Lexiscan

Beschreibung für Lexiscan

Regadenoson ist ein a _2a Adenosinrezeptoragonist, der ein Koronarvasodilator ist [siehe Klinische Pharmakologie ]. Regadenoson wird chemisch als Adenosin 2- [4- [(Methylamino) Carbonyl] -1 beschrieben H -Pyrazol-1-yl]-Monohydrat. Seine strukturelle Formel ist:

Die molekulare Formel für Regadenoson ist c ₁₅ H ₁₈ N ₈ O ₅ • H ₂ O und sein Molekulargewicht beträgt 408,37. Lexiscan ist eine sterile nicht pyrogene Lösung für die intravenöse Injektion. Die Lösung ist klar und farblos. Jede 1 ml in der 5 ml vorgefüllten Spritze enthält 0,084 mg Regadenoson-Monohydrat, die 0,08 mg Regadenoson auf einer wasserfreien Basis von 0,08 mg entsprechen. Glykol 1 mg Edetat -Disatriumdihydrat und Wasser zur Injektion mit pH zwischen 6,3 und 7,7.

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Verwendung für Lexiscan

Lexiscan ^® (Regadenoson) Injektion ist ein pharmakologisches Stressmittel, das für die Radionuklid -Myokard -Perfusionsbildgebung (MPI) bei Patienten angegeben ist, bei denen keine ausreichende Bewegungsstress erkrankt ist.

Dosierung für Lexiscan

Die empfohlene Lexiscan -Dosis beträgt 5 ml (NULL,4 mg Regadenoson), die innerhalb von 10 Sekunden als intravenöse Injektion verabreicht wird.

• Patienten sollten angewiesen werden, den Verzehr von Produkten zu vermeiden, die Methylxanthine enthalten, einschließlich koffeinhaltiger Kaffeee oder anderen koffeinhaltigen Getränken koffeinhaltigen Arzneimitteln Aminophyllin und Theophyllin mindestens 12 Stunden vor einem geplanten Radionuklid-MPI [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ].
• Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Verwenden Sie keinen Lexiscan, wenn es Partikel enthält oder verfärbt ist.
• Verabreichen Sie Lexiscan als intravenöse Injektion innerhalb von 10 Sekunden in eine periphere Vene mit einem 22 -Gauge oder einem größeren Katheter oder einer Nadel.
• Verabreichen Sie eine 5 -ml -Salzlösung unmittelbar nach der Injektion von Lexiscan.
• Verabreichen Sie das Radionuklid -Myokard -Perfusionsbildgebungsmittel 10–20 Sekunden nach der Kochsalzlösung. Das Radionuklid kann direkt in denselben Katheter wie Lexiscan injiziert werden.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

• Ein-dosis vorgefüllte Spritze: Klare farblose Lösung, die Regadenoson 0,4 mg/5 ml (NULL,08 mg/ml) enthält.

Lagerung und Handhabung

Lexiscan wird als sterile konservativ-freie Lösung mit 0,08 mg/ml Regadenoson im folgenden Paket geliefert:

• Einzeldosis 5 ml vorgefüllter Kunststoff-Ansyr ^® Spritzen mit Luer-Lock-Anpassung ( NDC 0469-6501-89).

Bei kontrollierter Raumtemperatur 25 ° C (77 ° F) aufbewahren; Exkursionen zu 15 ° bis 30 ° C (59 ° - 86 ° F).

Spritzen hergestellt von: Hospira Inc. Lake Forest IL 60045 USA. Überarbeitet: Mai 2018

Nebenwirkungen for Lexiscan

Die folgenden nachteiligen Reaktionen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert.

• Myokardischämie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Sinoatrialer und atrioventrikulärer Knotenblock [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Vorhofflimmern/Vorhofflattern [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Überempfindlichkeit einschließlich Anaphylaxie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Hypotonie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Bluthochdruck [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Bronchokonstriktion [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Beschlagnahme [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Zerebrovaskulärer Unfall (Schlaganfall) [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Während der klinischen Entwicklung wurden 1651 Patienten Lexiscan ausgesetzt, wobei die meisten 0,4 mg als schnelle (≤ 10 Sekunden) intravenöse Injektion erhielten. Die meisten dieser Patienten erhielten Lexiscan in zwei klinischen Studien, in denen Patienten, die keine bronchospastische Lungenerkrankung hatten, sowie keine Vorgeschichte eines Herz-Leitungs-Blocks mit mehr als bei Patienten mit funktionierenden künstlichen Herzschrittmachern in der Anamnese mit einem AV-Block ersten Grades aufgenommen hatten. In diesen Studien (Studien 1 und 2) wurden die Patienten nach Verabreichung von Lexiscan (n = 1337) oder Adenoscan (n = 678) eine Myokard -Perfusionsbildgebung unterzogen. Die Bevölkerung war 26–93 Jahre alt (durchschnittlich 66 Jahre) 70% männlich und hauptsächlich kaukasisch (76% kaukasisch 7% Afroamerikaner 9% Hispanic 5% Asian). Tabelle 1 zeigt die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen.

