Bibliothek

Beschreibung für Jakafi

Ruxolitinib -Phosphat ist ein Kinase -Inhibitor mit dem chemischen Namen ( R ) -3- (4- (7) H -Pyrrolo [23 d ] Pyrimidin-4-yl) -1 H -Pyrazol-1-yl) -3-Cyclopentylpropanenitrilphosphat und ein Molekulargewicht von 404,36. Ruxolitinib Phosphat hat die folgende strukturelle Formel:

Ruxolitinib Phosphat ist ein weißes bis weißes bis hellrosa Pulver und in wässrigen Puffern über einen pH-Bereich von 1 bis 8 löslich.

Jakafi (Ruxolitinib) Tabletten dienen zur oralen Verabreichung. Jedes Tablet enthält Ruxolitinib -Phosphat -äquivalent zu 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg und 25 mg Ruxolitinib -freier Base sowie mikrokristalline Cellulose -Lactose -Monohydrat -Magnesium -Stearat -Kolloidal -Silicon -Dioxid -Natrium -Anch -Glydrat -POVIDON -POVIDON -POVIDON -POVIDON -POVIDON -POVIDON -Zellloch.

Verwendet für Jakafi

Myelofibrose

Jakafi ist für die Behandlung von Myelofibrose (Hochrisiko-Myelofibrose) einschließlich der primären MF-MF-MF-MF-MF-MF und der postesziellen Thrombocythämie MF angezeigt.

Polyzythämie Vera

Jakafi ist für die Behandlung von Polyzythämie Vera (PV) bei Erwachsenen angezeigt, die eine unzureichende Reaktion auf Hydroxyharnstoff -Reaktion hatten oder intolerant sind.

Akute Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit

Jakafi ist für die Behandlung von steroidrefraktärer akuter Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (AGVHD) bei adulten und pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren angezeigt.

Chronische Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit

Jakafi ist für die Behandlung einer chronischen Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung (CGVHD) nach einem oder zwei liegenden Linien systemischer Therapie bei adulten und pädiatrischen Patienten angezeigt.

Dosierung für Jakafi

Überwachung zur Bewertung der Sicherheit

Vor der Behandlung von Jakafi

• Eine vollständige Blutzahl durchführen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Fragen Sie nach früheren Infektionen, einschließlich Tuberkulose Herpes simplex Herpes Zoster und Hepatitis B [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Während der Behandlung mit Jakafi

• Führen Sie alle 2 bis 4 Wochen eine vollständige Blutzahl durch, bis die Dosen stabilisiert sind und dann klinisch angegeben [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].
• Bewerten Sie die Lipidparameter ungefähr 8-12 Wochen nach Beginn der Jakafi-Therapie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Empfohlene Dosierung für Myelofibrose

Die empfohlene Startdosis von Jakafi basiert auf der Thrombozytenzahl (Tabelle 1). Dosen können aufgrund von Sicherheit und Wirksamkeit titriert werden.

Tabelle 1: Jakafi starten Dosen für Myelofibrose

Dosismodifikationsrichtlinien fIR Hämatologische Toxizität für Patienten mit Myelofibrose, die mit einer Thrombozytenzahl von 100 ã - 10 beginnt ⁹ /L Or Greater

Behandlungsunterbrechung und Neustart der Dosierung

Unterbrechung der Behandlung für Thrombozytenzahlen von weniger als 50 ã - 10 ⁹ /L or absolute neutrophil count (ANC) less than 0.5 × 10 ⁹ /L.

Nach der Wiederherstellung der Thrombozytenzahlen über 50 ã - 10 ⁹ /L Und ANC above 0.75 × 10 ⁹ /L dosing may be restarted. Table 2 illustrates the maximum allowable dose that may be used in restarting Bibliothek after a previous interruption.

Tabelle 2: Myelofibrose: Maximale Neustartdosen für Jakafi nach Sicherheitsunterbrechung für Thrombozytopenie bei Patienten, die mit einer Thrombozytenzahl von 100 roh mit der Behandlung beginnen ⁹ /L or Greater

Nach der Unterbrechung der Behandlung für ANC unter 0,5 ã - 10 ⁹ /L after ANC recovers to 0.75 × 10 ⁹ /L or greater restart dosing at the higher of 5 mg einmal täglich or 5 mg zweimal täglich below the largest dose in the week prior to the treatment interruption.

Dosisreduzierungen

Dosisreduzierungen sollten berücksichtigt werden, wenn die Thrombozytenzahlen abnehmen, wie in Tabelle 3 umrissen, mit dem Ziel, Dosisunterbrechungen für Thrombozytopenie zu vermeiden.

Tabelle 3: Myelofibrose: Dosierungsempfehlungen für Thrombozytopenie bei Patienten, die mit einer Behandlung mit einer Thrombozytenzahl von 100 ã - 10 beginnen ⁹ /L or Greater

Dosismodifikation basierend auf einer unzureichenden Reaktion bei Patienten mit Myelofibrose, die mit einer Thrombozytenzahl von 100 ã - 10 beginnt ⁹ /L or Greater

Wenn die Reaktion unzureichend ist und die Zahlen von Thrombozyten und Neutrophilen ausreichend Dosen sind, können in Schritten von 5 mg zweimal täglich zweimal täglich maximal 25 mg erhöht werden. Die Dosen sollten in den ersten 4 Wochen der Therapie und nicht häufiger als alle 2 Wochen erhöht werden.

Betrachten Sie eine Dosissteigerung bei Patienten, die alle folgenden Bedingungen erfüllen:

1. Versäumnis, eine Verringerung der Vorbehandlungsgrundlinie in tastbarer Milzlänge von 50% oder einer Verringerung des Milzvolumens um 35% zu erreichen, gemessen durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT);
2. Thrombozytenzahl von mehr als 125 ã - 10 ⁹ /L at 4 weeks Und platelet count never below 100 × 10 ⁹ /L;
3. ANC -Werte größer als 0,75 ã - 10 ⁹ /L.

Basierend auf begrenzten klinischen Daten hat die langfristige Aufrechterhaltung einer zweimal täglichen Dosis von 5 mg keine Reaktionen gezeigt, und die fortgesetzte Verwendung in dieser Dosis sollte auf Patienten beschränkt sein, bei denen die Vorteile die potenziellen Risiken überwiegen. Brechen Sie Jakafi ein, wenn nach 6 Monaten Therapie keine Milzgröße oder Symptomverbesserung vorliegt.

Dosismodifikationen für die hämatologische Toxizität bei Patienten mit Myelofibrose beginnen mit der Behandlung mit Thrombozytenzahlen von 50 roh - 10 ⁹ /L To Less Than 100 × 10 ⁹ /L

Dieser Abschnitt gilt nur für Patienten mit Thrombozytenzahlen von 50 ã - 10 ⁹ /L to less than 100 × 10 ⁹ /L prior to any treatment with Bibliothek. See dose modifications in Section 2.2 (Dose Modification Guidelines for Hematological Toxicity for Patients with Myelofibrose Starting Treatment with a Thrombozytenzahl of 100 × 10 ⁹ /L or Greater) for hematological toxicity in patients whose platelet counts were 100 × 10 ⁹ /L or more prior to starting treatment with Bibliothek.

Behandlungsunterbrechung und Neustart der Dosierung

Unterbrechung der Behandlung für Thrombozytenzahlen weniger als 25 roh 10 ⁹ /L or ANC less than 0.5 × 10 ⁹ /L.

Nach der Wiederherstellung der Thrombozytenzahlen über 35 ã - 10 ⁹ /L Und ANC above 0.75 × 10 ⁹ /L dosing may be restarted. Restart dosing at the higher of 5 mg einmal täglich or 5 mg zweimal täglich below the largest dose in the week prior to the decrease in platelet count below 25 × 10 ⁹ /L or ANC below 0.5 × 10 ⁹ /L that led to dose interruption.

Dosisreduzierungen

Reduzieren Sie die Dosis von Jakafi für Thrombozytenzahlen von weniger als 35 ã - 10 ⁹ /L as described in Table 4.

Tabelle 4: Myelofibrose: Dosierungsmodifikationen für Thrombozytopenie für Patienten mit Thrombozytzahl von 50 ã - 10 ⁹ /L to Less Than 100 × 10 ⁹ /L

Dosismodifikationen auf der Grundlage einer unzureichenden Reaktion bei Patienten mit Myelofibrose und der Thrombozytenzzahl von 50 ã - 10 ⁹ /L To Less Than 100 × 10 ⁹ /L

Erhöhen Sie die Dosen während der ersten 4 Wochen der Therapie nicht und erhöhen Sie die Dosis nicht häufiger als alle 2 Wochen.

Wenn die Antwort nicht ausreicht, wie in Abschnitt 2.2 definiert (siehe Dosismodifikation basierend auf einer unzureichenden Reaktion mit der Behandlung von Myelofibrose mit einer Thrombozytenzahl von 100 ã - 10 ⁹ /L or Greater ) Dosen können durch Schritte von 5 mg täglich auf maximal 10 mg zweimal täglich erhöht werden, wenn:

1. Die Thrombozytenzahl ist mindestens 40 ã - 10 geblieben ⁹ /L Und
2. Die Thrombozytenzahl ist in den vorherigen 4 Wochen nicht um mehr als 20% gefallen und
3. Der ANC ist mehr als 1 ã - 10 ⁹ /L Und
4. Die Dosis wurde in den früheren 4 Wochen nicht für ein unerwünschtes Ereignis oder eine hämatologische Toxizität unterbrochen oder unterbrochen.

Die Fortsetzung der Behandlung für mehr als 6 Monate sollte auf Patienten beschränkt sein, bei denen die Vorteile die potenziellen Risiken überwiegen. Brechen Sie Jakafi ein, wenn nach 6 Monaten Therapie keine Milzgröße oder Symptomverbesserung vorliegt.

Dosismodifikation für Blutungen

Unterbrechung der Behandlung für Blutungen, die Intervention unabhängig von der aktuellen Thrombozytenzahl erfordern. Sobald das Blutungsereignis aufgelöst wurde, sollten Sie die Wiederaufnahme der Behandlung in der vorherigen Dosis in Betracht ziehen, wenn die zugrunde liegende Blutungsursache kontrolliert wurde. Wenn sich das Blutungsereignis aufgelöst hat, aber die zugrunde liegende Ursache bestehen bleibt, erwägen Sie, die Behandlung mit Jakafi in einer niedrigeren Dosis wieder aufzunehmen.

Empfohlene Dosierung für Polyzythämie Vera

Die empfohlene Startdosis von Jakafi beträgt 10 mg zweimal täglich. Dosen können aufgrund von Sicherheit und Wirksamkeit titriert werden.

Dosismodifikationsrichtlinien für Patienten mit Polyzythämie Vera

Dosisreduzierungen

Die Dosisreduktionen sollten für Hämoglobin und die Thrombozytenzahl in Betracht gezogen werden, wie in Tabelle 5 beschrieben.

