Ganirelix

Beschreibung für die Ganirelix -Acetatinjektion

Die Ganirelix-Acetat-Injektion (Ganirelix) ist ein synthetisches Dekapeptid mit hoher antagonistischer Aktivität gegen natürlich vorkommende Gonadotropin-freisetzende Hormon (GNRH). Ganirelix-Acetat wird von nativem GnRH mit Substitutionen von Aminosäuren an den Positionen 1 2 3 6 8 und 10 abgeleitet, um die folgende molekulare Formel des Peptids zu bilden: N-Acetyl-3- (2-napthyl) -d-alanyl-chl-dphenylalanyl-3- (3-pyridyl) -D-alanyl-alanyl-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-3- (3-pyridy ⁹ N ¹⁰ -Diethyl-d-homoarginyl-l-l-leucyln ⁹ N ¹⁰ -Diethyl-l-homoarginyl-l-prolyl-d-alanylamidacetat. Das Molekulargewicht für Ganirelix -Acetat beträgt 1570,4 als wasserfreie freie Basis. Die strukturelle Formel lautet wie folgt:

Die Ganirelix-Acetat-Injektion (Ganirelix) wird als farblose sterile wässrige Lösung geliefert, die nur für die subkutane Verabreichung bestimmt ist. Jede sterile vorgefüllte Spritze enthält 250 µg/0,5 ml Ganirelix -Acetat 0,1 mg Gletscher Essigsäure 23,5 mg Mannit und Wasser zur Injektion, die auf pH 5,0 mit Essigsäure -NF und/oder Natriumhydroxid NF eingestellt wurden.

Verwendung für die Ganirelix -Acetatinjektion

Die Ganirelix -Acetat -Injektion (Ganirelix) ist für die Hemmung vorzeitiger LH -Anstände bei Frauen angezeigt, die einer kontrollierten Eierstock -Hyperstimulation unterzogen werden.

Dosierung für Ganirelix Acetate Injection

Nach der Initiierung der FSH -Therapie am Tag 2 oder 3 des Zyklus -Ganirelix -Acetat -Injektion (Ganirelix) können 250 µg während des mittleren bis späten Teils der follikulären Phase einmal täglich subkutan verabreicht werden. Durch die Ausnutzung der endogenen Hypophyse -FSH -Sekretion kann die Anforderung an exogen verabreichtes FSH reduziert werden. Die Behandlung mit Ganirelix -Acetat sollte täglich bis zum Tag der HCG -Verabreichung fortgesetzt werden. Wenn eine ausreichende Anzahl von Follikeln mit angemessener Größe vorhanden ist, wie durch die ultraschallige endgültige Reifung von Follikeln bewertet wird, wird durch die Verabreichung von HCG induziert. Die Verabreichung von HCG sollte in Fällen zurückgehalten werden, in denen die Eierstöcke am letzten Tag der FSH -Therapie abnormal vergrößert werden, um die Wahrscheinlichkeit einer OHSS (Ovarial Hyperstimulation Syndrom) zu verringern.

Anweisungen zur Verwendung von Ganirelix -Acetatinjektion

1. Die Ganirelix -Acetat -Injektion (Ganirelix) wird in einer sterilen vorgefüllten Spritze geliefert und nur für die subkutane Verabreichung gedacht.
2. Hände gründlich mit Seife und Wasser waschen.
3. Die bequemsten Stellen für die subkutane Injektion sind im Bauch um den Nabel oder den oberen Oberschenkel.
4. Die Injektionsstelle sollte mit einem Desinfektionsmittel ausgetauscht werden, um alle Oberflächenbakterien zu entfernen. Reinigen Sie etwa zwei Zentimeter um den Punkt, an dem die Nadel eingeführt wird, und lassen Sie das Desinfektionsmittel mindestens eine Minute trocknen, bevor Sie fortfahren.
5. Mit der Spritze nach oben gehaltene Nadelabdeckung entfernen.
6. Drücken Sie einen großen Hautbereich zwischen Finger und Daumen ein. Variieren Sie die Injektionsstelle bei jeder Injektion ein wenig.
7. Die Nadel sollte an der Basis der einklemmischen Haut in einem Winkel von 45-der Hautoberfläche eingeführt werden.
8. Wenn die Nadel korrekt positioniert ist, ist es schwierig, sich auf den Kolben zurückzuziehen. Wenn Blut in die Spritze gezogen wird, ist die Nadelspitze in eine Vene oder eine Arterie eingedrungen. Wenn dies passiert, ziehen Sie die Nadel leicht ab und positionieren Sie die Nadel neu, ohne sie von der Haut zu entfernen. Entfernen Sie alternativ die Nadel und verwenden Sie eine neue sterile Spritze. Decken Sie die Injektionsstelle mit einem Tupfer ab, der Desinfektionsmittel enthält, und üben Sie Druck aus. Die Stelle sollte innerhalb von ein oder zwei Minuten aufhören zu bluten.
9. Sobald die Nadel korrekt platziert ist, drücken Sie den Kolben langsam und stetig, sodass die Lösung korrekt injiziert und die Haut nicht beschädigt wird.
10. Ziehen Sie die Spritze schnell heraus und üben Sie Druck auf die Baustelle aus, mit einem Abstrich, das Desinfektionsmittel enthält. 11. Verwenden Sie die sterile vorgefüllte Spritze nur einmal und entsorgen Sie sie ordnungsgemäß.

