Imura

WARNUNG

MALIGNITÄT

Eine chronische Immunsuppression mit Imuran Ein Purin -Antimetaboliten erhöht das Risiko einer Malignität beim Menschen. Berichte über die Malignität umfassen das Lymphom nach der Transplantation und das hepatosplenische T-Zell-Lymphom (HSTCL) bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung. Ärzte, die dieses Medikament konsumieren, sollten sowohl mit diesem Risiko als auch mit dem mutagenen Potenzial für Männer und Frauen und mit möglichen hämatologischen Toxizitäten sehr vertraut sein. Ärzte sollten Patienten über das Risiko einer Malignität mit Imuran informieren. Sehen WARNUNGS .

Beschreibung für Imuran

Imuran (Azathioprin) Ein immunsuppressives Antimetabolit ist in Tablettenform zur oralen Verabreichung erhältlich. Jede bewertete Tablette enthält 50 mg Azathioprin und die inaktiven Inhaltsstoffe Lactose Magnesium -Stearat -Kartoffelstärke Povidon und Stearinsäure.

Azathioprin ist chemisch 6-[(1-Methyl-4-nitro-1H-Imidazol-5-yl) -THIO] -1H-Purin. Die strukturelle Formel von Azathioprin ist:

Es ist ein Imidazolylderivat von 6-Mercaptopurin und viele seiner biologischen Wirkungen ähneln denen der Elternverbindung.

Azathioprin ist in Wasser unlöslich, kann jedoch mit Zugabe eines molaren Äquivalents von Alkali gelöst werden. Azathioprin ist in Lösung bei neutralem oder saurem pH -Wert stabil, aber die Hydrolyse zu Mercaptopurin tritt in überschüssigem Natriumhydroxid (NULL,1N) vor, insbesondere bei der Erwärmung. Die Umwandlung in Mercaptopurin tritt auch in Gegenwart von Sulfhydrylverbindungen wie Cystein -Glutathion und Wasserstoffsulfid auf.

Magnesiumcitratkapseln Dosierung für Verstopfung

Verwendet für Imuran

Imuran wird als Ergänzung zur Vorbeugung der Ablehnung der Nierenhomotransplantation angegeben. Es ist auch für die Behandlung aktiver rheumatoider Arthritis angezeigt, um Anzeichen und Symptome zu reduzieren.

Nierenhomotransplantation

Imuran wird als Ergänzung zur Vorbeugung der Ablehnung der Nierenhomotransplantation angegeben. Die Erfahrung mit über 16000 Transplantationen zeigt ein 5-jähriges Überleben von Patienten von 35% bis 55%. Dies hängt jedoch von der Spendermatch für HLA-Antigene-Anti-Donor- oder Anti-B-Zell-Alloangen-Antikörper und anderen Variablen ab. Die Wirkung von Imuran auf diese Variablen wurde in kontrollierten Versuchen nicht getestet.

Rheumatoide Arthritis

Imuran ist für die Behandlung einer aktiven rheumatoiden Arthritis (RA) angezeigt, um Anzeichen und Symptome zu reduzieren. Aspirin nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente und/oder Glukokortikoide mit niedriger Dosis können während der Behandlung mit Imuran fortgesetzt werden. Die kombinierte Anwendung von Imuran mit Krankheiten modifiziert anti-rheumatische Medikamente (DMARDs) wurde weder zu zusätzlichen Nutzen noch unerwartete nachteilige Wirkungen untersucht. Die Verwendung von Imuran bei diesen Agenten kann nicht empfohlen werden.

Dosierung für Imuran

Nierenhomotransplantation

Die Dosis von Imuran, die zur Verhinderung der Abstoßung und zur Minimierung der Toxizität erforderlich ist, variiert von einzelnen Patienten. Dies erfordert sorgfältiges Management. Die anfängliche Dosis beträgt normalerweise 3 bis 5 mg/kg täglich zum Zeitpunkt der Transplantation. Imuran wird normalerweise als einzelne tägliche Dosis am Tag von und in einer Minderheit von Fällen 1 bis 3 Tage vor der Transplantation verabreicht. Die Dosisreduktion auf Wartungsniveaus von 1 bis 3 mg/kg täglich ist normalerweise möglich. Die Dosis von Imuran sollte aufgrund einer bedrohlichen Ablehnung nicht auf toxische Werte erhöht werden. Das Absetzen kann für eine schwere hämatologische oder andere Toxizität erforderlich sein, selbst wenn die Abstoßung des Homotransplantats eine Folge des Arzneimittelentzugs sein kann.