Tabelle 5: Polyzythämie Vera: Dosisreduzierungen

Behandlungsunterbrechung und Neustart der Dosierung

Unterbrechung der Behandlung für Hämoglobin Weniger als 8 g/dl -Thrombozyten zählt weniger als 50 ã - 10 ⁹ /L or ANC less than 1.0 × 10 ⁹ /L.

Nach der Wiederherstellung der hämatologischen Parameter auf akzeptable Werte können die Dosierung neu gestartet werden.

Tabelle 6 zeigt die Dosis, die zum Neustarten von Jakafi nach einer früheren Unterbrechung verwendet werden kann.

Tabelle 6: Polyzythämie Vera: Neustart von Dosen für Jakafi nach Sicherheitsunterbrechung für hämatologische Parameter (en)
Verwenden Sie die schwerwiegendste Kategorie der Hämoglobin -Thrombozytzahl eines Patienten oder der ANC -Abnormalität eines Patienten, um die entsprechende maximale Neustartdosis zu bestimmen.

Patienten, die eine Dosisunterbrechung benötigten, während eine Dosis von 5 mg zweimal täglich mit einer Dosis von 5 mg zweimal täglich oder 5 mg einmal täglich neu gestartet wurde, ist jedoch nicht höher, wenn Hämoglobin größer oder gleich 10 g/dl -Thrombozytenzahl ist, ist größer als 75 ã - 10 ⁹ /L Und ANC is greater than or equal to 1.5 × 10 ⁹ /L.

Dosismanagement nach Neustart der Behandlung

Nach dem Neustart von Jakafi nach der Unterbrechung der Behandlung kann die Dosen der Behandlung titriert werden, aber die maximale Gesamtdosis sollte 5 mg nicht überschreiten als die Dosis, die zur Dosisunterbrechung führte. Eine Ausnahme dafür ist die Dosisunterbrechung nach der Phlebotomie-assoziierten Anämie. In diesem Fall wäre die maximale tägliche DOS-Dosis, die nach dem Neustart von Jakafi zulässt, nicht begrenzt.

Dosismodifikationen auf der Grundlage einer unzureichenden Reaktion bei Patienten mit Polyzythämie Vera

Wenn die Reaktion unzureichend ist und die Thrombozyten -Hämoglobin- und Neutrophilenzahlen angemessene Dosen in 5 mg zweimal täglich auf maximal zweimal täglich erhöht werden können. Die Dosen sollten in den ersten 4 Wochen der Therapie und nicht häufiger als alle zwei Wochen erhöht werden.

Betrachten Sie eine Dosissteigerung bei Patienten, die alle folgenden Bedingungen erfüllen:

1. Unzureichende Wirksamkeit, wie aus einem oder mehreren der folgenden:
   • Fortgesetzte Notwendigkeit einer Phlebotomie
   • WBC größer als die Obergrenze des normalen Bereichs
   • Thrombozytenzahl größer als die Obergrenze des normalen Bereichs
   • Tastbare Milz, die um weniger als 25% aus dem Ausgangswert reduziert wird
2. Thrombozytenzahl größer oder gleich 140 ã - 10 ⁹ /L
3. Hämoglobin größer oder gleich 12 g/dl
4. ANC größer als oder gleich 1,5 ã - 10 ⁹ /L

Empfohlene Dosierung für akute Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungen

Die empfohlene Startdosis von Jakafi beträgt 5 mg oral zweimal täglich. Erwägen Sie, die Dosis nach mindestens 3 Tagen Behandlung zweimal täglich auf 10 mg zu erhöhen, wenn die Zahlen für ANC und die Thrombozyten nicht um 50% oder mehr im Vergleich zum ersten Tag der Dosierung mit Jakafi verringert sind.

Erwägen Sie, Jakafi nach 6 Monaten Behandlung bei Patienten mit Ansprechen zu verjüngen, die therapeutische Dosen von Kortikosteroiden abgebrochen haben. Jakafi verjüngen sich ungefähr alle 8 Wochen um einen Dosisspiegel (10 mg zweimal täglich bis 5 mg zweimal täglich bis 5 mg einmal täglich). Wenn AGVHD -Anzeichen oder -Symptome während oder nach der Verjüngung von Jakafi zurückkehren.

Dosismodifikationsrichtlinien für Patienten mit akuter Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung

Überwachen Sie die vollständige Blutzahlen (CBC) einschließlich der Thrombozytenzahl und ANC und Bilirubin vor der Initiierung der Therapie alle 2 bis 4 Wochen, bis die Dosen stabilisiert sind und dann klinisch angegeben sind.

Ändern Sie die Jakafi -Dosis für unerwünschte Reaktionen, wie in Tabelle 7 beschrieben. Für Patienten, die derzeit Jakafi 10 mg Jakafi erhalten, kann ihre Dosis ihre Dosis auf 5 mg zweimal täglich reduziert werden. Patienten, die zweimal täglich 5 mg erhalten, können ihre Dosis einmal täglich auf 5 mg reduziert haben. Patienten, die Jakafi in einer Dosis von 5 mg einmal täglich nicht tolerieren können, sollten die Behandlung unterbrochen haben, bis sich ihre klinischen und/oder Laborparameter erholen.

Tabelle 7: Dosismodifikationen für unerwünschte Reaktionen bei Patienten mit akuter GVHD

Empfohlene Dosierung für chronische Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankungen

Die empfohlene Startdosis von Jakafi beträgt 10 mg oral zweimal täglich.

Erwägen Sie, Jakafi nach 6 Monaten Behandlung bei Patienten mit Ansprechen zu verjüngen, die therapeutische Dosen von Kortikosteroiden abgebrochen haben. Jakafi verjüngen sich ungefähr alle 8 Wochen um einen Dosisspiegel (10 mg zweimal täglich bis 5 mg zweimal täglich bis 5 mg einmal täglich). Wenn GVHD -Anzeichen oder -Symptome während oder nach dem Verjüngen von Jakafi zurückkehren.

Dosismodifikationsrichtlinien für Patienten mit chronischer Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung

Überwachen Sie die vollständige Blutzahlen (CBC) einschließlich der Thrombozytenzahl und ANC und Bilirubin vor der Initiierung der Therapie alle 2 bis 4 Wochen, bis die Dosen stabilisiert sind und dann klinisch angegeben sind.

Ändern Sie die Dosis von Jakafi für unerwünschte Reaktionen, wie in Tabelle 8 beschrieben. Für Patienten, die derzeit Jakafi 10 mg Jakafi erhalten, kann ihre Dosis ihre Dosis auf 5 mg zweimal täglich reduziert werden. Patienten, die zweimal täglich 5 mg erhalten, können ihre Dosis einmal täglich auf 5 mg reduziert haben. Patienten, die Jakafi in einer Dosis von 5 mg einmal täglich nicht tolerieren können, sollten die Behandlung unterbrochen haben, bis sich ihre klinischen und/oder Laborparameter erholen.

Tabelle 8: Dosismodifikationen für unerwünschte Reaktionen bei Patienten mit chronischer GVHD

Dosismodifikationen für die gleichzeitige Verwendung mit starken CYP3A4 -Inhibitoren oder Fluconazol

Modifizieren Sie die Jakafi -Dosierung, wenn Sie mit starken CYP3A4 -Inhibitoren oder Dosen von weniger als oder gleich 200 mg Fluconazol zusammengefasst werden [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ] gemäß Tabelle 9. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von Jakafi mit Fluconazol -Dosen von mehr als 200 mg täglich.

Tabelle 9: Dosismodifikationen für die gleichzeitige Verwendung mit starken CYP3A4 -Inhibitoren oder Fluconazol

Dosisänderungen für Nieren- oder Leberbeeinträchtigungen

Mittelschwere bis schwere Nierenbeeinträchtigungen oder Nierenerkrankungen im Endstadium bei Dialyse

Ändern Sie die Jakafi -Dosierung für Patienten mit moderatem (CLCR 30 bis 59 ml/min) auf schwere (CLCR 15 bis 29 ml/min) Nierenbeeinträchtigung oder Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) auf Dialyse nach Dialyse nach

Tabelle 10: Vermeiden Sie die Verwendung von Jakafi bei Patienten mit ESRD (CLCR weniger als 15 ml/min), die keine Dialyse benötigen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen].

Tabelle 10: Dosisänderungen für Nierenbeeinträchtigungen

Hepatische Beeinträchtigung

Ändern Sie die Jakafi -Dosierung für Patienten mit Leberbeeinträchtigung gemäß Tabelle 11.

Tabelle 11: Dosisänderungen für Leberbeeinträchtigungen

Verabreichungsmethode

Jakafi wird oral dosiert und kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.

Wenn eine Dosis übersehen wird, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, aber die nächste gewohnte Dosis einnehmen.

Wenn die Jakafi -Therapie aus anderen Gründen als Thrombozytopenie abgeschlossen wird, kann die Dosis von Jakafi eine allmähliche Verjüngung der Jakafi -Dosis um 5 mg zweimal pro Woche betrachtet werden.

Bei Patienten, die Tabletten nicht aufnehmen können, kann Jakafi wie folgt über einen Nasogastr -Röhrchen (8 Französisch oder größer) verabreicht werden:

• Eine Tablette in ungefähr 40 ml Wasser mit etwa 10 Minuten lang aussetzen.
• Innerhalb von 6 Stunden nach der Verteilung des Tablets kann die Suspension mit einer geeigneten Spritze über ein Nasogaströhrchen verabreicht werden.

Das Röhrchen sollte mit ungefähr 75 ml Wasser gespült werden. Die Auswirkung von Röhrchen -Fütterungspräparaten auf die Jakafi -Exposition während der Verabreichung durch ein Nasogastr -Rohr wurde nicht bewertet.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

5 mg Tabletten -Round und weiß mit Inky auf der einen Seite und 5 auf der anderen Seite.

10 mg Tabletten -Round und weiß mit Inky auf der einen Seite und 10 auf der anderen Seite.

15 mg Tabletten -vala und weiß mit Incy auf der einen Seite und 15 auf der anderen Seite.

20 mg Tabletten -Kapsel -förmlich und weiß mit Inky auf der einen Seite und 20 auf der anderen Seite.

25 mg Tabletten -vala und weiß mit Incy auf der einen Seite und 25 auf der anderen Seite.

Lagerung und Handhabung

Bibliothek (Ruxolitinib) Tabletten sind wie folgt erhältlich:

Bibliothek Trade Presentations

Bei Raumtemperatur 20 ° C bis 25 ° C (68 ° F bis 77 ° F) aufbewahren; Ausflüge zwischen 15 ° C und 30 ° C (59 ° F und 86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ].

Hergestellt für: Incyte Corporation 1801 Augustines Cut-off Wilmington de 19803. Überarbeitet: Januar 2023

Nebenwirkungen for Bibliothek

Die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert:

• Thrombozytopenie -Anämie und Neutropenie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Infektionsrisiko [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Symptomverlusterung nach Unterbrechung oder Abnahme der Behandlung mit Jakafi [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Nicht-Melanom-Hautkrebs [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Lipidhöhen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Wichtige unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Thrombose [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Sekundäre Malignitäten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Myelofibrose

Die Sicherheit von Jakafi wurde bei 617 Patienten in sechs klinischen Studien mit einer durchschnittlichen Nachuntersuchung von 10,9 Monaten in zwei Phase-3-Studien bewertet.

