Romazicic

Beschreibung für Romazicic

Flumazenil Injection USP ist ein Benzodiazepinrezeptor -Antagonist. Chemisch Flumazenil ist Ethyl 8- Fluor-56-Dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-Imidazo [15-A] (14) Benzodiazepin-3-Carboxylat. Flumazenil hat eine Imidazobenzodiazepin -Struktur und ein berechnetes Molekulargewicht von 303,3 und die folgende Strukturformel:

Flumazenil ist eine weiße bis breite kristalline Verbindung mit einem Octanol: Puffer-Partitionskoeffizient von 14 bis 1 bei pH 7,4. Es ist in Wasser unlöslich, aber in sauren wässrigen Lösungen leicht löslich. Die Flumazenil -Injektion ist als sterile parenterale Dosierungsform für die intravenöse Verabreichung erhältlich. Jede ml enthält 0,1 mg Flumazenil, die mit 1,8 mg Methylparaben 0,2 mg Propylparaben 0,9% Natriumchlorid 0,01% Edetat -Dissodium und 0,01% Essigsäure zusammengefasst; Der pH wird mit Salzsäure und/oder bei Bedarf Natriumhydroxid auf ungefähr 4 eingestellt.

Verwendet für Romazicon

Erwachsene Patienten

Die Flumazenil -Injektion ist für die vollständige oder teilweise Umkehrung der beruhigenden Wirkungen von Benzodiazepinen angezeigt, in denen eine Vollnarkose mit Benzodiazepinen induziert und/oder aufrechterhalten wurde, bei denen Sedierung mit Benzodiazepinen für diagnostische und therapeutische Verfahren und für das Management von Benzodiazepine produziert wurde.

Pädiatrische Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren)

Die Flumazenil -Injektion ist für die Umkehrung der mit Benzodiazepinen induzierten bewussten Sedierung angezeigt (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN : Pädiatrische Verwendung ).

Dosierung für Romazicon

Die Flumazenil -Injektion wird nur für den intravenösen Gebrauch empfohlen. Es ist mit 5% Dextrose in Wasserlactatatated Ringer und Normal -Kochsalzlösung kompatibel. Wenn die Flumazenil -Injektion in eine Spritze gezogen oder mit einer dieser Lösungen gemischt wird, sollte sie nach 24 Stunden verworfen werden. Für eine optimale Sterilitätsflumazenil -Injektion sollte die Injektion bis kurz vor der Verwendung in der Fläschchen bleiben. Wie bei allen parenteralen Arzneimitteln sollte die Flumazenil -Injektion vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Container dies zulassen.

Um die Wahrscheinlichkeit von Schmerzen an der Injektionsstelle zu minimieren, sollte die Flumazenil -Injektion durch eine frei laufende intravenöse Infusion in eine große Vene verabreicht werden.

Umkehrung der bewussten Sedierung

Erwachsene Patienten

Für die Umkehrung der sedativen Wirkungen von Benzodiazepinen, die zur bewussten Sedierung verabreicht wurden, beträgt die empfohlene anfängliche Dosis der Flumazenil -Injektion über 15 Sekunden intravenös 0,2 mg (2 ml). Wenn das gewünschte Bewusstseinsniveau nicht erhalten wird, nachdem weitere 45 Sekunden gewartet wurden, kann eine zweite Dosis von 0,2 mg (2 ml) in Intervallen von 60 Sekunden (bis zu maximal 4 zusätzliche Male) in eine maximale Gesamtdosis von 1 mg (10 ml) injiziert und wiederholt werden. Die Dosierung sollte aufgrund der Reaktion des Patienten mit den meisten Patienten, die auf Dosen von 0,6 mg bis 1 mg reagieren, individualisiert werden (siehe Individualisierung der Dosierung ).

Im Falle einer Resektion können wiederholte Dosen nach Bedarf in Intervallen von 20 Minuten verabreicht werden. Für die Wiederholungsbehandlung sollten nicht mehr als 1 mg (mit 0,2 mg/min angegeben) zu einem einzigen Zeitpunkt verabreicht werden, und in einer Stunde sollten nicht mehr als 3 mg verabreicht werden. Es wird empfohlen, die Flumazenil -Injektion als die Reihe kleiner Injektionen (nicht als einzelne Bolus -Injektion) verabreicht zu werden, damit der Praktiker die Umkehrung der Sedierung in den ungefähren gewünschten Endpunkt kontrolliert und die Möglichkeit nachteiliger Auswirkungen minimiert (siehe Individualisierung der Dosierung ).

Pädiatrische Patienten

Für die Umkehrung der sedativen Wirkungen von Benzodiazepinen, die zur bewussten Sedierung bei pädiatrischen Patienten über 1 Jahr verabreicht wurden, beträgt die empfohlene anfängliche Dosis 0,01 mg/kg (bis zu 0,2 mg) intravenös über 15 Sekunden. Wenn das gewünschte Bewusstseinsniveau nicht erhalten wird, nachdem weitere 45 Sekunden weitere Injektionen von 0,01 mg/kg (bis zu 0,2 mg) gewartet und bei Bedarf in Intervallen von 60 Sekunden (bis zu maximal 4 zusätzliche Male) bis zu einer maximalen Gesamtdosis von 0,05 mg/kg oder 1 mg oder 1 mg oder 1 mg, die günstiger sind, wiederholt werden können. Die Dosis sollte aufgrund der Reaktion des Patienten individualisiert werden. Die mittlere Gesamtdosis in der pädiatrischen klinischen Studie mit Flumazenil betrug 0,65 mg (Bereich: 0,08 mg bis 1,00 mg). Ungefähr die Hälfte der Patienten erforderte maximal fünf Injektionen.

Resedation trat bei 7 von 60 pädiatrischen Patienten auf, die 10 Minuten nach Beginn der Flumazenil -Injektionsverabreichung vollständig aufmerksam waren (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN : Pädiatrische Verwendung ). The safety Und efficacy of repeated flumazenil administration in pediatric patients experiencing resedation have not been established.

Es wird empfohlen, die Flumazenil -Injektion als die Reihe kleiner Injektionen (nicht als einzelne Bolus -Injektion) verabreicht zu werden, damit der Praktiker die Umkehrung der Sedierung in den ungefähren gewünschten Endpunkt kontrolliert und die Möglichkeit nachteiliger Auswirkungen minimiert (siehe Individualisierung der Dosierung ).

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Flumazenil -Injektion bei der Umkehrung der bewussten Sedierung bei pädiatrischen Patienten unter dem Alter von 1 Jahr wurde nicht festgestellt.

Umkehrung der Vollnarkose bei erwachsenen Patienten

Für die Umkehrung der Sedativen Wirkungen von Benzodiazepinen, die für die Vollnarkose verabreicht wurden, beträgt die empfohlene anfängliche Dosis der Flumazenil -Injektion über 15 Sekunden intravenös 0,2 mg (2 ml). Wenn das gewünschte Bewusstseinsniveau nicht erhalten wird, nachdem weitere 45 Sekunden gewartet wurden, kann eine weitere Dosis von 0,2 mg (2 ml) injiziert und bei Bedarf in Intervallen von 60 Sekunden (bis zu maximal 4 zusätzliche Zeiten) bis zu einer maximalen Gesamtdosis von 1 mg (10 ml) wiederholt werden. Die Dosierung sollte aufgrund der Reaktion des Patienten mit den meisten Patienten, die auf Dosen von 0,6 mg bis 1 mg reagieren, individualisiert werden (siehe Individualisierung der Dosierung ).