Rheumatoide Arthritis

Imuran wird normalerweise täglich verabreicht. Die anfängliche Dosis sollte ungefähr 1,0 mg/kg (50 bis 100 mg) betragen, die als einzelne Dosis oder auf einem zweimal täglichen Zeitplan verabreicht werden. Die Dosis kann ab 6 bis 8 Wochen und danach durch Schritte in 4-Wochen-Intervallen erhöht werden, wenn keine schwerwiegenden Toxizitäten vorliegen und wenn die anfängliche Reaktion unbefriedigend ist. Die Dosisschritte sollten täglich 0,5 mg/kg bis zu einer maximalen Dosis von 2,5 mg/kg pro Tag betragen. Die therapeutische Reaktion tritt nach mehreren Wochen der Behandlung in der Regel von 6 bis 8 auf; Ein angemessener Versuch sollte mindestens 12 Wochen betragen. Patienten, die sich nach 12 Wochen nicht verbessert haben, können als refraktär angesehen werden. Imuran kann bei Patienten mit klinischem Ansprechen langfristig fortgesetzt werden, aber die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden, und eine allmähliche Dosierungsreduktion sollte versucht werden, das Risiko von Toxizitäten zu verringern.

Die Erhaltungstherapie sollte bei der niedrigsten wirksamen Dosis sein und die angegebene Dosis kann alle 4 Wochen mit Veränderungen von 0,5 mg/kg oder ungefähr 25 mg täglich gesenkt werden, während andere Therapie konstant gehalten wird. Die optimale Wartungsdauer von Imuran wurde nicht bestimmt. Imuran kann abrupt abgesetzt werden, aber verzögerte Effekte sind möglich.

Patienten mit TPMT- und/oder NUDT15 -Mangel

Erwägen Sie, den TPMT- und NUDT15 -Mangel bei Patienten mit schweren Knochenmarktoxizitäten zu testen. Eine frühzeitige Abnahme des Arzneimittels kann bei Patienten mit abnormalen CBC -Ergebnissen berücksichtigt werden, die nicht auf Dosisreduktion reagieren (siehe Klinische Pharmakologie WARNUNGS : Zytopenien Und VORSICHTSMASSNAHMEN : Labortests ).

Homozygoter Mangel bei TPMT oder NUDT15

Aufgrund des Risikos einer erhöhten Toxizität berücksichtigen alternative Therapien für Patienten, von denen bekannt ist, dass sie einen TPMT- oder NUDT15 -Mangel haben (siehe Klinische Pharmakologie WARNUNGS : Zytopenien Und VORSICHTSMASSNAHMEN : Labortests ).

Heterozygousmangel bei TPMT und/oder NUDT15

Aufgrund des Risikos einer erhöhten Toxizitätsdosisreduktion wird bei Patienten empfohlen, von denen bekannt ist, dass sie einen heterozygoten Mangel an TPMT oder NUDT15 aufweisen. Patienten, die sowohl für TPMT- als auch für NUDT15 -Mangel heterozygot sind Klinische Pharmakologie WARNUNGS : Zytopenien Und VORSICHTSMASSNAHMEN : Labortests ).

Verwendung bei Nierenfunktionsstörungen

Relativ oligurische Patienten, insbesondere Patienten mit tubulärer Nekrose in der unmittelbaren postkadadaverischen Transplantationsperiode können eine verzögerte Clearance von Imuran haben, oder seine Metaboliten können besonders empfindlich gegenüber diesem Arzneimittel reagieren und normalerweise niedrigere Dosen verabreicht.

Verfahren für die ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung dieses immunsuppressiven Antimetabolit -Arzneimittels sollten berücksichtigt werden. Es wurden mehrere Richtlinien zu diesem Thema veröffentlicht. ^15-21 Es besteht keine allgemeine Vereinbarung darüber, dass alle in den Richtlinien empfohlenen Verfahren erforderlich oder angemessen sind.

Wie geliefert

50 mg überlappende kreistförmige gelb bis nicht weiße Tabletten, die mit Imuran und 50 auf jedem Tablet gedruckt wurden; Flasche von 100 ( NDC 54766-590-10).

Lagern Sie bei 20-25 ° C (USP-kontrollierte Raumtemperatur) (68 ° bis 77 ° F) an einem trockenen Ort und schützen Sie vor Licht.

