Raavicti

Beschreibung für Ravicti

Ravicti (Glycerin -Phenylbutyrat) ist eine klare farblose bis hellgelbe orale Flüssigkeit. Es ist in Wasser und organischen Lösungsmitteln unlöslich und in Dimethylsulfoxid (DMSO) und mehr als 65% Acetonitril löslich.

Glycerin-Phenylbutyrat ist ein Stickstoffbindungsmittel. Es ist ein Triglycerid, das 3 PBA-Moleküle enthält, die mit einem Glycerol-Rückgrat verbunden sind. Der chemische Name ist Benzenebutansäure 1 '1' '- (123-Propanetriyl) Ester mit einem Molekulargewicht von 530,67. Es hat eine molekulare Formel von C ₃₃ H ₃₈ O ₆ . Die strukturelle Formel lautet:

Verwendet für Ravicti

Ravicti ist für den Einsatz als Stickstoffbindungsmittel für die chronische Behandlung von Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen (UCDs) angezeigt, die nicht allein durch eine Proteinbeschränkung der Nahrung und/oder die Supplementierung von Aminosäure behandelt werden können. Ravicti muss mit einer Proteinrestriktion der Nahrung und in einigen Fällen Nahrungsergänzungsmittel verwendet werden (z. B. essentielle Aminosäuren Arginin Citrullin Protein-freie Kalorienpräparate).

Einschränkungen der Nutzung

• Ravicti ist nicht für die Behandlung von akuter Hyperammonämie bei Patienten mit UCDs angezeigt, da schneller Eingriffe wichtig sind, um den Plasmaammoniakspiegel zu senken.
• Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ravicti für die Behandlung eines NAGS-Mangel an N-Acetylglutamat-Synthase (NAGS) wurde nicht festgestellt.

Dosierung für Ravicti

Wichtige Verwaltungsanweisungen

Ravicti sollte von einem Arzt vorgeschrieben werden, der in der Verwaltung von UCDs erfahren wurde.

• Weisen Sie die Patienten an, Ravicti mit Nahrung oder Formel einzunehmen und über orale Spritze direkt in den Mund zu verabreichen.
• Weisen Sie die Patienten an, die Ravicti -Flasche und die orale Spritze wie folgt zu verwenden:
  • Verwenden Sie mit jeder neuen Flasche, die geöffnet ist, einen neuen Adapter für die Einlagenkappe.
  • Öffnen Sie die Ravicti -Flasche und verdrehen Sie den neuen Adapter für zurückkleidbare Flaschenkappen.
  • Verwenden Sie eine neue und trockene orale Spritze, um jede vorgeschriebene Dosis Ravicti zurückzuziehen.
  • Verwerfen Sie die orale Spritze nach jeder Dosis.
  • Schließen Sie nach jedem Gebrauch die gebundene Lasche am zurückkleidbaren Flaschenkappenadapter fest.
  • Spülen Sie den zurückkleidbaren Flaschenkappenadapter nicht aus.
  • Flasche und verbleibende Inhalte 28 Tage nach dem Öffnen wegwerfen.
  • Wenn Wasser oder Feuchtigkeit in die Ravicti -Flasche eindringt, wird der Inhalt im Aussehen wolkig. Wenn der Inhalt der Flasche zu irgendeinem Zeitpunkt wolkig erscheint, verwenden Sie die verbleibenden Ravicti in der Flasche und geben Sie sie an die Apotheke zurück, um verworfen zu werden.
• Weisen Sie an, dass Ravicti kurz vor dem Stillen bei Säuglingen, die stillen, verabreicht werden sollte.
• Für Patienten, die nicht schlucken können, sehen die Anweisungen zur Verabreichung von Ravicti durch Nasogastrierohr oder Gastrostomie -Röhre [siehe Vorbereitung für die Verabreichung von Nasogaströhren oder Gastrostomierohr ].
• Bei Patienten, die ein Volumen von weniger als 1 ml pro Dosis über Nasogastric OrgaSrostomy -Röhrchen benötigen, kann die abgegebene Dosis weniger als erwartet sein. Eng monitorthische Patienten verwenden den Ammoniakspiegel [siehe Vorbereitung für die Verabreichung von Nasogaströhren oder Gastrostomierohr ].
• Die empfohlenen Dosierungen für Patienten, die vom Natriumphenylbutyrat -Toravicti wechseln, und Patienten, die zu Phenylbutrysäure naiv sind, sind unterschiedlich [siehe Wechsel von Natriumphenylbutyrat zu Ravicti anfängliche Dosierung bei Phenylbutyrat-naiven Patienten ]. For both subpopulations:
  • Patienten ab 2 Jahren und älter: Geben Sie Ravicti in 3 gleich geteilten Dosierungen auf 0,5 ml abgerundet
  • Patienten weniger als 2 Jahre: Geben Sie Ravicti in 3 oder mehr gleich geteilten Dosierungen, die auf 0,1 ml abgerundet werden.
  • Die maximale Gesamtdosis der täglichen Dosierung beträgt 17,5 ml (19 g).
  • Ravicti muss mit einer Proteinrestriktion diätetischer und in einigen Fällen diätetarische Unterstützung (z. B. essentielle Aminosäuren Arginin Citrullin Protein-freie Kalorienversuche) verwendet werden.

Wechsel von Natriumphenylbutyrat auf Ravicti

Patienten, die von Natrium -Phenylbutyrat zu Ravicti wechseln, sollten die Dosierung von Ravicti erhalten, die die gleiche Menge an Phenylbutinsäure enthält. Die Konvertierung ist wie folgt:

• Gesamtzahl der täglichen Dosierung von Ravicti (ML) = Gesamtdosis der täglichen Dosierung von Natriumphenylbutyrat -Tabletten (g) x 0,86
• Gesamtzahl der täglichen Dosierung von Ravicti (ML) = Gesamtdarstellung der täglichen Dosierung von Natriumphenylbutyratpulver (g) x 0,81

Anfängliche Dosierung bei Phenylbutyrat-naiven Patienten

Der empfohlene Dosierungsbereich basierend auf der Körperoberfläche bei Patienten, die zum Phenylbutyrat (PBA) naiv sind, beträgt 4,5 bis 11,2 ml/m ² /Tag (5 bis 12,4 g/m) ² /Tag). Bei Patienten mit einer verbleibenden Enzymaktivität, die nicht ausreichend mit der Proteinrestriktion kontrolliert werden, beträgt die empfohlene Startdosis 4,5 ml/m ² /Tag.

Bei der Bestimmung der Startdosis von Ravicti bei behandlungsnaiven Patienten berücksichtigen die resistenten Harnstoffkapazität des Patienten die Nahrungsproteinbedarf und die Einhaltung der Ernährung. Das Nahrungsprotein beträgt zu einem Gewicht von ungefähr 16% Stickstoff. Angesichts der Tatsache, dass ungefähr 47% des Stickstoffs diätetisch als Abfall ausgeschieden werden und ungefähr 70% einer verabreichten PBA-Dosis in Phenylacetylglutamin (U-Pagn) im Urin umgewandelt werden, beträgt eine anfängliche geschätzte geschätzte Ravicti-Dosis für eine 24-Stunden-Periode 0,6 ml Ravicti per Gram des pro-Stunden-Zeitraums. Die gesamte tägliche Dosierung sollte 17,5 ml nicht überschreiten.

Dosierungseinstellung und -überwachung

Während der Behandlung mit Ravicti -Patienten sollte klinisch und mit Plasmaammoniakspiegeln befolgt werden, um die Notwendigkeit einer Dosierungstitration zu bestimmen. Überwachen Sie die Plasma -Ammoniakspiegel während der Behandlung mit Ravicti und beim Ändern der Dosierung von Ravicti genau.

Die zur Messung der Plasmaammoniakspiegel verwendeten Methoden variieren zwischen einzelnen Labors und Werte, die unter Verwendung verschiedener Assay -Methoden erhalten wurden, sind möglicherweise nicht austauschbar. Normale Bereiche und therapeutische Zielwerte für Plasmaammoniak hängen von der vom einzelnen Labor verwendeten Assay -Methode ab. Während der Behandlung mit Ravicti beziehen sich auf die assayspezifischen normalen Bereiche und die therapeutischen Zielbereiche für Plasmaammoniak.

Normales Plasmaammoniak

Bei Patienten, die mit Ravicti behandelt wurden, die neurologische Symptome (z. B. Übelkeit erbrechen Kopfschmerz -Somnolenz oder Verwirrung) in Abwesenheit von Ammoniak mit hohem Plasma oder anderen Intercurrent -Erkrankungen zur Erklärung dieser Symptome in Betracht ziehen, die Ravicti -Dosierung zu reduzieren und die Patienten klinisch auf potenzielle Neurotoxizität aus hochphenylacetatatatat (pAA) zu überwachen. Wenn verfügbar verfügbar ist, erhalten Sie Messungen der Plasma -PAA -Konzentrationen und Plasma -Phenylacetylglutamin (PAGN), um das Verhältnis von Plasma -PAA zu PAGN zu berechnen, was dazu beitragen kann, die Dosierung der Ravicti zu leiten. Das PAA -zu -PAGN -Verhältnis betrug im Allgemeinen bei Patienten mit UCDs, die keine signifikante Plasma -PAA -Akkumulation hatten, weniger als 1. Im Allgemeinen kann ein Verhältnis mit hohem PAA zu PAGN auf eine langsamere oder weniger effiziente Konjugationsreaktion zur Bildung von Pagn hinweisen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Klinische Pharmakologie ].