Im Falle einer Resektion können wiederholte Dosen nach Bedarf in Intervallen von 20 Minuten verabreicht werden. Für die Wiederholungsbehandlung sollten nicht mehr als 1 mg (mit 0,2 mg/min angegeben) zu einem einzigen Zeitpunkt verabreicht werden, und in einer Stunde sollten nicht mehr als 3 mg verabreicht werden. Es wird empfohlen, die Flumazenil -Injektion als die Reihe kleiner Injektionen (nicht als einzelne Bolus -Injektion) verabreicht zu werden, damit der Praktiker die Umkehrung der Sedierung in den ungefähren gewünschten Endpunkt kontrolliert und die Möglichkeit nachteiliger Auswirkungen minimiert (siehe Individualisierung der Dosierung ).

Management von vermuteten Benzodiazepin -Überdosis bei erwachsenen Patienten

Für die anfängliche Behandlung einer bekannten oder vermuteten Benzodiazepin -Überdosis beträgt die empfohlene anfängliche Dosis der Flumazenil -Injektion 0,2 mg (2 ml) intravenös über 30 Sekunden. Wenn das gewünschte Bewusstseinsniveau nicht erhalten wird, nachdem 30 Sekunden gewartet werden, kann eine weitere Dosis von 0,3 mg (3 ml) über weitere 30 Sekunden verabreicht werden. Weitere Dosen von 0,5 mg (5 ml) können über 30 Sekunden in Intervallen von 1 Minute bis zu einer kumulativen Dosis von 3 mg verabreicht werden.

Beeilen Sie die Verabreichung der Flumazenil -Injektion nicht. Die Patienten sollten vor der Verabreichung des Arzneimittels einen sicheren Atemweg und einen intravenösen Zugang haben und allmählich geweckt werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Die meisten Patienten mit einer Überdosierung von Benzodiazepin werden auf eine kumulative Dosis von 1 mg bis 3 mg Flumazenil -Injektion ansprechen, und Dosen über 3 mg haben nicht zuverlässig zusätzliche Wirkungen. In seltenen Fällen kann Patienten mit einer teilweisen Reaktion bei 3 mg zusätzliche Titration bis zu einer Gesamtdosis von 5 mg (langsam auf die gleiche Weise verabreicht) erfordern.

Wenn ein Patient 5 Minuten nach Erhalt einer kumulativen Dosis von 5 mg Flumazenil -Injektion nicht reagiert hat, ist die Hauptursache für die Sedierung wahrscheinlich nicht auf Benzodiazepine und eine zusätzliche Flumazenil -Injektion dürfte keine Wirkung haben.

Im Falle einer Resedierung kann bei Bedarf wiederholte Dosen in Intervallen von 20 Minuten verabreicht werden. Für die Wiederholungsbehandlung sollten nicht mehr als 1 mg (mit 0,5 mg/min angegeben) zu einem Zeitpunkt verabreicht werden, und in einer Stunde sollten nicht mehr als 3 mg verabreicht werden.

Sicherheit und Handhabung

Die Flumazenil -Injektion wird in versiegelten Dosierungsformen geliefert und ist für den Gesundheitsdienstleister kein bekanntes Risiko darstellt. Es sollte routinemäßig darauf geachtet werden, dass die Aerosolerzeugung bei der Vorbereitung von Spritzen auf die Injektion vermieden werden, und verschüttete Medikamente sollten mit kaltem Wasser von der Haut gespült werden.

Wie geliefert

5 ml Mehrfachnutzungsfläschchen mit 0,1 mg/ ml Flumazenil - Boxen von 10 Boxen

10 ml Mehrfachnutzungsfläschchen mit 0,1 mg/ml Flumazenil - Boxen von 10 Boxen

Lagerung

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Exkursionen, die auf 15 ° bis 30 ° C (59 ° bis 86 ° F) zulässig sind [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ].

Hergestellt von: Hikma Pharmaceutical (Portugal) S.A. Verteilt von: West-Ward Pharmaceutical Corp. Eatontwn NJ 07724 USA. Revieed: August 2010

Nebenwirkungen for Romazicon

Schwerwiegende Nebenwirkungen

Bei Patienten, die Flumazenil in verschiedenen klinischen Umgebungen erhalten haben, sind Todesfälle aufgetreten. Der Großteil der Todesfälle trat bei Patienten mit schwerer zugrunde liegender Erkrankung oder bei Patienten auf, die große Mengen an Nicht-Benzodiazepin-Medikamenten (normalerweise cyclische Antidepressiva) als Teil einer Überdosis aufgenommen hatten.

In allen klinischen Umgebungen sind schwerwiegende unerwünschte Ereignisse aufgetreten, und Krämpfe sind die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Die Verabreichung von Flumazenil wurde mit dem Einsetzen von Krämpfen bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung in Verbindung gebracht, und bei Patienten, die sich auf Benzodiazepineffekte verlassen, um Anfälle zu kontrollieren Warnungen ).

Zwei der 446 Patienten, die Flumazenil in kontrollierten klinischen Studien zur Behandlung einer Benzodiazepin -Überdosis erhielten, hatten Herzdysrhythmien (1 ventrikuläre Tachykardie 1 Junctional Tachycardia).

Unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden als mit der Verabreichung von Flumazenil (sowohl allein als auch für die Umkehrung der Benzodiazepin -Effekte) zusammenhängen und wurden in Studien mit 1875 Personen berichtet, die Flumazenil in kontrollierten Studien erhielten. Unerwünschte Ereignisse, die am häufigsten mit Flumazenil allein verbunden waren, waren auf Schmerz der Schwindel -Injektionsstelle erhöht, die Schwitzen Kopfschmerzen und abnormales oder verschwommenes Sehen (3% bis 9%) erhöhten.

Körper als Ganzes: Müdigkeit (Asthenie -Unwohlsein) Kopfschmerzinjektionsstelle Schmerz* Injektionsstelle Reaktion (Thrombophlebitis Hautanomalieausschlag)

Herz -Kreislauf -System: Hautvasodilatation (schwitzende spülende heißen Flushes)

Verdauungssystem: Übelkeit Erbrechen (11%)

Nervensystem: Agitation (anxiety nervousness dry mouth tremor palpitations insomnia dyspnea hyperventilation)* Schwindel (vertigo ataxia) (10%) emotional lability (crying abnormal depersonalization euphoria increased tears depression dysphoria paranoia)

Besondere Sinne: Abnormale Vision (SEFZEIGE FEELDEFECT DIPLOPIE) Parästhesie (Empfindung Abnormale Hypoästhesie)

Alle nachteiligen Reaktionen traten in 1% bis 3% der Fälle auf, sofern nicht anders gekennzeichnet.

Der beobachtete Prozentsatz berichtete, wenn mehr als 9%.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden in den klinischen Studien selten (weniger als 1%) beobachtet, aber wahrscheinlich als in Bezug auf die Verabreichung von Flumazenil und/oder die Umkehrung der Benzodiazepin -Effekte bezeichnet:

Nervensystem: Verwirrung (difficulty concentrating delirium) convulsions (see Warnungen ) Somnolence (Stupor)

Besondere Sinne: Abnormale Anhörung (vorübergehende Hörbehinderung Hyperacusis Tinnitus)

Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten in den klinischen Studien mit Frequenzen von weniger als 1% auf. Ihre Beziehung zur Flumazenil -Verwaltung ist unbekannt, sie werden jedoch als Warninformationen für den Arzt aufgenommen.

Körper als Ganzes: streng zitternd

Herz -Kreislauf -System: Arrhythmie (atriale nodal ventrikuläre Extraser) Bradykardie Tachykardie Hypertonie Brustschmerzen

Verdauungssystem: Schluckauf

Nervensystem: Sprachstörung (Dysphonie dicke Zunge)

Nicht in dieser Liste enthalten sind operative Standortschmerzen, die bei Patienten, die Placebo erhalten, mit der gleichen Häufigkeit auftraten wie bei Patienten, die Flumazenil zur Umkehrung der Sedierung nach einem chirurgischen Eingriff erhielten.

*zeigt die Reaktion in 3% bis 9% der Fälle an.