Referenzen:

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Verteilt von Sebela Pharmaceuticals Inc. 645 Hembree Parkway Suite I Roswell GA 30076. Überarbeitet: Juli 2024

Nebenwirkungen for Imuran

Die Haupt- und potenziell schwerwiegenden toxischen Wirkungen von Imuran sind hämatologisch und gastrointestinal. Die Risiken einer sekundären Infektion und Malignität sind ebenfalls signifikant (siehe WARNUNGS ). The frequency Und severity of adverse reactions depend on the dose Und duration of IMURAN as well as on the patient's underlying disease or concomitant therapies. The incidence of hematologic toxicities Und neoplasia encountered in groups of renal homograft recipients is significantly higher than that in studies employing IMURAN for rheumatoid Arthritis. The relative incidences in clinical studies are summarized below:

Hämatologisch

Leukopenie und/oder Thrombozytopenie sind dosisabhängig und können spät im Verlauf der Therapie mit Imuran auftreten. Die Dosisreduktion oder ein vorübergehender Entzug kann zur Umkehrung dieser Toxizitäten führen. Infektion kann als sekundäre Manifestation der Knochenmarksuppression oder Leukopenie auftreten, aber die Inzidenz von Infektionen in der Nierenhomotransplantation beträgt das 30- bis 60 -fache bei rheumatoider Arthritis. Es wurden Anämien einschließlich makrozytischer Anämie und/oder Blutungen berichtet.

Patienten mit niedriger oder fehlender TPMT- oder NUDT15-Aktivität haben ein erhöhtes Risiko für schwere lebensbedrohliche Myelosuppression von Imuran (siehe Klinische Pharmakologie WARNUNGS : Zytopenien Und VORSICHTSMASSNAHMEN : Labortests Dosierung und Verwaltung ).

Magen -Darm

Übelkeit und Erbrechen können innerhalb der ersten Monate der Therapie mit Imuran auftreten und traten bei ungefähr 12% von 676 Patienten mit rheumatoider Arthritis auf. Die Häufigkeit von Magenstörungen kann häufig durch Verabreichung des Arzneimittels in geteilten Dosen und/oder nach den Mahlzeiten verringert werden. Bei einigen Patienten kann jedoch Übelkeit und Erbrechen schwerwiegend sein und von Symptomen wie Durchlass von Durchfall und Myalgien begleitet werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ). Vomiting with abdominal pain may occur rarely with a hypersensitivity pancreatitis. Hepatotoxicity manifest by elevation of serum alkaline phosphatase bilirubin Und/or serum transaminases is known to occur following azathioprine use primarily in allograft recipients. Hepatotoxicity has been uncommon (less than 1%) in rheumatoid Arthritis patients. Hepatotoxicity following transplantation most often occurs within 6 months of transplantation Und is generally reversible after interruption of IMURAN. A rare but life-threatening hepatic veno-occlusive disease associated with chronic administration of azathioprine has been described in transplant patients Und in one patient receiving IMURAN for panuveitis. ^{11 12 13} Die periodische Messung von Serumtransaminasen alkalischen Phosphatase und Bilirubin ist für den frühen Nachweis von Hepatotoxizität angezeigt. Wenn die hepatische veno-akklusive Erkrankung klinisch vermutet wird, sollte Imuran dauerhaft zurückgezogen werden.

Andere

Zusätzliche Nebenwirkungen der niedrigen Frequenz wurden berichtet. Dazu gehören Hautausschläge Alopecia Fever Arthralgias Diarrhea Steatorrhoe Negatives Stickstoff-Gleichgewicht reversibler interstitieller Pneumonitis Hepatosplenic T-Zell-Lymphom (siehe WARNUNGS – Malignität ) und süßes Syndrom (akute febrile neutrophile Dermatose).

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Imuran nach der Anbetungsanbietung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder eine ungezwungene Beziehung zur Drogenexposition herzustellen.

• intrahepatische Cholestase der Schwangerschaft (siehe WARNUNGS Schwangerschaft ).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Imuran

Verwendung mit Xanthinoxidase (XO) -Hemmer

Einer der Wege zur Inaktivierung von Azathioprin ist durch XO -Inhibitoren (Allopurinol oder Febuxostat). Patienten, die gleichzeitig Imuran und Allopurinol erhalten, sollten eine Dosisreduktion von Imuran auf ungefähr 1/3 bis 1/4 die übliche Dosis haben. Die gleichzeitige Verwendung von Imuran mit Febuxostat wird nicht empfohlen. Die Hemmung von XO kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Azathioprin oder seinem Metaboliten 6-MP führen, was zu Toxizität führt. Es wird empfohlen, bei Patienten mit niedriger oder fehlender TPMT -Aktivität eine weitere Dosisreduktion oder alternative Therapien in Betracht zu ziehen, die Imuran- und Xanthinoxidase -Inhibitoren erhalten, da sowohl TPMT- als auch XO -Inaktivierungswege betroffen sind (siehe Klinische Pharmakologie WARNUNGS VORSICHTSMASSNAHMEN : Labortests Und Nebenwirkungen Abschnitte).