Insgesamt trat jede nachteilige Reaktion bei ähnlichen Raten zwischen den Studiengruppen auf (80% für die Lexiscan -Gruppe und 83% für die Adenoscan -Gruppe). Aminophyllin wurde verwendet, um die Reaktionen bei 3% der Patienten in der Lexiscan -Gruppe und 2% der Patienten in der Adenoscan -Gruppe zu behandeln. Die meisten unerwünschten Reaktionen begannen kurz nach der Dosierung und wurden im Allgemeinen innerhalb von ungefähr 15 Minuten aufgelöst, mit Ausnahme von Kopfschmerzen, die bei den meisten Patienten innerhalb von 30 Minuten aufgelöst wurden.

Tabelle 1 Nebenwirkungen in den Studien 1 und 2 gepoolt (Häufigkeit ≥ 5%)

EKG -Abnormalitäten

Die Häufigkeit von Rhythmus- oder Leitungsanomalien nach Lexiscaner oder AdenoScan ist in Tabelle 2 gezeigt [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Tabelle 2 Rhythmus oder Leitungsanomalien* in den Studien 1 und 2

Atemstände

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 999 Patienten mit Asthma (n = 532) oder stabiler chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (n = 467) war die allgemeine Inzidenz vorgegebener respiratorischer Nebenwirkungen in der Lexiscan-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (P. P. <0.001). Most respiratory adverse reactions resolved without therapy; a few patients received aminophylline or a short-acting bronchodilator. No differences were observed between treatment arms in the reduction of> 15% aus dem Ausgangswert bei zwei Stunden in FEV1 (Tabelle 3).

Tabelle 3 Atemwegserscheinungen*

Nierenbehinderung

In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 504 Patienten (Lexiscan N = 334 und Placebo N = 170) mit einer Diagnose oder Risikofaktoren für die Erkrankung der Koronararterien und NKFK/DOQI Stadium III oder IV-Nierenbeeinträchtigung (definiert als GFR 15-59 ml/min/1,73 M2) wurden keine schwerwiegenden Adverwus-Ereignisse gemeldet.

Unzureichender Bewegungsstress

In einer Open-Label-Studie mit mehreren Zentrum zur Bewertung der Lexiscan-Verabreichung nach unzureichender Belastung wurden 1147 Patienten in eine von zwei Gruppen randomisiert. Jede Gruppe unterzog sich zwei Verfahren zur Myokard -Perfusionsbildgebung (Lexiscan Stress Myocardial Perfusion Bildgebung). Gruppe 1 erhielt 3 Minuten nach unzureichender Bewegung im ersten Lexiscan -Stress Lexiscan (MPI 1). Gruppe 2 ruhte 1 Stunde nach einer unzureichenden Übung aus, damit die Hämodynamik vor dem Erhalt von Lexiscan (MPI 1) zur Grundlinie zurückkehrt. Beide Gruppen kehrten 1-14 Tage später für einen zweiten Stress-MPI zurück und erhielten ohne Bewegung Lexiscan (MPI 2).

Die häufigsten Nebenwirkungen sind in Typ und Inzidenz ähnlich wie in Tabelle 1 in Tabelle 1 für beide Gruppen. Der Zeitpunkt der Verabreichung von Lexiscan nach unzureichender Bewegung veränderte das gemeinsame nachteilige Reaktionsprofil nicht.

Tabelle 4 zeigt einen Vergleich der interessierenden kardialen Ereignisse für die beiden Gruppen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]. The cardiac events were numerically higher in Group 1.

Tabelle 4 kardiale Ereignisse von Interesse an unzureichender Stressstudie

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden aus weltweiten Marketingerfahrungen mit Regadenoson gemeldet. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

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Herz -Kreislauf

Myokardinfarkt cardiac arrest ventricular arrhythmias supraventricular tachyarrhythmias including atrial fibrillation with rapid ventricular response (new-onset or recurrent) atrial flutter heart block (including thirddegree block) asystole marked hypertension symptomatic hypotension in association with transient ischemic attack acute coronary syndrome (ACS) Beschlagnahmes Und syncope [see Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ] wurden gemeldet. Einige Ereignisse erforderten Eingriffe mit Flüssigkeiten und/oder Aminophyllin [siehe ÜBERDOSIS ]. QTc prolongation shortly after Lexiscan administration has been reported.

Zentralnervensystem

Tremor -Anfalls vorübergehender ischämischer Angriff und zerebrovaskulärer Unfall einschließlich intrakranieller Blutungen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Magen -Darm

Gelegentlich schwere Bauchschmerzen wurden einige Minuten nach der Verabreichung von Lexiscan in Zusammenhang mit Übelkeitserbringung oder Myalgien berichtet. Die Verabreichung von Aminophyllin Ein Adenosinantagonist schien den Schmerz zu verringern. Nach der Lexiscan -Verabreichung wurden auch Durchfall und Stuhlkontinenz berichtet.