Erhöhtes Plasmaammoniak

Bei Patienten ab 6 Jahren, wenn das Plasmaammoniak erhöht ist, erhöhen die Ravicti -Dosierung, um das Nüchternplasmaammoniak auf weniger als die Hälfte der Obergrenze von Normalen (ULN) aufrechtzuerhalten. Bei Säuglingen und pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren ist es problematisch, dass die Ravicti -Dosierung das erste Ammoniak des Morgens unterhalb der ULN für das Alter unterhalb der ULN einhält. Wenn verfügbar, kann das Verhältnis von PAA zu PAGN in derselben Plasmaprobe zusätzliche Informationen liefern Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Nahrungsproteinaufnahme

Wenn der verfügbare Urin Phenylacetylglutamin (U-PAGN) Messungen verwendet werden, können Messungen verwendet werden, um die Anpassung der Ravicti-Dosierung zu leiten. Jedes Gramm U-PAGn, der über 24 Stunden ausgeschieden wird, deckt Abfallstickstoff ab, das aus 1,4 Gramm Nahrungsprotein erzeugt wird. Wenn die U-PAGN-Ausscheidung nicht ausreicht, um die tägliche Proteinaufnahme der Ernährung abzudecken und das Fastenammoniak größer als die Hälfte der ULN ist, sollte die Ravicti-Dosierung erhöht werden. Die Menge der Dosierungsanpassung sollte die Menge an Proteinmenge, die nicht durch den 24-Stunden-U-PAGN-Ausgang und die geschätzte Ravicti-Dosis pro Gramm pro Gramm Nahrungsprotein aufgenommen wurden, und die maximale tägliche Dosierung (d. H. 17,5 ml) berücksichtigt.

Betrachten Sie den Einsatz von Begleitmedikamenten durch den Patienten wie Probenecid, wenn Sie Entscheidungen zur Anpassung der Dosierung auf der Grundlage von U-PAGN treffen. Probenecid kann zu einer Abnahme der Harnausscheidung von PAGN führen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Wofür werden Colace -Medikamente verwendet?

Dosierungsmodifikationen bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberbeeinträchtigung liegt die empfohlene Startdosis am unteren Ende des empfohlenen Dosierungsbereichs (NULL,5 ml/m ² /Tag) und die Dosierung sollte am niedrigsten gehalten werden, um das Plasmaammoniak des Patienten zu kontrollieren [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Vorbereitung für die Verabreichung von Nasogaströhren oder Gastrostomierohr

Es wird empfohlen, dass alle Patienten, die schlucken können, Ravicti sogar mit Nasogastrik- und/oder Gastrostomie -Röhrchen oral einnehmen. Für Patienten, die kein Nasogastr -Röhrchen oder Gastrostomie -Röhrchen schlucken können, kann Ravicti wie folgt verwendet werden:

• Verwenden Sie eine neue trockene orale Spritze, um jede vorgeschriebene Dosierung von Ravicti aus der Flasche zurückzuziehen.
• Legen Sie die Spitze der Spritze in das Nasogastrik-/Gastrostomieröhrchen.
• Verwendung des Kolbens der Spritze verwalten Ravicti in die Röhre.
• Verwenden Sie eine separate Spritze, um das Nasogastrik-/Gastrostomierohr zu spülen. Einmal mit 10 ml Wasser oder Formel spülen und das Flush abtropfen lassen.
• Bei Bedarf ein zweites Mal ein zweites Mal mit zusätzlichen 10 ml Wasser oder Formel zum Löschen des Rohrs.

Bei Patienten, die ein Volumen von weniger als 1 ml pro Dosis über Nasogastrik- oder Gastrostomierohr benötigen, kann die abgegebene Dosierung aufgrund der Einhaltung von Ravicti an den plastischen Schlauch weniger als zu erwartet sein. Daher sollten diese Patienten nach Beginn von Ravicti -Dosierung oder Dosierungsanpassungen unter Verwendung der Ammoniakspiegel eng überwacht werden.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Orale Flüssigkeit

farblos bis hellgelb 1,1 g/ml Glycerin -Phenylbutyrat (liefert 1,02 g/ml Phenylbutyrat).

Lagerung und Handhabung

Raavicti ^® (Glycerin-Phenylbutyrat) orale Flüssigkeit 1,1 g/ml wird in 25-ml-Glasflaschen mit mehreren Gebrauchsgelieferungen geliefert. Die Flaschen werden in den folgenden Konfigurationen geliefert:

• NDC 75987-050-06: Single 25-ml-Flasche pro Karton
• NDC 75987-050-07: vier 25-ml-Flaschen pro Karton

Speichern Sie bei 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F) mit Exkursionen, die auf 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) zulässig sind. Flasche 28 Tage nach dem Öffnen wegwerfen.

Verteilt von: Horizon Therapeutics USA Inc. Deerfield IL 60015. Überarbeitet: September 2021.

Nebenwirkungen for Ravicti

Die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Markierung beschrieben:

• Neurotoxizität [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Pankreasinsuffizienz oder Darm -Malabsorption [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Assessment of adverse reactions was based on exposure of 45 adult patients (31 female and 14 male) with UCD subtype deficiencies of ornithine transcarbamylase (OTC n=40) carbamoyl phosphate synthetase (CPS n=2) and argininosuccinate synthetase (ASS n=1) in a randomized double-blind active-controlled (RAVICTI vs sodium Phenylbutyrat) Crossover 4-wöchige Studie (Studie 1), in der Patienten 18 Jahre und älter eingestuft wurden [siehe Klinische Studien ]. One of the 45 patients received only sodium phenylbutyrate prior to withdrawing on day 1 of the study due to an adverse reaction.

Die häufigsten Nebenwirkungen (bei mindestens 10% der Patienten), die während der kurzfristigen Behandlung mit Ravicti berichteten, waren Durchfall-Blähungen und Kopfschmerzen. Tabelle 1 fasst unerwünschte Reaktionen zusammen, die bei 2 oder mehr Patienten auftreten, die mit Ravicti oder Natriumphenylbutyrat behandelt wurden (Inzidenz von mindestens 4% in einem Behandlungsarm).

Tabelle 1: Nebenwirkungen bei 2 oder mehr erwachsenen Patienten mit UCDs (mindestens 4% in beiden Behandlungsarms) in Studie 1

Andere Nebenwirkungen

Raavicti has been evaluated in 77 patients with UCDs (51 adult Und 26 pediatric patients ages 2 Jahre bis 17 Jahre) in 2 open-label long-term studies in which 69 patients completed 12 months of treatment with Raavicti (median exposure = 51 weeks). During these studies there were no deaths.

Bei mindestens 10% der erwachsenen Patienten wurden unerwünschte Reaktionen für Übelkeit erbricht, die sich durch Durchfall erbrechen, den Appetit Kopfschmerz und Müdigkeit verringerte.

Bei mindestens 10% der pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Jahren bis 17 Jahren wurden unerwünschte Reaktionen berichtet.

Raavicti has been evaluated in 17 patients with UCDs ages 2 Monate bis weniger als 2 Jahre in 3 open-label studies. The median exposure was 6 months (range 0.2 to 20 months). Adverse reactions reported in at least 10% of pediatric patients aged 2 Monate bis weniger als 2 Jahre were neutropenia Erbrechen constipation Durchfall pyrexia hypophagia Husten nasal congestion rhinorrhea rash Und papule.

Raavicti has been evaluated in 16 patients with UCDs less than 2 months of age (age range 0.1 to 2 months median age 0.5 months) in a single open-label study. The median exposure was 10 months (range 2 to 20 months). Adverse reactions reported in at least 10% of pediatric patients aged less than 2 months were Erbrechen rash gastroesophageal reflux increased hepatic enzymes feeding disorder (decreased appetite hypophagia) anemia Husten dehydration metabolic acidosis thrombocytosis thrombocytopenia neutropenia lymphocytosis Durchfall flatulence constipation pyrexia lethargy Und irritability/agitation.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Ravicti nach der Annahme identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen:

Reiseroute nach San Francisco

• Abnormaler Körpergeruch, einschließlich Hauthaar und Urin
• Betrüger und Knebel
• Dysgeusie oder brennendes Gefühl im Mund

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Ravicti

Potenzial für andere Medikamente, um Ammoniak zu beeinflussen

Kortikosteroide

Die Verwendung von Kortikosteroiden kann den Abbau des Körperproteins verursachen und den Plasmaammoniakspiegel erhöhen. Überwachen Sie den Ammoniakspiegel genau, wenn Corticosteroide und Ravicti gleichzeitig verwendet werden.

Valproinsäure und Haloperidol

Hyperammonämie kann durch Haloperidol und Valproinsäure induziert werden. Überwachen Sie die Ammoniakspiegel genau, wenn die Verwendung von Valproinsäure oder Haloperidol bei Patienten mit UCDs erforderlich ist.