Verwendung mit Aminosalicylaten

Es gibt in vitro Beweis dafür, dass Aminosalicylatderivate (z. B. Sulfasalazin -Mesalazin oder Olsalazin) das TPMT -Enzym hemmen. Die gleichzeitige Verwendung dieser Wirkstoffe mit Imuran sollte mit Vorsicht durchgeführt werden.

Verwendung bei anderen Agenten, die die Myelopoese betreffen

Medikamente, die die Leukozytenproduktion einschließlich Co-Trimoxazol beeinflussen können, können zu übertriebener Leukopenie insbesondere bei Nierentransplantatempfängern führen.

Verwendung mit Angiotensin-konvertierenden Enzyminhibitoren

Es wurde berichtet, dass die Verwendung von Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren zur Kontrolle der Hypertonie bei Patienten auf Azathioprin eine Anämie und eine schwere Leukopenie induziert.

Verwendung mit Warfarin

Imuran kann die antikoagulante Wirkung von Warfarin hemmen.

Verwendung mit Ribavirin

Es wurde berichtet, dass die Verwendung von Ribavirin für Hepatitis C bei Patienten, die Azathioprin erhalten, schwere Panzytopenie induziert und das Risiko einer Azathioprin-bezogenen Myelotoxizität erhöhen kann. Inosinmonophosphat -Dehydrogenase (IMDH) ist für einen der Stoffwechselwege von Azathioprin erforderlich. Es ist bekannt, dass Ribavirin IMDH hemmt und dadurch zu einer Akkumulation eines Azathioprin-Metaboliten-6-Methylthioionosin-Monophosphat (6-MTITP) führt, das mit Myelotoxizität (Neutropenie-Thrombozytopenie und Anämie) verbunden ist. Patienten, die Azathioprin mit Ribavirin erhalten, sollten eine vollständige Blutzählung haben, einschließlich der wöchentlichen Überwachung von Thrombozytenzahlen im ersten Monat zweimal monatlich in der zweiten und dritten Behandlung als monatlich oder häufiger, wenn eine Dosierung oder andere Therapieänderungen erforderlich sind.

Referenzen:

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Was für eine Droge ist Eliquis

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Warnungen for Imuran

Malignität

Patienten, die Immunsuppressiva einschließlich Imuran erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignitäten, insbesondere der Haut. Ärzte sollten Patienten über das Risiko einer Malignität mit Imuran informieren. Wie üblich bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Hautkrebs -Sonneneinstrahlung und Ultraviolettlicht sollte durch das Tragen von Schutzkleidung und die Verwendung eines Sonnenschutzmittels mit einem hohen Schutzfaktor begrenzt werden.

Nach der Transplantation

Es ist bekannt, dass Nierentransplantationspatienten ein erhöhtes Risiko für Malignitätsrisiko überwiegend Hautkrebs und Retikulumzellen oder lymphomatöse Tumoren haben. Das Risiko für Lymphome nach der Transplantation kann bei Patienten, die eine aggressive Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten einschließlich Imuraner erhalten, erhöht werden. Daher sollte eine immunsuppressive medikamentöse Therapie bei den niedrigsten wirksamen Werten beibehalten werden.

Rheumatoide Arthritis

Informationen finden Sie über das Risiko einer Malignität mit der Verwendung von Imuran bei rheumatoider Arthritis (siehe Nebenwirkungen ). It has not been possible to define the precise risk of malignancy due to IMURAN. The data suggest the risk may be elevated in patients with rheumatoid Arthritis though lower than for renal transplant patients. However acute myelogenous leukemia as well as solid tumors have been reported in patients with rheumatoid Arthritis who have received IMURAN.

Entzündliche Darmerkrankung

Nach dem Stempel von Hepatosplenic-T-Zell-Lymphom (HSTCL) wurde bei Patienten, die mit Imuran behandelt wurden, eine seltene Art von T-Zell-Lymphom berichtet. Diese Fälle hatten einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und waren tödlich. Die Mehrheit der gemeldeten Fälle ist bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa aufgetreten, und die Mehrheit war bei jugendlichen und jungen erwachsenen Männern. Einige der Patienten wurden mit Imuran als Monotherapie behandelt und einige hatten eine gleichzeitige Behandlung mit einem TNFα -Blocker bei oder vor der Diagnose erhalten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imuran zur Behandlung von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wurde nicht festgestellt.