Wie geliefert

Die Ganirelix -Acetat -Injektion (Ganirelix) wird in:

Einweg -Sterile vorgefüllte 1 ml Glasspritzen, die 250 µg/0,5 ml Ganirelix -Acetat enthalten. Jede Ganirelix Acetat Sterile vorgefüllte Spritze ist mit einer 27 Gauge x ½-Zoll-Nadel befestigt und ist blasenverpackt.

Einzelspritze .............. NDC 0052-0301-51

Lagerung

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Exkursionen, die zu 15-30 ° C zulässig sind (59-86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ]. Vor Licht schützen.

Hergestellt für Organon USA Inc. Roseland NJ 07068 von Vetter Pharma-FERTIGUNG GmbHH

Nebenwirkungen für die Ganirelix -Acetatinjektion

Die Sicherheit der Ganirelix-Acetat-Injektion (Ganirelix) wurde in zwei randomisierten multizentrischen klinischen Studien mit paralleler Gruppe bewertet. Die Behandlungsdauer für Ganirelix -Acetat lag zwischen 1 und 14 Tagen. Tabelle IV stellt unerwünschte Ereignisse (AES) aus dem ersten Tag der Ganirelix-Acetat-Verabreichung bis zur Bestätigung der Schwangerschaft durch Ultraschall bei einer Inzidenz von ≥ 1% bei Ganirelix-Acetat-behandelten Probanden ohne Rücksicht auf die Kausalität dar.

Tabelle IV: Inzidenz gemeinsamer unerwünschter Ereignisse (Inzidenz ≥ 1% bei mit Ganirelix-Acetat behandelten Probanden). Abgeschlossene kontrollierte klinische Studien (All-Subjects-behandelte Gruppe).

Während der Überwachung nach dem Marketing seltene Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaktoidreaktionen mit der ersten Dosis, wurden berichtet (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Angeborene Anomalien

Weitere klinische Follow-up-Studien von 283 Neugeborenen von Frauen, die Ganirelix Acetatinjektion (Ganirelix) verabreichten, wurden überprüft. Es gab drei Neugeborene mit wichtigen angeborenen Anomalien und 18 Neugeborene mit geringfügigen angeborenen Anomalien. Die wichtigsten angeborenen Anomalien waren: Hydrozephalus/Meningozele-Omphalozele und Beckwith-Wiedemann-Syndrom. Die kleinen angeborenen Anomalien waren: Nevus Haut Tags Sacral Sinus Hämangiom Torticollis/Asymmetrischer Schädel Talipes Überzählige Ziffern Finger Hip Subluxation Torticollis/Hochpalat -Vorschlag/abnormale Handfalte -Hernien -Hernerien -Hernern und Hydrozrozel und Hydrokele undhydratehose, wasszensizend. Die kausale Beziehung zwischen diesen angeborenen Anomalien und Ganirelix -Acetat ist unbekannt. Mehrere Faktoren genetisch und andere (einschließlich, aber nicht beschränkt auf ICSI IVF Gonadotropine Progesteron) können die Verfahren der Kunst (assistierte Fortpflanzungstechnologie) verwechseln.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln für die Ganirelix -Acetatinjektion

Es wurden keine formalen Arzneimittel-Drogen-Wechselwirkungsstudien durchgeführt.

Warnungen für die Ganirelix -Acetatinjektion

Die Ganirelix -Acetat -Injektion (Ganirelix) sollte von Ärzten verschrieben werden, die in der Unfruchtbarkeitsbehandlung erfahren. Vor Beginn der Behandlung mit Ganirelix -Acetat -Schwangerschaft muss die Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Sichere Verwendung von Ganirelix -Acetat während der Schwangerschaft wurde nicht festgestellt (siehe Kontraindikationen Und VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Vorsichtsmaßnahmen für die Ganirelix -Acetatinjektion

Allgemein

Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Anaphylaktoidreaktionen mit der ersten Dosis Nebenwirkungen ).