Überempfindlichkeit

Anaphylaxie Angioödem -Herz- oder Atemstillstand respiratorischer Not verringerte Sauerstoffsättigungshypotonie Hemd Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Muskuloskelett

Muskuloskelett pain has occurred typically 10-20 minutes after Lexiscan administration; the pain was occasionally severe localized in the arms Und lower back Und extended to the buttocks Und lower legs bilaterally. Administration of aminophylline appeared to lessen the pain.

Atemweg

Atemweg arrest dyspnea Und Keuchen have been reported following Lexiscan administration.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Lexiscan

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Lexiscan durchgeführt.

Auswirkungen anderer Medikamente auf Lexiscaner

• Methylxanthen (z. B. Koffeinaminophyllin und Theophyllin) sind nicht spezifische Adenosinrezeptorantagonisten, die die Vasodilatationsaktivität von Lexiscan stören [siehe Klinische Pharmakologie Und   Patienteninformationen ]. Patients should avoid consumption of any products containing methylxanthines as well as any drugs containing theophylline or aminophylline for at least 12 hours before Lexiscan administration. Aminophylline may be used to attenuate severe or persistent adverse reactions to Lexiscan [see ÜBERDOSIS ].
• In klinischen Studien wurde Patienten, die andere kardioaktive Medikamente einnahmen (d. H. β-Blocker Calcium-Kanalblocker ACE-Inhibitoren, kardiale Glykoside und Angiotensin-Rezeptorblocker) ohne berichtete nachteilige Reaktionen oder offensichtliche Wirkung auf die Wirksamkeit verabreicht.
• Dipyridamol kann die Auswirkungen von Lexiscan verändern. Wenn möglich, mindestens zwei Tage vor der Lexiscan -Verwaltung Dipyridamole einbehalten.

Wirkung von Lexiscan auf andere Medikamente

Regadenoson hemmt nicht den Metabolismus von Substraten für CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 oder CYP3A4 in menschlichen Lebermikrosomen, was darauf hinweist, dass es unwahrscheinlich ist, dass die Pharmakokinetika durch diese Cytochrom -P450 -Enzyme metabolisiert werden.

Warnungen für Lexiscan

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Lexiscan

Myokardischämie

Fatale und nicht tödliche Myokardinfarkte (MI) ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand sind nach Lexiscaninjektion aufgetreten. Vermeiden Sie die Verwendung bei Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer akuten Myokardischämie beispielsweise instabile Angina oder kardiovaskuläre Instabilität; Diese Patienten haben möglicherweise ein höheres Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Reaktionen auf Lexiscan. Herz -Wiederbelebungsgeräte und geschultes Personal sollten vor der Verabreichung von Lexiscan verfügbar sein. Beachten Sie die empfohlene Injektionsdauer [siehe Dosierung und Verwaltung ]. As noted in an animal study longer injection times may increase the duration Und magnitude of increase in coronary blood flow [see Klinische Pharmakologie ]. If serious reactions to Lexiscan occur consider the use of aminophylline an adenosine antagonist to shorten the duration of increased coronary blood flow induced by Lexiscan [see ÜBERDOSIS ].

Sinoatrialer und atrioventrikulärer Knotenblock

Adenosinrezeptoragonisten, einschließlich Lexiscan, können die SA- und AV-Knoten drücken und können einen AV-Block oder die Bradykardie zweiten oder dritten Grades für Interventionen erfordern. In klinischen Studien entwickelte sich bei 3% der Patienten innerhalb von 2 Stunden nach der Lexiscan-Verabreichung (PR-Verlängerung> 220 ms) (PR-Verlängerung> 220 ms). Bei einem Patienten, der Lexiscan erhielt, wurde ein vorübergehender AV-Block zweiten Grades mit einem fallen gelassenen Schlag beobachtet. In der Nachmarkterfahrung dritten Grades Herzblock und Asystole, innerhalb von Minuten nach der Lexiscanverwaltung ist aufgetreten [siehe Nebenwirkungen ].

Vorhofflimmern/Vorhofflattern

Neu auf einsetzende oder wiederkehrende Vorhofflimmern mit schnell ventrikulärer Reaktion und Vorhofflattern wurde nach Lexiscaninjektion berichtet [siehe Nebenwirkungen ].

Überempfindlichkeit Including Anaphylaxis

Anaphylaxie Angioödem -Herz- oder Atemstillstand respiratorische Belastung verringerte die Hypotonie -Hypotonie -Hypotonie -Dichtheit von Sauerstoffsättigungen, und es sind Hautausschläge aufgetreten. In klinischen Studien wurden Überempfindlichkeitsreaktionen bei weniger als 1 Prozent der Patienten berichtet [siehe Nebenwirkungen ]. Have personnel Und resuscitative equipment immediately available.

Hypotonie

Adenosinrezeptoragonisten, einschließlich Lexiscan, induzieren arterielle Vasodilatation und Hypotonie. In klinischen Studien wurde bei 7% der Patienten ein verringerter systolischer Blutdruck (> 35 mm Hg) beobachtet und bei 4% der Patienten innerhalb von 45 Minuten nach der Verabreichung von Lexiscan (> 25 mm Hg) beobachtet. Das Risiko einer schwerwiegenden Hypotonie kann bei Patienten mit autonomer Hypovolämie mit autonomer Dysfunktion höher sein. Bei der Nachmarkterfahrung wurden Synkope transiente ischämische Angriffe und Anfälle beobachtet [siehe Nebenwirkungen ].

