Hycamtin

WARNUNG

MyeloSuppression Hycamtin kann schwere Myelosuppression verursachen. Verabreichen Sie den ersten Zyklus nur an Patienten mit Basisneutrophilenzahlen von mehr als 1500/mm³ und Thrombozytenzahlen größer oder gleich 100000/mm³. Überwachen Sie die Blutzellenzahlen [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Beschreibung für Hycamtin

Topotecan ist ein Topoisomerase -Inhibitor. Der chemische Name für Topotecan-Hydrochlorid beträgt (s) -10 [(Dimethylamino) methyl] -4-ethyl-49-dihydroxy-1h-pyrano [3'4 ’: 67] Indolizio [12-B] Quinolin-314 (4H12H) -Dion-Monohydrochlorid. Die molekulare Formel ist c ₂₃ H ₂₃ N ₃ O ₅ • HCl und das Molekulargewicht beträgt 457,9 g/mol. Es ist löslich in Wasser und schmilzt mit Zersetzung bei 213 ° C bis 218 ° C. Topotecan Hydrochlorid hat die folgende strukturelle Formel:

Hycamtin (Topotecan) zur Injektion für den intravenösen Gebrauch wird als sterile lyophilisierte gepufferte hellgelb bis grünlich-pulver in ein dosierten Fläschchen geliefert. Jede 4 mg Fläschchen enthält 4 mg Topotecan -Hydrochlorid als freie Basis. Die rekonstituierte Lösung reicht in Farbe von gelb bis gelbgrün.

Inaktive Zutaten sind Mannitol 48 mg und Tartarsäure 20 mg. Salzsäure und Natriumhydroxid können verwendet werden, um den pH -Wert einzustellen. Die pH -Lösung reicht von 2,5 bis 3,5.

Verwendung für Hycamtin

Eierstockkrebs

Hycamtin® für die Injektion als einzelnes Mittel ist für die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Eierstockkrebs nach dem Fortschreiten der Krankheit bei der anfänglichen oder nachfolgenden Chemotherapie angezeigt.

Lungenkrebs kleiner Zellen

Hykammin zur Injektion als Einzelreduktion ist für die Behandlung von Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) mit platinempfindlicher Erkrankungen angezeigt, die mindestens 60 Tage nach Beginn der Erstlinienchemotherapie vorangebracht haben.

Gebärmutterhalskrebs

Hykammin zur Injektion in Kombination mit Cisplatin ist für die Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder anhaltendem Gebärmutterhalskrebs in Stadium IV-B nicht für die kurative Behandlung zugänglich.

Dosierung für Hycamtin

Wichtige Sicherheitsinformationen

Überprüfen Sie die Dosierung mithilfe der Körperoberfläche. Überschreiten Sie eine einzelne Dosis von 4 mg intravenös nicht.

Empfohlene Dosierung gegen Eierstockkrebs

Die empfohlene Dosierung von Hycamtin zur Injektion beträgt 1,5 mg/m² durch intravenöse Infusion über 30 Minuten täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen ab Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Krankheit oder in nicht akzeptabler Toxizität.

Empfohlene Dosierung für Lungenkrebs mit kleinem Zell (SCLC)

Die empfohlene Dosierung von Hycamtin zur Injektion beträgt 1,5 mg/m² durch intravenöse Infusion über 30 Minuten täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen ab Tag 1 eines 21-Tage-Zyklus.

Empfohlene Dosierung für Gebärmutterhalskrebs

Die empfohlene Dosierung von Hycamtin zur Injektion beträgt 0,75 mg/m² durch intravenöse Infusion über 30 Minuten täglich an den Tagen 1 2 und 3 in Kombination mit Cisplatin 50 mg/m² am Tag 1 eines 21-Tage-Zyklus.

Dosisänderungen für unerwünschte Reaktionen

Hämatologisch

Verabreichen Sie die nachfolgenden Hykamtin -Zyklen nicht zur Injektion, wenn sich Neutrophile in mehr als 1000/mm³ Thrombozyten erholen, und erholen sich in mehr als 100000/mm³ und die Hämoglobinspiegel erholen sich auf mehr als oder gleich 9 g/dl (falls erforderlich).