Zytopenien

Eine schwere Leukopenie -Thrombozytopenie -Anämien einschließlich makrozytischer Anämie und/oder Panzytopenie können bei Patienten auftreten, die mit Imuran behandelt werden. Es kann ebenfalls eine schwere Knochenmarksunterdrückung auftreten. Hämatologische Toxizitäten sind dosisbedingter und können bei Nierentransplantationspatienten, deren Homotransplantat einer Abstoßung unterliegt, schwerwiegender sein. Es wird vermutet, dass Patienten in IMURAN im ersten Monat zweimal monatlich eine vollständige Blutzahlen in der zweiten und dritten Behandlung haben, monatlich oder häufiger, wenn Dosierungsänderungen oder andere Therapieveränderungen erforderlich sind. Eine verzögerte hämatologische Unterdrückung kann auftreten. Eine sofortige Verringerung der Dosierung oder vorübergehender Entzug des Arzneimittels kann erforderlich sein, wenn ein schneller Rückgang oder eine anhaltend niedrige Leukozytenzahl oder andere Hinweise auf Knochenmarkdepression vorliegt. Leukopenie korreliert nicht mit der therapeutischen Wirkung; Daher sollte die Dosis nicht absichtlich erhöht werden, um die Anzahl weißer Blutkörperchen zu senken.

TPMT- oder NUDT15 -Mangel

Patienten mit Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) oder Nucleotid-Diphosphatase (Nudt15) kann ein erhöhtes Risiko einer schweren und lebensbedrohlichen Myelotoxizität haben, wenn sie herkömmliche Imuran-Dosen erhalten (siehe Klinische Pharmakologie ). Death associated with pancytopenia has been reported in patients with absent TPMT activity receiving azathioprine. In patients with severe myelosuppression consider evaluation for TPMT Und NUDT15 deficiency (sehen VORSICHTSMASSNAHMEN : Labortests ). Consider alternative therapy in patients with homozygous TPMT or NUDT15 deficiency Und reduced dosages in patients with heterozygous deficiency (sehen Dosierung und Verwaltung ).

Schwerwiegende Infektionen

Patienten, die Immunsuppressiva einschließlich Imuran erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für bakterielle Viruspilzprotozoale und opportunistische Infektionen, einschließlich der Reaktivierung latenter Infektionen. Diese Infektionen können zu schwerwiegenden Ergebnissen führen.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Bei Patienten, die mit Immunsuppressiva einschließlich Imuraner behandelt wurden, wurden Fälle einer JC-Virus-assoziierten Infektion berichtet, die zu einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) führen. Zu den Risikofaktoren für PML gehören die Behandlung mit Immunsuppressiva und Beeinträchtigung der Immunfunktion. Betrachten Sie die Diagnose von PML bei jedem Patienten mit neu einsetzenden neurologischen Manifestationen und berücksichtigen Sie die Konsultation mit einem Neurologen als klinisch angegeben. Erwägen Sie, die Immunsuppression bei Patienten mit PML zu verringern. Bei Transplantation betrachten Patienten das Risiko, dass die verringerte Immunsuppression für das Transplantat repräsentiert.

Auswirkung auf Spermien bei Tieren

Es wurde berichtet, dass IMuran bei der Spermatogenese und Verringerung der Spermienlebensfähigkeit und der Spermienzahl bei Mäusen bei Dosen zehnmal der menschlichen therapeutischen Dosis eine vorübergehende Depression verursacht. ¹ Ein reduzierter Prozentsatz der fruchtbaren Matings trat auf, wenn Tiere 5 mg/kg erhielten. ²

Schwangerschaft

Imuran kann einen fetalen Schaden zufügen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird. Imuran sollte während der Schwangerschaft nicht ohne sorgfältiges Risiko im Vergleich zu Nutzen verabreicht werden. Wann immer möglich, sollten Imuran bei schwangeren Patienten vermieden werden. Dieses Medikament sollte nicht zur Behandlung von rheumatoider Arthritis bei schwangeren Frauen angewendet werden. ³

Imuran ist bei Kaninchen und Mäusen teratogen, wenn sie in Dosen verabreicht werden, die der menschlichen Dosis entsprechen (5 mg/kg täglich). Zu den Anomalien gehörten Skelettfehlbildungen und viszerale Anomalien. ²

Nach dem Stempel von intrahepatischen Cholestase der Schwangerschaft (ICP) wurde bei Frauen berichtet, die während der Schwangerschaft mit Azathioprin behandelt wurden. ICP -Symptome und bewertet sogar Der Säuregehalt verbesserte sich nach Absetzen von Azathioprin. Imuran einstellen, wenn sich ICP bei einer schwangeren Frau entwickelt.