Hypertonie

Die Verabreichung von Adenosinrezeptoragonisten, einschließlich Lexiscan, kann bei einigen Patienten zu einem klinisch signifikanten Blutdruckerhöhung führen. Bei Patienten, bei denen der Blutdruck in klinischen Studien erhöht wurde, wurde der Anstieg innerhalb von Minuten nach der Verabreichung von Lexiskanern beobachtet. Die meisten Erhöhungen wurden innerhalb von 10 bis 15 Minuten aufgelöst, aber in einigen Fällen wurden 45 Minuten nach der Verabreichung Erhöhungen beobachtet [siehe Klinische Pharmakologie ]. In post-marketing experience cases of potentially clinically significant hypertension have been reported particularly with underlying hypertension Und when low-level exercise was included in the MPI [see Nebenwirkungen ].

Bronchocontstriktion

Adenosinrezeptoragonisten, einschließlich Lexiscaner, können Dyspnoe -Bronchokonstriktion und Atemkompromisse verursachen. Geeignete Bronchodilatator -Therapie und Wiederbelebungsmaßnahmen sollten vor und nach der Verabreichung von Lexiscan verfügbar sein [siehe Nebenwirkungen Klinische Pharmakologie ÜBERDOSIS Und   Patienteninformationen ].

Beschlagnahme

Lexiscan may lower the Beschlagnahme threshold; obtain a Beschlagnahme history. New-onset or recurrence of convulsive Beschlagnahmes has occurred following Lexiscan injection. Some Beschlagnahmes are prolonged Und require emergent anticonvulsive management. Aminophylline may increase the risk of Beschlagnahmes associated with Lexiscan injection. Methylxanthine use is not recommended in patients who experience a Beschlagnahme in association with Lexiscan administration.

Zerebrovaskulärer Unfall (Schlaganfall)

Es sind hämorrhagische und ischämische zerebrovaskuläre Unfälle aufgetreten. Hämodynamische Wirkungen von Lexiscan einschließlich Hypotonie oder Bluthochdruck können mit diesen unerwünschten Reaktionen verbunden sein [siehe Hypotonie Und Hypertonie ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Regadenoson war im AMES -Bakterienmutationstest chromosomaler Aberrationstest in chinesischen Hamster -Eierstockzellen (CHO) und Maus -Knochenmarkmikronukleus -Assay negativ.

Langzeitstudien wurden nicht durchgeführt, um das krebserzeugende Potential oder die möglichen Auswirkungen von Lexiscan auf die Fruchtbarkeit zu bewerten.

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Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Es stehen keine Daten zur Verwendung von Lexiscaner bei schwangeren Frauen zur Verfügung, um ein drogenassoziiertes Risiko zu informieren. In Tierverwaltungstudien wurden bei der Verabreichung von Regadenoson an schwangere Ratten und Kaninchen während der Organogenese nur bei Dosen, die mütterliche Toxizität erzeugten, unerwünschte Entwicklungsergebnisse beobachtet (siehe Daten ). In der US-allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15 bis 20%.

Daten

Tierdaten

Fortpflanzungsstudien an Ratten zeigten, dass Regadenosondosen 10 und 20-mal die maximal empfohlene menschliche Dosis (MRHD) basierend auf der Körperoberfläche ein verringertes Körpergewicht des Fötus und eine signifikante Ossifikationsverzögerungen bei Phalangen und Mittelförderern vor und Hintergrenze verursachten; Die mütterliche Toxizität trat auch bei diesen Dosen auf. Skelettvariationen waren in allen behandelten Gruppen erhöht. Bei Kaninchen trat die mütterliche Toxizität in Regadenoson -Dosen auf, die während der Organogenese zum 4 -fachen der MRHD verabreicht wurden; Bei dieser Dosis gab es jedoch keine teratogenen Wirkungen bei Nachkommen. Bei höheren Dosen trat das 12- und 20-fache der MRHD-Muttertoxizität zusammen mit einem erhöhten Embryo-Fetalverlust und fetalen Fehlbildungen auf.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Regadenoson in der Muttermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Aufgrund des potenziellen Risikos schwerwiegender Herzreaktionen im gestillten Kind raten die stillende Mutter nach der Verabreichung von Lexiscaner die Muttermilch für 10 Stunden.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Von den 1337 Patienten, die in den Studien 1 und 2 56% Lexiscan erhielten, waren 65 Jahre alt und über 24% 75 Jahre alt und älter. Ältere Patienten (> 75 Jahre alt) hatten ein ähnliches unerwünschtes Ereignisprofil als jüngere Patienten ( <65 years of age) but had a higher incidence of hypotension (2% vs. ≤ 1%).