In diesen beiden Phase -3 -Studien hatten die Patienten eine mediane Dauer der Exposition gegenüber Jakafi von 9,5 Monaten (Bereich 0,5 bis 17 Monate), wobei 89% der Patienten mehr als 6 Monate behandelt wurden und 25% mehr als 12 Monate behandelt wurden. Einhundertdreißige (111) Patienten begannen zweimal täglich mit einer Behandlung mit 15 mg und 190 Patienten mit 20 mg zweimal täglich. Bei Patienten, die zweimal täglich mit 15 mg mit der Behandlung beginnen ⁹ /L) Und 20 mg zweimal täglich (pretreatment platelet counts greater than 200 x 10 ⁹ /L) 65% Und 25% of patients respectively required a dose reduction below the starting dose within the first 8 weeks of therapy.

In einer doppelblinden randomisierten, placebokontrollierten Jakafi-Studie unter den 155 mit Jakafi behandelten Patienten waren die häufigsten Nebenwirkungen Thrombozytopenie und Anämie [siehe Tabelle 13]. Thrombozytopenie-Anämie und Neutropenie sind dosisbedingte Effekte. Die drei häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen waren Blutergüsse und Kopfschmerzen [siehe Tabelle 12].

Bei 11% der mit Jakafi behandelten Patienten und 11% der mit Placebo behandelten Patienten wurde die Abnahme von unerwünschten Ereignissen unabhängig von der Kausalität beobachtet.

Tabelle 12 zeigt die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen, die bei Patienten auftreten, die Jakafi in der doppeltblind placebokontrollierten Studie während der randomisierten Behandlung erhalten haben.

Tabelle 12: Myelofibrose: Nicht hämatologische Nebenwirkungen bei Patienten auf Jakafi in der doppelblinden placebokontrollierten Studie während der randomisierten Behandlung

Beschreibung Of Selected Nebenwirkungen

Anämie

In den zwei klinischen Phase -3 -Studien betrug die mittlere Zeit bis zum Einsetzen der ersten CTCAE -Grad -2 -Anämie ungefähr 6 Wochen. Ein Patient ( <1%) discontinued treatment because of Anämie. In patients receiving Bibliothek mean decreases in Hämoglobin reached a nadir of approximately 1.5 to 2.0 g/dL below baseline after 8 to 12 weeks of therapy Und then gradually recovered to reach a new steady state that was approximately 1.0 g/dL below baseline. This pattern was observed in patients regardless of whether they had received transfusions during therapy.

In der randomisierten placebokontrollierten Studie erhielten 60% der mit Jakafi behandelten Patienten und 38% der Patienten, die Placebo erhielten, während der randomisierten Behandlung rot Blutkörperchentransfusionen. Bei transfundierten Patienten betrug die mediane Anzahl der pro Monat transfundierten Einheiten 1,2 bei Patienten, die mit Jakafi behandelt wurden, und 1,7 bei mit Placebo behandelten Patienten.

Thrombozytopenie

In den zwei klinischen Phase -3 -Studien bei Patienten, die den Grad 3 oder 4 Thrombozytopenie entwickelten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn ungefähr 8 Wochen. Thrombozytopenie war im Allgemeinen reversibel mit Dosisreduktion oder Dosisunterbrechung. Die mediane Zeit bis zur Wiederherstellung der Thrombozytenzahlen über 50 x 10 ⁹ /L was 14 days. Platelet transfusions were administered to 5% of patients receiving Bibliothek Und to 4% of patients receiving control regimens. Discontinuation of treatment because of thrombocytopenia occurred in <1% of patients receiving Bibliothek Und < 1% of patients receiving control regimens. Patients with a platelet count of 100 x 10 ⁹ /L to 200 x 10 ⁹ /L before starting Bibliothek had a higher frequency of Grade 3 or 4 thrombocytopenia compared to patients with a platelet count greater than 200 x 10 ⁹ /L (17% versus 7%).

Neutropenie

In den zwei klinischen Phase 3 reduzierten 1% der Patienten Jakafi aufgrund von Neutropenie oder stoppten sie.

Tabelle 13 liefert die Häufigkeit und Schwere der klinischen Hämatologie-Anomalien, die für Patienten, die in der placebokontrollierten Studie mit Jakafi oder Placebo behandelt werden, berichtet.

Tabelle 13: Myelofibrose: Schlimmste Hämatologie-Laboranomalien in der placebokontrollierten Studie ^a

Zusätzliche Daten aus der placebokontrollierten Studie

• 25% der mit Jakafi behandelten Patienten und 7% der mit Placebo behandelten Patienten entwickelten neu auftretende oder verschlechterende Anomalien der Grad 1 in Alanintransaminase (ALT). Die Inzidenz von höheren oder gleichen Höhengräbchen -Höhen betrug 2% für Jakafi mit 1% Grad 3 und ohne Höhen 4 -Alt -Höhen.
• 17% der mit Jakafi behandelten Patienten und 6% der mit Placebo behandelten Patienten entwickelten neu auftretende oder verschlechterende Anomalien der Grad 1 bei Aspartattransaminase (AST). Die Inzidenz von AST -Lagen der 2 -Klasse 2 war <1% for Bibliothek with no Grade 3 or 4 AST elevations.
• 17% der mit Jakafi behandelten Patienten und <1% of patients treated with placebo developed newly occurring or worsening Grade 1 elevations in cholesterol. The incidence of Grade 2 cholesterol elevations was < 1% for Bibliothek with no Grade 3 or 4 cholesterol elevations.

Polyzythämie Vera

In einer randomisierten Open-Label-aktiv gesteuerten Studie 110 Patienten mit PV resistent gegenüber oder intolerant gegenüber Hydroxyharnstoff erhielten Jakafi und 111 Patienten erhielten die beste verfügbare Therapie [siehe Klinische Studien ]. The most frequent adverse reaction was Anämie. Discontinuation for adverse events regardless of causality was observed in 4% of patients treated with Bibliothek. Table 14 presents the most frequent nonhematologic adverse reactions occurring up to Week 32.

Tabelle 14: Polyzythämie Vera: Nicht-hämatologische Nebenwirkungen bei ≥ 5% der Patienten auf Jakafi in der aktiv gesteuerten Studie mit offener Label bis zur 32. Woche der randomisierten Behandlung

Klinisch relevante Laboranomalien sind in Tabelle 15 gezeigt.

Tabelle 15: Polyzythämie Vera: Ausgewählte Laboranomalien in der aktiv gesteuerten Open-Label-Studie bis zur randomisierten Behandlung in Woche 32 ^a

Akute Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit

In einer einarmigen Open-Label-Studie wurden 71 Erwachsene (im Alter von 18 bis 73 Jahren) mit Jakafi für die fehlende Behandlung von AGVHD mit Steroiden mit oder ohne andere immunsuppressive Medikamente behandelt [siehe Klinische Studien ]. The median duration of treatment with Bibliothek was 46 days (range 4-382 days).

Es gab keine tödlichen Nebenwirkungen auf Jakafi. Bei 31% der Patienten trat eine nachteilige Reaktion auf, die zum Absetzen der Behandlung führte. Die häufigste nachteilige Reaktion, die zum Absetzen der Behandlung führte, war eine Infektion (10%). Tabelle 16 zeigt die anderen nachteiligen Reaktionen als Laboranomalien.

Tabelle 16: Akut-Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung: Nicht-hämatologische Nebenwirkungen, die bei ≥ 15% der Patienten in der Open-Label-Single-Kohortenstudie auftreten

Ausgewählte Laboranomalien während der Behandlung mit Jakafi sind in Tabelle 17 gezeigt.

Tabelle 17: Akut-Transplantat-gegen-Wirt-Wirt-Erkrankung: Ausgewählte Laboranomalien, die sich von der Studie in der Open-Label-Einzelkohortenstudie verschlechtern

Chronische Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit

In einer Phase 3 randomisierten offenen Multizentrums-Studien mit offener Label wurden 165 Patienten mit JAKAFI behandelt und 158 Patienten wurden mit der besten verfügbaren Therapie für die CGVHD-Fehlbehandlung mit Steroiden mit oder ohne andere immunsuppressive Medikamente behandelt [siehe Klinische Studien ]; 65 Patienten überquerten von der besten verfügbaren Therapie bis zur Behandlung mit Jakafi für insgesamt 230 mit Jakafi behandelte Patienten. Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Jakafi für die Studie betrug 49,7 Wochen (Bereich 0,7 bis 144,9 Wochen) im Jakafi -Arm. Einhundertsech (47%) Patienten waren mindestens 1 Jahr auf Jakafi.

Es gab fünf tödliche Nebenwirkungen auf Jakafi, darunter 1 aus toxischer epidermaler Nekrolyse und 4 aus Neutropenie -Anämie und/oder Thrombozytopenie. Bei 18% der mit Jakafi behandelten Patienten trat eine nachteilige Reaktion auf, die zum Absetzen der Behandlung führte. Eine nachteilige Reaktion, die zur Dosismodifikation führte, trat in 27% auf, und eine nachteilige Reaktion, die zu einer Unterbrechung der Behandlung führte, trat bei 23% auf. Die häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen (Inzidenz> 35%) sind Anämie und Thrombozytopenie. Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 20%) sind Infektionen (nicht spezifiziert) und Virusinfektionen.

Tabelle 18 zeigt die häufigsten nicht laboratorischen Nebenwirkungen, die bis zu Zyklus 7 Tag 1 der randomisierten Behandlung auftreten.

Tabelle 18: chronische Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung: All-Grade (≥ 10%) und Klassen 3-5 (≥ 3%) Nicht-laboratorische Nebenwirkungen, die bei Patienten in der aktiven kontrollierten Studie mit offener Kennzeichnung bis zum Zyklus 7 Tag 1 der randomisierten Behandlung auftreten

Klinisch relevante Laboranomalien sind in Tabelle 19 gezeigt.