Bei einigen Säuglingen, die von Empfängern von Nieren -Allotransplantaten auf Imuran geboren wurden, sind begrenzte immunologische und andere Anomalien aufgetreten. In einem detaillierten Fallbericht ⁴ Die dokumentierte Lymphopenie verringerte die CMV -Infektion der IgG- und IgM -Spiegel und ein verringerter Thymusschatten wurde bei einem Kind festgestellt, das von einer Mutter geboren wurde, die während der gesamten Schwangerschaft täglich 150 mg Azathioprin und 30 mg Prednison täglich wurde. Nach 10 Wochen wurden die meisten Merkmale normalisiert. Dewitte et al. Berichteten über Pancytopenie und schwerer Immunfunktion bei einem Frühgeborenen, dessen Mutter täglich 125 mg Azathioprin und 12,5 mg Prednison erhielt. ⁵ Es wurden zwei veröffentlichte Berichte über abnormale physische Erkenntnisse veröffentlicht. Williamson und Karp beschrieb ein Kind, das mit voraxialen Polydaktylie geboren wurde und deren Mutter jeden zweiten Tag während der Schwangerschaft Azathioprin 200 mg täglich und Prednison 20 mg erhielt. ⁶ Tallent et al. Beschrieben ein Kind mit einer großen Myelomeningozele im oberen Lumbalbereich bilaterale Hüften und bilaterale Talipes equinovarus. Der Vater hatte eine langfristige Azathioprin-Therapie. ⁷

Nutzen gegen das Risiko muss vor dem Einsatz von Imuran bei Patienten mit Fortpflanzungspotential sorgfältig abgewogen werden. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient während der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, sollte der Patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten geraten werden, nicht schwanger zu werden.

Vorsichtsmaßnahmen for Imuran

Allgemein

Eine durch schwere Übelkeit und Erbrechen gekennzeichnete Magen -Darm -Überempfindlichkeitsreaktion wurde berichtet. Diese Symptome können auch von Durchfallausschlagfieber -Unwohlsein Myalgienerhöhungen in Leberenzymen und gelegentlich Hypotonie begleitet sein. Die Symptome einer Magen -Darm -Toxizität entwickeln sich am häufigsten innerhalb der ersten Wochen der Therapie mit Imuran und sind nach Absetzen des Arzneimittels reversibel. Die Reaktion kann sich innerhalb weniger Stunden nach der Wiederherstellung mit einer einzigen Dosis von Imuran wiederholen.

Können Sie Amoxicillin mit Essen nehmen?

Labortests

Überwachung der vollständigen Blutzahl (CBC)

Patienten in IMuran sollten im ersten Monat zweimal monatlich eine vollständige Blutzählung in der zweiten und dritten Behandlung mit Blutplättchenzahlen haben, monatlich oder häufiger, wenn Dosierungsveränderungen oder andere Therapieänderungen erforderlich sind.

TPMT- und NUDT15 -Tests

Betrachten Sie die Genotypisierung oder Phänotypisierung von Patienten für TPMT -Mangel und Genotypisierung bei NUDT15 -Mangel bei Patienten mit schwerer Myelosuppression. TPMT- und NUDT15 -Tests können nicht ersetzen Vollständige Blutzahl (CBC) Überwachung bei Patienten, die Imuran erhalten. Bei Patienten, die kürzlich Bluttransfusionen erhalten haben Klinische Pharmakologie WARNUNGS : Zytopenien Nebenwirkungen Und Dosierung und Verwaltung Abschnitte).

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

sehen WARNUNGS Abschnitt.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

sehen WARNUNGS Abschnitt.

Pflegemütter

Der Einsatz von Imuran in stillenden Müttern wird nicht empfohlen. Azathioprin oder seine Metaboliten werden sowohl transplazental als auch in der Muttermilch bei niedrigen Werten übertragen. ^{8 9 10} Aufgrund des für Azathioprin gezeigten Tumorigenitätspotentials sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob die Krankenpflege eingestellt oder das Medikament unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eingestellt werden soll.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Azathioprin bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.

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10. Coulam CB Moyer TP Jiang NS et al. Stillen nach Nierentransplantation. Transplantation Proc . 1982; 14: 605-609.