Nierenbehinderung

Bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich, einschließlich Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium und/oder abhängig von der Dialyse [siehe Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Lexiscaner

Lexiscan overdosage may result in serious reactions [see Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]. In a study of healthy volunteers symptoms of flushing Schwindel Und increased heart rate were assessed as intolerable at Lexiscan doses greater than 0.02 mg/kg.

Aminophyllin zu umgekehrten Effekte

Methylxanthen wie Koffeinaminophyllin und Theophyllin sind wettbewerbsfähige Adenosinrezeptorantagonisten, und Aminophyllin wurde verwendet, um persistente pharmakodynamische Wirkungen zu beenden. Aminophyllin kann in Dosen von 50 mg bis 250 mg durch langsame intravenöse Injektion (50 mg bis 100 mg über 30–60 Sekunden) verabreicht werden. Die Verwendung von Methylxanthin wird bei Patienten, bei denen ein Anfall in Verbindung mit der Lexiscan -Verabreichung auftritt, nicht empfohlen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Kontraindikationen für Lexiscan

Verabreichen Sie keine Lexiscaner an Patienten mit:

• AV-Block zweiten oder dritten Grades oder
• Sinusknotenstörung

Es sei denn, diese Patienten haben einen funktionierenden künstlichen Schrittmacher [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Klinische Pharmakologie for Lexiscan

Wirkungsmechanismus

Regadenoson ist ein Agonist mit niedriger Affinität (k) _i ≈ 1,3 μm) für das a _2a Adenosinrezeptor mit mindestens 10-fach niedrigerer Affinität für das a ₁ Adenosinrezeptor (k _i > 16,5 μm) und schwach, wenn auch eine Affinität zum a _2B Und A ₃ Adenosinrezeptoren. Aktivierung des a _2a Der Adenosinrezeptor durch Regadenoson produziert eine koronare Vasodilatation und erhöht den Koronarblutfluss (CBF).

Pharmakodynamik

Koronarblutfluss

Lexiscan causes a rapid increase in CBF which is sustained for a short duration. In patients undergoing coronary catheterization pulsed-wave Doppler ultrasonography was used to measure the average peak velocity (APV) of coronary blood flow before Und up to 30 minutes after administration of regadenoson (0.4 mg intravenously). Mean APV increased to greater than twice baseline by 30 seconds Und decreased to less than twice the baseline level within 10 minutes [see Pharmakokinetik

Die Myokardaufnahme des Radiopharmazeutikums ist proportional zu CBF. Da Lexiscan die Durchblutung in normalen Koronararterien mit wenig oder keiner Anstieg der stenotischen Arterien erhöht. Lexiscaner verursacht eine relativ weniger Aufnahme der radiopharmazeutischen in Gefäßgebieten, die von stenotischen Arterien geliefert werden. Die MPI -Intensität nach der Verabreichung von Lexiskanern ist daher in Gebieten, die durch normale im Vergleich zu gestensierten Arterien perfundiert werden, größer.

Einfluss der Injektionsdauer

Eine Studie bei Hunden verglich die Auswirkungen einer intravenösen Injektion von 2,5 μg/kg Regadenoson (in 10 ml) über 10 Sekunden und 30 Sekunden auf CBF. Die Dauer eines zweifachen Anstiegs der CBF betrug 97 ± 14 Sekunden (n = 6) bzw. 221 ± 20 Sekunden (n = 4) für die 10 Sekunden- bzw. 30 Sekunden Injektionen. Die Peakeffekte (d. H. Maximaler Anstieg) auf CBF nach der 10 Sekunden- und 30 -Sekunden -Injektionen lagen 217 ± 15% bzw. 297 ± 33% über der Basislinie. Die Zeiten bis zur Spitzenwirkung auf CBF betrugen 17 ± 2 Sekunden bzw. 27 ± 6 Sekunden.

Wirkung von Aminophyllin

Aminophyllin (100 mg, die durch langsame intravenöse Injektion über 60 Sekunden verabreicht wird), in denen 1 Minute nach 0,4 mg Lexiscan bei Patienten, die sich einer Herzkatheterisierung unterziehen, injiziert wurden ÜBERDOSIS ].

Wirkung von Koffein

Die Einnahme von Koffein verringert die Fähigkeit, reversible ischämische Defekte zu erkennen. In einer placebokontrollierten parallelen Gruppe erhielten die klinischen Studienpatienten mit bekannter oder vermuteter Myokardischämie eine Grundlinienruhe/Stress-MPI, gefolgt von einem zweiten Stress-MPI. Die Patienten erhielten 90 Minuten vor dem zweiten Lexiscan -Stress -MPI Koffein oder Placebo. Nach der Verabreichung von Koffein (200 oder 400 mg) wurde die mittlere Anzahl der identifizierten reversiblen Defekte um ca. 60%reduziert. Diese Abnahme war statistisch signifikant [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Patienteninformationen ].