Tabelle 19: chronische Transplantat-gegen-Wirt-Wirt-Erkrankung: Ausgewählte Laboranomalien in der aktiv gesteuerten Open-Label-Studie bis zum Zyklus 7 Tag 1 der randomisierten Behandlung ^a

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Jakafi nach der Annahme identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen:

• Infektionen und Befall: Reaktivierung und/oder Verbreitung von Herpes -Simplex -Virus

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Bibliothek

Auswirkung anderer Drogen auf Jakafi

Fluconazol

Die gleichzeitige Verwendung von Jakafi mit Fluconazol erhöht die Exposition der Ruxolitinib [siehe Klinische Pharmakologie ], was das Risiko von expositionsbedingten Nebenwirkungen erhöhen kann. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von Jakafi mit Fluconazol -Dosen von mehr als 200 mg täglich. Reduzieren Sie die Jakafi -Dosierung, wenn sie gleichzeitig mit Fluconazol -Dosen von weniger als oder gleich 200 mg verwendet werden [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Starke CYP3A4 -Inhibitoren

Die gleichzeitige Verwendung von Jakafi mit starken CYP3A4 -Inhibitoren erhöht die Ruxolitinib -Exposition [siehe Klinische Pharmakologie ], was das Risiko von expositionsbedingten Nebenwirkungen erhöhen kann. Reduzieren Sie die Jakafi -Dosierung, wenn sie gleichzeitig mit starken CYP3A4 -Inhibitoren verwendet werden, außer bei Patienten mit AGVHD oder CGVHD [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Starke CYP3A4 -Induktoren

Die gleichzeitige Verwendung von Jakafi mit starken CYP3A4 -Induktoren kann die Ruxolitinib -Exposition verringern [siehe Klinische Pharmakologie ] die die Wirksamkeit von Jakafi verringern kann. Überwachen Sie die Patienten häufig und passen Sie die Jakafi -Dosis anhand von Sicherheit und Wirksamkeit an [siehe Klinische Pharmakologie ].

Warnungen für Jakafi

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Jakafi

Thrombozytopenie Anämie And Neutropenie

Die Behandlung mit Jakafi kann Thrombozytopenie -Anämie und Neutropenie verursachen [siehe Nebenwirkungen ].

Verwalten Sie die Thrombozytopenie, indem Sie die Dosis reduzieren oder Jakafi vorübergehend unterbrechen. Thrombozytentransfusionen können erforderlich sein [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Patienten, die Anämie entwickeln, benötigen möglicherweise Bluttransfusionen und/oder Dosismodifikationen von Jakafi.

Schwere Neutropenie (ANC weniger als 0,5 roh 10 ⁹ /L) was generally reversible by withholding Bibliothek until recovery.

Führen Sie alle 2 bis 4 Wochen eine Vorbehandlung mit vollständiger Blutanzahl (CBC) durch und überwachen Sie CBCs, bis die Dosen stabilisiert sind und dann wie klinisch angegeben [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Infektionsrisiko

Es ist schwerwiegende bakterielle mykobakterielle Pilz- und Virusinfektionen aufgetreten [siehe Nebenwirkungen ]. Delay starting therapy with Bibliothek until active serious infections have resolved. Observe patients receiving Bibliothek for signs Und symptoms of infection Und manage promptly. Use active surveillance Und prophylactic antibiotics according to clinical guidelines.

Tuberkulose

Tuberkulose infection has been reported in patients receiving Bibliothek. Observe patients receiving Bibliothek for signs Und symptoms of active tuberculosis Und manage promptly.

Vor der Einleitung von Jakafi sollten Patienten auf Tuberkulose -Risikofaktoren bewertet werden, und diejenigen mit höherem Risiko sollten auf latente Infektionen getestet werden. Zu den Risikofaktoren gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, dass früherer Verwandten in Ländern mit einer hohen Prävalenz von Tuberkulose engen Kontakt mit einer Person mit aktiver Tuberkulose und einer aktiven oder latenten Tuberkulose -Anamnese sind, bei der ein angemessener Behandlungsverlauf nicht bestätigt werden kann.

Bei Patienten mit Nachweisen einer aktiven oder latenten Tuberkulose konsultieren Sie einen Arzt mit Fachwissen bei der Behandlung von Tuberkulose vor Beginn von Jakafi. Die Entscheidung, Jakafi während der Behandlung von aktiven Tuberkulose fortzusetzen, sollte auf der Bestimmung des Gesamtrisikos beruhen.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) ist bei der Behandlung von Jakafi aufgetreten. Wenn PML vermutet wird, stoppen Sie Jakafi und bewerten Sie.

Herpes Zoster And Herpes Simplex

Eine Herpes -Zoster -Infektion wurde bei Patienten berichtet, die Jakafi erhalten [siehe Nebenwirkungen ]. Advise patients about early signs Und symptoms of herpes zoster Und to seek treatment as early as possible if suspected.

Die Reaktivierung und/oder Verbreitung von Herpes -Simplex -Viren wurde bei Patienten, die Jakafi erhalten, berichtet [siehe Nebenwirkungen ]. Monitor patients for the development of herpes simplex infections. If a patient develops evidence of dissemination of herpes simplex consider interrupting treatment with Bibliothek; patients should be promptly treated Und monitored according to clinical guidelines.

Hepatitis b

Hepatitis b viral load (HBV-DNA titer) increases with or without associated elevations in alanine aminotransferase Und aspartate aminotransferase have been reported in patients with chronic HBV infections taking Bibliothek. The effect of Bibliothek on viral replication in patients with chronic HBV infection is unknown. Patients with chronic HBV infection should be treated Und monitored according to clinical guidelines.

Symptomverleuchtung nach Unterbrechung oder Abnahme der Behandlung mit Jakafi

Nach Absetzen von Jakafi -Symptomen aus myeloproliferativen Neoplasmen kann über einen Zeitraum von ungefähr einer Woche auf die Vorbehandlungsniveau zurückkehren. Einige Patienten mit MF haben nach Absetzen von Jakafi eine oder mehrere der folgenden unerwünschten Ereignisse verzeichnet: Hypotonie-DIC- oder Multi-Organ-Versagen von Fever Respiratory Not. Wenn eine oder mehrere davon nach Absetzen oder beim Verjüngen der Dosis von Jakafi auftreten, bewerten und behandeln Sie eine Intercurrent -Krankheit und überlegen Sie, ob sie die Dosis von Jakafi neu starten oder erhöht. Weisen Sie die Patienten an, die Jakafi -Therapie nicht zu unterbrechen oder zu unterbrechen, ohne ihren Arzt zu konsultieren. Wenn Sie die Therapie mit Jakafi aus anderen Gründen als Thrombozytopenie oder Neutropenie absetzen oder unterbrechen [siehe Dosierung und Verwaltung ] Betrachten Sie, die Dosis von Jakafi allmählich zu verjüngen, anstatt abrupt abrupt zu sein.

Hautkrebs ohne Melanom (NMSC)

Bei Patienten, die mit Jakafi behandelt wurden, sind Nicht-Melanom-Hautkrebserkrankungen einschließlich Basalzell-Plattenepithelkarzinom aufgetreten. Führen Sie regelmäßige Hautuntersuchungen durch.

Lipidhöhen

Die Behandlung mit Jakafi wurde mit einem Anstieg der Lipidparameter einschließlich des gesamten Cholesterin-Cholesterin-Lipoprotein-Cholesterins und der Triglyceride in Verbindung gebracht [siehe Nebenwirkungen ]. The effect of these lipid parameter elevations on cardiovascular morbidity Und mortality has not been determined in patients treated with Bibliothek. Assess lipid parameters approximately 8-12 weeks following initiation of Bibliothek therapy. Monitor Und treat according to clinical guidelines for the management of hyperlipidemia.

Wichtige unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)

Ein weiterer Jak-Inhibitor hat das Kennzeichenrisiko erhöht, einschließlich kardiovaskulärer Todesmyokardinfarkt und Schlaganfall (im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt wurden) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis A, für den Jakafi nicht angezeigt wird.

Berücksichtigen Sie die Vorteile und Risiken für den einzelnen Patienten, bevor Sie mit Jakafi eine Therapie initiieren oder fortsetzen, insbesondere bei Patienten, die derzeit oder frühere Raucher und Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren sind. Die Patienten sollten über die Symptome schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse und über die zu ergreifen, wenn sie auftreten, informiert werden.

Thrombose

Ein weiterer Jak-Inhibitor hat das Risiko einer Thrombose erhöht, einschließlich einer tiefen venösen Thrombose (DVT) Lungenembolie (PE) und der arteriellen Thrombose (im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-Blockern behandelt werden) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis A, für die Jakafi nicht angezeigt wird. Bei Patienten mit MF und PV, die in klinischen Studien mit Jakafi behandelt wurden, waren die Raten von thromboembolischen Ereignissen bei Jakafi und kontroll behandelten Patienten ähnlich.

Patienten mit Thrombosensymptomen sollten unverzüglich bewertet und angemessen behandelt werden.

Sekundäre Malignitäten

Ein weiterer Jak-Inhibitor hat das Risiko für Lymphom und andere maligne Erkrankungen mit NMSC (im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-Blockern) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein Zustand nicht angezeigt sind, erhöht. Patienten, die aktuell oder frühere Raucher sind, haben zusätzliches erhöhtes Risiko.

Berücksichtigen Sie die Vorteile und Risiken für den einzelnen Patienten, bevor Sie mit Jakafi eine Therapie mit Jakafi initiieren oder fortsetzen, insbesondere bei Patienten mit einer bekannten sekundären Malignität (außer erfolgreich behandeltem NMSC) Patienten, die eine Malignität entwickeln, und Patienten, die derzeit oder frühere Raucher sind.

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Patienteninformationen ).

Thrombozytopenie Anämie And Neutropenie

Informieren Sie die Patienten, dass Jakafi mit Thrombozytopenie -Anämie und Neutropenie verbunden ist und die Notwendigkeit, vor und während der Behandlung vollständige Blutzahlen zu überwachen. Raten Sie den Patienten, für Blutungen zu beobachten und zu melden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Infektionen

Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome einer Infektion und melden Sie solche Anzeichen und Symptome umgehend.

Informieren Sie die Patienten über die frühen Anzeichen und Symptome von Herpes Zoster und über progressive multifokale Leukoenzephalopathie und raten den Patienten, einen Kliniker zu beraten, wenn solche Symptome beobachtet werden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Symptomverleuchtung nach Unterbrechung oder Abnahme der Behandlung mit Jakafi

Informieren Sie Patienten, dass nach Absetzen von Behandlungszeichen und Symptomen von myeloproliferativen Neoplasmen erwartet wird, dass sie zurückkehren. Weisen Sie die Patienten an, die Jakafi -Therapie nicht zu unterbrechen oder abzubrechen, ohne ihren Arzt zu konsultieren [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Hautkrebs Nicht-Melanom

Informieren Sie die Patienten, dass Jakafi ihr Risiko für bestimmte Nicht-Melanom-Hautkrebserkrankungen erhöhen kann. Raten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister zu informieren, ob sie jemals eine Art von Hautkrebs hatten oder ob sie neue oder sich ändernde Hautläsionen beobachten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Lipidhöhen

Informieren Sie die Patienten, dass Jakafi das Blutcholesterinspiegel erhöhen und die Notwendigkeit, den Blutcholesterinspiegel zu überwachen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Wichtige unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE)

Beraten Sie den Patienten, dass Ereignisse von wichtigen unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (MACE) einschließlich Myokardinfarktschlag und kardiovaskulärem Tod in klinischen Studien mit einem anderen JAK-Inhibitor zur Behandlung von rheumatoider Arthritis A berichtet wurden, für die Jakafi nicht angezeigt wird. Beraten Sie Patienten, insbesondere gegenwärtige oder frühere Raucher oder Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren, die auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen von kardiovaskulären Ereignissen aufmerksam sind [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Thrombose

Beraten Sie Patienten, dass Ereignisse von DVT und PE in klinischen Studien mit einem anderen JAK-Inhibitor zur Behandlung von rheumatoider Arthritis A berichtet wurden, für die Jakafi nicht angezeigt wird. Raten Sie den Patienten, ihrem Gesundheitsdienstleister mitzuteilen, ob sie Anzeichen oder Symptome einer DVT oder PE entwickeln [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Sekundäre Malignitäten

Beraten Sie Patienten, insbesondere gegenwärtige oder frühere Raucher und Patienten mit einer bekannten sekundären Malignität (außer einem erfolgreich behandelten NMSC), dass Lymphom und andere maligne Erkrankungen (mit Ausnahme von NMSC) in klinischen Studien mit einem anderen Jak-Inhibitor zur Behandlung von Rheumatoid-Arthritis eine Erkrankung, für die Jakafi verwendet wurde Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten

Beraten Sie den Patienten, ihre Gesundheitsdienstleister über alle Medikamente zu informieren, die sie einnehmen, einschließlich rezeptfreier Medikamente Kräuterprodukte und Nahrungsergänzungsmittel [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ].