Die Verpackung dieses Produkts enthält Naturkautschuk -Latex, die allergische Reaktionen verursachen können.

Labortests

Eine Neutrophilenzahl ≥ 8,3 (x 10) ⁹ /L) wurde in 11,9% (bis zu 16,8 x 10) notiert ⁹ /L) aller Probanden, die in den angemessenen und gut kontrollierten klinischen Studien behandelt wurden. Zusätzlich wurden Abwärtsverschiebungen innerhalb der Gruppe Ganirelix Acetat (Ganirelix) für Hämatokrit und Gesamtbilirubin beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde wurde nicht bestimmt.

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Karzinogenese und Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeittoxizitätsstudien an Tieren wurden mit Ganirelix-Acetat-Injektion nicht durchgeführt, um das krebserzeugende Potential des Arzneimittels zu bewerten. Ganirelix -Acetat induzierte im Ames -Test keine mutagene Reaktion ( S. Typhimurium Und E. coli ) oder chromosomale Aberrationen erzeugen in in vitro Assay unter Verwendung chinesischer Hamster -Eierstockzellen.

Schwangerschaft

Schwangerschaft Categodery X

Die Ganirelix -Acetat -Injektion (Ganirelix) ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Bei der Verabreichung von Tag 7 bis kurzfristig an schwangere Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 10 und 30 µg/Tag (ungefähr 0,4 bis 3,2 -fache der menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) erhöhte Ganirelix -Acetat die Inzidenz von Wurfresorption. Es gab keinen Anstieg der fetalen Anomalien. Bei den Nachkommen von weiblichen Ratten, die während der Schwangerschaft und Laktation mit Ganirelelix-Acetat behandelt wurden, wurden keine behandlungsbedingten Veränderungen der Fruchtbarkeitseigenschaften oder Verhaltensmerkmale beobachtet.

Die Auswirkungen auf die fetale Resorption sind logische Folgen der Veränderung der hormonellen Spiegel, die durch die Antigonadotrophen Eigenschaften dieses Arzneimittels verursacht werden und könnten zu einem fetalen Verlust des Menschen führen. Daher sollte dieses Medikament bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden (siehe Kontraindikationen ).

Pflegemütter

Die Ganirelix -Acetat -Injektion (Ganirelix) sollte nicht von laktierenden Frauen verwendet werden. Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in Muttermilch ausgeschieden ist.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Ganirelix -Acetatinjektion (Ganirelix) enthielten keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren.

Überdosierungsinformationen für die Ganirelix -Acetatinjektion

Es gab keine Berichte über Überdosierung mit Ganirelix -Acetat -Injektion (Ganirelix) beim Menschen.

Kontraindikationen für die Ganirelix -Acetatinjektion

Die Ganirelix -Acetat -Injektion (Ganirelix) ist unter folgenden Bedingungen kontraindiziert:

• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Ganirelix -Acetat oder gegen eine seiner Komponenten.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber GnRH oder einem anderen GnRH -Analogon.
• Bekannte oder vermutete Schwangerschaft (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Klinische Pharmakologie foder Ganirelix Acetate Injection

Die pulsatile Freisetzung von GnRH stimuliert die Synthese und Sekretion des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH). Die Häufigkeit von LH -Impulsen in der mittleren und späten Follikelphase beträgt ungefähr 1 Impuls pro Stunde. Diese Impulse können als vorübergehende Anstieg in Serum LH nachgewiesen werden. Bei Midcycle führt ein großer Anstieg der GnRH -Freisetzung zu einem LH -Anstieg. Der Midcycle LH Surge initiiert mehrere physiologische Wirkungen, darunter: Wiederaufnahme der Meiose in Oozyten und Luteinisierung. Die Luteinisierung führt zu einem Anstieg des Serumprogesterons mit einer begleitenden Abnahme der Östradiolspiegel.

Ganirelix -Acetat wirkt, indem die GnRH -Rezeptoren auf dem Hypophysen -Gonadotroph und den nachfolgenden Transduktionsweg wettbewerbsfähig blockiert. Es induziert eine schnelle reversible Unterdrückung der Gonadotropinsekretion. Die Unterdrückung der Hypophysen -LH -Sekretion durch Ganirelixacetat ist stärker ausgeprägt als die von FSH. Eine anfängliche Freisetzung endogener Gonadotropine wurde mit Ganirelix -Acetat nicht nachgewiesen, was mit einer Antagonistenwirkung übereinstimmt. Nach Abbruch der Ganirelix -Acetat -Hypophyse LH- und FSH -Werte werden innerhalb von 48 Stunden vollständig geborgen.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter einzelner und mehrerer Injektionen der Ganirelix-Acetatinjektion bei gesunden erwachsenen Frauen sind in Tabelle I zusammengefasst. Die Serumkonzentrationen der Steady-State werden nach 3 Tagen der Behandlung erreicht. Die Pharmakokinetik von Ganirelix-Acetat ist dosisproportional im Dosisbereich von 125 bis 500 µg.