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Hämodynamische Effekte

In klinischen Studien hatte die Mehrheit der Patienten eine Zunahme der Herzfrequenz und eine Abnahme des Blutdrucks innerhalb von 45 Minuten nach der Verabreichung von Lexiscan. Maximale hämodynamische Veränderungen nach Lexiscan und Adenoscan in den Studien 1 und 2 sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5 hämodynamische Effekte in den Studien 1 und 2

Hämodynamische Effekte Following Inadequate Exercise

In einer klinischen Studie wurde Lexiscan für MPI nach unzureichender Bewegungsstress verabreicht. Weitere Patienten mit Lexiscan -Verabreichung drei Minuten nach unzureichender Bewegungsstress hatten eine Zunahme der Herzfrequenz und eine Abnahme des systolischen Blutdrucks im Vergleich zu in Ruhe verabreichten Lexiscan. Die Veränderungen waren nicht mit klinisch signifikanten Nebenwirkungen verbunden. Maximale hämodynamische Veränderungen sind in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6 hämodynamische Effekte in einer unzureichenden Untersuchung des Trainingsstressstudiums

Atemweg Effects

Die A- und A -Adenosinrezeptoren wurden in die Pathophysiologie der Bronchokonstriktion bei anfälligen Individuen (d. H. Asthmatikern) verwickelt. In in vitro Es wurde nicht gezeigt _2B Und A ₃ Adenosinrezeptoren.

In einer randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie mit 999 Patienten mit Diagnose oder Risikofaktoren für die Erkrankung der koronaren Arterien und gleichzeitige Asthma oder COPD war die Inzidenz von nachteiligen Reaktionen von Atemwegsreaktionen (Dyspnoe-Keuchen) mit Lexiscan im Vergleich zu Placebo höher. Mittelschwer (NULL,5%) oder schwer (schwer ( <1%) respiratory reactions were observed more frequently in the Lexiscan group compared to placebo [see Nebenwirkungen ].

Pharmakokinetik

Bei gesunden Probanden ist das Regadenoson-Plasma-Konzentrationszeitprofil multi-exponentiell und am besten durch 3-Kompartiment-Modell gekennzeichnet. Die maximale Plasmakonzentration von Regadenoson wird innerhalb von 1 bis 4 Minuten nach der Injektion von Lexiscanern erreicht und parallele den Beginn der pharmakodynamischen Reaktion. Das Halfleben dieser Anfangsphase beträgt ungefähr 2 bis 4 Minuten. Eine Zwischenphase folgt mit einer Halbwertszeit im Durchschnitt von 30 Minuten, die mit dem Verlust des pharmakodynamischen Effekts zusammenfallen. Die Endphase besteht aus einem Rückgang der Plasmakonzentration mit einer Halbwertszeit von ungefähr 2 Stunden [siehe Pharmakodynamik ]. Within the dose range of 0.3–20 μg/kg in healthy subjects clearance terminal half-life or volume of distribution do not appear dependent upon the dose.

Eine pharmakokinetische Bevölkerung, einschließlich Daten von Probanden und Patienten, zeigte, dass die Regadenoson -Clearance parallel mit einer Verringerung der Kreatinin -Clearance abnimmt und die Clearance mit erhöhtem Körpergewicht zunimmt. Altersgeschlecht und Rasse haben minimale Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Regadenoson.

Spezifische Populationen

Renal beeinträchtigte Patienten

Die Disposition von Regadenoson wurde bei 18 Patienten mit verschiedenen Nierenfunktionsgraden und bei 6 gesunden Probanden untersucht. Mit zunehmender Nierenbeeinträchtigung von mild (CLCR 50 bis <80 mL/min) to moderate (CLcr 30 to < 50 mL/min) to severe renal impairment (CLcr < 30 mL/min) the fraction of regadenoson excreted unchanged in urine Und the renal clearance decreased resulting in increased elimination half-lives Und AUC values compared to healthy subjects (CLcr ≥ 80 mL/min). However the maximum observed plasma concentrations as well as volumes of distribution estimates were similar across the groups. The plasma concentration-time profiles were not significantly altered in the early stages after dosing when most pharmacologic effects are observed. No dose adjustment is needed in patients with renal impairment.

Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium

Die Pharmakokinetik von Regadenoson bei Patienten mit Dialyse wurde nicht bewertet; Jedoch in an in vitro Es wurde festgestellt, dass das Studienregadenoson dialyzierbar ist.

Leber beeinträchtigte Patienten

Der Einfluss der Leberbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Regadenoson wurde nicht bewertet. Da mehr als 55% der Dosis im Urin als unverändertes Arzneimittel ausgeschieden werden und dass die Verringerung der Clearance die Plasmakonzentration in den frühen Stadien nach der Dosierung nicht beeinflusst, wenn klinisch sinnvolle pharmakologische Wirkungen bei Patienten mit hepatischen Beeinträchtigung keine Dosisanpassung erforderlich sind.

Geriatrische Patienten

Basierend auf einer populations pharmakokinetischen Analyse hat das Alter einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Regadenoson. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Stoffwechsel

Der Stoffwechsel von Regadenoson ist beim Menschen unbekannt. Die Inkubation mit Rattenhund- und menschlichen Lebermikrosomen sowie menschlichen Hepatozyten erzeugte keine nachweisbaren Metaboliten von Regadenoson.