Dialyse

Informieren Sie die Patienten über Dialyse, dass ihre Dosis nicht vor der Dialyse, sondern nur nach der Dialyse eingenommen werden sollte [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Stillzeit

Informieren Sie Frauen, während der Behandlung mit Jakafi und zwei Wochen nach der endgültigen Dosis nicht zu stillen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Einhaltung

Raten Sie den Patienten, Jakafi weiterhin jeden Tag zu nehmen, solange ihr Arzt es ihnen sagt und dass dies eine langfristige Behandlung ist. Die Patienten sollten die Dosis nicht ändern oder nicht mehr Jakafi einnehmen, ohne dass sie ihren Arzt zuerst konsultieren. Die Patienten sollten sich bewusst sein, dass nach Absetzen von Behandlungszeichen und Symptomen aus myeloproliferativen Neoplasmen erwartet wird, dass sie zurückkehren.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Ruxolitinib war im 6-monatigen transgenen Mausmodell mit 6 Monaten nicht krebserregend oder in einer 2-Jahres-Karzinogenitätsstudie an der Ratte.

Ruxolitinib war in einem bakteriellen Mutagenitätstest (AMES -Test) oder in vitro -chromosomalen Aberrationsassay (kultivierter menschlicher peripherer Blutleus -Lymphozyten) oder in vivo in einem Rattenknochenmark -Mikronukleus -Assay nicht mutagen oder klastogen.

In einer Fruchtbarkeitsstudie wurde Ruxolitinib männlichen Ratten vor und während der gesamten Paarung und an weibliche Ratten vor der Paarung und bis zum Implantationstag (Schwangerschaftstag 7) verabreicht. Ruxolitinib hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsfunktion bei männlichen oder weiblichen Ratten bei Dosen von 10 30 oder 60 mg/kg/Tag. Bei weiblichen Ratten führte Dosen von mehr als oder gleich 30 mg/kg/Tag zu einem erhöhten Verlust nach der Implantation. Die Exposition (AUC) bei der Dosis von 30 mg/kg/Tag beträgt ungefähr 34% der klinischen Exposition bei der maximal empfohlenen Dosis von 25 mg zweimal täglich.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Wenn schwangere Ratten und Kaninchen während der Zeit der Organogenese, die unerwünschte Entwicklungsergebnisse in Dosen im Zusammenhang mit mütterlicher Toxizität auftraten, Ruxolitinib verabreicht wurde (siehe Daten ). There are no studies with the use of Bibliothek in pregnant women to inform drug-associated risks.

Das Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen ist unbekannt. Unabhängige Schwangerschaftsergebnisse treten unabhängig von der Gesundheit der Mutter oder der Verwendung von Medikamenten auf. Das Hintergrundrisiko in der allgemeinen Bevölkerung schwerer Geburtsfehler beträgt 2% bis 4% und eine Fehlgeburt 15 bis 20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Daten

Tierdaten

Ruxolitinib wurde während der Organogenesezeit in Dosen von 15 30 oder 60 mg/kg/Tag bei Ratten oral an schwangere Ratten oder Kaninchen verabreicht und bei Ratten 10 30 oder 60 mg/kg/Tag bei Kaninchen. Es gab keine behandlungsbedingten Missbildungen. Bei Ratten wurden bei Ratten bei der höchsten und maternal giftigen Dosis von 60 mg/kg/Tag unerwünschte Entwicklungsergebnisse wie eine Abnahme von ca. 9% in fetalen Gewichten festgestellt. Diese Dosis führt zu einer Exposition (AUC), die ungefähr das 2 -fache der klinischen Exposition bei der maximal empfohlenen Dosis von 25 mg zweimal täglich beträgt. Bei Kaninchen wurden niedrigere fetale Gewichte von ca. 8% und erhöhte verspätete Resorptionen bei der höchsten und maternal toxischen Dosis von 60 mg/kg/Tag festgestellt. Diese Dosis beträgt ungefähr 7% der klinischen Exposition bei der maximal empfohlenen Dosis.

In einer Studie vor und postnatal an Ratten wurden schwangere Tiere mit Ruxolitinib durch die Laktation bei Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag dosiert. Es gab keine medikamentenbedingten nachteiligen Befunde in Welpen für Fertilitätsindizes oder für mütterliche oder embryofetale Überlebenswachstums- und Entwicklungsparameter bei der höchsten Dosis (34% der klinischen Exposition bei der maximal empfohlenen Dosis von 25 mg zweimal täglich).

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Über das Vorhandensein von Ruxolitinib in der Muttermilch stehen keine Daten zur Verfügung. Ruxolitinib und/oder seine Metaboliten waren in der Milch von stillenden Ratten vorhanden (siehe Daten ). Because many drugs are present in human milk Und because of the potential for thrombocytopenia Und Anämie shown for Bibliothek in human studies discontinue breastfeeding during treatment with Bibliothek Und for two weeks after the final dose.

Daten

Tierdaten

Laktierende Ratten erhielten eine einzige Dosis von [ ¹⁴ C] -Glabeld Ruxolitinib (30 mg/kg) am postnatalen Tag 10, wonach Plasma und Milchproben für bis zu 24 Stunden gesammelt wurden. Die AUC für die Gesamtfunkkunst in Milch betrug das 13-fache des mütterlichen Plasma-AUC. Eine zusätzliche Analyse zeigte das Vorhandensein von Ruxolitinib und mehreren seiner Metaboliten in Milch in einer höheren Niveaus als im mütterlichen Plasma.

Pädiatrische Verwendung

Myelofibrose

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakafi zur Behandlung von Myelofibrose bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.

Polyzythämie Vera

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakafi zur Behandlung von Polyzythämie Vera bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.

Akute Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakafi zur Behandlung von steroidrefraktärem AGVHD wurde zur Behandlung von pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren eingerichtet. Die Verwendung von Jakafi bei pädiatrischen Patienten mit steroidrefraktärem AGVHD wird durch Beweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Jakafi bei Erwachsenen gestützt [siehe Klinische Studien ] und zusätzliche pharmakokinetische und Sicherheitsdaten bei pädiatrischen Patienten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakafi zur Behandlung von steroidrefraktärem AGVHD wurde bei pädiatrischen Patienten, die unter 12 Jahren sind, nicht festgelegt.

Chronische Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakafi zur Behandlung von CGVHD nach einem oder zwei systemischen Therapielinien wurde zur Behandlung von pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren festgelegt. Verwendung von Jakafi bei pädiatrischen Patienten mit CGVHD nach dem Versagen einer oder zwei Linien systemischer Therapie wird durch Beweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Jakafi bei Erwachsenen und Jugendlichen gestützt [siehe Klinische Studien ] und zusätzliche pharmakokinetische und Sicherheitsdaten bei pädiatrischen Patienten. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakafi zur Behandlung von CGVHD wurde bei pädiatrischen Patienten, die unter 12 Jahren unter 12 Jahren sind, nicht festgestellt.

Andere myeloproliferative Neoplasmen Leukämien und feste Tumoren

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ruxolitinib wurde bei Patienten mit rezidivierten oder refraktären Festtumoren-Leukämien oder myeloproliferativen Neoplasmen bewertet, aber nicht festgelegt, aber nicht festgelegt. Zu den Patienten gehörten 18 Kinder (2 Jahre bis <12 years) Und 14 adolescents (age 12 to < 17 years). Overall 19% of patients received more than one cycle. No new safety signals were observed in pediatric patients in this trial.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ruxolitinib in Kombination mit Chemotherapie zur Behandlung von CRLF2 mit hohem Risiko von De-novo CRLF2 oder JAK Pathway wurde in einer einarmigen Studie (NCT0272394) bewertet, aber nicht festgelegt, aber nicht festgestellt. Die Patienten umfassten 2 Säuglinge (Alter <2 years) 42 children (age 2 to < 12 years) Und 62 adolescents (age 12 to < 17 years). No new safety signals were observed in pediatric patients in this trial.

Juvenile Animal Toxizity Data

Die Verabreichung von Ruxolitinib an juvenile Ratten führte zu Auswirkungen auf Wachstum und Knochenmessungen. Bei der Verabreichung ab dem postnatalen Tag 7 (das Äquivalent eines menschlichen Neugeborenen) in Dosen von 1,5 bis 75 mg/kg/Tag traten nachweisliche Nachweise von Brüchen bei Dosen von ≥ 30 mg/kg/Tag und die Auswirkungen auf das Körpergewicht und andere Knochenmessungen [z. Die periphere quantitative Computertomographie und Röntgenanalyse des Knochenminerals] traten bei Dosen von ≥ 5 mg/kg/Tag auf. Bei der Verabreichung ab dem postnatalen Tag 21 (das Äquivalent eines menschlichen 2-3-Jahres-Alters) in Dosen von 5 bis 60 mg/kg/Tag auf das Körpergewicht und den Knochen traten bei Dosen von ≥ 15 mg/kg/Tag auf, die als nachteilig bei 60 mg/kg/Tag als nachteilig angesehen wurden. Männer waren in allen Altersgruppen stärker betroffen als Frauen und die Auswirkungen waren im Allgemeinen schwerwiegender, als die Verabreichung früher in der postnatalen Periode eingeleitet wurde. Diese Ergebnisse wurden bei Expositionen beobachtet, die mindestens 27% der klinischen Exposition bei der maximal empfohlenen Dosis von 25 mg zweimal täglich ausmacht.

Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der Patienten mit MF in klinischen Studien mit Jakafi waren 52% 65 Jahre und älter, während 15% 75 Jahre und älter waren. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Jakafi beobachtet.

Klinische Studien von Jakafi bei Patienten mit AGVHD umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie unterschiedlich von jüngeren Probanden reagieren.