Zusätzliche unerwünschte Reaktionen, die während der Nachmarkterfahrung angegeben wurden

Die folgenden Ereignisse wurden während des Einsatzes von Flumazenil nach der Anbietung gemeldet.

Nervensystem: Angst Panikattacken bei Patienten mit Panikstörungen.

Entzugssymptome können nach einer schnellen Injektion von Flumazenil bei Patienten mit langfristiger Exposition gegenüber Benzodiazepinen auftreten.

Um vermutete unerwünschte Reaktionen zu melden, wenden Sie sich an die West-Ward Pharmaceutical Corp. unter 1-877-233-2001 oder die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Drogenmissbrauch und Abhängigkeit

Die Flumazenil -Injektion wirkt als Benzodiazepin -Antagonist die Wirkung von Benzodiazepinen bei Tieren, und Mann antagonisiert die Benzodiazepin -Verstärkung in Tiermodellen erzeugt Dysphorie bei normalen Probanden und hat keinen Missbrauch in Fremdmarketing gemeldet.

Obwohl Flumazenil eine Benzodiazepin-ähnliche Struktur hat, wirkt es nicht als Benzodiazepin-Agonist im Menschen und ist keine kontrollierte Substanz.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Romazicon

Die Interaktion mit anderen Depressiva des Zentralnervensystems als Benzodiazepine wurde nicht speziell untersucht; Es wurden jedoch keine schädlichen Wechselwirkungen beobachtet, als Flumazenil nach der Inhalationsanästhetik -Muskelrelaxantien der Betäubungsmittel und Muskel -Relaxans -Antagonisten verabreicht wurde, die in Verbindung mit Sedierung oder Anästhesie verabreicht wurden.

Bei der Verwendung von Flumazenil bei gemischter Arzneimittelüberdosierung ist besondere Vorsicht erforderlich Warnungen ).

Die Verwendung von Flumazenil wird bei epileptischen Patienten, die seit einem längeren Zeitraum eine Benzodiazepin -Behandlung erhalten, nicht empfohlen. Obwohl Flumazenil eine leichte intrinsische antikonvulsive Wirkung ausübt, kann seine abrupte Unterdrückung der schützenden Wirkung eines Benzodiazepin -Agonisten bei epileptischen Patienten zu Krämpfen führen.

Flumazenil blockiert die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen durch Wettbewerbswechselwirkung auf Rezeptorebene. Die Auswirkungen von Nichtbenzodiazepin -Agonisten auf Benzodiazepinrezeptoren wie Zopiclon -Triazolopyridazine und andere werden ebenfalls durch Flumazenil blockiert.

Die Pharmakokinetik von Benzodiazepinen ist in Gegenwart von Flumazenil unverändert und umgekehrt.

Es gibt keine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Ethanol und Flumazenil.

Verwendung bei ambulanten Patienten

Die Auswirkungen von Flumazenil können sich abnutzen, bevor ein lang wirkendes Benzodiazepin vollständig aus dem Körper geräumt wird. Im Allgemeinen ist ein Patient keine Anzeichen einer Sedierung innerhalb von 2 Stunden nach einer 1-mg-Dosis Flumazenil schwerwiegender Formen zu einem späteren Zeitpunkt unwahrscheinlich. Für jeden Patienten, bei dem entweder lang wirkende Benzodiazepine (z. Individualisierung der Dosierung ).

Aufgrund des erhöhten Risikos von Nebenwirkungen bei Patienten, die regelmäßig Benzodiazepine einnehmen VORSICHTSMASSNAHMEN : Verwendung bei Drogen- und alkoholabhängigen Patienten ).

Labortests

Es werden keine spezifischen Labortests empfohlen, um die Reaktion des Patienten zu befolgen oder mögliche Nebenwirkungen zu identifizieren.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Labor-/Labortest

Die mögliche Wechselwirkung von Flumazenil mit häufig verwendeten Labortests wurde nicht bewertet.

Warnungen for Romazicon

Die Verwendung von Flumazenil wurde mit dem Auftreten von Anfällen in Verbindung gebracht.

Diese sind am häufigsten bei Patienten mit Benzodiazepinen für Langzeit-Sedierung oder in Fällen von Überdosierungen, in denen Patienten Anzeichen einer schwerwiegenden zyklischen Antidepressiva-Überdosis aufweisen.

Praktiker sollten die Dosierung von Flumazenil individualisieren und bereit sein, Anfälle zu verwalten.

Risiko von Anfällen

Die Umkehrung der Benzodiazepin-Effekte kann mit dem Einsetzen von Anfällen in bestimmten Hochrisikopopulationen verbunden sein. Mögliche Risikofaktoren für Anfälle umfassen: gleichzeitige maßgeblich-hypnotische Arzneimittelentzugsmedikamente mit wiederholten Dosen von parenteralen Benzodiazepinen myoklonischem Ruckeln oder Anfallsaktivität vor der Verabreichung von Flumazenil in Überdosierungsfällen oder gleichzeitigen zyklischen Antidepressiva-Vergiftungen.

Flumazenil wird in Fällen einer schwerwiegenden zyklischen Antidepressiva -Vergiftung nicht empfohlen, die sich durch motorische Anomalien (wachsame Starrheit fokaler Anfall) aufweist (breite QRS -ventrikuläre Dysrhythmie -Herzblockade) Anticholinerg -Anzeichen (Mydriasis -Trocken -Mucocosa -Hypoperistalse) und Kardiovaskulus -Kollaps -Kollaps -Kollaps -Kollaps -Kollaps -Kollaken -Kollaps -Kollaps -Kollaken -Kollaken -Anzeichen bei. In solchen Fällen sollte Flumazenil zurückgehalten werden und der Patient sollte sediert bleiben (mit Beatmungs- und Kreislaufunterstützung bei Bedarf), bis die Anzeichen einer Antidepressiva -Toxizität nachgelassen wurden. Die Behandlung mit Flumazenil hat keinen anderen Nutzen für den schwer kranken Patienten mit gemischtem Überdosis als die Umkehrung der Sedierung und sollte in Fällen, in denen Anfälle (aus irgendeinem Ursache) wahrscheinlich verwendet werden, nicht verwendet werden.

Die meisten Krämpfe, die mit der Verabreichung von Flumazenil verbunden sind, erfordern eine Behandlung und wurden erfolgreich mit Benzodiazepinen Phenytoin oder Barbituraten behandelt. Aufgrund des Vorhandenseins von Flumazenil kann höher als die üblichen Dosen von Benzodiazepinen erforderlich sein.

Hypentilation

Patienten, die Flumazenil für die Umkehrung der Benzodiazepin -Effekte (nach bewusster Sedierung oder Vollnarkose) erhalten haben, sollten auf eine geeignete Zeit (bis zu 120 Minuten) auf der Grundlage der Dosis und der Dauer der Wirkung der Wirkung der verwendeten Benzodiazepin (bis zu 120 Minuten) überwacht werden.

Dies liegt daran, dass Flumazenil bei Patienten aufgrund der Benzodiazepin -Verabreichung nicht als wirksame Behandlung für die Hypoventilation festgelegt wurde. Bei gesunden männlichen Freiwilligen ist Flumazenil in der Lage, Benzodiazepin-induzierte Depression der Beatmungsreaktionen auf Hyperkapnie und Hypoxie nach einer Benzodiazepin allein umzukehren. Eine solche Depression kann jedoch wiederkommen, da die Beatmungswirkung typischer Dosen von Flumazenil (1 mg oder weniger) vor den Auswirkungen vieler Benzodiazepine abnimmt. Die Auswirkungen von Flumazenil auf die Beatmungsreaktion nach Sedierung mit einem Benzodiazepin in Kombination mit einem Opioid sind inkonsistent und wurden nicht ausreichend untersucht. Die Verfügbarkeit von Flumazenil verringert die Notwendigkeit einer sofortigen Erkennung von Hypoventilation und der Fähigkeit, durch Einrichtung einer Atemwege und der Unterstützung der Belüftung effektiv einzugreifen.