Für Hycamtin zur Injektion als Einzelmittel reduzieren Sie die Dosis auf 1,25 mg/m²/Tag für:

• Neutrophilenzahlen von weniger als 500/mm³ oder Verabreichung von Granulozyten-Colony-Stimulationsfaktoren (G-CSF), die nicht früher als 24 Stunden nach der letzten Dosis beginnen
• Die Thrombozytenzahlen sind während des vorherigen Zyklus weniger als 25000/mm³

Für Hycamtin zur Injektion in Kombination mit Cisplatin reduzieren Sie die Dosis auf 0,6 mg/m²/Tag (und bei Bedarf weiter auf 0,45 mg/m²) für:

• Febril-Neutropenie (definiert als Neutrophilenzahlen von weniger als 1000/mm³ mit einer Temperatur von mehr als oder gleich 38,0 ° C (NULL,4 ° F) oder G-CSF-G-CSF nicht früher als 24 Stunden nach der letzten Dosis verabreichen
• Die Thrombozytenzahlen sind während des vorherigen Zyklus weniger als 25000/mm³

Dosierungsmodifikation für Nierenbeeinträchtigungen

Für Hycamtin zur Injektion als einzelnes Mittel reduzieren Klinische Pharmakologie ].

ist Cortizon 10 eine Antimykotikum -Creme

Vorbereitung und intravenöse Verabreichung

• Überprüfen Sie visuell auf Partikel und Verfärbungen vor der Verabreichung, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.

Vorbereitung

• Rekonstituieren Sie jeweils 4 mg Fläschchen von Hycamtin zur Injektion mit 4 ml sterilem Wasser zur Injektion USP.
• Verdünnen Sie das geeignete Volumen der rekonstituierten Lösung entweder in 0,9% iger Natriumchlorid intravenöser Infusions USP oder 5% Dextrose in der Wasserinjektion USP.

Stabilität

• Weil die Fläschchen unmittelbar nach der Rekonstitution keinen konservativen Gebrauchsinhalt enthalten. Verragen Sie einen ungenutzten Teil.
• Speichern rekonstituiertes Produkt, das für die Infusion bei ungefähr 20 ° C bis 25 ° C (68 ° F bis 77 ° F) nicht länger als 24 Stunden aus Licht geschützt ist. Nach 24 Stunden wegwerfen.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Zur Injektion: 4 mg (freie Basis) von Topotecan als hellgelb bis grünlich-lyophilisiertes Pulver in einem dosierten Fläschchen zur Rekonstitution.

Lagerung und Handhabung

Hycamtin Für die Injektion wird als sterile lyophilisierte gepufferte hellgelb bis grünliche Pulver zur Rekonstitution in 4-mg (freien Basis) eindosis-Fläschchen geliefert.

NDC 0078-0674-61 (Paket von 1)

Lagern Sie zwischen 20 ° C und 25 ° C (68 ° F und 77 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ] im Originalkarton. Vor Licht schützen.

Hycamtin for injection is a cytotoxic drug. Follow applicable handling and disposal procedures.

Verteilt von: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hannover New Jersey 07936. Überarbeitet: September 2018

Nebenwirkungen für Hykammin

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung beschrieben:

• Myelosuppression [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Interstitielle Lungenerkrankung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Extravasation und Gewebeverletzung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den in der Praxis beobachteten Raten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels beobachtet werden.

Die Daten in Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen spiegeln die Exposition gegenüber Hykammin für die Injektion aus acht Studien wider, bei denen 879 Patienten mit Ovarialkarzinom oder Lungenkrebs mit kleinem Zell (SCLC) für Injektion 1,5 mg/m² durch intravenöse Infusion täglich Hykamtin für 5 aufeinanderfolgende Tage mit einem 21 -tägigen Zyklus erhielten. 0,75 mg/m² durch intravenöse Infusion täglich an den Tagen 1 2 und 3 mit Cisplatin 50 mg/m² durch intravenöse Infusion am Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus.

Eierstockkrebs

Die Sicherheit von Hykammin zur Injektion wurde in einer randomisierten Studie bei 226 Patienten mit metastasiertem Eierstockkrebs bewertet (Studie 039) [siehe Klinische Studien ]. Table 1 shows the incidence of Grade 3 and 4 hematologic and non-hematologic adverse reactions that occurred in patients receiving Hycamtin for injection.