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Von der Gesamtzahl der Patienten mit CGVHD, die in klinischen Studien mit Jakafi behandelt wurden, waren 11% 65 Jahre und älter. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Jakafi beobachtet.

Nierenbehinderung

Gesamtexposition von Ruxolitinib und seinen aktiven Metaboliten mit mäßigem (CLCR 30 bis 59 ml/min) und schwerer (CLCR 15 bis 29 ml/min) Nierenbeeinträchtigung und ESRD (CLCR weniger als 15 ml/min) auf der Dialyse [siehe Klinische Pharmakologie ]. Modify Bibliothek dosage as recommended [see Dosierung und Verwaltung ].

Hepatische Beeinträchtigung

Die Exposition von Ruxolitinib erhöhte sich mit mildem (Kinder-Pugh A) mittelschwerer (Kinderpugh B) und schwerer (Kinder-Pugh C) Leberbeeinträchtigung [siehe Klinische Pharmakologie ].

Reduzieren Sie die Jakafi -Dosierung, wie bei Patienten mit MF oder PV mit Leberbeeinträchtigung empfohlen [siehe Dosierung und Verwaltung ]. Reduce Bibliothek dosage as recommended for patients with Stage 4 liver aGVHD.

Überwachen Sie die Blutzahlen häufiger auf Toxizität und modifizieren Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Jakafi

Es ist kein Gegenmittel für Überdosierungen mit Jakafi bekannt. Einzeldosen bis zu 200 mg wurden mit akzeptabler akuter Verträglichkeit verabreicht. Höher als empfohlene Wiederholungsdosen sind mit einer erhöhten Myelosuppression verbunden, einschließlich Leukopenieanämie und Thrombozytopenie. Eine angemessene unterstützende Behandlung sollte angegeben werden.

Es wird nicht erwartet, dass die Hämodialyse die Beseitigung von Jakafi erhöht.

Kontraindikationen für Jakafi

Keiner.

Klinische Pharmakologie for Bibliothek

Wirkungsmechanismus

Ruxolitinib a Kinase -Inhibitor hemmt Janus -assoziierte Kinasen (JAKS) JAK1 und JAK2, die die Signalübertragung einer Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren vermitteln, die für die Hämatopoese und die Immunfunktion wichtig sind. Die JAK -Signalübertragung umfasst die Rekrutierung von Statistiken (Signalwandler und Aktivatoren der Transkription) für die Aktivierung von Cytokinrezeptoren und die anschließende Lokalisierung von Statistiken zum Kern, der zur Modulation der Genexpression führt.

MF und PV sind myeloproliferative Neoplasmen (MPN), von denen bekannt ist, dass sie mit der Signalübertragung von Dysregulierten und JAK2 assoziiert sind. In einem Mausmodell von JAK2v617F-positives mpn-oraler oraler Verabreichung von Ruxolitinib verhinderte die Splenomegalie vorzugsweise abgenommene JAK2v617F-Mutantenzellen in der Milz und verringerte zirkulierende entzündliche Zytokine (z. B. TNF-α IL-6).

JAK-STAT-Signalwege spielen eine Rolle bei der Regulierung der Entwicklung der Entwicklung mehrerer Immunzelltypen, die für die GVHD-Pathogenese wichtig sind. In einem Mausmodell der AgVHD-Verabreichung von Ruxolitinib war mit einer verminderten Expression von entzündlichen Zytokinen in Dickdarmhomogenaten und einer verringerten Infiltration der Immunzellen im Dickdarm verbunden.

Pharmakodynamik

Bibliothek inhibits cytokine induced STAT3 phosphorylation in whole blood from patients with MF Und PV. STAT3 phosphorylation reached maximal inhibition 2 hours after Bibliothek dosing Und returned to near baseline by 10 hours in patients with MF Und PV.

Herzelektrophysiologie

Bei einer Dosis von 1,25 bis 10 -mal verlängert die am höchsten empfohlene Startdosis Jakafi das QT -Intervall nicht auf klinisch relevantes Ausmaß.

Pharmakokinetik

Die mittlere Ruxolitinib -Maximalplasmakonzentration (CMAX) und AUC stiegen proportional über einen einzelnen Dosisbereich von 5 mg bis 200 mg (4 -mal der zugelassene am höchsten empfohlene tägliche Gesamtdosis von 25 mg zweimal täglich). Der mittlere Ruxolitinib Cmax lag zwischen 205 nm und 7100 nm und AUC lag zwischen 862 nm*Std.

Absorption

Ruxolitinib erreicht CMAX innerhalb von 1 Stunde bis 2 Stunden nach der Dosierung. Die orale Absorption von Ruxolitinib wird auf mindestens 95%geschätzt.

Wirkung von Nahrung

Bei der Verabreichung von Jakafi mit einem hohen kalorienreichen Essen (ca. 800 bis 1000 Kalorien, von denen 50% aus Fett stammen, wurden bei der Verabreichung von Jakafi keine klinisch relevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von Ruxolitinib beobachtet.

Verteilung

Das mittlere Ruxolitinib-Verteilungsvolumen im stationären Zustand beträgt 72 l (Variationskoeffizient [CV] 29%) bei Patienten mit MF und 75 l (23%) bei Patienten mit PV.

Die Proteinbindung von Ruxolitinib beträgt ungefähr 97% hauptsächlich für Albumin.

Beseitigung

Die mittlere Eliminierungs Halbwertszeit von Ruxolitinib beträgt ungefähr 3 Stunden und die mittlere Eliminierungshälfte von Ruxolitinib und seine Metaboliten beträgt bei gesunden Freiwilligen ungefähr 5,8 Stunden.

Die Ruxolitinib -Clearance (%CV) betrug bei Frauen 17,7 l/h und 22,1 l/h bei Männern mit MF (39%).

Die Ruxolitinib -Clearance (%CV) betrug bei Patienten mit PV 12,7 l/h (42%).

Die Ruxolitinib -Clearance (%CV) betrug bei Patienten mit AGVHD 11,8 l/h (63%).

Die Ruxolitinib -Clearance (%CV) betrug bei Patienten mit CGVHD 9,7 l/h (51%).

Stoffwechsel

Ruxolitinib wird durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP2C9 metabolisiert.

Ausscheidung

Nach einer einzigen oralen Dosis von radioaktiv markiertem Ruxolitinib wurde 74% der Radioaktivität im Urin und 22% über Kot ausgeschieden. Das unveränderte Arzneimittel machte weniger als 1% der ausgeschiedenen Gesamtradioaktivität aus.

Spezifische Populationen

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Ruxolitinib-Pharmakokinetik basierend auf dem Alter oder Gewicht von Alter (12-73 Jahre) beobachtet (29-139 kg).

Patienten mit Nierenbehinderung

Die Gesamt-AUC von Ruxolitinib und seine aktiven Metaboliten stiegen bei Probanden mit leichten mittelschweren schweren Nierenbeeinträchtigungen und nach Dialyse um 1,3-1,5-1,9 und 1,6-fach im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (CLCR ≥ 90 ml/min). Die Änderung der pharmakodynamischen Marker -PStat3 -Hemmung stimmte mit dem entsprechenden Anstieg der Metabolitenexposition mit Nierenbeeinträchtigung überein. Ruxolitinib wird nicht durch Dialyse entfernt; Die Entfernung einiger aktiver Metaboliten durch Dialyse kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Patienten mit Leberbehinderung

Kein klinisch relevanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Ruxolitinib wurde auf der Grundlage einer leichten bis schweren Leberbeeinträchtigung durch NCI -Kriterien (Gesamtbilirubin> uln und AST) bei Patienten mit AGVHD oder CGVHD beobachtet.

Ruxolitinib AUC erhöhte sich bei Probanden mit mildem (Kind-Pugh A) um 1,9-fach mittelschwerer (Kinder-Pugh B) um 1,3-fach und schwere (Kinder-Pugh C) Leberbeeinträchtigung um 1,7-fach im Vergleich zu denen bei Probanden mit normaler Leberfunktion.

Die Änderung der pharmakodynamischen Marker -PStat3 -Hemmung stimmte mit der entsprechenden Erhöhung der Ruxolitinib -Exposition überein, mit Ausnahme der schwerwiegenden Kohorte für Leberfunktionsstörungen, bei der die pharmakodynamische Aktivität bei einigen Probanden länger verlängerte, basierend auf der Plasmakonzentration von Ruxolitinib.

Patienten mit Leberbeteiligung an der Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung

Es wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Ruxolitinib basierend auf dem Stadium 1 2 oder 3 Leber AGVHD oder Score 1 oder 2 Leber -CGVHD beobachtet.

Bei Patienten mit Leber -AGVHD im Stadium 4 im Vergleich zu Patienten ohne Leber -AGVHD wurde eine niedrigere offensichtliche Clearance von Ruxolitinib beobachtet.

Der Effekt von Score 3 -Leber -CGVHD auf die Pharmakokinetik von Ruxolitinib ist unbekannt.

Arzneimittelinteraktionsstudien

Klinische Studien And Model-Informed Approaches

Fluconazol

Fluconazol 100 to 400 mg once daily (a moderate CYP3A4 Und CYP2C9 inhibitor) increases steady state ruxolitinib AUC by approximately 100% to 300% [see Dosierung und Verwaltung Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Starke CYP3A4 -Inhibitoren

Ketoconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) erhöhte Ruxolitinib Cmax um 33% und AUC um 91% und verlängerte Ruxolitinib-Halbwertszeit von 3,7 Stunden bis 6 Stunden [siehe Dosierung und Verwaltung Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Mäßige CYP3A4 -Inhibitoren

Erythromycin (mittelschwerer CYP3A4 -Inhibitor) erhöhte Ruxolitinib Cmax um 8% und AUC um 27% [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Starke CYP3A4 -Induktoren

Rifampin (starker CYP3A4 -Induktor) verringerte Ruxolitinib Cmax um 32% und AUC um 61%. Die relative Exposition gegenüber Ruxolitinibs aktiven Metaboliten stieg um ca. 100% [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

In -vitro -Studien

Cytochrom P450 (CYP) Enzyme

Ruxolitinib und sein M18 -Metaboliten hemmten CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 oder CYP3A4 nicht. Ruxolitinib induzierte CYP1A2 CYP2B6 oder CYP3A4 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht.

Transportersysteme

Ruxolitinib und sein M18-Metabolit haben das P-gp BCRP OATP1B1 OATP1B3 OCT1 OCT2 OAT1 oder OAT3 in klinisch relevanten Konzentrationen nicht gehemmt. Ruxolitinib war kein P-GP-Substrat.

Klinische Studien

Myelofibrose

Zwei randomisierte Phase-3-Studien (Studien 1 und 2) wurden bei Patienten mit MF (entweder primärer MF-Post-Polycythämie-Vera-MF oder postesentieller Thrombocythemia-MF) durchgeführt. In beiden Studien hatten die Patienten eine tastbare Splenomegalie mindestens 5 cm unter der Kategorie der Cote -Marge und der Risikokategorie von Intermediate 2 (2 Prognosefaktoren) oder einem hohen Risiko (3 oder mehr prognostische Faktoren) basierend auf den Konsenskriterien der internationalen Arbeitsgruppe (IWG).