Überdosierungsinformationen für Imuran

Die orale Ld ₅₀ S für einzelne Dosen von Imuran bei Mäusen und Ratten betragen 2500 mg/kg bzw. 400 mg/kg. Sehr große Dosen dieses Antimetaboliten können zu einer Blutung von Marrow -Hypoplasien und zur Blutung und zum Tod führen. Etwa 30% des Imurans sind an Serumproteine ​​gebunden, aber während einer 8-stündigen Hämodialyse werden ungefähr 45% entfernt. ¹⁴ Ein einzelner Fall wurde von einem Nierentransplantationspatienten berichtet, der eine einzige Dosis von 7500 mg Imuran aufnahm. Die unmittelbaren toxischen Reaktionen waren Übelkeit Erbrechen und Durchfall, gefolgt von leichter Leukopenie und leichten Anomalien in der Leberfunktion. Die zahlreiche weiße Blutkörperchen und Bilirubin kehrten 6 Tage nach der Überdosierung wieder normal.

Kontraindikationen für Imuran

Imuran sollte nicht an Patienten gegeben werden, die eine Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel gezeigt haben. Imuran sollte nicht zur Behandlung von rheumatoider Arthritis bei schwangeren Frauen verwendet werden. Patienten mit rheumatoider Arthritis, die zuvor mit Alkylierungsmitteln (Cyclophosphamid -Chlorambucil -Melphalan oder anderen) behandelt wurden, können ein unerschwingliches Risiko für Malignität haben, wenn sie mit Imuran behandelt werden.

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Klinische Pharmakologie for Imuran

Azathioprin ist nach oraler Verabreichung gut absorbiert. Die maximale Serum -Radioaktivität tritt 1 bis 2 Stunden nach oral ³⁵ Sazathioprin und verfällt mit einer Halbwertszeit von 5 Stunden. Dies ist keine Schätzung der Halbwertszeit von Azathioprin selbst, sondern die Zerfallrate für alle ³⁵ S-haltige Metaboliten des Arzneimittels. Aufgrund des umfangreichen Stoffwechsels ist nur ein Bruchteil der Radioaktivität als Azathioprin vorhanden. Übliche Dosen produzieren Blutspiegel von Azathioprin und von Mercaptopurin, die von IT abgeleitet sind, die niedrig sind ( <1 mcg/mL). Blood levels are of little predictive value for therapy since the magnitude Und duration of clinical effects correlate with thiopurine nucleotide levels in tissues rather than with plasma drug levels. Azathioprine Und mercaptopurine are moderately bound to serum proteins (30%) Und are partially dialyzable. See ÜBERDOSIS .

Azathioprin wird auf 6-Mercaptopurin (6-MP) metabolisiert. Beide Verbindungen werden schnell aus dem Blut eliminiert und in Erythrozyten und Leber oxidiert oder methyliert; Nach 8 Stunden ist kein Azathioprin oder Mercaptopurin im Urin nachweisbar. Die Aktivierung von 6Mercaptopurin erfolgt über Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT) und eine Reihe von multizymatischen Prozessen, bei denen Kinasen 6-Thioguanin-Nukleotide (6-TGNs) als Hauptmetaboliten bilden. Die Zytotoxizität von Azathioprin ist teilweise auf die Einbeziehung von 6-TGN in DNA zurückzuführen.

6-MP unterliegt zwei Hauptinaktivierungsrouten. Eine ist Thiol-Methylierung, die durch das Enzym Thiopurin Smethyltransferase (TPMT) katalysiert wird, um das inaktive Metaboliten-Methyl-6-MP (6-Memp) zu bilden. Ein weiterer Inaktivierungsweg ist die Oxidation, die durch Xanthinoxidase (XO) katalysiert wird, um 6-Thiourinsäure zu bilden. Das Nucleotid-Diphosphatase (NUDT15) -Enzym ist an der Umwandlung der 6-TGNS in inaktive 6-tg-Monophosphate beteiligt. Die TPMT-Aktivität korreliert umgekehrt mit 6-TGN-Spiegeln in Erythrozyten und vermutlich anderen hämatopoetischen Geweben, da diese Zellen eine vernachlässigbare Xanthinoxidase (an den anderen Inaktivierungsweg beteiligt) Aktivitäten aufweisen.

Genetische Polymorphismen beeinflussen die TPMT- und NUDT15 -Aktivität. Mehrere veröffentlichte Studien zeigen, dass Patienten mit reduziertem TPMT- oder Nudt15-Aktivität, die übliche Dosen von 6-MP- oder Azathioprin erhalten, übermäßige zelluläre Konzentrationen von aktiven 6-TGNs ansammeln und ein höheres Risiko für eine schwere Myelosuppression haben. Aufgrund des Risikos einer Toxizität Patienten mit TPMT- oder NUDT15 -Mangel erfordern eine alternative Therapie oder eine Dosismodifikation (siehe Dosierung und Verwaltung ).