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Ausscheidung

Bei gesunden Freiwilligen sind 57% der Regadenosonendosis unverändert im Urin (Bereich 19-77%) mit einer durchschnittlichen Plasma-Nieren-Clearance rund 450 ml/min, d. H. Über die glomeruläre Filtrationsrate. Dies weist darauf hin, dass die tubuläre Nierensekretion bei der Eliminierung von Regadenoson eine Rolle spielt.

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Kardiomyopathie

Bei Ratten wurde nach einer Einzeldosis-Verabreichung von Regadenoson eine minimale Kardiomyopathie (Myozytennekrose und Entzündung) beobachtet. Eine erhöhte Inzidenz einer minimalen Kardiomyopathie wurde an Tag 2 bei Männern bei Dosen von 0,08 0,2 und 0,8 mg/kg (1/5 2/5 und 5/5) und bei Frauen (2/5) bei 0,8 mg/kg beobachtet. In einer separaten Studie an männlichen Ratten wurde der mittlere arterielle Druck um 30 bis 50% der Grundlinienwerte für bis zu 90 Minuten bei Regadenoson -Dosen von 0,2 bzw. 0,8 mg/kg verringert. Bei Ratten, die 15 Tage nach einer einzelnen Verabreichung von Regadenoson geopfert wurden, wurde keine Kardiomyopathie festgestellt. Der Mechanismus der durch Regelnoson induzierten Kardiomyopathie wurde in dieser Studie nicht aufgeklärt, sondern mit den blutdrucksenkenden Wirkungen von Regadenoson verbunden. Es ist bekannt, dass eine tiefgreifende Hypotonie durch vasoaktive Arzneimittel bei Ratten eine Kardiomyopathie verursacht.

Lokale Reizung

Die intravenöse Verabreichung von Lexiscanern an Kaninchen führte zu einer Entzündungsthrombose und Nekrose der Blutung von Blutungen mit Entzündung und Thrombose, die bis zum 8. Tag bestehen (letzte Beobachtungstag). Die perivaskuläre Verabreichung von Lexiscan zu Kaninchen führte zu einer Blutungspflichtbildung und einer epidermalen Hyperplasie, die bis auf die aufgelöste Blutung bestand. Die subkutane Verabreichung von Lexiscan gegen Kaninchen führte zu einer akuten Entzündung und Nekrose; Am Tag 8 wurde eine Muskelfaserregeneration beobachtet.

Klinische Studien

Vereinbarung zwischen Lexiscan und Adenoscan

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lexiscaner wurde im Vergleich zu Adenoscan in zwei randomisierten Doppelblindstudien (Studien 1 und 2) in den Patienten mit bekannten oder vermuteten oder vermuteten Erkrankungen der Koronararterien (Studien 1 und 2) bestimmt, die für den MPI des pharmakologischen Stresses angezeigt wurden. Insgesamt 1871 dieser Patienten hatten Bilder, die als gültig für die primäre Wirksamkeitsbewertung gilt, einschließlich 1294 (69%) Männern und 577 (31%) Frauen mit einem Durchschnittsalter von 66 Jahren (Bereich 26 bis 93 Jahre). Jeder Patient erhielt einen anfänglichen Spannungsscan unter Verwendung von Adenoscan (6-minütiger Infusion unter Verwendung einer Dosis von 0,14 mg/kg/min ohne Bewegung) mit einem Radionuklid-Gated-SPECT-Bildgebungsprotokoll. Nachdem die ersten Scan -Patienten entweder auf Lexiscan oder Adenoscan randomisiert wurden und einen zweiten Spannungsscan mit demselben Radionuklid -Bildgebungsprotokoll wie für den anfänglichen Scan verwendet wurden. Die mittlere Zeit zwischen Scans betrug 7 Tage (Bereich von 1 bis 104 Tagen).

Die häufigsten kardiovaskulären Vorgeschichte umfassten Hypertonie (81%) CABG PTCA oder Stenting (51%) Angina (63%) und Vorgeschichte des Myokardinfarkts (41%) oder Arrhythmie (33%); Andere Krankengeschichte umfasste Diabetes (32%) und COPD (5%). Patienten mit kürzlich schwerer unkontrollierter ventrikulärer Arrhythmie-Myokardinfarkt oder instabiler Angina Eine Vorgeschichte von größerem AV-Block ersten Grades oder mit symptomatischen Bradykardie-Krank-Sinus-Syndrom oder einer Herztransplantation wurden ausgeschlossen. Eine Reihe von Patienten nahm am Tag des Scans kardioaktive Medikamente ein, darunter β-Blocker (18%) Calciumkanalblocker (9%) und Nitrate (6%). In der gepoolten Studienpopulation hatten 68% der Patienten 0–1 Segmente zeigten reversible Defekte am ersten Scan 24% 2–4 Segmente und 9% hatten ≥ 5 Segmente.