Überdosierungsfälle sollten immer auf Formen überwacht werden, bis die Patienten stabil sind und die Untersuchung unwahrscheinlich ist.

Vorsichtsmaßnahmen for Romazicon

Rückkehr der Sedierung

Es ist zu erwarten, dass Flumazenil die Wachsamkeit von Patienten verbessert, die sich von einem Verfahren mit Sedierung oder Anästhesie mit Benzodiazepinen erholen, sollten jedoch nicht durch eine angemessene Zeit der Überwachung der Nachverfahren ersetzt werden. Die Verfügbarkeit von Flumazenil verringert die mit der Verwendung großer Dosen von Benzodiazepinen zur Sedierung verbundenen Risiken nicht.

Die Patienten sollten auf die Atemdepression der Resedation überwacht werden (siehe Warnungen ) oder andere anhaltende oder wiederkehrende agonistische Effekte für einen angemessenen Zeitraum nach der Verabreichung von Flumazenil.

Resation ist in Fällen, in denen Flumazenil verabreicht wird, eine niedrige Dosis eines kurzen Benzodiazepins ( <10 mg midazolam). It is most likely in cases where a large single or cumulative dose of a benzodiazepine has been given in the course of a long procedure along with neuromuscular blocking agents Und multiple anesthetic agents.

In den klinischen Studien wurde bei 1% bis 3% der erwachsenen Patienten eine tiefgreifende Untersuchung beobachtet. In klinischen Situationen, in denen die Untersuchung bei erwachsenen Patienten verhindert werden muss, möchten Ärzte möglicherweise die anfängliche Dosis (bis zu 1 mg Flumazenil bei 0,2 mg/min) nach 30 Minuten und möglicherweise nach 60 Minuten wiederholen. Dieser Dosierungsplan, der in klinischen Studien nicht untersucht wurde, war in einer pharmakologischen Studie bei normalen Freiwilligen wirksam.

Die Verwendung von Flumazenil zur Umkehrung der Auswirkungen von Benzodiazepinen, die für die bewusste Sedierung verwendet wurden, wurde in einer klinischen Studie mit offener Label untersucht, an der 107 pädiatrische Patienten zwischen 1 und 17 Jahren beteiligt waren. Diese Studie legte darauf hin, dass pädiatrische Patienten, die nach der Behandlung mit Flumazenil vollständig wach geworden sind, ein Wiederauftreten von Sedierung, insbesondere jüngere Patienten (1 bis 5 Jahre) auftreten können. VORSICHTSMASSNAHMEN : Pädiatrische Verwendung ). The safety Und effectiveness of repeated flumazenil administration in pediatric patients experiencing resedation have not been established.

Verwendung auf der Intensivstation

Flumazenil sollte auf der Intensivstation mit Vorsicht aufgenommen werden, da das Risiko einer nicht anerkannten Benzodiazepin -Abhängigkeit in solchen Umgebungen erhöht ist. Flumazenil kann bei Patienten, die physisch von Benzodiazepinen abhängig sind Individualisierung der Dosierung Und Warnungen ).

Die Verabreichung von Flumazenil zur Diagnose von Benzodiazepin-induzierter Sedierung auf der Intensivstation wird aufgrund des oben beschriebenen Risikos unerwünschter Ereignisse nicht empfohlen. Darüber hinaus ist die prognostische Bedeutung des Versagens eines Patienten, auf Flumazenil zu reagieren, in Fällen, die durch andere traumatische Medikamente für Stoffwechselstörungen als Benzodiazepine oder andere Gründe, die nicht mit der Belegung von Benzodiazepin -Rezeptor verbunden sind, verwirrt sind.

Verwendung bei Benzodiazepin -Überdosierung

Flumazenil ist als Ergänzung nicht als Ersatz für die ordnungsgemäße Verwaltung der Atemzugang zu Atemstraßen und Unterstützung der internen Dekontamination durch Laven- und Holzkohle sowie eine angemessene klinische Bewertung gedacht.

Die erforderlichen Maßnahmen sollten vor der Verabreichung von Flumazenil eingeleitet werden, um die Atemwegsprüfung und den intravenösen Zugang zu sichern. Bei Erregung können Patienten versuchen, Endotrachealrohre und/oder intravenöse Linien als Ergebnis von Verwirrung und Aufregung nach dem Erwachen zurückzuziehen.

Kopfverletzung

Flumazenil sollte bei Patienten mit Kopfverletzungen mit Vorsicht verwendet werden, da es bei Patienten, die Benzodiazepine erhalten, durch die Auslösung von Krämpfen oder bei der Veränderung des zerebralen Blutflusses verwendet werden können. Es sollte nur von Praktikern verwendet werden, die darauf vorbereitet werden, solche Komplikationen zu verwalten, falls sie eintreten sollten.

Verwendung mit neuromuskulären Blockiermitteln

Flumazenil sollte nicht verwendet werden, wenn die Auswirkungen der neuromuskulären Blockade vollständig umgekehrt wurden.

Verwendung bei psychiatrischen Patienten

Es wurde berichtet, dass Flumazenil Panikattacken bei Patienten mit Panikstörung in der Vorgeschichte hervorruft.

Schmerzen bei der Injektion

Um die Wahrscheinlichkeit von Schmerzen oder Entzündungen an der Injektionsstelle zu minimieren, sollte Flumazenil durch eine frei fließende intravenöse Infusion in eine große Vene verabreicht werden. Lokale Reizungen können nach Extravasation in perivaskuläre Gewebe auftreten.

Verwendung bei Atemwegserkrankungen

Die primäre Behandlung von Patienten mit schwerer Lungenerkrankung, bei denen aufgrund von Benzodiazepinen schwerwiegende Atemdepressionen auftreten, sollte eine angemessene Beatmungsunterstützung sein (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ) anstelle der Verabreichung der Flumazenil -Injektion. Flumazenil ist in der Lage, benzodiazepin-induzierte Veränderungen des Beatmungsantriebs bei gesunden Freiwilligen teilweise umzukehren, hat jedoch nicht klinisch wirksam erwiesen.

Verwendung bei Herz -Kreislauf -Erkrankungen

Flumazenil erhöhte die Arbeit des Herzens nicht, wenn sie Benzodiazepine bei Herzpatienten umkehrten, wenn sie in den in der klinischen Literatur angegebenen Studien mit einer Geschwindigkeit von 0,1 mg/min in Gesamtdosen von weniger als 0,5 mg verabreicht wurden. Flumazenil allein hatte keine signifikanten Auswirkungen auf kardiovaskuläre Parameter, wenn sie an Patienten mit stabiler ischämischer Herzerkrankungen verabreicht wurden.

Verwendung bei Lebererkrankungen

Die Clearance von Flumazenil wird bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Lebererkrankungen auf 40% bis 60% der Normalen reduziert und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung auf 25% normal Klinische Pharmakologie : Pharmakokinetik ). While the dose of flumazenil used for initial reversal of benzodiazepine effects is not affected repeat doses of the drug in liver disease should be reduced in size or frequency.

Verwendung bei Drogen- und alkoholabhängigen Patienten

Flumazenil sollte bei Patienten mit Alkoholismus und anderen Arzneimittelabhängigkeiten aufgrund der erhöhten Häufigkeit der Benzodiazepin -Toleranz und -abhängigkeit mit Vorsicht verwendet werden, die in diesen Patientenpopulationen beobachtet wurden.

Flumazenil wird weder als Behandlung für die Abhängigkeit von Benzodiazepin noch zur Behandlung von langwierigen Benzodiazepin -Abstinenz -Syndromen empfohlen, die nicht untersucht wurden.