Die Startdosis von Jakafi basierte auf Thrombozytenzählungen. Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 100 und 200 ã - 10 ⁹ /L were started on Bibliothek 15 mg zweimal täglich Und patients with a platelet count greater than 200 × 10 ⁹ /L were started on Bibliothek 20 mg zweimal täglich. Doses were then individualized based upon tolerability Und efficacy with maximum doses of 20 mg zweimal täglich for patients with platelet counts between 100 to less than or equal to 125 × 10 ⁹ /L of 10 mg zweimal täglich for patients with platelet counts between 75 to less than or equal to 100 × 10 ⁹ /L Und of 5 mg zweimal täglich for patients with platelet counts between 50 to less than or equal to 75 × 10 ⁹ /L.

Studie 1

Studie 1 (NCT00952289) was a double-blind rUndomized placebo-controlled study in 309 patients who were refractory to or were not cUndidates for available therapy. The median age was 68 years (range 40 to 91 years) with 61% of patients older than 65 years Und 54% were male. Fifty percent (50%) of patients had primary MF 31% had post-polycythemia vera MF Und 18% had post-essential thrombocythemia MF. Twenty-one percent (21%) of patients had red blood cell transfusions within 8 weeks of enrollment in the study. The median Hämoglobin count was 10.5 g/dL Und the median platelet count was 251 × 10 ⁹ /L. Patients had a median palpable spleen length of 16 cm below the costal margin with 81% having a spleen length 10 cm or greater below the costal margin. Patients had a median spleen volume as measured by magnetic resonance imaging (MRI) or computed tomography (CT) of 2595 cm ³ (Bereich 478 cm ³ bis 8881 cm ³ ). (The upper limit of normal is approximately 300 cm ³ ).

Patienten wurden mit Jakafi oder einem passenden Placebo dosiert. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, die in Woche 24 eine Reduktion von mehr oder gleich einer um 35% reduzierten Verringerung des Milzvolumens erreichten, gemessen durch MRT oder CT.

Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Dauer einer 35% oder höheren Verringerung des Milzvolumens und des Anteils der Patienten mit einer Verringerung des Gesamtsymptomwerts von 50% oder mehr von Ausgangswert bis Woche 24, gemessen anhand des modifizierten Myelofibrosis -Symptombewertungsformulars (MFSAF) V2.0 Tagebuch.

Studie 2

Studie 2 (NCT00934544) was an open-label rUndomized study in 219 patients. Patients were rUndomized 2:1 to Bibliothek versus best available therapy. Best available therapy was selected by the investigator on a patient-by-patient basis. In the best available therapy arm the medications received by more than 10% of patients were hydroxyurea (47%) Und glucocorticoids (16%). The median age was 66 years (range 35 to 85 years) with 52% of patients older than 65 years Und 57% were male. Fifty-three percent (53%) of patients had primary MF 31% had post­polycythemia vera MF Und 16% had post-essential thrombocythemia MF. Twenty-one percent (21%) of patients had red blood cell transfusions within 8 weeks of enrollment in the study. The median Hämoglobin count was 10.4 g/dL Und the median platelet count was 236 × 10 ⁹ /L. Patients had a median palpable spleen length of 15 cm below the costal margin with 70% having a spleen length 10 cm or greater below the costal margin. Patients had a median spleen volume as measured by MRI or CT of 2381 cm ³ (Bereich 451 cm ³ bis 7765 cm ³ ).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Patienten, die in Woche 48 von MRT oder CT gemessen wurden, um eine Reduktion von 35% oder mehr gegenüber dem Ausgangswert des Milzvolumens zu erzielen.

Ein sekundärer Endpunkt in Studie 2 war der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des Milzvolumens um 35% oder höher erzielten, gemessen durch MRT oder CT von Ausgangswert bis Woche 24.

Studie 1 And 2 Efficacy Results

Wirksamkeitsanalysen des primären Endpunkts in den Studien 1 und 2 sind in Tabelle 20 unten dargestellt. Ein signifikant größerer Anteil der Patienten in der Jakafi -Gruppe erzielte in beiden Studien eine Verringerung des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert in beiden Studien in Studie 1 und in Studie der besten verfügbaren Therapie in Studie 2. Ein ähnlicher Anteil der Patienten in der Jakafi -Gruppe erreichte eine Verringerung der tastbaren Milzlänge um 50% oder mehr.

Tabelle 20: Prozent der Patienten mit Myelofibrose, die in Woche 24 in Studie 1 und in Woche 48 in Studie 2 (Absicht zur Behandlung) 35% oder mehr Reduktion gegenüber dem Ausgangswert im Milzvolumen erzielen (Absicht)

Abbildung 1 zeigt die prozentuale Veränderung von der Basis des Milzvolumens für jeden Patienten in Woche 24 (Jakafi N = 139 Placebo N = 106) oder die letzte Bewertung vor Woche 24 für Patienten, die nicht 24 Wochen randomisierte Behandlung abgeschlossen haben (Jakafi N = 16 Placebo N = 47). Ein (1) Patient (Placebo) mit einem fehlenden Basislinien -Milz -Volumen ist nicht enthalten.

Abbildung 1: Prozent Der Prozentwechsel von der Ausgangslinie im Milzvolumen in Woche 24 oder der letzten Beobachtung für jeden Patienten (Studie 1)

In Studie 1 MF waren die Symptome ein sekundärer Endpunkt und wurden unter Verwendung des modifizierten Myelofibrose -Symptombewertungsformulars (MFSAF) V2.0 -Tagebuch gemessen. Das modifizierte MFSAF ist ein tägliches Tagebuch, das die Kernsymptome von MF (Abdominalbeschwerdenschmerzen unter linken Rippen Nachtschweiß jucken Knochen-/Muskelschmerzen und frühe Sättigungen). Die Symptomwerte lagen im Bereich von 0 bis 10, wobei 2 nicht vorhandene Symptome und 10 die schlechtesten vorstellbaren Symptome darstellen. Diese Bewertungen wurden hinzugefügt, um die tägliche Gesamtpunktzahl zu erstellen, die maximal 60 entspricht.

Tabelle 21 enthält Bewertungen des Gesamtsymptomwerts von Ausgangswert bis Woche 24 in Studie 1 einschließlich des Anteils der Patienten mit mindestens 50% Reduktion (dh Verbesserung der Symptome). Zu Studienbeginn betrug der mittlere Gesamtsymptomwert 18,0 in der Jakafi -Gruppe und 16,5 in der Placebo -Gruppe. Ein höherer Anteil der Patienten in der Jakafi -Gruppe hatte eine Verringerung des Gesamtsymptomwerts um 50% oder mehr als in der Placebo -Gruppe mit einer mittleren Zeit auf eine Reaktion von weniger als 4 Wochen.

Tabelle 21: Verbesserung des Gesamtsymptomwerts bei Patienten mit Myelofibrose

Abbildung 2 zeigt die prozentuale Veränderung des Ausgangs der Gesamtsymptom -Score für jeden Patienten in Woche 24 (Jakafi N = 129 Placebo N = 103) oder die letzte Bewertung der randomisierten Therapie vor Woche 24 für Patienten, die keine 24 -wöchige randomisierte Behandlung abgeschlossen haben (Jakafi N = 16 Placebo N = 42). Die Ergebnisse sind für 5 Patienten mit einem Gesamt-Symptom-Score von Null 8 mit fehlenden Basislinien und 6 Patienten mit unzureichenden Nachbaselin-Daten ausgeschlossen.

Abbildung 2: Prozent Der Prozentsatz von Ausgangswert des Gesamtsymptomwerts in Woche 24 oder der letzten Beobachtung für jeden Patienten (Studie 1)

3 zeigt den Anteil der Patienten mit mindestens 50% Verbesserung der einzelnen Symptome, die den Gesamtsymptom -Score umfassen, was darauf hinweist, dass alle 6 der Symptome zur Ansprechrate der Gesamt -Symptom -Score in der mit Jakafi behandelten Gruppe beigetragen haben.

Abbildung 3: Anteil der Patienten mit Myelofibrose, die in Woche 24 eine Verringerung der einzelnen Symptomwerte von 50% oder höher erzielen

Eine explorative Analyse von Patienten, die Jakafi erhielten, zeigte auch eine Verbesserung der müdbedingten Symptome (d. H. Müdigkeit Erschöpfung mentale Müdigkeit und Energiemangel) und die damit verbundenen Auswirkungen auf die täglichen Aktivitäten (d. H. Aktivitätsbeschränkungen im Zusammenhang mit der Arbeit, die mit der Arbeit der Arbeit im Zusammenhang mit der Arbeit der Arbeit im Zusammenhang mit der Arbeit und dem Training, gemessen wurden. als Ermüdungsreaktion betrachtet. Bei 35% der Patienten in der Jakafi -Gruppe wurde bei 14% der Patienten in der Placebogruppe berichtet.

Das Gesamtüberleben war sowohl in Studie 1 als auch in Studie 2 ein sekundärer Endpunkt. Die Patienten in den Kontrollgruppen hatten in beiden Studien in Anspruch auf Crossover und in Studie 2 waren in Studie 2 9 Monate lang 9 Monate lang.

Abbildung 4 und Abbildung 5 zeigen die Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens bei prospektiv geplanten Analysen, nachdem alle in der Studie verbleibenden Patienten 144 Wochen in der Studie abgeschlossen hatten.

Abbildung 4: Gesamtüberleben -Kaplan -Meier -Kurven nach Behandlungsgruppe in Studie 1

Abbildung 5: Gesamtüberleben -Kaplan -Meier -Kurven nach Behandlungsgruppe in Studie 2

Polyzythämie Vera

Studie 3 (NCT01243944) war eine randomisierte Open-Label-Aktie-kontrollierte Phase-3-Studie, die bei 222 Patienten mit PV durchgeführt wurde. Bei den Patienten wurde mindestens 24 Wochen lang PV diagnostiziert, dass eine unzureichende Reaktion auf Hydroxyharnstoff -erforderliche Phlebotomie hatte und eine Splenomegalie zeigte. Alle Patienten mussten vor der Randomisierung eine Hämatokritkontrolle zwischen 40 und 45% nachweisen. Das Alter lag zwischen 33 und 90 Jahren, wobei 30% der Patienten über 65 Jahre und 66% männlich waren. Die Patienten hatten ein mittleres Milzvolumen, gemessen durch MRT oder CT von 1272 cm ³ (Bereich 254 cm ³ bis 5147 cm ³ ) und die mediane tastbare Milzlänge unterhalb der Kostenspanne betrug 7 cm.

