, in der Patienten eingeschrieben sind, die die DSM-5-Kriterien für die bipolarische I-Störung manisch oder gemischt erfüllten (Studie 1 NCT081976). Demografische und Basismerkmale waren für die Fanapt- und Placebo -Gruppen ähnlich. Das Durchschnittsalter betrug 46 (Bereich 18 bis 65). 45% waren weiblich 64% waren weiß und 28% waren schwarz oder afroamerikanisch.

Manische Symptome wurden mit der Young Mania Rating Scale (YMRs) bewertet. Das YMRS ist ein mit 11 Punkte bewertetes Maßstab, der traditionell zur Beurteilung des Grades der manischen Symptomatik verwendet wird. Die Gesamtwerte von YMRs können zwischen 0 und 60 liegen, wobei eine höhere Punktzahl einen größeren Schweregrad widerspiegelt.

Eine 4-wöchige, placebokontrollierte Studie (n = 392) umfasste eine feste Dosis Fanapt (24 mg/Tag) im Vergleich zu Placebo. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der YMRS -Gesamtpunktzahl von Grundlinie bis Tag 28. Die 24 mg/Tag -Dosis Fanapt war beim primären Endpunkt Placebo überlegen. Die Untersuchung der Untergruppen ergab keine klaren Hinweise auf die unterschiedliche Reaktionsfähigkeit auf der Grundlage des Altersgeschlechts oder der Rasse.

Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 8 gezeigt. Die mittleren LS -Änderungen von Ausgangswert in YMRs Gesamtpunktzahl sind in Abbildung 3 dargestellt.

Tabelle 8: Primäre Wirksamkeitsergebnisse für die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im YMRS -Gesamtwert bei der akuten Behandlung von manischen oder gemischten Episoden, die mit einer bipolaren I -Störung bei Erwachsenen verbunden sind (Studie 1)

Abbildung 3: Änderung von der Ausgangswerte im YMRS -Gesamtwert nach Studienbesuch (Studie 1)

Hat Oxycodon Aspirin darin?

Patienteninformationen für Fanapt

QT -Intervallverlängerung

Den Patienten sollte empfohlen werden, ihren Gesundheitsdienstleister sofort zu konsultieren, wenn sie das Bewusstsein verlieren oder Herzklopfen haben. Patienten sollten geraten werden, Fanapt nicht mit anderen Medikamenten zu nehmen, die eine QT -Intervallverlängerung verursachen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Patients should be told to inform their healthcare provider that they are taking Fanapt before any new drug is taken.

Neuroleptisches maligneres Syndrom (NMS)

Anwält Patienten und Pflegepersonen über eine potenziell tödliche nachteilige NMS, über die bei der Verabreichung von Antipsychotika einschließlich Fanapt berichtet wurde. Beraten Sie Patienten und Betreuer, sich an den Gesundheitsdienstleister zu wenden oder der Notaufnahme zu melden, wenn sie Anzeichen und Symptome von NMS aufweisen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Verspätete Dyskinesie

Anwaltspatienten über die Anzeichen und Symptome einer verspäteten Dyskinesie und um ihren Gesundheitsdienstleister zu kontaktieren, wenn diese abnormalen Bewegungen auftreten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Metabolische Veränderungen

Patienten mit metabolischen Veränderungen schulen, wie die Symptome einer Hyperglykämie und der Erkennung von Symptomen Diabetes mellitus Und the need for specific monitoring including blood glucose lipids Und weight. Patients should be counseled that Gewichtszunahme has occurred during treatment with Fanapt [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Orthostatische Hypotonie And Syncope

Schulung von Patienten über das Risiko einer orthostatischen Hypotonie und Synkope insbesondere zum Zeitpunkt der Einleitung einer Behandlung oder Erhöhung der Dosis [siehe Erhöhung der Dosis WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Leukopenie/Neutropenie

Beraten Sie Patienten mit einer bereits bestehenden niedrigen WBC oder einer Vorgeschichte von Leukopenie/Neutropenie mit Arzneimitteln, die ihre CBC während der Einnahme von Fanapt überwachen sollten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Wärmeexposition und Dehydration

Schulung von Patienten über eine angemessene Versorgung bei der Vermeidung von Überhitzung und Dehydration [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Störung der kognitiven und motorischen Leistung

Vorsicht von Patienten vor Aktivitäten durchführen, die geistige Wachsamkeit erfordern, z. WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Intraoperatives Disketten -Iris -Syndrom

Weisen Sie die Patienten an, ihrem Augenarzt von der Verwendung von Fanapt vor Kataraktoperationen oder anderen Verfahren mit den Augen zu erzählen, auch wenn der Patient nicht mehr Fanapt einnimmt [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Schwangerschaft

Beraten Sie den Patienten, dass die Verwendung von Fanapt im dritten Trimester extrapyramidale und/oder Entzugssymptome bei einem Neugeborenen verursachen kann. Raten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister mit einer bekannten oder vermuteten Schwangerschaft zu informieren [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Schwangerschaft Registry

Beraten Sie den Patienten, dass es ein Register für Schwangerschaftsbelastung gibt, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft dem Fanapt ausgesetzt sind [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillzeit

Raten Sie Frauen, während der Behandlung mit Fanapt nicht zu stillen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Begleitende Medikamente

Raten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister zu informieren, wenn sie ein Verschreibung oder über die Counter-Arzneimittel einnehmen oder planen, da Interaktionen Potenzial bestehen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Alkohol

Patienten sollten empfohlen werden, Alkohol zu vermeiden, während er Fanapt einnimmt.