Die Verabreichung von Flumazenil kann den Entzug von Benzodiazepin bei Tieren und Männern auslösen. Dies wurde bei gesunden Freiwilligen beobachtet, die bis zu 2 Wochen lang mit therapeutischen Dosen oraler Lorazepam behandelt wurden und die Auswirkungen wie heiße Spülung und Tremor mit kumulativen Dosen von bis zu 3 mg Dosen Flumazenil zeigten.

Bei einigen erwachsenen Patienten in klinischen Studien sind ähnliche nachteilige Erfahrungen auf den Flumazenil -Ausfall des Benzodiazepinentzugs aufgetreten. Solche Patienten hatten ein kurzlebiges Syndrom, das durch schwindelerregende Verwirrung emotionaler Labilitätsstrafen (mit Anzeichen und Symptomen von Angstzuständen) und milde sensorische Verzerrungen gekennzeichnet war. Diese Reaktion war bei Dosen über 1 mg am häufigsten in der dosisbedingten Behandlung als die Beruhigung selten erforderlich und war normalerweise kurzlebig. Bei Bedarf wurden diese Patienten (5 bis 10 Fälle) erfolgreich mit üblichen Dosen eines Barbiturates A Benzodiazepin oder einem anderen Beruhigungsmittel behandelt.

Die Praktiker sollten davon ausgehen, dass die Verabreichung von Flumazenil bei Patienten mit einer festgelegten körperlichen Abhängigkeit von Benzodiazepinen dosisabhängige Entzugssyndrome auslösen kann und die Behandlung von Entzugssyndromen für Alkohol-Barbiturate und quer-tolerante Beruhigungsmittel komplizieren kann.

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um das krebserzeugende Potential von Flumazenil zu bewerten.

Mutagenese

Im AMES -Test wurden im AMES -Test unter Verwendung von fünf verschiedenen Testerstämmen keine Hinweise auf die Mutagenität festgestellt. Assays auf mutagenisches Potential in S. cerevisiae D7 und in chinesischen Hamsterzellen wurden als negativ angesehen, ebenso wie Blastogenese -Assays in vitro in peripheren menschlichen Lymphozyten und vergeblich In einem Maus -Mikronukleus -Assay. Flumazenil führte zu einem leichten Anstieg der außerplanmäßigen DNA -Synthese in der Rattenhepatozytenkultur in Konzentrationen, die ebenfalls zytotoxisch waren; Bei männlichen Mauskeimzellen in einem wurde keine Erhöhung der DNA -Reparatur beobachtet vergeblich DNA -Reparaturassay.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine Fortpflanzungsstudie an männlichen und weiblichen Ratten zeigte keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bei oralen Dosierungen von 125 mg/kg/Tag. Aus den verfügbaren Daten über den Bereich unter der Kurve (AUC) bei Tieren und Mann stellte die Dosis 120 -fache aus der menschlichen Exposition aus einer maximal empfohlenen intravenösen Dosis von 5 mg.

Schwangerschaft

Schwangerschaft Category C

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Verwendung von Flumazenil bei schwangeren Frauen.

Flumazenil sollte nur während der Schwangerschaft verwendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Teratogene Wirkungen

Flumazenil wurde auf Teratogenität bei Ratten und Kaninchen nach oralen Behandlungen von bis zu 150 mg/kg/Tag untersucht. Die Behandlungen während der Hauptorganogenese waren an den Tagen 6 bis 15 Schwangerschaften bei der Ratte und den Tagen 6 bis 18 der Schwangerschaft im Kaninchen. Bei Ratten oder Kaninchen bei 150 mg/kg wurden keine teratogenen Effekte beobachtet; Die Dosis basierend auf den verfügbaren Daten in der Fläche unter der Plasma-Konzentrationskurve (AUC) war 120x bis 600 x die menschliche Exposition aus einer maximal empfohlenen intravenösen Dosis von 5 mg beim Menschen. Bei Kaninchen wurden embryozidale Effekte (wie durch erhöhte Vorimplantations- und Postimplantationsverluste belegt) bei 50 mg/kg oder 200x beobachtet, die menschliche Exposition aus einer maximal empfohlenen intravenösen Dosis von 5 mg. Die No-Effect-Dosis von 15 mg/kg bei Kaninchen repräsentiert 60x der menschlichen Exposition.

Nichtteratogene Wirkungen

Eine tierische Fortpflanzungsstudie wurde bei Ratten bei oralen Dosierungen von 5 25 und 125 mg/kg/Tag Flumazenil durchgeführt. Das Überleben des Puppens wurde während der Laktationsperiode beim Entwöhnungsgewicht bei der hochdosierten Gruppe (125 mg/kg/Tag) verringert und die Eruption und Ohrenöffnung in den Nachkommen verzögert; Die Verzögerung der Ohröffnung war mit einer Verzögerung des Erscheinungsbilds der Hörschaltungsreaktion verbunden. Für die anderen Dosisgruppen wurden keine behandlungsbedingten Nebenwirkungen festgestellt. Basierend auf den verfügbaren Daten aus AUC repräsentiert das Effektniveau (125 mg/kg) 120x die menschliche Exposition von 5 mg der maximal empfohlenen intravenösen Dosis beim Menschen. Der No-Effect-Level repräsentiert 24-fache der menschlichen Exposition aus einer intravenösen Dosis von 5 mg.

Arbeit und Entbindung

Die Verwendung von Flumazenil zur Umkehrung der Auswirkungen von Benzodiazepinen, die während der Wehen und Entbindung verwendet werden, wird nicht empfohlen, da die Auswirkungen des Arzneimittels beim Neugeborenen unbekannt sind.

Pflegemütter

Bei der Entscheidung, einer stillenden Frau Flumazenil zu verabreichen, ist Vorsicht geboten, da nicht bekannt ist, ob Flumazenil in der Muttermilch ausgeschieden ist.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil wurde bei pädiatrischen Patienten ein Jahr und älter eingerichtet. Die Verwendung von Flumazenil in dieser Altersgruppe wird durch Beweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien von Flumazenil bei Erwachsenen mit zusätzlichen Daten aus unkontrollierten pädiatrischen Studien, einschließlich einer Open-Label-Studie, unterstützt.

Die Verwendung von Flumazenil zur Umkehrung der Auswirkungen von Benzodiazepinen, die für die bewusste Sedierung verwendet wurden, wurde in einer unkontrollierten klinischen Studie bewertet, an der 107 pädiatrische Patienten zwischen 1 und 17 Jahren beteiligt waren. In den Dosen wurde die Sicherheit von Flumazenil in dieser Bevölkerung eingerichtet. Die Patienten erhielten bis zu 5 Injektionen von 0,01 mg/kg Flumazenil bis zu einer maximalen Gesamtdosis von 1,0 mg bei einer Geschwindigkeit von höchstens 0,2 mg/min.

Von 60 Patienten, die nach 10 Minuten voll aufmerksam waren, erlebten 7 Resedation. Die Untersuchung trat zwischen 19 und 50 Minuten nach Beginn der Flumazenil -Verabreichung auf. Keiner der Patienten verzeichnete eine Rückkehr zum Sedierungsgrad der Sedierung. Alle 7 Patienten waren zwischen 1 und 5 Jahren. Die Arten und die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen, die bei diesen pädiatrischen Patienten festgestellt wurden, ähnelten denen, die zuvor in klinischen Studien mit Flumazenil dokumentiert waren, um die bewusste Sedierung bei Erwachsenen umzukehren. Kein Patient erlebte ein schwerwiegendes, unerwünschtes Ereignis, das auf Flumazenil zurückzuführen ist.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil bei der Umkehrung der bewussten Sedierung bei pädiatrischen Patienten unter dem Alter von 1 Jahr wurde nicht festgestellt (siehe Klinische Pharmakologie : Pharmakokinetik in Pädiatrische Patienten ).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil wurde bei pädiatrischen Patienten für die Umkehrung der sedativen Wirkungen von Benzodiazepinen, die für die Induktion einer Vollnarkose zur Behandlung von Überdosierung verwendet wurden, nicht festgestellt, oder für die Wiederbelebung der Neugeborenen sowie keine gut kontrollierten klinischen Studien, die die zu verwendenden, zu verwendenden Gewebsvorteile und mit den zu verhindern, zu denen die zu verwendenden, zu verwendenden von den zu verhindern, wurden zu verwendeten, wurden zu dosibeln, die verwendet werden. Veröffentlichte anekdotische Berichte, in denen die Verwendung von Flumazenil bei pädiatrischen Patienten für diese Indikationen diskutiert wurde, haben ähnliche Sicherheitsprofile und Dosierungsrichtlinien für die für die Umkehrung der bewussten Sedierung beschriebenen.