Tabelle 1: Nebenwirkungen in mehr als 5% der Patienten mit Eierstockkrebs in Studie 039 in mehr als 5% der Patienten mit Eierstockkrebs

Lungenkrebs kleiner Zellen (SCLC)

Die Sicherheit von Hykammin zur Injektion wurde in randomisierten Vergleichsstudien bei Patienten mit rezidivierendem oder progressiver SCLC bewertet (Studie 090) [siehe Klinische Studien ]. Table 2 shows the Grade 3 or 4 hematologic and non-hematologic adverse reactions in patients with SCLC.

Tabelle 2: Nebenwirkungen in mehr als 5% der Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs in Studie 090 in mehr als 5% der Patienten mit kleinem Zell -Lungenkrebs

Lebererkrankungen bei Ovarial- und Kleinzell -Lungenkrebs

Basierend auf der kombinierten Erfahrung von 453 Patienten mit metastasiertem Ovarialkarzinom und 426 Patienten mit SCLC, die mit Hycamtin für den Injektionsgrad 3 oder 4 behandelt wurden, ereignete sich die Aspartattransaminase (AST) oder Alanin -Transaminase (ALT) in 4% und Grad 3 oder 4 erhöhte Bilirubin, die in weniger als 2% in weniger als 2% auftraten.

Gebärmutterhalskrebs

Die Sicherheit von Hykammin zur Injektion wurde in einer vergleichenden Studie mit Hycamtin mit Cisplatin gegen Cisplatin als Einzelreduktion bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs bewertet (Studie GOG 0179). Tabelle 3 zeigt die hämatologischen und nicht hematologischen Nebenwirkungen bei Patienten mit Gebärmutterhalskrebs.

Tabelle 3: Nebenwirkungen in größer als oder gleich 5% der Patienten mit Gebärmutterhalskrebs (Differenz zwischenarmig ≥ 2%), die in größer als oder gleich 5%) auftreten ^a in der Studie GOG 0179

Nachmarkterfahrung

Die folgenden Reaktionen wurden während der Verwendung von Hycamtin nach der Genehmigung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Blut- und Lymphsystem : schwere Blutungen (in Verbindung mit Thrombozytopenie)

Überempfindlichkeit : Allergische Manifestationen Anaphylaktoidreaktionen Angioödeme

Magen -Darm : Bauchschmerzen, die möglicherweise mit einer neutropenischen Enterokolitis -Magen -Darm -Perforation assoziiert sind

Lungen : Interstitielle Lungenerkrankung

Haut und subkutanes Gewebe : Schwere Dermatitis schwer

Allgemeine und Verwaltungsstandortbedingungen : Extravasationsschleimhaut Entzündung

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln für Hycamtin

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Warnungen für Hycamtin

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Hycamtin

Myelosuppression

Hycamtin can cause severe myelosuppression.

Single Agent

Neutropenie Grad 4 trat bei 78% von 879 Patienten mit einer mittleren Dauer von 7 Tagen auf und war während des Zyklus 1 am häufigsten (58% der Patienten). Neutropenie des Grades 4, die mit einer Infektion verbunden sind, trat bei 13% auf und fieberhafte Neutropenie trat bei 5% auf. Sepsis trat bei 4% der Patienten auf und war in 1% tödlich. Grad 4 Thrombozytopenie trat in 27% mit einer mittleren Dauer von 5 Tagen auf. Bei 37% der Patienten trat die Anämie 3 oder 4 an.

Kombination mit Cisplatin

Neutropenie Grad 4 trat bei 48% auf und bei 7% der 147 Patienten trat die Thrombozytopenie Grad 4 auf. Bei 40% der Patienten trat die Anämie 3 oder 4 an.

Topotecan kann tödliche Typhlitis (neutropenische Enterokolitis) verursachen. Berücksichtigen Sie die Möglichkeit einer Typhlitis bei Patienten mit Fieberneutropenie und Bauchschmerzen.

Verabreichen Sie den ersten Zyklus von Hycamtin nur für Patienten mit einer Grundlinie -Neutrophilenzahl von mehr als 1500/mm³ und einer Thrombozytenzahl größer oder gleich 100000/mm³. Überwachen Sie die Blutzahlen häufig während der Behandlung. Zurückhalten und Reduzierung der Hykamtindosis für die Injektion auf der Grundlage der Thrombozytenzahlen von Neutrophilen und Hämoglobinspiegeln [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Interstitielle Lungenerkrankung

Interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) einschließlich Todesfällen können bei Hycamtin auftreten. Zu den zugrunde liegenden Risikofaktoren zählen die Vorgeschichte von Lungenfibrose -Lungenkrebs -Brustwidrigkeit von Lungenkrebs und Verwendung von pneumotoxischen Arzneimitteln oder koloniestimulierenden Faktoren. Überwachung auf Lungensymptome, die auf ILD hinweisen. Dauerhaft hycamtin zur Injektion einstellen, wenn ILD bestätigt wird.