Der Vergleich der mit Lexiscan erhaltenen Bilder mit den mit Adenoscan erhaltenen Bildern wurde wie folgt durchgeführt. Unter Verwendung des 17-Segment-Modells wurde die Anzahl der Segmente, die einen reversiblen Perfusionsdefekt zeigen, für die anfängliche Adenoscan-Studie und für die randomisierte Studie berechnet, die unter Verwendung von Lexiscan oder Adenoscan erhalten wurde. Die Übereinstimmungsrate für das mit Lexiscan oder Adenoscan im Verhältnis zum anfängliche Adenoscan -Bild erhaltene Bild wurde berechnet, indem festgestellt wurde, wie häufig die Patienten, die jeder anfänglichen Adenoscan -Kategorie zugeordnet waren (0–1 2–4 5–17, reversible Segmente), in dieselbe Kategorie mit dem randomisierten Scan platziert wurden. Die Übereinstimmungsraten für Lexiscaner und Adenoscan wurden als Durchschnitt der Übereinstimmungsraten in den drei durch den anfänglichen Scan bestimmten Kategorien berechnet. Die Studien 1 und 2 zeigten jeweils, dass Lexiscan bei der Beurteilung des Ausmaßes reversibler Perfusionsanomalien ähnlich ist (Tabelle 7).

Tabelle 7 Übereinstimmungsraten in den Studien 1 und 2

Verwendung von Lexiscan bei Patienten mit unzureichender Bewegungsstress

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lexiscan, die 3 Minuten (Gruppe 1) oder 1 Stunde (Gruppe 2) nach unzureichender Bewegungsstress verabreicht wurden, wurden in einer randomisierten Open-Label-Studie mit mehreren Zentren bewertet. Eine angemessene Bewegung wurde als ≥ 85% maximal vorhergesagte Herzfrequenz und ≥ 5 Mets definiert. Der SPECT-MPI wurde 60-90 Minuten nach der Lexiscan-Verabreichung in jeder Gruppe (MPI 1) durchgeführt. Die Patienten kehrten 1-14 Tage später zurück, um sich ohne Bewegung einem zweiten Stress-MPI mit Lexiscan zu unterziehen (MPI 2).

Alle Patienten wurden zur Bewertung der Erkrankung der Koronararterien überwiesen. Von den 1147 Patienten erhielten insgesamt 1073 Patienten Lexiscan und hatten bei allen Besuchen interpretierbare SPECT -Scans; 538 in Gruppe 1 und 535 in Gruppe 2. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 62 Jahre (Bereich 28 bis 90 Jahre) und umfasste 633 (59%) Männer und 440 (41%) Frauen.

Bilder von MPI 1 und MPI 2 für die beiden Gruppen wurden zur Anwesenheit oder Abwesenheit von Perfusionsdefekten verglichen. Der Übereinstimmungsgrad zwischen dem MPI 1 und dem MPI 2 -Lesevorgänge in Gruppe 1 war ähnlich wie bei der Übereinstimmung zwischen MPI 1 und MPI 2 in Gruppe 2. Zwei Patienten, die 3 Minuten nach unzureichender Bewegung Lexiscan erhielten, erlebten jedoch eine schwerwiegende mardiale Nebenwirkungen. Bei Patienten, die 1 Stunde nach unzureichender Bewegungsstress einen Lexiscaner erhielten, traten keine schwerwiegenden kardialen unerwünschten Reaktionen auf [siehe Nebenwirkungen Klinische Pharmakologie ].

Patienteninformationen für Lexiscaner

Arzneimittelinteraktion

Patienten sollten angewiesen werden, den Verzehr von Produkten zu vermeiden, die Methylxanthine enthalten, einschließlich koffeinhaltiger Kaffeee oder anderen koffeinhaltigen Koffein -haltigen Arzneimitteln Aminophyllin und Theophyllin mindestens 12 Stunden vor einem geplanten Radionuklid -MPI [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Klinische Pharmakologie

Herz -Kreislauf

Raten Sie den Patienten, dass sie möglicherweise ein erhöhtes Risiko für tödliche und nicht tödliche Herzinfarkte abnormalen Herzrhythmen Herzstillstand haben, signifikanter Anstieg oder Abnahme des Blutdrucks oder zerebrovaskulären Unfällen (Schlaganfall) unter Verwendung von Lexiscan [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Überempfindlichkeit

Informieren Sie die Patienten, dass mit Lexiscan allergische Reaktionen berichtet wurden. Beraten Sie den Patienten, wie sie eine solche Reaktion erkennen und wann sie medizinische Hilfe suchen sollen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Atemweg

Beraten Sie Patienten mit COPD oder Asthma über die Notwendigkeit der Verabreichung einer Bronchodilatator-Therapie vor und nach dem Studium und anrufen, um ihren Kliniker zu rufen, wenn sie nach einer MPI Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Beschlagnahmes

Raten Sie den Patienten, dass sie möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Anfälle haben. Fragen Sie Patienten über eine Anfälle von Anfällen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Stillzeit

Raten Sie einer Frau, die Muttermilch 10 Stunden nach der Lexiscanverwaltung für 10 Stunden zu pumpen und zu verwerfen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].