Die in der erwachsenen Bevölkerung mit Flumazenil -Verwendung identifizierten Risiken gelten auch für pädiatrische Patienten. Konsultieren Sie daher die Kontraindikationen Und Nebenwirkungen Schnitte bei Verwendung von Flumazenil bei pädiatrischen Patienten.

Geriatrische Verwendung

Die Gesamtzahl der Probanden in klinischen Studien von Flumazenil 248 betrug 65 und vorbei. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet. Andere gemeldete klinische Erfahrung haben keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Die Pharmakokinetik von Flumazenil wurde bei älteren Menschen untersucht und unterscheidet sich nicht signifikant von jüngeren Patienten. Mehrere Studien von Flumazenil bei Probanden über 65 und einer Studie an Probanden über 80 legen nahe, dass die zur Umkehrung reduzierten Dosen von Benzodiazepin, die zur Induzierung von Sedierung verwendet werden, zur Umkehrung verwendet werden sollten.

Überdosierungsinformationen für Romazicon

Es gibt nur begrenzte Erfahrung mit akuter Überdosierung mit Flumazenil -Injektion.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel gegen Überdosierung mit Flumazenil. Die Behandlung einer Überdosierung mit Flumazenil -Injektion sollte aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen bestehen, einschließlich der Überwachung von Vitalfunktionen und Beobachtung des klinischen Status des Patienten.

Die intravenöse Bolus -Verabreichung von Dosen im Bereich von 2,5 bis 100 mg (über die Empfehlung der empfohlenen) Flumazenil, wenn es an gesunde normale Freiwillige verabreicht wurde, in Abwesenheit eines Benzodiazepin -Agonisten wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen schwerwiegender Anzeichen oder Symptome oder klinisch signifikante Abnormalität der Laborstests erzeugten. In klinischen Studien waren die meisten unerwünschten Reaktionen auf Flumazenil eine Ausdehnung der pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels bei der Umkehrung der Benzodiazepin -Effekte.

Die Umkehrung mit einer übermäßig hohen Dosis von Flumazenil -Injektion kann zu einer zu agitierten Angsthyperästhesie und möglicherweise zu Krämpfen führen. Krämpfe wurden mit Barbituraten Benzodiazepinen und Phenytoin im Allgemeinen mit einer sofortigen Auflösung der Anfälle behandelt (siehe Warnungen ).

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Kontraindikationen für Romazicon

Die Flumazenil -Injektion ist kontraindiziert:

• Bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Flumazenil oder Benzodiazepine.
• bei Patienten, denen ein Benzodiazepin zur Kontrolle eines potenziell lebensbedrohlichen Zustands (z. B. Kontrolle des intrakraniellen Drucks oder des Status epilepticus) gegeben wurde.
• Bei Patienten, die Anzeichen einer schweren zyklischen Antidepressiva -Überdosis zeigen (siehe Warnungen ).

Klinische Pharmakologie for Romazicon

Flumazenil Ein Imidazobenzodiazepin -Derivat antagonisiert die Wirkungen von Benzodiazepinen auf das Zentralnervensystem. Flumazenil hemmt die Aktivität am Benzodiazepin -Erkennungsort des GABA/Benzodiazepin -Rezeptorkomplexes konkurrierend. Flumazenil ist ein schwacher partieller Agonist in einigen Tiermodellen der Aktivität, hat aber wenig oder keine agonistische Aktivität im Menschen.

Flumazenil antagonisiert nicht die Wirkungen von Arzneimitteln des Zentralnervensystems, die gaba-ältere Neuronen mit anderen Mitteln als dem Benzodiazepinrezeptor (einschließlich Ethanol-Barbituraten oder Vollnarkose) beeinflussen, und kehrt die Wirkungen von Opioiden nicht um.

Bei Tieren mit hohen Dosen von Benzodiazepinen über mehrere Wochen löste Flumazenil Symptome eines Benzodiazepinentzugs einschließlich Anfällen aus. Ein ähnlicher Effekt wurde bei erwachsenen menschlichen Probanden beobachtet.

Pharmakodynamik

Es wurde gezeigt, dass intravenöser Flumazenil die Sedierung beeinträchtigen, die von Benzodiazepinen bei gesunden menschlichen Freiwilligen produzierte Sedierung beeinträchtigt.

Die Dauer und der Umkehrungsgrad der sedativen Benzodiazepineffekte hängen mit der Dosis- und Plasmakonzentrationen von Flumazenil zusammen, wie in den folgenden Daten einer Studie an normalen Freiwilligen gezeigt.

Abbildung 1

Im Allgemeinen erzeugen Dosen von ungefähr 0,1 mg bis 0,2 mg (entsprechend den Spitzenplasmaspiegeln von 3 bis 6 ng/ml) teilweise Antagonismus, während höhere Dosen von 0,4 bis 1 mg (Spitzenplasmaspiegel von 12 bis 28 ng/ml) bei Patienten, bei denen die üblichen sedierenden Dosen von Benzodiaziazepinen erhältlich ist, normalerweise zu einem vollständigen Antagonismus produziert. Der Einsetzen der Umkehrung ist normalerweise innerhalb von 1 bis 2 Minuten nach Abschluss der Injektion erkennbar. Die achtzig Prozent Reaktion wird innerhalb von 3 Minuten erreicht, wobei der Spitzeneffekt bei 6 bis 10 Minuten auftritt. Die Dauer und der Umkehrungsgrad hängen mit der Plasmakonzentration des sedierenden Benzodiazepins sowie der verabreichten Flumazenil -Dosis zusammen.

Bei gesunden Freiwilligen veränderte Flumazenil den inneren Druck nicht, wenn sie allein verabreicht wurden, und kehrte die nach der Verabreichung von Midazolam beobachtete Abnahme des intraokularen Drucks um.

Pharmakokinetik

Nach der IV-Verabreichung folgen Plasmakonzentrationen von Flumazenil einem Zwei-Exponential-Zerfall-Modell. Die Pharmakokinetik von Flumazenil ist dosis-proportional bis zu 100 mg.

Verteilung

Flumazenil ist im extravaskulären Raum ausführlich mit einer anfänglichen Verteilungshälfte von 4 bis 11 Minuten und einer terminalen Halbwertszeit von 40 bis 80 Minuten verteilt. Die Spitzenkonzentrationen von Flumazenil sind proportional zur Dosis mit einem scheinbaren anfänglichen Verteilungsvolumen von 0,5 l/kg. Das Verteilungsvolumen im stationären Zustand beträgt 0,9 bis 1,1 l/kg. Flumazenil ist eine schwache lipophile Basis. Die Proteinbindung beträgt ungefähr 50% und das Arzneimittel zeigt keine bevorzugte Aufteilung in rote Blutkörperchen. Albumin macht zwei Drittel der Plasmaproteinbindung aus.

Stoffwechsel

Flumazenil ist vollständig (99%) metabolisiert. Sehr wenig unverändertes Flumazenil ( <1%) is found in the urine. The major metabolites of flumazenil identified in urine are the de-ethylated free acid Und its glucuronide conjugate. In preclinical studies there was no evidence of pharmacologic activity exhibited by the de-ethylated free acid.