Extravasation und Gewebeverletzung

Extravasation, einschließlich schwerer Fälle, können mit Hycamtin zur Injektion auftreten. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Extravasation auftreten Nebenwirkungen ].

Embryo-Fetal-Toxizität

Basierend auf Tierdaten kann Hycamtin bei Verabreichung einer schwangeren Frau einen fetalen Schaden verursachen. Topotecan verursachte Embryolethalitätsfetotoxizität und Teratogenität bei Ratten und Kaninchen, wenn sie während der Organogenese verabreicht wurde. Beraten Sie Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Beraten Sie die Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung und 6 Monate nach der letzten Dosis von Hycamtin zur Injektion eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen. Beraten Sie Männchen mit einem weiblichen Partner des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Hycamtin für die Injektion und 3 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Nichtklinische Toxikologie ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätstests von Topotecan wurden nicht durchgeführt. Es ist bekannt, dass Topotecan für Säugetierzellen genotoxisch ist und ein wahrscheinliches Karzinogen ist. Topotecan war mutagen zu L5178Y -Maus -Lymphomzellen und kultivierte menschliche Lymphozyten mit und ohne metabolische Aktivierung. Es war auch klastogen zum Mausknochenmark. Topotecan verursachte keine Mutationen in Bakterienzellen.

Topotecan, die weibliche Ratten vor der Paarung in einer intravenösen Dosis von 1,4 mg/m² [ungefähr gleich der klinischen Dosis basierend auf der Körperoberfläche (BSA)] gegeben haben, verursachte eine Superovulation, die möglicherweise mit der Hemmung der follikulären Atresie zusammenhängt. Diese Dosis, die schwangeren weiblichen Ratten gegeben wurde, verursachte auch einen erhöhten Verlust vor der Implantation. Studien an Hunden, die in einer intravenösen Dosis von 0,4 mg/m² (etwa das 0,25 -fache der auf BSA basierenden klinischen Dosis basierend auf BSA) für einen Monat verabreicht werden, deuten auf einen Monat hin, dass die Behandlung zu einer Zunahme der Inzidenz von multinukleierten Spermatogonialzellen in den Hoden führen kann.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf Tierdaten und ihrem Wirkungsmechanismus kann Hycamtin bei Verabreichung einer schwangeren Frau einen fetalen Schaden verursachen. Es sind keine klinischen Daten zur Verwendung von Hycamtin in der Schwangerschaft verfügbar. Topotecan verursachte Embryolethalitätsfetotoxizität und Teratogenität bei Ratten und Kaninchen, wenn sie während der Organogenese in Dosen ähnlich der klinischen Dosis verabreicht werden (siehe Daten ). Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das Hintergrundrisiko schwerer Geburtsfehler 2% bis 4% und von Fehlgeburt 15 bis 20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Daten

Tierdaten

Bei Kaninchen verursachte eine intravenöse Dosis von 0,10 mg/kg/Tag [ungefähr der 1,5 mg/m² klinischen Dosis basierend auf der Körperoberfläche (BSA)] an den Tagen 6 bis 20 Schwangerschafts -Schwangerschafts -Toxizitätsembryoletalität und reduziertem Fetalkörpergewicht. Bei der Ratte verursachte eine intravenöse Dosis von 0,23 mg/kg/Tag (ungefähr der auf BSA basierenden klinischen Dosis von 1,5 mg/m²), die 14 Tage vor der Paarung durch die Schwangerschaftszeit 6 verabreicht wurde. Die Verabreichung einer intravenösen Dosis von 0,10 mg/kg/Tag (etwa die Hälfte der klinischen Dosis von 1,5 mg/m² basierend auf BSA), die den Ratten an den Tagen 6 bis 17 der Schwangerschaftsgrenze gegeben wurde, verursachte eine Zunahme der Nachimplantationssterblichkeit. Diese Dosis verursachte auch einen Anstieg der gesamten fetalen Fehlbildungen. Die häufigsten Fehlbildungen waren das Auge (Mikrophthalmie -Anophthalmie -Rosettenbildung des Retina -Coloboms der Retina -Ektop -Umlaufbahn).