Die Patienten wurden randomisiert zu Jakafi oder der besten verfügbaren Therapie. Die Startdosis von Jakafi betrug zweimal täglich 10 mg. Die Dosen wurden dann aufgrund von Verträglichkeit und Wirksamkeit mit einer maximalen Dosis von 25 mg zweimal täglich individualisiert. In Woche waren 32 98 Patienten immer noch auf Jakafi. 8% erhielten zweimal täglich mehr als 20 mg. Die beste verfügbare Therapie (BAT) wurde vom Forscher auf Patienten zu Patienten ausgewählt und umfasste Hydroxyharnstoff (60%) Interferon/PEGylated Interferon (12%) Anagrelid (7%) Pipobroman (2%) Lenalidomid/Thalidomid (5%) und Beobachtung (15%).

Der primäre Endpunkt war der Anteil der Probanden, die in Woche 32 eine Reaktion erzielten, wobei die Reaktion so definiert war, dass sie sowohl die Hämatokrit -Kontrolle erreicht hatte (das Fehlen einer Phlebotomie -Berechtigung beginnend in der Woche 8 als auch bis in Woche 32) und die Reduzierung des Milzvolumens (eine Reduktion von mehr als oder gleich 35% in der Spleen -Lautstärke in der Spleen -Lautstärke in Woche 32). Die Berechtigung zur Phlebotomie wurde als bestätigter Hämatokrit von mehr als 45% definiert, der mindestens 3 Prozentpunkte höher ist als der zu Studienbeginn erhaltene Hämatokrit oder ein bestätigter Hämatokrit von mehr als 48%, dem niedriger war. Sekundäre Endpunkte umfassten den Anteil aller randomisierten Probanden, die den primären Endpunkt erreichten und die ihre Reaktion 48 Wochen nach der Randomisierung aufrechterhalten hatten, und den Anteil der Probanden, die in Woche 32 eine vollständige hämatologische Remission erzielen, mit einer vollständigen hämatologischen Remission definiert als Erreichung der Hämatokritkontrolle Thrombozytenzählung weniger als oder gleich 400 roh 10 ⁹ /L Und white blood cell count less than or equal to 10 × 10 ⁹ /L.

Die Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte sind in Tabelle 22 dargestellt. Ein signifikant größerer Anteil der Patienten am Jakafi -Arm hat eine Reaktion auf den primären Endpunkt im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie in Woche 32 erreicht und ihre Reaktion 48 Wochen nach der Randomisierung beibehalten. Ein signifikant größerer Anteil der Patienten am Jakafi -Arm im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie erreichte auch in Woche 32 eine vollständige hämatologische Remission.

Tabelle 22: Prozent der Patienten mit Polyzythämie Vera, die die primären und wichtigen sekundären Endpunkte in Studie 3 erreichen (Absicht zur Behandlung)

Zusätzliche Analysen für Studie 3 zur Bewertung der Haltbarkeit der Reaktion wurden in Woche 80 nur im Jakafi -Arm durchgeführt. Bei diesem Arm waren 91 (83%) Patienten zum Zeitpunkt der Woche 80 noch behandelt. Von den 25 Patienten, die in Woche 32 19 (76% der Responder) eine primäre Reaktion erreichten, behielten die Reaktion in Woche 80 und von den 26 Patienten, die in Woche 32 15 (58% der Responder) eine vollständige hämatologische Remission erreichten, ihre Reaktion bis Woche 80 bei.

Bei einer Bewertung der einzelnen Komponenten, aus denen sich der primäre Endpunkt ausmacht, gab es 66 (60%) Patienten mit Hämatokritkontrolle auf dem Jakafi -Arm gegenüber 21 (19%) Patienten mit der besten verfügbaren Therapie in Woche 32; 51 (77% der Hämatokrit -Responder) Patienten auf dem Jakafi -Arm hielten die Hämatokritkontrolle in Woche 80 aufrecht. Es gab 44 (40%) Patienten mit Milzvolumenreduktion gegenüber dem Ausgangswert größer oder gleich 35% für den Jakafi -Arm gegenüber 1 (1 (). <1%) patient on best available therapy at Week 32; 43 (98% of spleen volume reduction responders) patients on the Bibliothek arm maintained spleen volume reduction through Week 80.

Akute Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit

Studie 4 (NCT02953678) war eine offene multizentrische einarmige einarmige Jakafi-Studie zur Behandlung von Patienten mit steroidrefraktärem AGVHD-Klassen 2 bis 4 (Mount Sinai Acute GVHD International Consortium (Magic) Kriterien). Jakafi wurde zweimal täglich mit 5 mg verabreicht und die Dosis konnte nach 3 Tagen zweimal täglich auf 10 mg erhöht werden, ohne Toxizität.

Allein 49 Patienten mit AGVHD -AGVHD waren refraktär mit Steroiden. Diese Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 57 Jahren (Bereich 18-72 Jahre) 47% waren männliche 92% kaukasisch und 14% hispanisch. Zu Studienbeginn war die AGVHD in 27% Grad 3 in 55% und in 18% Grad 2 an. 84% hatten viszerale GVHD; Der mittlere Magic Biomarker-Score betrug 0,47 (Bereich 0,10-0,92); und der mittlere ST2-Wert betrug 334 MCG/L (Bereich 55-1286 mcg/l). Die mittlere Dauer der früheren Kortikosteroid -Exposition zu Studienbeginn betrug 15 Tage (Bereich: 3 € 106 Tage).

Die Wirksamkeit von Jakafi basierte auf Tag-28-Gesamt-Reaktionsrate (ORR) (vollständige Reaktion sehr gute teilweise Reaktion oder teilweise Reaktion durch das Zentrum für internationale Blut- und Marrowtransplantations-Forschungskriterien (CIBMTR)) und die Dauer der Reaktion. Die ORR -Ergebnisse sind in Tabelle 23 dargestellt; Tag-28-ORR war 100% für GVHD-Klasse 2 40,7% für GVHD-Klasse und 44,4% für GVHD Grad 4.

Die mediane Reaktionsdauer von Tag-28-Reaktion auf Progression Neue Salvage-Therapie für AGVHD oder Tod aus irgendeinem Grund (wobei das Fortschreiten als eine Verschlechterung eines Stadiums in einem Organ ohne Verbesserung in anderen Organen im Vergleich zur vorherigen Reaktionsbewertung definiert wurde) betrug 16 Tage (95% CI 9 83). Auch für die am 28. Tag der Responder die mediane Zeit vom Tag vom 28. Tag auf den Tod oder die Notwendigkeit einer neuen Therapie für AGVHD (zusätzliche Salvage-Therapie oder Erhöhung der Steroide) betrug 173 Tage (95% CI 66 NE).

Tabelle 23: Tag-28-Gesamtansprechrate bei Patienten mit steroidrefraktärem akuten GVHD in Studie 4

Chronische Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit

Studie 5 (Reach-3; NCT03112603) war eine randomisierte offene multizentrische Studie von Jakafi im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie (BAT) zur Behandlung von kortikosteroid-refraktärem CGVHD nach allogener Stammzelltransplantation. Berechtigte Patienten waren ≥ 12 Jahre alt mit mittelschwerer oder schwerer CGVHD, wie durch NIH -Konsenskriterien definiert, die eine zusätzliche Therapie nach Versagen der Kortikosteroid -Therapie und nicht mehr als eine zusätzliche Bergungsbehandlung erfordern. Die Patienten wurden ausgeschlossen, wenn sie ANC hatten <1 Gi/L Und platelet count < 25 Gi/L estimated creatinine clearance < 30 ml/min progressive onset cGVHD oxygen saturation < 90% total bilirubin> 2 mg/dl oder Durchfall aufgrund von GVHD.

Insgesamt 329 Patienten wurden randomisiert 1: 1, um entweder Jakafi 10 mg zweimal täglich (n = 165) oder Fledermaus (n = 164) zu erhalten. BAT wurde vor der Randomisierung vom Untersucher ausgewählt und umfasste die folgenden Behandlungen: Mycophenolat-Mycophenolat-Mofetil (MMF) -Mtor-Inhibitoren (Everolimus oder Sirolimus) infliximab pentostatin iMatinibitatoren imatinibitatin iMatinibitatin iMatinib oder ibrutinib. Die Randomisierung wurde durch CGVHD -Schweregrad (moderat gegenüber schwer) geschichtet. Am Zyklus 7 -Tag 1 und danach konnten Patienten, die randomisiert zum Fledermaus für Fledermaus wurden, zu Jakafi wechseln, wenn sie eine Krankheitsprogression hatten. Alle Patienten erhielten auch eine standardmäßige unterstützende Versorgung, einschließlich antiinfektiver Medikamente. GVHD -Prophylaxe- und CGVHD -Behandlungsmedikamente, die vor der Randomisierung initiiert wurden, einschließlich systemischer Kortikosteroide Calcineurin -Inhibitoren und topische oder inhalierte Kortikosteroid -Therapie, konnten gemäß institutionelle Richtlinien fortgesetzt werden. Tabelle 24 zeigt die demografischen Merkmale und Basiskrankheiten der randomisierten Bevölkerung.

Tabelle 24: Reach-3: Demografie und chronische GVHD-Merkmale der Basislinie

Die Wirksamkeit von Jakafi basierte auf der Gesamt -Rücklaufquote (ORR) bis zum Cycle 7 Day 1, wobei die Gesamtreaktion eine vollständige Reaktion oder eine teilweise Reaktion gemäß den NIH -Antwortkriterien von 2014 und der Haltbarkeit der Antwort enthielt. Die ORR -Ergebnisse sind in Tabelle 25 dargestellt; Der Unterschied in ORR zwischen Jakafi und BAT -Armen betrug 13% (95% CI 3% 23%). Die mediane Zeit auf die erste Reaktion der Responte betrug 3 Wochen (Bereich 2 bis 24) für den Jakafi -Arm und 4 Wochen (Bereich 2 bis 25) für den Fledermausarm. Die mediane Reaktionsdauer, die von der ersten Reaktion auf den Tod des Progressions oder neue systemische Therapien für CGVHD berechnet wurde, betrug 4,2 Monate (95% CI 3,2 6,7) für den Jakafi -Arm und 2,1 Monate (95% CI 1,6 3,2) für den Fledermausarm; und die mediane Zeit von der ersten Reaktion auf den Tod oder neue systemische Therapien für CGVHD betrug 25 Monate (95% CI 16,8 NE) für den Jakafi -Arm und 5,6 Monate (95% CI 4,1 7,8) für den Fledermaus -Arm.

Tabelle 25: Gesamtübertragungsrate durch Zyklus 7 Tag 1 für Patienten mit chronischer GVHD in Studie 5

Die ORR-Ergebnisse wurden durch explorative Analysen der von Patienten gemeldeten Symptome der Symptome zu einem mindestens 7-Punkte-Abnahme des CGVHD-Gesamtsymptomwerts durch Zyklus 7 Tag 1 in 66 (40%; 95% CI 32 48) Patienten beim Jakafi-Arm und 47 (29%; 95% CI 22 48) -Patienten im Bat-Arm.

Patienteninformationen für Jakafi

Keine Informationen zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie die Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Abschnitt.