Potenzial für andere Medikamente, um Ravicti zu beeinflussen

Probenecid

Probenecid may inhibit the renal excretion of metabolites of Raavicti including PAGN Und PAA.

Potenzial für Ravicti, andere Medikamente zu beeinflussen

Medikamente mit engen therapeutischen Index, die Substrate von CYP3A4 sind

Raavicti is a weak inducer of CYP3A4 in humans. Concomitant use of Raavicti may decrease the systemic exposure to drugs that are substrates of CYP3A4. Monitor for decreased efficacy of drugs with narrow therapeutic index (e.g. alfentanil quinidine cyclosporine) [sehen Klinische Pharmakologie ].

Midazolam

Die gleichzeitige Verwendung von Ravicti verringerte die systemische Exposition von Midazolam. Überwachen Sie die suboptimale Wirkung von Midazolam bei Patienten, die mit Ravicti behandelt werden.

Warnungen vor Ravicti

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Ravicti

Neurotoxizität

Eine erhöhte Exposition gegenüber PAA Der Hauptmetabolit von Ravicti kann mit der Neurotoxizität bei Patienten mit UCDs verbunden sein. In einer Studie mit erwachsenen Krebspatienten erhielten Probanden Natriumphenylacetat als 1-stündige Infusion zweimal täglich mit zwei Dosisspiegeln von 125 und 150 mg/kg für einen Zeitraum von 2 Wochen. Von 18 Probanden, die eingeschrieben waren, hatten 7 eine Vorgeschichte des Tumors des primären Zentralnervensystems. Anzeichen und Symptome einer potenziellen PAA -Neurotoxizität, die reversibel waren, wurden bei Plasma -PAA -Konzentrationen über 500 Mikrogramm/ml berichtet und umfassten die Hypoakusis -Disorientierung des Gedächtnisses der Hypoakusis -Beeinträchtigung und die Exazerbation der vorliegenden Neuropathie. Die PAA -Konzentrationen wurden nicht gemessen, wenn sich die Symptome auflösten.

Bei gesunden Probanden nach Verabreichung von 4 ml und 6 ml Ravicti dreimal täglich (NULL,2 g/Tag bzw. 19,8 g/Tag) für 3 Tage wurde eine dosisabhängige Erhöhung des nicht-seltsamen Nervensystems unerwünschten Reaktionen beobachtet. Bei Probanden mit unerwünschten Reaktionen des Nervensystems lagen Plasma -PAA -Konzentrationen, die am Tag 3 pro Protokoll gemessen wurden, und nicht immer zu Beginn der Symptome zwischen 8 und 56 Mikrogramm/ml mit 4 ml Ravicti 3 mal täglich und 31 bis 242 Mikrogramm/ml mit 6 ml Ravicti dreimal täglich.

In klinischen Studien bei Patienten mit UCDs, die vor der Verabreichung von Nebenreaktionen von Kopfschmerzen von Kopfschmerzermüdungssymptomen von peripheren Neuropathie -Anfällen Tremor und/oder Schwindel mit Natrium -Phenylbutyrat hatten, wurden. Es wurde keine Korrelation zwischen Plasma -PAA -Konzentration und neurologischen Symptomen identifiziert, aber die Plasma -PAA -Konzentrationen wurden zum Zeitpunkt des Auftretens neurologischer Symptome im Allgemeinen nicht konsistent gemessen [siehe Klinische Pharmakologie ].

Wenn Symptome eines Erbrechens von Übelkeit Kopfschmerzen Schläfrigkeit oder Verwirrung vorliegen, wenn keine hohe Ammoniak oder andere interkürzliche Erkrankungen vorliegen, was diese Symptome erklärt, berücksichtigen das Potenzial für die PAA Dosierung und Verwaltung ].

Pankreasinsuffizienz oder Darm -Malabsorption

Exokrine Pankreasenzyme hydrolysieren Ravicti im Dünndarm, das das Phenylbutyrat der aktiven Einheit von Glycerin trennt. Dieser Prozess ermöglicht es, Phenylbutyrat in den Kreislauf aufzunehmen. Niedrige oder nicht vorhandene Pankreasenzyme oder Darmerkrankungen, die zu einer Fett -Malabsorption führen, können zu einer verringerten oder fehlenden Verdauung von Ravicti und/oder der Absorption von Phenylbutyrat und einer verringerten Kontrolle von Plasmaammoniak führen. Überwachen Sie den Ammoniakspiegel bei Patienten mit Pankreasinsuffizienz oder Darm -Malabsorption eng.

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Patienteninformationen ).

Neurotoxizität

[sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Informieren Sie die Patienten/Pflegekräfte darüber, dass unerwünschte Reaktionen von Ravicti manchmal die gleichen Symptome von hohem Blutammoniak sind. Neurologische Nebenwirkungen können auch mit dem Hauptmetaboliten von Ravicti PAA in Verbindung gebracht werden und können reversibel sein. Blutuntersuchungen für PAA können durchgeführt werden, um die Menge an PAA im Blut zu messen. Weisen Sie den Patienten/die Pflegekraft an, den Gesundheitsdienstleister sofort zu kontaktieren, wenn der Patient erlebt: Übelkeit erbrechen Kopfschmerz -Müdigkeit Somnolence Lightheadness Verwirrung Exazerbation der bereits bestehenden Disorientierungsdisorientierungsdisorientierungsdisorientierung von Gedächtnisdysgeusie oder Hypoakuse.

Schwangerschaft

Melden Sie Schwangerschaften an Horizon unter 1-866-479-6742 [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillzeit

Beraten Sie den Patienten, dass das Stillen während der Behandlung mit Ravicti nicht empfohlen wird [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Verwaltung

• Weisen Sie die Patienten an, Ravicti mit Nahrung oder Formel einzunehmen und über orale Spritze direkt in den Mund zu verabreichen.
• Weisen Sie die Patienten an, die Ravicti -Flasche und die orale Spritze wie folgt zu verwenden:
• Verwenden Sie mit jeder neuen Flasche, die geöffnet ist, einen neuen Adapter für die Einlagenkappe.
• Öffnen Sie die Ravicti -Flasche und verdrehen Sie den neuen Adapter für zurückkleidbare Flaschenkappen.
  • Verwenden Sie eine neue und trockene orale Spritze, um jede vorgeschriebene Dosis Ravicti zurückzuziehen.
  • Verwerfen Sie die orale Spritze nach jeder Dosis.
  • Schließen Sie nach jedem Gebrauch die gebundene Lasche am zurückkleidbaren Flaschenkappenadapter fest.
  • Spülen Sie den zurückkleidbaren Flaschenkappenadapter nicht aus.
  • Flasche und verbleibende Inhalte 28 Tage nach dem Öffnen wegwerfen.
  • Wenn Wasser oder Feuchtigkeit in die Ravicti -Flasche eindringt, wird der Inhalt im Aussehen wolkig. Wenn der Inhalt der Flasche zu irgendeinem Zeitpunkt wolkig erscheint, verwenden Sie die verbleibenden Ravicti in der Flasche und geben Sie sie an die Apotheke zurück, um verworfen zu werden.
• Weisen Sie an, dass Ravicti kurz vor dem Stillen bei Säuglingen, die stillen, verabreicht werden sollte.
• Weisen Sie die Patienten an, Ravicti mündlich zu nehmen, auch wenn sie einen Nasogastrik- und/oder Gastrostomieröhrchen haben. Für Patienten, die nicht schlucken können und eine nasogastrische Röhre oder eine Gastrostomie -Röhre haben, weisen Sie die Patienten/Pflegekräfte an, Ravicti wie folgt zu verabreichen:
  • Verwenden Sie eine neue trockene orale Spritze, um die vorgeschriebene Dosierung von Ravicti aus der Flasche zurückzuziehen.
  • Legen Sie die Spitze der Spritze in die Gastrostomie/Nasogastr -Röhre.
  • Verwendung des Kolbens der Spritze verwalten Ravicti in die Röhre.
  • Verwenden Sie eine separate Spritze, um das Nasogastrik-/Gastrostomierohr zu spülen. Einmal mit 10 ml Wasser oder Formel spülen und das Flush abtropfen lassen.
  • Bei Bedarf ein zweites Mal ein zweites Mal mit zusätzlichen 10 ml Wasser oder Formel zum Löschen des Rohrs.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

In a 2-year study in Sprague-Dawley rats glycerol phenylbutyrate caused a statistically significant increase in the incidence of pancreatic acinar cell adenoma carcinoma and combined adenoma or carcinoma at a dose of 650 mg/kg/day in males (4.7 times the dose of 6.9 mL/m ² /Tag bei erwachsenen Patienten basierend auf kombinierten AUCs für PBA und PAA) und 900 mg/kg/Tag bei Frauen (NULL,4 -fache der Dosis von 6,9 ml/m ² /Tag bei erwachsenen Patienten basierend auf kombinierten AUCs für PBA und PAA). Die Inzidenz der folgenden Tumoren war auch bei weiblichen Ratten bei einer Dosis von 900 mg/kg/Tag erhöht: Schilddrüsenfollikulärzellen -Adenom -Karzinom und kombiniertes Adenom oder Karzinom -Nebennieren -kortikaler Cortical -Adenom- oder Karzinom -Uterine -Endometrial -Stromalpolypen sowie kombiniertes Polypen oder Sarcoma. Die Dosis von 650 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten beträgt das 3 -fache der Dosis von 7,5 ml/m ² /Tag bei pädiatrischen Patienten basierend auf kombinierten Aucs für PBA und PAA. Die Dosis von 900 mg/kg/Tag bei weiblichen Ratten beträgt das 5,5 -fache der Dosis von 7,5 ml/m ² /Tag bei pädiatrischen Patienten basierend auf kombinierten Aucs für PBA und PAA. In einer 26-wöchigen Studie an transgenen (TG.Rash2) -Mäusenglycerin-Phenylbutyrat war bei Dosen von bis zu 1000 mg/kg/Tag nicht tumorigen.