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Topotecan oder seinen Metaboliten in Muttermilch oder deren Auswirkungen auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion. Laktierende Ratten geben hohe Topotecan -Konzentrationen in Milch aus (siehe Daten ).

Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen empfiehlt es Frauen, während der Behandlung mit Hycamtin für die Injektion und 1 Woche nach der letzten Dosis keine Stille während der Behandlung zu stillen.

Daten

Nach der intravenösen Verabreichung von Topotecan zu laktierenden Ratten bei einer Dosis von 4,72 mg/m² (etwa doppelt so hoch wie die 1,5 mg/m² klinische Dosis basierend auf BSA) wurde die Topotekanin von Ratten bei Konzentrationen bis zu 48-fach in Milch ausgeschieden als in Plasma in Milch ausgeschieden.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Schwangerschaft Testing

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen des Fortpflanzungspotentials vor dem Initiieren von Hycamtin zur Injektion [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Empfängnisverhütung

Hycamtin can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Verwendung in bestimmten Populationen ].

Frauen

Beraten Sie die Weibchen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Hycamtin für die Injektion und 6 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen.

Männer

Hycamtin may damage spermatozoa resulting in possible genetic and fetal abnormalities. Advise males with a female partner of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Hycamtin for injection and for 3 months after the last dose [see Nichtklinische Toxikologie ].

Unfruchtbarkeit

Frauen

Hycamtin can have both acute and long-term effects on fertility [see Nichtklinische Toxikologie ].

Männer

Auswirkungen auf die Spermatogenese traten bei Tieren auf, die Topotecan verabreicht haben [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Von den 879 Patienten mit metastasiertem Ovarialkarzinom oder kleinzelligem Lungenkrebs in klinischen Studien mit Hycamtin für die Injektion waren 32% ab 65 Jahren und älter, während 3,8% 75 Jahre und älter waren. Von den 140 Patienten mit Stadium IV-B rezidiviert oder refraktärer Gebärmutterhalskrebs bei klinischen Studien mit Hycamtin zur Injektion, die in der randomisierten klinischen Studie Hycamtin mit Cisplatin erhielten, waren 6% im Alter von 65 Jahren und älter, während 3% im Alter von 75 Jahren und älter waren. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert.

Nierenbehinderung

Reduzieren Sie die Dosis von Hykamtin zur Injektion bei Patienten mit einem CRCR von 20 bis 39 ml/min [siehe Dosierung und Verwaltung Klinische Pharmakologie ]. No dosage adjustment is recommended for patients with CLcr greater than or equal to 40 mL/min. Insufficient data are available in patients with CLcr less than 20 mL/min to provide a dosage recommendation for Hycamtin for injection.

Überdosierungsinformationen für Hycamtin

Überdosierungen (bis zu 10-fach der empfohlenen Dosis) sind bei Patienten aufgetreten, die intravenöse Topotecan erhalten. Die primäre Komplikation der Überdosierung ist die Myelosuppression. Erhöhte Magen -Darm -Toxizität der Leberenzyme Mukositis und Hauttoxizität sind bei Überdosierungen aufgetreten. Wenn eine Überdosierung vermutet wird, überwachen Sie den Patienten eng für die Myelosuppression und Institutsmessungen, die geeignet sind.

Kontraindikationen für Hycamtin

Hycamtin is contraindicated in patients who have a history of severe hypersensitivity reactions to topotecan. Reactions have included anaphylactoid reactions [see Nebenwirkungen ].

Klinische Pharmakologie for Hycamtin

Wirkungsmechanismus

Topoisomerase I lindert den Torsionsstamm in DNA durch Induzierung reversibler Einzelstrangbrüche. Topotecan bindet an den Topoisomerase-I-DNA-Komplex und verhindert die Neuausrichtung dieser Einzelstrangbrüche. Die Zytotoxizität von Topotecan wird angenommen, dass sie auf Doppelstrang-DNA-Schäden zurückzuführen ist, die während der DNA-Synthese erzeugt werden, wenn Replikationsenzyme mit dem ternären Komplex interagieren, der durch Topotecan-Topoisomerase I und DNA gebildet wird. Säugetierzellen können diese Doppelstrangbrüche nicht effizient reparieren.