Ungefähr 0,3% (1: 300) von Patienten mit europäischer oder afrikanischer Abstammung haben zwei Funktionsverluste des TPMT-Gens und haben nur eine geringe oder keine TPMT-Aktivität (homozygoser Mangel oder schlechte Metabolisierer) und ungefähr 10% der Patienten haben eine TPMT-Abnutzung von TPMT-TPMT-Aktivitäten (heterozygous). Die TPMT*2 TPMT*3A- und TPMT*3C -Allele machen etwa 95% der Personen mit reduzierter TPMT -Aktivität aus. NUDT15 -Mangel wird in festgestellt <1% of patients of European or African ancestry. Among patients of East Asian ancestry (i.e. Chinese Japanese Vietnamese) 2% have two loss-of-function alleles of the NUDT15 gene Und approximately 21% have one loss-of-function allele. The p.R139C variant of NUDT15 (present on the *2 Und *3 alleles) is the most commonly observed but other less common loss-of-function NUDT15 alleles have been observed.

Die Hemmung der Xanthinoxidase (XO) kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Azathioprin oder seinen Metaboliten führen, die zu Toxizität führen (siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ). Proportions of metabolites are different in individual patients Und this presumably accounts for variable magnitude Und duration of drug effects. Renal clearance is probably not important in predicting biological effectiveness or toxicities although dose reduction is practiced in patients with poor renal function.

Homotransplantatüberleben

Die Verwendung von Azathioprin zur Hemmung der Abstoßung von Nierenhomotransplantaten ist gut etabliert, dass die Mechanismus (en) für diese Aktion etwas dunkel sind. Das Arzneimittel unterdrückt Überempfindlichkeiten des zellvermittelten Typs und verursacht variable Veränderungen der Antikörperproduktion. Die Unterdrückung von T-Zell-Effekten einschließlich Ablation der T-Zell-Unterdrückung hängt von der zeitlichen Beziehung zum Antigen-Stimulus oder der Transplantation ab. Dieser Mittel wirkt sich wenig auf etablierte Transplantatablehnungen oder sekundäre Antworten aus.

Veränderungen in spezifischen Immunantworten oder immunologischen Funktionen bei Transplantatempfängern sind schwierig, sich speziell auf die Immunsuppression durch Azathioprin zu beziehen. Diese Patienten haben subnormale Reaktionen auf Impfstoffe geringe Anzahl von T-Zellen und abnormale Phagozytose durch periphere Blutkörperchen, aber ihre mitogenen Reaktionen Serum-Immunglobuline und sekundäre Antikörperreaktionen sind normalerweise normal.

Immunoinflammatorische Reaktion

Azathioprin unterdrückt Krankheitsmanifestationen sowie die zugrunde liegende Pathologie in Tiermodellen von Autoimmunerkrankungen. Zum Beispiel wird die Schwere der adjuvanten Arthritis durch Azathioprin reduziert.

Die Mechanismen, bei denen Azathioprin Autoimmunerkrankungen beeinflusst, sind nicht bekannt. Azathioprin ist immunsuppressive verzögerte Überempfindlichkeit und zelluläre Zytotoxizitätstests, die in größerem Maße unterdrückt werden als Antikörperreaktionen. Es wurde gezeigt, dass im Rattenmodell der adjuvanten Arthritis Azathioprin die Lymphknotenhyperplasie hemmt, die dem Beginn der Anzeichen der Krankheit vorausgeht. Sowohl die immunsuppressiven als auch die therapeutischen Wirkungen in Tiermodellen sind dosisbedingter. Azathioprin wird als langsam wirkendes Medikament angesehen, und die Wirkung kann bestehen, nachdem das Medikament abgesetzt wurde.

Patienteninformationen für Imuran

Patienten, die auf Imuran begonnen haben, sollten über die Notwendigkeit regelmäßiger Blutzahlen informiert werden, während sie das Medikament erhalten, und sollten ermutigt werden, ihrem Arzt ungewöhnliche Blutungen oder Blutergüsse zu melden. Sie sollten über die Gefahr einer Infektion beim Empfangen von Imuran informiert und gebeten, ihren Arzt Anzeichen und Symptome einer Infektion zu melden. Der Patient sollte sorgfältige Dosierungsanweisungen gegeben werden, insbesondere wenn Imuran in Gegenwart einer beeinträchtigten Nierenfunktion oder gleichzeitig mit Allopurinol verabreicht wird (siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Unterabschnitt Und Dosierung und Verwaltung ). Patients should be advised of the potential risks of the use of IMURAN during pregnancy Und during the nursing period. The increased risk of malignancy following therapy with IMURAN should be explained to the patient.