Mutagenese

Glycerin -Phenylbutyrat war im Ames -Test nicht genotoxisch in vitro Chromosomenaberrationstest in menschlichen peripheren Blutlymphozyten oder der vergeblich Ratten -Mikronukleus -Test. Die Metaboliten PBA PAA -Pagn und Phenylacetylglycin waren im Ames -Test nicht genotoxisch oder in vitro Chromosomen -Aberrationstest in chinesischen Hamster -Eierstockzellen.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Glycerin -Phenylbutyrat hatte keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsfunktion bei männlichen und weiblichen Ratten bei oralen Dosen von bis zu 900 mg/kg/Tag. Bei Dosen von 1200 mg/kg/Tag (ungefähr 7 -mal die Dosis von 6,9 ml/m ² /Tag bei erwachsenen Patienten, die auf kombinierten AUCs für PBA und PAA basieren, wurde mütterliche Toxizität beobachtet und die Anzahl der nicht lebensfähigen Embryonen wurde erhöht.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Begrenzte verfügbare Daten mit Ravicti-Anwendung bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein drogenassoziiertes Risiko für schwere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt zu informieren. In einer Tierreproduktionsstudie Verabreichung von oralem Glycerin -Phenylbutyrat an schwangere Kaninchen während der Organogenese in Dosen bis zu 2,7 bis 2,87 ml/m ² /Tag bei erwachsenen Patienten führte zu mütterlicher Toxizität, hatte jedoch keine Auswirkungen auf die Entwicklung von Embryo-Fetal. Darüber hinaus gab es keine nachteiligen Entwicklungseffekte bei der Verabreichung von oralem Glycerin -Phenylbutyrat an schwangere Ratten während der Organogenese beim 1,9 -fachen der Dosis von 6,87 ml/m ² /Tag bei erwachsenen Patienten; Die mütterliche Toxizität verringerte jedoch die fetalen Gewichte und Variationen der Skelettentwicklung wurden bei schwangeren Ratten beobachtet ² /Tag bei erwachsenen Patienten [siehe Daten ]. Report pregnancies to Horizon at 1-866-479-6742.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw. 15 bis 20%.

Daten

Tierdaten

Die orale Verabreichung von Glycerin-Phenylbutyrat während des Zeitraums der Organogenese bis zu 350 mg/kg/Tag bei Kaninchen führte zu mütterlichen Toxizität, aber keine Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung. Die Dosis von 350 mg/kg/Tag bei Kaninchen beträgt ungefähr das 2,7 -fache der Dosis von 6,87 ml/m ² /Tag bei erwachsenen Patienten basierend auf kombiniertem Bereich unter der Plasma-Konzentrationskurve [AUCs] für PBA und PAA. Bei Ratten bei einer oralen Dosis von 300 mg/kg/Tag Glycerin Phenylbutyrat (NULL,9 -fache der Dosis von 6,87 ml/m ² /Tag bei erwachsenen Patienten, die auf kombinierten Aucs für PBA und PAA basieren, während der Organogenese wurden keine Auswirkungen auf die Embryo-Fetal-Entwicklung beobachtet. Dosen von 650 mg/kg/Tag oder mehr produzierte mütterliche Toxizität und nachteilige Auswirkungen auf die Embryo-fetale Entwicklung, einschließlich verringerter fetaler Gewichte und Halsrippen am 7. Gebärmutterhalswirbel. Die Dosis von 650 mg/kg/Tag bei Ratten beträgt ungefähr das 5,7 -fache der Dosis von 6,87 ml/m ² /Tag bei erwachsenen Patienten basierend auf kombinierten AUCs für PBA und PAA. Durch die Reifung der Nachkommen nach oraler Verabreichung bei schwangeren Ratten mit bis zu 900 mg/kg/Tag Glycerin -Phenylbutyrat (NULL,5 -fach die Dosis von 6,87 ml/m ² /Tag bei erwachsenen Patienten basierend auf kombinierten AUCs für PBA und PAA) während der Organogenese und Laktation.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten zum Vorhandensein von Ravicti in der Muttermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen, einschließlich der Neurotoxizität und Tumorigenität bei einem gestillten Kind, werden Patienten während der Behandlung mit Ravicti nicht empfohlen.

Pädiatrische Verwendung

Patienten 2 Jahre bis 17 Jahre alt

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ravicti bei Patienten, die 2 Jahre bis weniger als 18 Jahre alt sind Nebenwirkungen Und Klinische Studien ].

Patienten, die weniger als 2 Jahre alt sind

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ravicti bei Patienten mit UCDs von weniger als 2 Jahren wurde in 3 Open-Label-Studien festgelegt. Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (Plasmaammoniak) und die Sicherheit wurden bei 17 Patienten im Alter von 2 Monaten bis weniger als 2 Jahren und bei 16 Patienten unter 2 Monaten untersucht [siehe Nebenwirkungen Und Klinische Studien ].

Juvenile Animal Toxizity Data

In einer juvenilen Rattenstudie mit täglichen oralen Dosierung, die am postpartalen Tag 2 durch Paarung und Schwangerschaft nach dem REFATATION-Endkörpergewicht durchgeführt wurde ² /Tag bei erwachsenen Patienten basierend auf kombinierten AUCs für PBA und PAA). Lerngedächtnis und motorische Aktivitätsendpunkte waren nicht betroffen. Die Fertilität (Anzahl der schwangeren Ratten) war jedoch um bis zu 25% bei 650 mg/kg/Tag oder höher verringert (NULL,6 -mal die Dosis von 6,87 ml/m ² /Tag bei erwachsenen Patienten basierend auf kombinierten AUCs für PBA und PAA).

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien von Ravicti umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren und älter, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Probanden. Andere gemeldete klinische Erfahrung haben keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs, der die größere Häufigkeit einer verringerten Nieren- oder Herzfunktion von Lebern und einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

Nierenbehinderung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ravicti bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigungen ist unbekannt. Überwachen Sie die Ammoniakspiegel genau, wenn Sie Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion auf Ravicti starten.

Hepatische Beeinträchtigung

Bei Patienten mit UCDs und Leberfunktionsstörungen wurden keine Studien durchgeführt. Da bei Leberpatienten mit Leberbeeinträchtigung die Umwandlung von PAA in Pagn auftritt Klinische Pharmakologie ]. Therefore dosage for patients with moderate to severe hepatic impairment should be started at the lower end of the recommended dosing range Und should be kept on the lowest dose necessary to control their ammonia levels [sehen Dosierung und Verwaltung ].

Überdosierungsinformationen für Ravicti

Während es keine Erfahrung mit Überdosierung in klinischen Studien mit menschlichen Studien gibt, kann ein giftiger Metabolit von Ravicti bei Patienten, die eine Überdosis erhalten, akkumulieren [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Wenn Überexposition auftritt, rufen Sie Ihr Poison Control Center unter 1-800-222-1222 an, um aktuelle Informationen zur Verwaltung der Vergiftung oder Überdosierung zu erhalten.

Kontraindikationen für Ravicti

Raavicti is contraindicated in patients with known hypersensitivity to phenylbutyrate. Signs of hypersensitivity include Keuchen dyspnea Hustening hypotension flushing nausea Und rash.

Keflex für die Dosierung der oberen Atemwege

Klinische Pharmakologie for Ravicti

Wirkungsmechanismus

UCDs sind ererbte Mängel von Enzymen oder Transportern, die für die Synthese von Harnstoff aus Ammoniak erforderlich sind (NH ₃ NH ₄ ). Absence of these enzymes or transporters results in the accumulation of toxic levels of ammonia in the blood Und brain of affected patients. Raavicti is a triglyceride containing 3 molecules of PBA. PAA the major metabolite of PBA is the active moiety of Raavicti. PAA conjugates with glutamine (which contains 2 molecules of nitrogen) via acetylation in the liver Und kidneys to form PAGN which is excreted by the kidneys (Figure 1). On a molar basis PAGN like urea contains 2 moles of nitrogen Und provides an alternate vehicle for waste nitrogen excretion.

Abbildung 1: Ravicti -Wirkungsmechanismus des Wirkstoffs

Pharmakodynamik

Pharmakologische Wirkungen

In klinischen Studien war die gesamte Fläche von 24 Stunden unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) des Ammoniakspiegels während der Umschaltung zwischen Ravicti und Natriumphenylbutyrat im stationären Zustand vergleichbar [siehe Klinische Studien ].