Pharmakokinetik

Nach der Verabreichung von Hycamtin zur Injektion bei Dosen von 0,5 bis 1,5 mg/m² (NULL,1 bis 0,3-fache der empfohlenen Einzel Wirkstoffdosis), die als 30-minütige Infusionsfläche unter der Kurve (AUC) verabreicht wird, steigt proportional mit der Dosis.

Verteilung

Die Proteinbindung von Topotecan beträgt ungefähr 35%.

Beseitigung

Die terminale Halbwertszeit von Topotecan beträgt 2 bis 3 Stunden nach der intravenösen Verabreichung.

Stoffwechsel

Topotecan erfährt einer reversiblen pH-abhängigen Hydrolyse seiner pharmakologisch aktiven Lactoneinheit. Bei pH weniger als oder gleich 4 ist der Lacton ausschließlich vorhanden, während die ringeröffnete Hydroxy-Säure-Form bei physiologischem pH überwiegt. Topotecan wird in vitro zu einem n-Demethylierten Metaboliten metabolisiert. Das mittlere Verhältnis von Metabolit: Eltern -AUC betrug nach intravenöser Verabreichung etwa 3% für Topotecan- und Topotecan -Lacton.

Ausscheidung

Die Gesamtgewinnung der gesamten Topotecan und des N-Desmethylmetaboliten im Urin und im Kot über 9 Tage betrug nach einer intravenösen Dosis durchschnittlich 73% ± 2%. Die Mittelwerte von 51% ± 3% als Gesamt -Topotecan und 3% ± 1% als Ndesmethyl -Topotecan wurden im Urin ausgeschieden. Die Fäkalelimination der gesamten Topotecan betrug 18% ± 4%, während die Fäkal-Eliminierung von N-Desmethyl-Topotecan 1,7% ± 0,6% betrug. Ein O-Glucuronidierungsmetabolit aus Topotecan und N-Desmethyl-Topotecan wurde im Urin identifiziert.

Spezifische Populationen

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Topotecan beobachtet, basierend auf Altersgeschlecht oder Leberbeeinträchtigungen nach intravenöser Verabreichung.

Patienten mit Nierenbehinderung

Im Vergleich zu Patienten mit CLCR (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode unter Verwendung eines idealen Körpergewichts) nahm mehr als 60 ml/min Plasmakleanzierung von Topotecan-Lacton bei Patienten mit CLCR 40-60 ml/min um 33% ab und bei Patienten mit CLCR 20-39 ml/min um 65%. Die Auswirkung auf die Pharmakokinetik der Topotecan bei Patienten mit CLCR von weniger als 20 ml/min ist unbekannt [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Arzneimittelinteraktionsstudien

Klinische Studien

Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Topotecan -Pharmakokinetik beobachtet, wenn Cisplatin koadministeriert wurde.

Bei Patienten, die Cisplatin mit Topotecan koadministerierte, wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von freiem Platin beobachtet.

In -vitro -Studien

Topotecan hemmt CYP1A2 CYP2A6 CYP2C8/9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E CYP3A oder CYP4A oder Dihydropyrimidin -Dehydrogenase nicht.

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Klinische Studien

Eierstockkrebs

Die Wirksamkeit von Hycamtin zur Injektion wurde in zwei klinischen Studien von 223 Patienten mit metastasierendem Eierstockkrebs bewertet. Alle Patienten hatten Krankheiten, die wieder aufgenommen hatten oder nicht auf ein platinhaltiges Regime reagierten. Die Patienten in diesen Studien erhielten eine anfängliche Dosis von 1,5 mg/m² als intravenöse Infusion für 5 aufeinanderfolgende Tage ab Tag 1 eines 21-Tage-Zyklus.

Eine Studie (Studie 039) war eine randomisierte Studie mit 112 Patienten, die Hykammin zur Injektion erhielten, und von 114 Patienten, die Paclitaxel erhielten (175 mg/m² intravenös über 3 Stunden am ersten Tag eines 21-Tage-Zyklus). Alle Patienten hatten nach einem platinhaltigen Regime wiederkehrenden Eierstockkrebs oder hatten nicht auf mindestens 1 vorheriges platinhaltiges Regime reagiert. Patienten, die nicht auf die Versuchstherapie reagierten oder die fortgeschritten sind, könnten die alternative Behandlung erhalten. Die Wirksamkeitsergebnismaße waren die Gesamt -Reaktionsrate -Reaktionsdauer des Fortschreitens und das Gesamtüberleben (OS).