Beseitigung

Beseitigung of radiolabeled drug is essentially complete within 72 hours with 90% to 95% of the radioactivity appearing in urine Und 5% to 10% in the feces. Clearance of flumazenil occurs primarily by hepatic metabolism Und is dependent on hepatic blood flow. In pharmacokinetic studies of normal volunteers total clearance ranged from 0.8 to 1.0 L/hr/kg.

Pharmakokinetische Parameter nach einer 5-minütigen Infusion von insgesamt 1 mg Flumazenil-Mittel (Variationskoeffizienten):

Lebensmitteleffekte

Die Einnahme von Nahrungsmitteln während einer intravenösen Infusion des Arzneimittels führt zu einer Erhöhung der Clearance um 50%, aufgrund des erhöhten Leberblutflusses, der mit einer Mahlzeit einhergeht.

Besondere Populationen

Die älteren Menschen

Die Pharmakokinetik von Flumazenil ist bei älteren Menschen nicht signifikant verändert.

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Flumazenil unterscheidet sich bei männlichen und weiblichen Probanden nicht.

Nierenversagen (Kreatinin -Clearance <10 ml/min) Und Hemodialysis

Die Pharmakokinetik von Flumazenil ist nicht signifikant betroffen.

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist ihre mittlere Gesamtdlearung auf 40% bis 60% verringert und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung auf 25% des Normalwerts im Vergleich zu gesunden Probanden abgenommen. Dies führt zu einer Verlängerung der Halbwertszeit auf 1,3 Stunden bei Patienten mit mittelschwerer Leberbeeinträchtigung und 2,4 Stunden bei stark beeinträchtigten Patienten. Vorsicht sollte mit anfänglicher und/oder wiederholter Dosierung an Patienten mit Lebererkrankungen geworfen werden.

Wirkstoffwechselwirkung

Das pharmakokinetische Profil von Flumazenil ist in Gegenwart von Benzodiazepin -Agonisten und den kinetischen Profilen dieser untersuchten Benzodiazepine (d. H. Diazepam Flunitrazepam Lormetazepam und Midazolam) nicht veraltet). Während der 4-Stunden-stationären und nach Ethanol-Infusion in der Infusion von Ethanol gab es keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen auf den mittleren Plasmaspiegel im Ethanol im Vergleich zu Placebo, wenn Flumazenil-Dosen intravenös (nach 2,5 Stunden und 6 Stunden) verabreicht wurden, und keine Wechselwirkungen von Ethanol auf der Flumazenil-Eliminierungs-Halbmangel waren gefunden.

Pharmakokinetik in Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Flumazenil wurde bei 29 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren bewertet, die geringfügige chirurgische Eingriffe unterzogen hatten. Die verabreichten durchschnittlichen Dosen betrugen bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren 0,63 mg (NULL,020 mg/kg) bei Patienten im Alter von 6 bis 12 Jahren und 0,014 mg/kg bei Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren 0,044 mg/kg. Im Vergleich zu Erwachsenen betrug die Eliminierungs-Halbwertszeit bei pädiatrischen Patienten durchschnittlich 40 Minuten (Bereich: 20 bis 75 Minuten). Das für das Körpergewicht normalisierte Verteilungsvolumen und das normalisierte Verteilungsvolumen lagen im gleichen Bereich wie bei Erwachsenen, obwohl bei den pädiatrischen Patienten mehr Variabilität beobachtet wurde.

Klinische Studien

Flumazenil wurde bei Erwachsenen verabreicht, um die Auswirkungen von Benzodiazepinen bei der Bewusstseinsanästhesie und der Behandlung von verdächtigen Benzodiazepin -Überdosis umzukehren. Begrenzte Informationen aus unkontrollierten Studien bei pädiatrischen Patienten sind zur Verwendung von Flumazenil verfügbar, um die Auswirkungen von Benzodiazepinen nur in bewusster Sedierung umzukehren.

Bewusste Sedierung bei Erwachsenen

Flumazenil wurde in vier Studien bei 970 Patienten untersucht, die durchschnittlich 30 mg Diazepam oder 10 mg Midazolam zur Sedierung (mit oder ohne Narkotikum) in Verbindung mit stationären und ambulanten Diagnose- oder chirurgischen Eingriffen erhielten. Flumazenil war wirksam bei der Umkehrung der sedierenden und psychomotorischen Wirkungen des Benzodiazepins; Amnesie war jedoch immer weniger und weniger konsequent umgekehrt. In diesen Studien wurde Flumazenil als anfängliche Dosis von 0,4 mg IV (zwei Dosen von 0,2 mg) mit zusätzlichen 0,2 mg Dosen verabreicht, um ein vollständiges Erwachen bis zu einer maximalen Gesamtdosis von 1 mg zu erzielen.

Achtundsiebzig Prozent der Patienten, die Flumazenil erhielten, reagierten, indem sie völlig wachsam wurden. Von diesen Patienten reagierte ungefähr die Hälfte auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg, während die andere Hälfte auf Dosen von 0,8 mg bis 1 mg reagierte. Nebenwirkungen waren bei Patienten, die 1 mg Flumazenil oder weniger erhielten, selten, obwohl Schmerz und Angst vor Injektionsstelle auftraten. Die Umkehrung der Sedierung war nicht mit einer Zunahme der Häufigkeit einer unzureichenden Analgesie oder der Zunahme des Betäubungsmittelbedarfs in diesen Studien verbunden. Während die meisten Patienten während des gesamten Beobachtungszeitraums der 3-stündigen Nachprozedurzeit auftraten, wurde festgestellt VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Vollnarkose bei Erwachsenen

Flumazenil wurde in vier Studien bei 644 Patienten untersucht, die Midazolam als Induktions- und/oder Instandhaltungsmittel sowohl in ausgewogener als auch bei inhalativen Anästhesie erhielten. Midazolam wurde im Allgemeinen in Dosen von 5 mg bis 80 mg und/oder in Verbindung mit Muskelrelaxantien Lachgas regionaler oder lokaler Anästhetika und/oder Inhalationsanästhetika verabreicht. Flumazenil wurde als anfängliche Dosis von 0,2 mg IV mit zusätzlichen 0,2 mg Dosen gegeben, um eine vollständige Reaktion bis zu einer maximalen Gesamtdosis von 1 mg zu erreichen. Diese Dosen waren wirksam bei der Umkehrung der Sedierung und zur Wiederherstellung der psychomotorischen Funktion, aber das Gedächtnis nicht vollständig wiederhergestellt, wie durch Bildrückruf getestet. Flumazenil war bei der Umkehrung der Sedierung bei Patienten, die zusätzlich zu Benzodiazepinen mehrere Anästhesiegebilder erhalten hatten, nicht so wirksam.

Einundachtzig Prozent der mit Midazolam sedierten Patienten reagierten auf Flumazenil, indem sie vollständig wachsam oder nur leicht schläfrig wurden. Von diesen Patienten reagierten 36% auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg, während 64% auf Dosen von 0,8 mg bis 1 mg reagierten.

Resedation bei Patienten, die auf Flumazenil reagierten VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Management der mutmaßlichen Benzodiazepin -Überdosis bei Erwachsenen

Flumazenil wurde in zwei Studien bei 497 Patienten untersucht, bei denen angenommen wurde, dass sie eine Überdosis eines Benzodiazepins entweder allein oder in Kombination mit einer Vielzahl anderer Agenten genommen haben. In diesen Studien wurde nachgewiesen, dass 299 Patienten im Rahmen der Überdosierung einen Benzodiazepin genommen haben und 80% der 148, die Flumazenil erhielten, durch eine Verbesserung des Bewusstseinsniveaus reagierten. Von den Patienten, die auf Flumazenil reagierten, antworteten 75% auf eine Gesamtdosis von 1 mg bis 3 mg.