Herzelektrophysiologie

Die Auswirkung mehrerer Dosen von Ravicti 13,2 g/Tag und 19,8 g/Tag (ungefähr 69% und 104% der maximal empfohlenen täglichen Dosierung) auf das QTC-Intervall wurde in einer randomisierten Placebo- und aktiven kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) Vierbehandlungs-Crossover-Cross-Cross-Cross-Cross-Cross-Cross-Studie in 57 gesunden Fächern bewertet. Die Obergrenze der einseitigen 95% CI für die größte, placebokonbereinigte Grundlinie-korrigierte QTC basierend auf der einzelnen Korrekturmethode (QTCI) für Ravicti lag unter 10 ms.

Pharmakokinetik

Absorption

Raavicti is a pro-drug of PBA. Upon oral ingestion PBA is released from the glycerol backbone in the gastrointestinal tract by lipases. PBA derived from Raavicti is further converted by β-oxidation to PAA.

Bei gesunden Fasten erwachsenen Probanden, die eine einzige orale Dosis von 2,9 ml/m erhalten ² von Ravicti Peak Plasmaspiegel von PBA PAA und PAGN traten nach 2 Stunden 4 Stunden bzw. 4 Stunden auf. Bei der Verabreichung von Ravicti-Plasmakonzentrationen von PBA waren bei 15 von 22 Teilnehmern bei der ersten Probenzeit nach der Postdose (NULL,25 Stunden) quantifizierbar. Die mittlere maximale Konzentration (CMAX) für PBA PAA und PAGN betrug 37,0 Mikrogramm/ml 14,9 Mikrogramm/ml bzw. 30,2 Mikrogramm/ml. Bei gesunden Probanden wurde in Plasma intaktes Glycerin -Phenylbutyrat nachgewiesen. Während die Studie nicht schlüssig war, kann die unvollständige Hydrolyse von Glycerin -Phenylbutyrat nicht ausgeschlossen werden.

Bei gesunden Probanden nahm die systemische Exposition gegenüber PAA PBA und PAGN in dosisabhängiger Weise zu. Nach 4 ml Ravicti 3 -mal täglich waren 3 Tage lang die mittlere Cmax und AUC 66 Mikrogramm/ml und 930 Mikrogramm • H/ml für PBA und 28 Mikrogramm/ml bzw. 942 Mikrogramm • H/ml für PAA. In derselben Studie nach 6 ml Ravicti dreimal täglich waren 3 Tage lang die mittlere Cmax und AUC 100 Mikrogramm/ml und 1400 Mikrogramm • H/ml für PBA und 65 μg/ml bzw. 2064 Mikrogramm • H/ml für PAA.

Bei erwachsenen Patienten mit UCDs, die mehrere Dosen von Ravicti -maximalen Plasmakonzentrationen im stationären Zustand (CMAXSS) von PBA PAA und PAGN nach 8 Stunden 12 Stunden bzw. 10 Stunden nach der ersten Dosis tagsüber traten. Das intakte Glycerin -Phenylbutyrat war bei Patienten mit UCDs bei Plasma nicht nachweisbar.

In klinischen Studien von Ravicti bei Patienten mit UCDs sind die Peak -beobachteten PAA -Konzentrationen nach Altersgruppe in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2: Spitzen -PAA -Konzentrationen bei Patienten mit UCDs, die in klinischen Studien mit Ravicti behandelt wurden

Verteilung

In vitro das Ausmaß der Plasmaproteinbindung für ¹⁴ C-markierte Metaboliten betrugen 81% bis 98% für PBA (über 1 bis 250 Mikrogramm/ml) und 37% bis 66% für PAA (über 5 bis 500 Mikrogramm/ml). Die Proteinbindung für PAGN betrug 7% bis 12% und es wurden keine Konzentrationseffekte festgestellt.

Beseitigung

Stoffwechsel

Bei oraler Verabreichung hydrolyzieren Pankreas -Lipasen Ravicti (d. H. Glycerol -Phenylbutyrat) und entlassen Sie PBA. PBA unterliegt einer β-Oxidation zu PAA, die mit Glutamin in der Leber und in der Niere durch das Enzym Phenylacetyl-CoA konjugiert ist: L-Glutamin-N-Acetyltransferase zur Bildung von Pagn. PAGN wird anschließend im Urin beseitigt.

Die Sättigung der Konjugation von PAA und Glutamin zur Bildung von PAGN wurde durch Anstieg des Verhältnisses von Plasma -PAA zu Pagn mit zunehmender Dosis und mit zunehmendem Schweregrad der Leberbeeinträchtigung vorgeschlagen.

Bei gesunden Probanden nach Verabreichung von 4 ml 6 ml und 9 ml 3-mal täglich betrug das Verhältnis des mittleren AUC0-23H von PAA zu PAGN 1 1,25 bzw. 1,6. In einer separaten Studie an Patienten mit Leberbeeinträchtigung (Kind-Pugh B und C) betrugen die Verhältnisse der mittleren Cmax-Werte für PAA zu Szene bei allen Patienten, die mit 6 ml und 9 ml zweimal täglich dosiert wurden, 3 und 3,7.

In in vitro Untersucht die spezifische Aktivität von Lipasen für Glycerin -Phenylbutyrat in der folgenden abnehmenden Reihenfolge: Pankreas -Triglycerid -Lipase -Carboxylesterlipase und Pankreas -Lipase -verwandtes Protein 2. Weitere Glycerol -Phenylbutyat war hydrolperiert in vitro durch Esterasen im menschlichen Plasma. In diesen in vitro Studien ein vollständiges Verschwinden von Glycerin-Phenylbutyrat produzierte kein molaräquivalentes PBA, was auf die Bildung von Mono- oder Bishester-Metaboliten hinweist. Die Bildung von Mono- oder Bisestern wurde jedoch beim Menschen nicht untersucht.

Ausscheidung

Der mittlere (SD) Prozentsatz der verabreichten PBA, die als PAGN ausgeschieden wurde, betrug bei Erwachsenen ungefähr 69% (17) und 66% (24) bei pädiatrischen Patienten mit UCDs im stationären Zustand. PAA und PBA repräsentierten kleinere Harnmetaboliten, die jeweils weniger als 1% der verabreichten PBA -Dosis ausführten.

Spezifische Populationen

Alter

Kinderbevölkerung

Die pharmakokinetische Bevölkerungsmodellierung und Dosierungssimulationen deuten darauf hin, dass die Körperoberfläche die signifikanteste Kovariate ist und die Variabilität der PAA -Clearance erklärt. Die PAA -Clearance betrug 10,9 l/h 16,4 l/h bzw. 24,4 l/h für Patienten im Alter von 3 bis 5 6 bis 11 und 12 bis 17 Jahren mit UCDs.

In pediatric patients with UCDs (n = 14) ages 2 Monate bis weniger als 2 Jahre PAA clearance was 6.8 L/h.

In pediatric patients with UCDs (n = 16) ages less than 2 months PAA clearance was 3.8 L/h. The mean peak ratio of PAA to PAGN in UCD patients aged birth to less than 2 months was higher (mean: 1.6; range 0.1 to 7.1) than that of UCD patients aged 2 Monate bis weniger als 2 Jahre (mean 0.5; range 0.1 to 1.2).

Sex

In healthy adult subjects a gender effect was found for all metabolites with women generally having higher plasma concentrations of all metabolites than men at a given dose level. In healthy female subjects mean Cmax for PAA was 51 Und 120% higher than in male volunteers after administration of 4 mL Und 6 mL 3 times daily for 3 days respectively. The dose normalized mean AUC0-23h for PAA was 108% higher in females than in males.

Nierenbehinderung

Die Pharmakokinetik von Ravicti bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, einschließlich Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) oder solchen auf Hämodialyse wurden nicht untersucht [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Hepatische Beeinträchtigung

The effects of hepatic impairment on the pharmacokinetics of RAVICTI were studied in patients with mild moderate and severe hepatic impairment of (Child-Pugh class A B and C respectively) receiving 100 mg/kg of RAVICTI twice daily for 7 days.

Das Plasmaglycerin -Phenylbutyrat wurde bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung nicht gemessen.

Langsame Fe Iron Supplement 325 mg

Nach mehreren Dosen von Ravicti bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung von Child-Pugh A B- und C-Geometrie-Durchschnitt der PBA lag 42% 84% bzw. 50%, während die geometrische Durchschnittsreum von PAA 22% 53% bzw. 94% höher lag als bei gesunden Probanden.

In patients with hepatic impairment of Child-Pugh A B Und C geometric mean AUCt of PAGN was 42% 27% Und 22% lower respectively than that in healthy subjects.

Der Anteil der PBA, die als PAGN im Urin in Child-Pugh A B und C ausgeschieden wurde, betrug 80% 58% bzw. 85% und bei gesunden Freiwilligen 67%.

In another study in patients with moderate Und severe hepatic impairment (Child-Pugh B Und C) mean Cmax of PAA was 144 micrograms/mL (range: 14 to 358 micrograms/mL) after daily dosing of 6 mL of Raavicti twice daily while mean Cmax of PAA was 292 micrograms/mL (range: 57 to 655 micrograms/mL) after daily dosing of 9 mL of Raavicti twice daily. The ratio of mean Cmax values for PAA to PAGN among all patients dosed with 6 mL Und 9 mL twice daily were 3 Und 3.7 respectively.