Die Ergebnisse der Studie zeigten keine statistisch signifikanten Verbesserungen der Antwortrate -Reaktionszeit des Fortschreitens und des Betriebssystems, wie in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4: Wirksamkeit führt zu Eierstockkrebs in Studie 039

Die mediane Zeit bis zur Reaktion betrug 7,6 Wochen (NULL,1 Wochen bis 5 Monate) mit Hycamtin für die Injektion im Vergleich zu 6 Wochen (NULL,4 Wochen bis 4,1 Monate) mit Paclitaxel. In der Cross-Over-Phase hatten 13% der 61 Patienten, die nach Paclitaxel Hycamtin erhielten, eine teilweise Reaktion und 10% von 49 Patienten, die Paclitaxel nach Hycamtin erhielten (2 vollständige Antworten).

Hycamtin for injection was active in ovarian cancer patients who had developed resistance to platinum-containing therapy defined as tumor progression while on or tumor relapse within 6 months after completion of a platinum-containing regimen. One complete and 6 partial responses were seen in 60 patients for a response rate of 12%. In the same trial there were no complete responders and 4 partial responders on the paclitaxel arm for a response rate of 7%.

Hycamtin for injection was also studied in an open-label non-comparative trial in 111 patients with recurrent ovarian cancer after treatment with a platinum-containing regimen or who had not responded to 1 prior platinum-containing regimen. The response rate was 14% (95% CI: 7% 20%). The median duration of response was 5 months (4.6 weeks to 9.6 months). The time to progression was 2.6 months (5 days to 1.4 years). The median survival was 1.3 years (1.4 weeks to 2.2 years).

Lungenkrebs kleiner Zellen

Die Wirksamkeit von Hycamtin zur Injektion wurde bei 426 Patienten mit rezidivierendem oder progressiver kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) in einer randomisierten Vergleichsstudie und in 3 Einzelarmstudien bewertet.

Randomisierte vergleichende Studie

In einer randomisierten Vergleichsstudie wurden 211 Patienten randomisiert 1: 1, um für 5 Tage am Tag 1 eines 21-Tage-Zyklus (NULL,5 mg/m²) ein Hykamm für die Injektion (NULL,5 mg/m²) zu erhalten. Alle Patienten wurden als empfindlich für die Erstlinienchemotherapie angesehen (Responner, die dann nach Abschluss der Erstlinien-Therapie mehr oder gleich 60 Tage lang oder gleich überschritten haben). Insgesamt 77% der mit Hycamtin behandelten Patienten zur Injektion und 79% der mit CAV behandelten Patienten erhielten mit oder ohne andere Mittel als Erstlinienchemotherapie Platin/Etoposid. Die Wirksamkeitsergebnismaße waren die Gesamt -Reaktionsrate -Reaktionsdauer des Fortschreitens oder das Betriebssystem.

Die Ergebnisse der Studie zeigten keine statistisch signifikanten Verbesserungen der Antwortrate -Antwortzeit für das Fortschreiten oder das Betriebssystem, wie in Tabelle 5 gezeigt.

Tabelle 5: Wirksamkeit führt bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs, die für die Erstlinienchemotherapie in Studie 090 empfindlich sind

Die mittlere Zeit bis zur Reaktion war in beiden Armen ähnlich: Hycamtin 6 Wochen (NULL,4 Wochen bis 3,6 Monate) gegenüber CAV 6 Wochen (NULL,1 Wochen bis 4,2 Monate).

Veränderungen auf einer krankheitsbedingten Symptomskala sind in Tabelle 6 dargestellt. Es sollte beachtet werden, dass nicht alle Patienten alle Symptome hatten, noch alle Patienten auf alle Fragen reagierten. Jedes Symptom wurde auf einer 4-Kategorie-Skala bewertet, wobei eine Verbesserung als Änderung der Kategorie 1 aus dem Ausgangswert über 2 Kurse definiert wurde. Einschränkungen bei der Interpretation der Bewertungsskala und der Antworten schließen die formale statistische Analyse aus.