Tabelle I: Mittelwert (SD) Pharmakokinetische Parameter von 250 µg Ganirelix -Acetat nach einer einzelnen subkutanen (SC) -injektion (n = 15) und täglichen SC -Injektionen (n = 15) sieben Tage.

Absorption

Ganirelix -Acetat wird nach subkutaner Injektion mit maximalen Serumkonzentrationen etwa eine Stunde nach der Dosierung schnell absorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Ganirelixacetat nach einer einzigen subkutanen Injektion von 250 µg zu gesunden weiblichen Freiwilligen beträgt 91,1%

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Verteilung

Das mittlere (SD) -Volumen der Verteilung von Ganirelix -Acetat bei gesunden Frauen nach intravenöser Verabreichung einer einzelnen 250 µg -Dosis beträgt 43,7 (NULL,4) Liter (L). In vitro Die Proteinbindung an menschliches Plasma beträgt 81,9%.

Stoffwechsel

Nach einer einzelnen Dosis intravenöser Verabreichung von radioaktiv markiertem Ganirelix-Acetat an gesunde weibliche Freiwillige Ganirelix Acetat ist die Hauptverbindung im Plasma (50-70% der gesamten Radioaktivität im Plasma) bis zu 4 Stunden und im Urin (17.1-18,4% der verabreichten Dosis) bis 24 Stunden. Ganirelix -Acetat ist in den Kot nicht zu finden. Das 1-4-Peptid und 1-6 Peptid von Ganirelix-Acetat sind die in den Kot beobachteten primären Metaboliten.

Ausscheidung

Im Durchschnitt werden 97,2% der gesamten radioaktiv markierten Ganirelix -Acetat -Dosis im Kot und im Urin (NULL,1% bzw. 22,1%) über 288 h nach intravenöser Einzeldosisverabreichung von 1 mg gewonnen [[22,1%). ¹⁴ C] -Ganirelix Acetat. Die Ausscheidung im Urin ist in 24 Stunden praktisch abgeschlossen, während die Fäkalausscheidung 192 h nach der Dosierung beginnt.

Besondere Populationen

Die Pharmakokinetik der Ganirelix -Acetatinjektion (Ganirelix) wurde in speziellen Populationen wie geriatrischen pädiatrischen renal beeinträchtigten und hepatisch beeinträchtigten Patienten nicht bestimmt (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten

Formell vergeblich oder in vitro Es wurden keine Wechselwirkungsstudien für Arzneimittel durchgeführt (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ). Since Ganirelix Acetate can suppress the secretion of pituitary gonadotropins dose adjustments of exogenous gonadotropins may be necessary when used during controlled ovarian hyperstimulation (COH).

Klinische Studien

Die Wirksamkeit der Ganirelix-Acetat-Injektion (Ganirelix) wurde in zwei angemessenen und gut kontrollierten klinischen Studien festgelegt, die Frauen mit normalen endokrinen und ultraschallischen Parametern der Becken-Ultraschall umfasste. Die Studien sollten Probanden mit polyzystischem Ovary -Syndrom (PCOS) und Probanden mit niedrigem oder keiner Ovarialreserve ausschließen. Ein Zyklus von Studienmedikamenten wurde jedem randomisierten Subjekt verabreicht. Für beide Studien wurde am Morgen 2 oder 3 eines natürlichen Menstruationszyklus die Verabreichung von exogenem rekombinantem FSH [Follistim® (Follitropin Beta for Injection)] 150 IU initiiert. Die Ganirelix -Acetat -Injektion (Ganirelix) wurde am Morgen 7 oder 8 (Tag 6 der rekombinanten FSH -Verabreichung) verabreicht. Die Dosis der verabreichten rekombinanten FSH wurde anhand der einzelnen Antworten ab dem Tag der Initiierung von Ganirelix -Acetat angepasst. Sowohl rekombinantes FSH- als auch Ganirelix -Acetat wurden täglich fortgesetzt, bis mindestens drei Follikel 17 mm oder mehr Durchmesser hatten. Zu diesem Zeitpunkt wurde HCG [PREGNYL® (Choriongonadotropin für die Injektion USP)] verabreicht. Nach der HCG -Verabreichung wurden die Ganirelix -Acetat und die rekombinante FSH -Verabreichung abgesetzt. Aozyten -Abruf gefolgt von in vitro Anschließend wurde die Fertilisation (IVF) oder intrazytoplasmatische Spermieninjektion (ICSI) durchgeführt.