Nach mehreren Dosen war eine PAA Dosierung und Verwaltung ].

Arzneimittelinteraktionsstudien

In vitro PBA oder PAA haben CYP1A2 nicht induziert, was darauf hindeutete vergeblich Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln durch Induktion von CYP1A2 ist unwahrscheinlich.

In in vitro Studien PBA in einer Konzentration von 800 Mikrogramm/ml verursachten eine reversible Hemmung von Cytochrom P450 Isoenzymen CYP2C9 CYP2D6 und CYP3A4/5 (Testosteron 6β-Hydroxylase-Aktivität). Der in vitro Die Studie schlug das vor vergeblich Arzneimittelwechselwirkungen mit Substraten von CYP2D6 können nicht ausgeschlossen werden. Die Hemmung der CYP -Isoenzyme 1A2 2C8 2C19 und 2D6 durch PAA bei Konzentration von 2,8 mg/ml wurde beobachtet in vitro . Die klinische Implikation dieser Ergebnisse ist unbekannt.

Auswirkungen von Ravicti auf andere Medikamente

Midazolam

In healthy subjects when oral midazolam was administered after multiple doses of Raavicti (4 mL three times a day for 3 days) under fed conditions the mean Cmax Und AUC for midazolam were 25% Und 32% lower respectively compared to administration of midazolam alone. In addition the mean Cmax Und AUC for 1-hydroxy midazolam were 28% Und 58% higher respectively compared to administration of midazolam alone [sehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Celecoxib

Die gleichzeitige Verabreichung von Ravicti beeinflusste die Pharmakokinetik von Celecoxib, ein Substrat von CYP2C9, nicht signifikant. Wenn 200 mg Celecoxib nach mehreren Dosen Ravicti (4 ml dreimal täglich dreimal täglich für 6 Tage pro Tag) oral verabreicht wurde (ein Standardfrühstück wurde 5 Minuten nach der Verabreichung von Celecoxib konsumiert), betrug der mittlere Cmax und AUC für Celecoxib nur nach der Verwaltung von Celecoxib allein.

Klinische Studien

Klinische Studien In Adult Patients With UCDs

Aktive kontrollierte 4-wöchige Nichtinferioritätsstudie (Studie 1)

Eine randomisierte, doppelblinde aktive kontrollierte Crossover-Nichtinferioritätsstudie (Studie 1) verglich Ravicti mit Natriumphenylbutyrat durch Bewertung der Ammoniakspiegel bei Patienten mit UCDs, die sich vor der Aufnahme für die Kontrolle ihrer UCD auf Natriumphenylbutyrat befanden. Die Patienten mussten eine bestätigte Diagnose von UCD mit Mängeln von CPS -OTC oder ASS einbezogen, die über enzymatische biochemische oder genetische Tests bestätigt wurden. Die Patienten mussten bei der Registrierung keine klinischen Hinweise auf eine Hyperammonämie haben und durften keine Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie die Ammoniakspiegel erhöhen (z. B. Valproat), erhöhen den Proteinkatabolismus (z. B. Kortikosteroide) oder die Nieren -Clearance (z. B. Probenecid) signifikant beeinflussen. Der primäre Endpunkt war der 24-Stunden-AUC (ein Maß für die Exposition gegenüber Ammoniak über 24 Stunden) für venöses Ammoniak an den Tagen 14 und 28, wenn erwartet wurde, dass die Medikamente im stationären Zustand liegen. Die statistische Nichteinheitlichkeit würde festgestellt, wenn die Obergrenze des 2-seitigen 95% CI für das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (Ravicti/Natrium-Phenylbutyrat) für den Endpunkt 1,25 oder weniger betrug.

45 Patienten wurden randomisiert 1: 1 bis 1 von 2 Behandlungsarmen, um entweder zu erhalten

• Natriumphenylbutyrat für 2 Wochen → Ravicti für 2 Wochen; oder
• Raavicti for 2 weeks → sodium phenylbutyrate for 2 weeks.

Natriumphenylbutyrat oder Ravicti wurden dreimal täglich mit Mahlzeiten verabreicht. Die Dosis von Ravicti wurde berechnet, um die gleiche Menge an PBA zu liefern wie die Natriumphenylbutyrat -Dosis, die die Patienten beim Eintritt in die Studie einnahmen. 44 Patienten erhielten in der Studie mindestens 1 Dosis Ravicti.

Die Patienten hielten sich an einer niedrig proteinreichen Diät ein und erhielten während der gesamten Studie Aminosäure-Nahrungsergänzungsmittel. Nach 2 Wochen der Dosierung hatten die Patienten bei jeder Behandlung einen stationären Zustand erreicht, bei denen alle Patienten 24 Stunden Ammoniakmessungen hatten.

Die demografischen Merkmale der 45 in Studie 1 eingeschriebenen Patienten waren wie folgt: Durchschnittsalter bei der Aufnahme betrug 33 Jahre (Bereich: 18 bis 75 Jahre); 69% waren weiblich; 33% hatten eine Krankheit für Erwachsene; 89% hatten einen OTC -Mangel; 7% hatten einen Arschmangel; 4% hatten einen CPS -Mangel.

Raavicti was non-inferior to sodium phenylbutyrate with respect to the 24-hour AUC for ammonia. Forty-four patients were evaluated in this analysis. Bedeuten 24-hour AUCs for ammonia during steady-state dosing were 866 micromol•h/L Und 977 micromol•h/L with Raavicti Und sodium phenylbutyrate respectively. The ratio of geometric means was 0.91 [95% CI 0.8 1.04].

Die mittleren Ammoniakspiegel über 24 Stunden nach 2 Wochen Dosierung (am Tag 14 und 28) in der kurzblinden Kurzzeitstudie (Studie 1) sind in Abbildung 2 unten angezeigt. Der mittlere und mediane maximale Ammoniakspiegel (CMAX) über 24 Stunden und 24-Stunden-AUC für Ammoniak sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Ammoniakwerte über verschiedene Labors wurden nach der Standardisierung der Einheiten zu mikromol/l auf einen gemeinsamen normalen Bereich von 9 bis 35 Mikromol/l normalisiert:

Normalisierte Ammoniak (Mikromol/L) = Ammoniak -Anzeige in Mikromol/L x (35/ULN eines für jeden Assay angegebenen Laborreferenzbereichs)

Abbildung 2: Ammoniakspiegel bei erwachsenen Patienten mit UCDs in Kurzzeitbehandlungsstudie 1

Tabelle 3: Ammoniakspiegel bei erwachsenen Patienten mit UCDs in Kurzzeitbehandlungsstudie 1

Open-Label-Unkontrollierte Erweiterungsstudie bei Erwachsenen

Eine langfristige (12-Monats) unkontrollierte Open-Label-Studie (Studie 2) wurde durchgeführt, um die monatliche Ammoniakkontrolle und die hyperammonämische Krise über einen Zeitraum von 12 Monaten zu bewerten. Insgesamt 51 Erwachsene waren in der Studie und alle bis auf 6 wurden von Natriumphenylbutyrat in Ravicti umgewandelt. Der venöse Ammoniakspiegel wurde monatlich überwacht. Die mittleren Nüchtern-Ammoniakwerte bei Erwachsenen in Studie 2 lagen während der Langzeitbehandlung mit Ravicti innerhalb der normalen Grenzen (Bereich: 6 bis 30 Mikromol/l). Von 51 erwachsenen Patienten, die an der 12-monatigen Open-Label-Behandlung mit Ravicti 7-Patienten (14%) teilnahmen, berichteten insgesamt 10 hyperammonämische Krisen. Das während der Studie 2 gemessene Fastenammoniak ist in Abbildung 3 angezeigt. Ammoniakwerte über verschiedene Laboratorien wurden auf einen gemeinsamen normalen Bereich von 9 bis 35 Mikromol/l normalisiert.

Abbildung 3: Ammoniakspiegel bei erwachsenen Patienten mit UCDs in Langzeitbehandlungsstudie 2

Open-Label-Langzeitstudie bei Erwachsenen

Eine Langzeitstudie mit offenem Label (Studie 5) wurde durchgeführt, um die Ammoniakkontrolle bei erwachsenen Patienten mit UCDs zu bewerten. Die Studie umfasste Patienten mit UCDs, die die Sicherheitsverlängerungen von Studie 1 Studie 3 oder Studie 4 abgeschlossen hatten (Studie 2 3e bzw. 4E). Insgesamt 43 erwachsene Patienten zwischen 19 und 61 Jahren waren in der Studie. Die mediane Länge der Studienteilnahme betrug 1,9 Jahre (Bereich 0 bis 4,5 Jahre). Der venöse Ammoniakspiegel wurde mindestens alle 6 Monate überwacht. Die mittleren Nüchtern-Ammoniakwerte bei erwachsenen Patienten in Studie 5 lagen während der langfristigen (24 Monate) Behandlung mit Ravicti (Bereich: 24,2 bis 31,4 Mikromol/l) innerhalb der normalen Grenzen. Von den 43 erwachsenen Patienten, die an der Open-Label-Behandlung mit Ravicti 9-Patienten (21%) teilnahmen, berichteten insgesamt 21 hyperammonämische Krisen. Ammoniakwerte in verschiedenen Labors wurden auf einen gemeinsamen normalen Bereich von 10 bis 35 Mikromol/l normalisiert.