Tabelle 6: Symptomverbesserung ^a Bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs in Studie 090

Einzelarmversuche

Hycamtin for injection was also studied in three open-label non-comparative trials (Studies 014 092 and 053) in a total of 319 patients with recurrent or progressive SCLC after treatment with first-line chemotherapy. In all three trials patients were stratified as either sensitive (responders who then subsequently progressed greater than or equal to 90 days after completion of first-line therapy) or refractory (no response to first-line chemotherapy or who responded to first-line therapy and then progressed within 90 days of completing first-line therapy). Response rates ranged from 11% to 31% for sensitive patients and 2% to 7% for refractory patients. Median time to progression and median survival were similar in all three trials and the comparative trial.

Gebärmutterhalskrebs

Die Wirksamkeit von Hycamtin zur Injektion wurde in einer multizentrischen randomisierten (1: 1) offenen Label-Studie (Studie GOG 0179) bewertet, die bei 147 Patienten mit histologisch bestätigter Stadium IV-B-B-B-B-B-B-B-B-B-B-B-B-Bahn oder anhaltender Gebärmutterhalskrebs für die kurative Behandlung mit einer Operation und/oder Strahlung als nicht zugänglich angesehen wird. Die Patienten wurden zur Injektion (NULL,75 mg/m² einmal täglich intravenös für 3 aufeinanderfolgende Tage am Tag 1 eines 21-Tage-Zyklus) mit Cisplatin (50 mg/m² intravenös am Tag 1) oder Cisplatin als einzelne Agent randomisiert (NULL,75 mg/m²). Sechsundfünfzig Prozent der mit Cisplatin behandelten Patienten mit Hycamtin und 56% der mit Cisplatin behandelten Patienten hatten zuvor Cisplatin mit oder ohne andere Wirkstoffe als Erstlinienchemotherapie erhalten. Das Wirksamkeitsergebnis war OS.

Das mediane OS von berechtigten Patienten, die Hykammin mit Cisplatin erhielten, betrug 9,4 Monate (95% CI: 7,9 11,9) im Vergleich zu 6,5 Monaten (95% CI: 5,8 8,8) Bei Patienten, die randomisierten Cisplatin allein mit einer logarithmischen Rangliste mit einer Log-Rang für die Abneigung für die Abneigung für die Außenanalyse). Das nicht angepasste Gefahrenquoten für OS betrug 0,76 (95% CI: 0,59 0,98).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben bei Gebärmutterhalskrebs in Studie GOG 0179

Referenzen

1. Gefahrdrogen OSHA. OSHA. https://www.osha.gov/sltc/hazardousedrugs/index.html.

Patienteninformationen für Hycamtin

Myelosuppression

Informieren Sie die Patienten, dass Hykammin die Blutkörperchenzahlen wie weiße Blutkörperchen und rote Blutkörperchen verringert. Raten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister umgehend für Fieber andere Anzeichen von Infektionen oder Blutungen zu informieren [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

Information von Patienten über die Risiken einer schweren ILD. Raten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister sofort zu kontaktieren, um neue oder sich verschlechternde Atmungssymptome zu melden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Embryo-Fetal-Toxizität

Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotenzials und Männer mit weiblichen Partnern des Fortpflanzungspotenzials des potenziellen Risikos für einen Fötus. Raten Sie Frauen, sich an ihren Gesundheitsdienstleister zu wenden, wenn sie schwanger werden oder wenn Schwangerschaft während der Behandlung mit Hycamtin zur Injektion vermutet wird [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Verwendung in bestimmten Populationen ].

Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung und 6 Monate nach der letzten Dosis von Hycamtin eine wirksame Empfängnisverhütung zur Injektion zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Beraten Sie Männchen mit einem weiblichen Partner des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung und 3 Monate nach der letzten Dosis von Hycamtin eine wirksame Empfängnisverhütung zur Injektion zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Nichtklinische Toxikologie ].

Stillzeit

Raten Sie Frauen, das Stillen während der Behandlung und 1 Woche nach der letzten Dosis von Hycamtin zur Injektion einzustellen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Unfruchtbarkeit

Beraten Sie männliche und weibliche Patienten über das potenzielle Risiko für eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Nichtklinische Toxikologie ].

Asthenie And Ermüdung

Beraten Sie den Patienten, dass Hycamtin zur Injektion Asthenie oder Müdigkeit verursachen kann. Diese Symptome können die Fähigkeit beeinträchtigen, Maschinen sicher zu fahren oder zu betreiben.