Die Umkehrung der Sedierung war mit einer erhöhten Häufigkeit von Symptomen der ZNS -Anregung verbunden. Von den mit Flumazenil behandelten Patienten wurden 1% bis 3% wegen Agitation oder Angst behandelt. Schwerwiegende Nebenwirkungen waren ungewöhnlich, aber bei 446 Patienten, die in diesen Studien mit Flumazenil behandelt wurden, wurden sechs Anfälle beobachtet. Vier dieser 6 Patienten hatten eine große Dosis von zyklischen Antidepressiva aufgenommen, was das Anfallsrisiko erhöhte (siehe Warnungen ).

Individualisierung der Dosierung

Allgemeine Grundsätze

Die schwerwiegenden nachteiligen Auswirkungen von Flumazenil hängen mit der Umkehrung der Benzodiazepin -Effekte zusammen. Die Verwendung von mehr als die minimal wirksame Dosis von Flumazenil wird von den meisten Patienten toleriert, kann jedoch die Behandlung von Patienten komplizieren, die physisch von Benzodiazepinen oder Patienten abhängig sind, die von Benzodiazepinen für die therapeutische Wirkung (z. B. die Unterdrückung von Anfällen bei zyklischem Antidepressiva) sind.

Bei Patienten mit hohem Risiko ist es wichtig, die geringste Menge an wirksamer Flumazenil zu verabreichen. Das 1-minütige Warten zwischen einzelnen Dosen in der Dosis-Titration, die für allgemeine klinische Populationen empfohlen wird, kann für Patienten mit hohem Risiko zu kurz sein. Dies liegt daran, dass es 6 bis 10 Minuten dauert, bis jede einzelne Dosis Flumazenil volle Auswirkungen erzielt. Die Praktiker sollten die Verabreichungsrate von Flumazenil verlangsamen, die mit hohem Risiko Patienten verabreicht werden, wie nachstehend empfohlen.

Anästhesie und bewusste Sedierung bei erwachsenen Patienten

Flumazenil ist bei den empfohlenen Dosen bei Personen, die keine Toleranz gegenüber (oder Abhängigkeit von) Benzodiazepinen haben, gut vertragen. Die empfohlenen Dosen und Titrationsraten bei der Anästhesie und die bewusste Sedierung (NULL,2 mg bis 1 mg bei 0,2 mg/min) werden bei Patienten, die das Arzneimittel zur Umkehrung einer einzelnen Benzodiazepin -Exposition in den meisten klinischen Umgebungen erhalten Nebenwirkungen ). The major risk will be resedation because the duration of effect of a long-acting (or large dose of a short-acting) benzodiazepine may exceed that of flumazenil injection. Resedation may be treated by giving a repeat dose at no less than 20-minute intervals. For repeat treatment no more than 1 mg (at 0.2 mg/min doses) should be given at any one time Und no more than 3 mg should be given in any one hour.

Benzodiazepin -Überdosis bei erwachsenen Patienten

Das Risiko einer Verwirrung Agitation emotionale Labilität und Wahrnehmungsverzerrung mit den bei Patienten mit Benzodiazepin -Überdosierung empfohlenen Dosen (3 mg bis 5 mg, die mit 0,5 mg/min verabreicht werden) kann größer sein als die erwartete Dosen und langsamere Verabreichung. Die empfohlenen Dosen stellen einen Kompromiss zwischen einem wünschenswerten langsamen Erwachen und der Notwendigkeit einer sofortigen Reaktion und einer anhaltenden Wirkung in der Überdosierungssituation dar. Wenn die Umstände zulassen, kann der Arzt die Titrationsrate von 0,2 mg/Minute verwenden, um den Patienten über 5 bis 10 Minuten langsam zu erwecken, was dazu beitragen kann, Anzeichen und Symptome beim Auftreten zu reduzieren.

Flumazenil hat keine Wirkung in Fällen, in denen Benzodiazepine nicht für die Sedierung verantwortlich sind. Sobald Dosen von 3 mg bis 5 mg ohne klinisches Ansprechen erreicht wurden, hat zusätzliche Flumazenil wahrscheinlich keine Wirkung.

Patienten, die gegen Benzodiazepine tolerant sind

Flumazenil kann bei Personen, die Benzodiazepine lange genug einnehmen, um Benzodiazepin -Entzugssymptome zu verursachen, um ein gewisses Maß an Toleranz zu haben. Patienten, die Benzodiazepine vor dem Eintritt in die Flumazenil-Studien eingenommen hatten, die Flumazenil in Dosen über 1 mg verabreicht hatten, verzeichneten 2- bis 5-mal häufiger als Patienten, die weniger als 1 mg erhielten.

Bei Patienten, die möglicherweise Toleranz gegenüber Benzodiazepinen haben, wie durch die klinische Anamnese oder die Notwendigkeit größerer als üblicher Dosen von Benzodiazepinen angezeigt, können langsamere Titrationsraten von 0,1 mg/min und niedrigere Gesamtdosen dazu beitragen, die Häufigkeit der aufkommenden Verwirrung und Agitation zu verringern. In solchen Fällen muss speziell darauf geachtet werden, dass die Patienten aufgrund der niedrigeren verwendeten Flumazenil -Dosen auf die Untersuchung überwacht werden.

Patienten, die physisch von Benzodiazepinen abhängen

Es ist bekannt, dass Flumazenil bei Patienten, die physisch von Benzodiazepinen abhängig sind, Entzugsanfälle auslösen, selbst wenn eine solche Abhängigkeit in relativ wenigen Tagen hochdosierter Sedierung in der Intensivstation (ICU) Umgebungen (ICU) festgelegt wurde. Das Risiko für Anfälle oder Formen in solchen Fällen ist hoch und Patienten haben Anfälle erlebt, bevor sie das Bewusstsein wiedererlangt. Flumazenil sollte in solchen Umgebungen mit äußerster Vorsicht verwendet werden, da die Verwendung von Flumazenil in dieser Situation nicht untersucht wurde und keine Informationen über Dosis und Titrationsrate verfügbar sind. Flumazenil sollte nur bei solchen Patienten verwendet werden, wenn die potenziellen Vorteile der Verwendung des Arzneimittels die Risiken von ausgefällten Anfällen überwiegen. Ärzte werden in die wissenschaftliche Literatur gerichtet, um die aktuellsten Informationen in diesem Bereich zu erhalten.

Patienteninformationen für Romazicon

Flumazenil kehrt Amnesie nicht konsequent um. Von Patienten kann nicht erwartet werden, dass sie sich an Informationen erinnern, die ihnen in der Zeit nach der Nachverfolgung mitgeteilt wurden, und die Anweisungen für die Patienten sollten schriftlich gestärkt oder an ein verantwortungsbewusstes Familienmitglied übergeben werden. Der Ärzte wird empfohlen, mit Patienten oder ihren Erziehungsberechtigten sowohl vor der Operation als auch bei der Entlassung zu diskutieren, dass sich der Patient zwar zum Zeitpunkt der Entladung auf die Entladung aufmerksam fühlen kann, kann die Wirkung des Benzodiazepins (z. B. Sedierung) wieder auftreten. Infolgedessen sollte der Patient vorzugsweise schriftlich angewiesen werden, dass sein Gedächtnis und sein Urteilsvermögen beeinträchtigt werden können und ausdrücklich empfohlen werden:

1. Nicht an Aktivitäten durchführen, die eine vollständige Wachsamkeit erfordern und während der ersten 24 Stunden nach der Entlassung keine gefährlichen Maschinen oder ein Kraftfahrzeug betreiben, und es ist sicher, dass keine verbleibenden Beruhigungsmitteleffekte des Benzodiazepins übrig bleiben.
2. In den ersten 24 Stunden nach der Verabreichung von Flumazenil oder wenn die Auswirkungen der Benzodiazepin bestehen.