Klinische Studien In Pediatric Patienten 2 Jahre bis 17 Jahre alt With UCDs

Die Wirksamkeit von Ravicti bei pädiatrischen Patienten, die 2 bis 17 Jahre mit UCDs im Alter von 2 Jahren im Alter von UCDs sind, wurde in 2 Fix-Sequenz-Natrium-Phenylbutyaten mit Ravicti-Switchover-Studien bewertet (Studien 3 und 4). Studie 3 betrug 7 Tage und Studie 4 war 10 Tage in der Dauer.

Diese Studien verglichen die Ammoniakspiegel von Patienten mit Ravicti mit den Ammoniakspiegeln von Patienten mit Natriumphenylbutyrat bei 26 pädiatrischen Patienten zwischen 2 Monaten und 17 Jahren mit UCDs. Vier Patienten unter 2 Jahren wurden aufgrund unzureichender Daten von dieser Analyse ausgeschlossen. Die Dosis von Ravicti wurde berechnet, um die gleiche Menge an PBA zu liefern wie die Dosis von Natriumphenylbutyrat, die die Patienten beim Eintritt in die Studie einnahmen. Natriumphenylbutyrat oder Ravicti wurden in geteilten Dosen mit Mahlzeiten verabreicht. Die Patienten hielten während der gesamten Studie an eine niedrig proteinreiche Diät ein. Nach einer Dosierungszeit mit jeder Behandlung wurden alle Patienten 24 Stunden venöser Ammoniakmessungen sowie Blut- und Urin -pharmakokinetische Bewertungen unterzogen.

Wie genau funktioniert Plan B?

Die UCD -Subtypen umfassten OTC (n = 12) ASL (n = 8) und ASS -Mangel (n = 2) und die Patienten erhielten eine mittlere Ravicti -Dosis von 8 ml/m ² /Tag (8.8 g/m ² /Tag) with doses ranging from 1.4 to 13.1 mL/m ² /Tag (1.5 to 14.4 g/m ² /Tag). Doses in these patients were based on previous dosing of sodium phenylbutyrate.

Die 24-Stunden-Aucs für Ammoniak (AUC0-24H) bei 11 pädiatrischen Patienten, die 6 bis 17 Jahre alt sind, waren zwischen den Behandlungen mit UCDs (Studie 3) und 11 pädiatrische Patienten 2 bis 5 Jahre im Alter von UCDs (Studie 4) ähnlich. Bei pädiatrischen Patienten betrug das Ammoniak AUC0-24H 604 bis 17 Jahre 604 Mikromol. Bei Patienten zwischen 2 Jahren und 5 Jahren mit UCDs betrug das Ammoniak AUC0-24H 632 Mikromol • H/L gegenüber 720 mikromol • H/l auf Ravicti gegen Natriumphenylbutyrat.

Die mittleren Ammoniakspiegel über 24 Stunden in kurzfristigen Studien mit offener Label 3 und 4 zu gemeinsamen Zeitpunkten sind in Abbildung 4 angezeigt. Ammoniakwerte über verschiedene Laboratorien wurden auf einen gemeinsamen normalen Bereich von 9 bis 35 mikromol/l unter Verwendung der folgenden Formel nach der Standardisierung der Einheiten zu Mikromol/l normalisiert.

• Normalisierte Ammoniak (Mikromol/L) = Ammoniak -Anzeige in Mikromol/L x (35/ULN eines für jeden Assay angegebenen Laborreferenzbereichs)

Abbildung 4: Ammoniakspiegel bei pädiatrischen Patienten 2 bis 17 Jahre mit UCDs in kurzfristigen Behandlungsstudien 3 und 4

Open-Label-Unkontrollierte Erweiterungsstudien bei pädiatrischen Patienten 2 bis 17 Jahre alt

Langfristige (12 Monate) unkontrollierte offene Label-Studien wurden durchgeführt, um die monatliche Ammoniakkontrolle und hyperammonämische Krisen über einen Zeitraum von 12 Monaten zu bewerten. In zwei Studien (Studie 2, in denen auch Erwachsene und hier als Studie 3E verwiesene Studie 3 bezeichnet wurden) wurden insgesamt 26 pädiatrische Patienten im Alter von 6 Jahren bis 17 Jahren aufgenommen und alle bis auf 1 wurden von Natriumphenylbutyrat in Ravicti umgewandelt. Die mittleren nüchternen venösen Ammoniakspiegel lagen während der Langzeitbehandlung mit Ravicti innerhalb der normalen Grenzen (Bereich 17 bis 23 Mikromol/l). Von den 26 pädiatrischen Patienten, die 6 bis 17 Jahre alt waren und an diesen beiden Studien teilnahmen, berichteten 5 Patienten (19%) insgesamt 5 hyperammonämische Krisen. Die während dieser beiden Verlängerungsstudien von 6 bis 17 Jahren gemessenen Fastenammoniakspiegel sind in Abbildung 5 dargestellt. Ammoniakwerte über verschiedene Labors wurden auf einen gemeinsamen normalen Bereich von 9 bis 35 Mikromol/l normalisiert.

Abbildung 5: Ammoniakspiegel bei pädiatrischen Patienten 2 bis 17 Jahre mit UCDs in Langzeitbehandlungsstudien 2 und 3E

In an extension of Study 4 (referred to as Study 4E) after a median time on study of 4.5 months (range: 1 to 5.7 months) 2 of 16 pediatric patients ages 2 years to 5 years had experienced three hyperammonemic crises.

Open-Label-Langzeitstudie bei pädiatrischen Patienten 1 Jahr bis 17 Jahre alt

Eine Langzeitstudie mit offenem Label (Studie 5) wurde durchgeführt, um die Ammoniakspiegel bei pädiatrischen Patienten mit UCD zu bewerten. Die Studie umfasste Patienten mit UCDs, die Studien 2 3E und 4E abgeschlossen hatten. In die Studie wurden insgesamt 45 pädiatrische Patienten im Alter von 1 Jahr bis 17 Jahren aufgenommen. Die mediane Behandlungslänge betrug 1,7 Jahre (Bereich 0,2 bis 4,6 Jahre). Der venöse Ammoniakspiegel wurde mindestens alle 6 Monate überwacht. Die mittleren Ammoniakwerte bei pädiatrischen Patienten in Studie 5 lagen während der langfristigen (24 Monate) Behandlung mit Ravicti (Bereich: 15,4 bis 25,1 Mikromol/l) innerhalb der normalen Grenzen. Von den 45 pädiatrischen Patienten, die an der Open-Label-Behandlung mit Ravicti 11 Patienten (24%) teilnahmen, berichteten insgesamt 22 hyperammonämische Krisen. Ammoniakwerte in verschiedenen Labors wurden auf einen gemeinsamen normalen Bereich von 10 bis 35 Mikromol/l normalisiert.

Klinische Studien In Pediatric Patienten, die weniger als 2 Jahre alt sind With UCDs

Die Wirksamkeit von Ravicti bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren mit UCDs wurde in unkontrollierten offenen Label -Studien bewertet (Studien 4/4E 5 [siehe Klinische Studien In Pediatric Patienten 2 Jahre bis 17 Jahre alt With UCDs ] und 6). Insgesamt 17 pädiatrische Patienten mit UCDs im Alter von 2 Monaten bis weniger als 2 Jahren nahmen an Studien 4/4E 5 und 6 teil. Studie 6 nahm 16 pädiatrische Patienten unter 2 Monaten ein.

Unkontrollierte Open-Label-Studien bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 Monaten bis weniger als 2 Jahren (Studien 4/4E 5)

Insgesamt 7 Patienten mit UCDs im Alter von 2 Monaten bis weniger als 2 Jahren nahmen an Studien 4/4E und 5 teil. In diesen Studien gab es 7 6 6 6 und 3 pädiatrische Patienten, die 1 6 9 12 bzw. 18 Monate abgeschlossen hatten (mittlere und mittlere Exposition von 15 bzw. 17 Monaten). Die Patienten wurden von Natriumphenylbutyrat in Ravicti umgewandelt. Die Dosierung von Ravicti wurde berechnet, um die gleiche Menge an PBA zu liefern wie die Natriumphenylbutyrat -Dosierung, die die Patienten beim Eintritt in die Studie einnahmen.

Die Patienten erhielten eine mittlere Ravicti -Dosis von 7,5 ml/m ² /Tag (8.2 g/m ² /Tag) with doses ranging from 3,3 bis 12,3 ml/m ² /Tag (3.7 to 13.5 g/m ² /Tag). Patients were dosed three times per day (n=3) or four times per day (n = 4).

Die venösen Ammoniakspiegel wurden an den Tagen 1 3 und 10 in Studie 4 und in Woche 1 in Studie 4E überwacht. Zwei Patienten hatten am Tag 1 der Behandlung erhöhte Ammoniakwerte (122 mikromol/l bzw. 111 mikromol/l) und hatten keine assoziierten Anzeichen und Symptome einer Hyperammonämie. Am Tag 10/Woche 1 hatten sechs der 7 Patienten einen normalen Ammoniakspiegel (weniger als 100 Mikromol/l), während der verbleibende Patient am Tag 10 einen erhöhten Ammoniakwert hatte (168 mikromol/l) und asymptomatisch war.