In einer multizentrischen doppelblinden randomisierten Dosisfindungsstudie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit der Ganirelix-Acetat-Injektion (Ganirelix) zur Vorbeugung von LH-Anständen bei Frauen bewertet, die sich einem COH mit rekombinantem FSH unterzogen. Ganirelix -Acetat -Injektionsdosen im Bereich von 62,5 µg bis 2000 µg und rekombinante FSH wurden 332 Patienten verabreicht Tabelle II ). Median serum LH on the day of hCG administration decreased with increasing doses of Ganirelix Acetate. Median serum E2 (17β-estradiol) on the day of hCG administration was 1475 1110 Und 1160 pg/mL foder the 62.5 125 Und 250 µg doses respectively. Lower peak serum E ₂ Die Spiegel von 823 703 und 441 pg/ml wurden bei höheren Dosen von Ganirelix Acetat 500 1000 bzw. 2000 µg beobachtet. Die höchste Schwangerschafts- und Implantationsraten wurden mit der 250 µg -Dosis der Ganirelix -Acetat -Injektion erreicht, wie in Tabelle II zusammengefasst.

Tabelle II: Results from the multicenter double-blind rUndomized dose-finding study to assess the efficacy of Ganirelix Acetate Injection (ganirelix) to prevent premature LH surges in women undergoing COH with recombinant FSH.

Vorübergehende LH -Aufstände allein waren nicht schädlich, um eine Schwangerschaft mit Ganirelix -Acetat bei Dosen von 125 µg (3/6 Probanden) und 250 µg (1/1 Probanden) zu erreichen. Darüber hinaus hatte keiner der Probanden mit LH ≥ 10 miu/ml eine vorzeitige Luteinisierung, die durch ein Serum -Progesteron über 2 ng/ml angezeigt wurde.

Eine multizentrische randomisierte Studie mit offenem Label wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Ganirelix-Acetat-Injektion (Ganirelix) bei Frauen zu bewerten. Die follikuläre Phasenbehandlung mit Ganirelix -Acetat 250 µg wurde unter Verwendung eines GnRH -Agonisten der Lutealphase als Referenzbehandlung untersucht. Insgesamt 463 Probanden wurden mit Ganirelix -Acetat durch subkutane Injektion ab Tag 6 der rekombinanten FSH -Behandlung einmal täglich behandelt. Die rekombinante FSH wurde für die ersten 5 Tage der Ovarialstimulation bei 150 IE aufrechterhalten und am sechsten Tag der Verwendung von Gonadotropin nach individuellen Antworten vom Ermittler angepasst. Die Ergebnisse für den Ganirelix -Acetatarm sind in Tabelle III zusammengefasst.

Tabelle III: Results from the multicenter open-label rUndomized study to assess the efficacy Und safety of Ganirelix Acetate Injection (ganirelix) in women undergoing COH.

Einige Zentren waren auf die Übertragung von ≥ 2 Embryonen beschränkt, basierend auf lokalen Praxisstandards, die durchschnittliche Anzahl der Tage der Ganirelix-Acetatbehandlung betrug 5,4 (2-14).

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LH -Anstände

Der Midcycle LH Surge initiiert mehrere physiologische Wirkungen, darunter: Wiederaufnahme der Meiose in Oozyten und Luteinisierung. Bei 463 Probanden verabreichten die Ganirelix -Acetat -Injektion (Ganirelix) 250 µg ein vorzeitiger LH -Anstieg vor der HCG -Verabreichung (LH -Anstieg ≥ 10 miu/ml mit einem signifikanten Anstieg des Serumprogesterons> 2 ng/ml oder einem signifikanten Rückgang des Serums, das in weniger als 1% der Fächer eingetreten ist.

Patienteninformationen für die Ganirelix -Acetatinjektion

Vor der Therapie mit Ganirelix Acetatinjektion (Ganirelix) sollten Patienten über die erforderliche Behandlungs- und Überwachungsverfahren informiert werden. Das Risiko möglicher Nebenwirkungen sollte diskutiert werden (siehe Nebenwirkungen ).

Ganirelix -Acetat sollte nicht verschrieben werden, wenn der Patient schwanger ist.