Während der Verlängerungszeit wurden die venösen Ammoniakspiegel monatlich überwacht. Die Ammoniakwerte in verschiedenen Laboratorien wurden zur Vergleichbarkeit zu einem gemeinsamen normalen pädiatrischen Bereich von 28 bis 57 mikromol/l normalisiert (transformiert). Die mittleren Ammoniakspiegel bei pädiatrischen Patienten im Monat 1 3 6 9 und 12 betrugen während der Behandlung mit Ravicti 58 49 34 65 bzw. 31 mikromol/l.

Drei Patienten berichteten über insgesamt 3 hyperammonämische Krisen, die als Anzeichen und Symptome definiert sind, die mit einer Hyperammonämie (wie häufigen Erbrechen von Übelkeit Kopfschmerz Lethargie -Reizbarkeitskämpfer und/oder Schläfrigkeit) im Zusammenhang mit hohen Ammoniakspiegeln (mehr als 100 Mikromol/l) und medizinischem Intervention übereinstimmen. Hyperammonämische Krisen wurden durch eine Gastroenteritis -Erbrechen -Infektion oder kein ausfälltes Ereignis (ein Patient) ausgefällt. Es gab 4 Patienten mit einem Ammoniakspiegel, das 100 Mikromol/L überstieg, was nicht mit einer hyperammonämischen Krise assoziiert war.

Unkontrollierte Open-Label-Studie bei pädiatrischen Patienten unter 2 Jahren (Studie 6)

Studie 6 war eine unkontrollierte Open -Label -Studie bei pädiatrischen Patienten, die weniger als 2 Jahre alt waren. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der erfolgreiche Übergang zu Ravicti innerhalb eines Zeitraums von 4 Tagen, gefolgt von 3 Tagen der Beobachtung für insgesamt 7 Tage, in denen ein erfolgreicher Übergang als keine Anzeichen und Symptome von Hyperammonämie und einem venösen Ammoniakspiegel von weniger als 100 Mikromol/l definiert wurde. Die Ammoniakspiegel wurden während des Übergangs und am 7. Tag auf bis zu 4 Tage überwacht.

Pädiatrische Patienten 2 Monate bis weniger als 2 Jahre alt

Insgesamt 10 pädiatrische Patienten mit UCDs im Alter von 2 Monaten bis weniger als 2 Jahren nahmen an Studien 6 teil, von denen 6 Patienten von Natriumphenylbutyrat in Ravicti und 1 Patient aus Natriumphenylbutyrat und Natriumbenzoat umgewandelt wurden. Die Dosierung von Ravicti wurde berechnet, um die gleiche Menge an PBA zu liefern wie die Natriumphenylbutyrat -Dosierung, die die Patienten beim Eintritt in die Studie einnahmen. Zwei Patienten wurden behandelt und erhielten eine Ravicti-Dosierung von 7,5 ml/m ² /Tag Und 9.4 mL/m ² /Tag respectively. One additional patient was gradually discontinued from intravenous sodium benzoate Und sodium phenylacetate while Raavicti was initiated. The dosage of Raavicti after transition was 8.5 mL/m ² /Tag.

Es gab 9 7 7 4 1 und 4 pädiatrische Patienten, die 1 3 6 12 18 bzw. 24 Monate abgeschlossen haben (mittlere und mittlere Exposition von 9 bzw. 9 Monaten).

Die Patienten erhielten eine mittlere Ravicti -Dosis von 8 ml/m ² /Tag (8.8 g/m ² /Tag) with doses ranging from 4.8 to 11.5 mL/m ² /Tag (5.3 to 12.6 g/m ² /Tag). Patients were dosed three times a day (n=6) four times a day (n = 2) or five or more times a day (n=2).

Neun Patienten übergingen erfolgreich wie vom primären Endpunkt definiert. Ein weiterer Patient entwickelte am Tag 3 der Dosierung eine Hyperammonämie und erlebte nach der Platzierung von Jejunal -Röhrchen am Tag 4 chirurgische Komplikationen (Darmperforation und Peritonitis). Dieser Patient entwickelte am Tag 6 eine hyperammonämische Krise und starb anschließend an Sepsis an der Peritonitis, die nicht mit dem Drogen verbunden war. Obwohl zwei Patienten Tag 7 Ammoniakwerte von 150 mikromol/l bzw. 111 mikromol/l hatten, hatte keine assoziierten Anzeichen und Symptome einer Hyperammonämie.

Während der Verlängerungsphase wurden die venösen Ammoniakspiegel monatlich überwacht. Die Ammoniakwerte in verschiedenen Laboratorien wurden zur Vergleichbarkeit zu einem gemeinsamen normalen pädiatrischen Bereich von 28 bis 57 mikromol/l normalisiert (transformiert). Der mittlere normalisierte Ammoniakspiegel bei pädiatrischen Patienten in Monaten 1 2 3 4 5 6 9 12 15 18 und 24 waren 67 53 78 93 78 67 38 38 36 48 und 53 Mikromol/L während der Behandlung mit Ravicti. Drei Patienten berichteten über insgesamt 7 hyperammonämische Krisen, die in Studie 4/4e und 5 hyperammonämische Krisen definiert wurden, durch Erbrechen der gastroenteritis oberen Atemwegsinfektion verringerte die Kalorienaufnahme oder hatte kein identifiziertes Ausfällenereignis (3 Ereignisse). Es gab einen weiteren Patienten mit einem Ammoniakspiegel, der 100 Mikromol/L überstieg, was nicht mit einer hyperammonämischen Krise assoziiert war.

Pädiatrische Patienten im Alter von weniger als 2 Monaten

Insgesamt 16 pädiatrische Patienten, die weniger als 2 Monate alt waren, nahmen an Studie 6 beteiligt. Das Durchschnittsalter bei der Aufnahme betrug 0,5 Monate (Bereich: 0,1 bis 2 Monate). Acht Patienten hatten OTC -Mangel 7 Patienten hatten einen ASS -Mangel und 1 Patient hatten einen ASL -Mangel. Zehn der 16 Patienten wechselten innerhalb von 3 Tagen nach der Behandlung von Natriumphenylbutyrat nach Ravicti, und ihre anfängliche Dosierung von Ravicti wurde berechnet, um die gleiche Menge an Phenylbutyrat wie die vor der Ravicti -Dosierung verabreichte Natriumphenylbutyrat -Dosierung zu liefern. Drei der 16 Patienten waren behandelt ² /Tag. The remaining 3 of the 16 patients transitioned from intravenous sodium benzoate Und sodium phenylacetate to Raavicti within 3 days of treatment Und their initial dosages of Raavicti were 10.4 10.9 Und 10.9 mL/m ² /Tag.

Von den 16 Patienten 16 14 12 6 und 3 Patienten wurden 1 3 6 12 bzw. 18 Monate behandelt.

Nach der ersten 7-tägigen Übergangszeit erhielten Patienten eine mittlere Ravicti-Dosierung von 8 ml/m ² /Tag (8.8 g/m ² /Tag) with doses ranging from 3.1 bis 12,7 ml/m ² /Tag (3.4 to 14 g/m ² /Tag). The frequency of dosing varied throughout the study. The majority of patients were dosed three times per day with feeding. No patients discontinued during the 7-day transition phase. Ammonia values across different laboratories were normalized (transformed) to a common normal pediatric range of 28 to 57 micromol/L for comparability.

Während der Sicherheitsverlängerungsphase (Monate 1-24) wurden die venösen Ammoniakspiegel in den ersten 6 Monaten der Behandlung und danach monatlich überwacht, bis die Patienten die Studie beendet oder abgeschlossen haben. Während der Sicherheitsverlängerungsphase 1 wurde der Patient aufgrund eines unerwünschten Ereignisses (erhöhte Leberenzyme) aus der Studie abgebrochen (erhöhte Leberenzyme). 2 Patienten wurden von der Studie von ihren Eltern/Erziehungsberechtigten und 4 Patienten frühzeitig aus der Studie abgenommen, um sich einer Lebertransplantation zu unterziehen (Protokoll-definierte Abbruchkriterium). Die normalisierten Ammoniakspiegel bei pädiatrischen Patienten mit verfügbaren Werten (die je nach Behandlungsmonat variiert) in Studie 6 bei Patienten unter 2 Monaten sind in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4: Ammoniak* Spiegel bei pädiatrischen Patienten im Alter von weniger als 2 Monaten mit UCDs in Studie 6

Fünf Patienten (alle weniger als 1 Monat alt) hatten insgesamt 7 hyperammonämische Krisen, die in Studie 4/4E und 5. hyperammonämische Krisen definiert wurden, wurden durch Veränderung der Ernährung (1 Ereignis) durch obere Atemwege (2 Ereignisse) ausgelöst oder hatten kein identifiziertes exkleingendes Ereignis (4 Ereignisse).

Patienteninformationen für Ravicti

Keine Informationen zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie die Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Abschnitt.