Uniphyl

Beschreibung für Uniphyl

Uniphyl (Theophyllin wasserfreie Tablette) ® (Theophyllin-wasserfreie) Tabletten in einem System mit kontrollierter Freisetzung ermöglicht ein 24-Stunden-Dosierungsintervall für geeignete Patienten.

Theophyllin wird strukturell als Methylxanthin eingestuft. Es tritt als weißes, geruchloses kristallines Pulver mit einem bitteren Geschmack auf.

Die wasophyllin wasophyllin hat den chemischen Namen 1H-Purin-26-Dion 37-Dihydro-13-Dimethyl- und wird durch die folgende Strukturformel dargestellt:

Die molekulare Formel von wasserfreiem Theophyllin ist c ₇ H ₈ N ₄ O ₂ mit einem Molekulargewicht von 180,17.

Jedes Tablet mit kontrollierter Freisetzung für die orale Verabreichung enthält 400 oder 600 mg wasserbetonter Theophyllin.

Inaktive Inhaltsstoffe: Cetostarylalkoholhydroxyethylcellulose -Magnesium -Stearat Povidon und Talk.

Verwendung für Uniphyl

Theophyllin ist für die Behandlung der Symptome und der reversiblen Luftstromverstopfung im Zusammenhang mit chronischem Asthma und anderen chronischen Lungenerkrankungen, z. Emphysem und chronische Bronchitis.

Dosierung für Uniphyl

Uniphyl (Theophyllin wasserfreie Tablette) ® 400 oder 600 mg Tabletten können einmal täglich morgens oder abends eingenommen werden. Es wird empfohlen, Uniphyl (Theophyllin wasserfreie Tablette) mit Mahlzeiten einzunehmen. Den Patienten sollte empfohlen werden, wenn sie sich für eine uniphyl (Theophyllin wasserfreie Tablette) mit Nahrung entscheiden, sollte es konsistent mit Nahrung eingenommen werden und wenn sie es in einem schnellen Zustand einnehmen, sollte es routinemäßig gefastet werden. Es ist wichtig, dass das Produkt, wenn es dosiert wird, konsequent mit oder ohne Lebensmittel dosiert wird.

Uniphyl (Theophyllin wasserfreie Tablette) ® -Tabletten dürfen nicht gekaut oder zerkleinert werden, da es zu einer schnellen Freisetzung von Theophyllin mit dem Potenzial für Toxizität führen kann. Das bewertete Tablet kann geteilt werden. Seltene Patienten, die Uniphyl (Theophyllin wasserfreie Tablette) erhalten, können 400 oder 600 mg Tabletten im Stuhl oder über Kolostomie eine intakte Matrix -Tablette übergeben. Diese Matrix -Tabletten enthalten normalerweise nur wenig oder keine Rest -Theophyllin.

Stabilisierte Patienten, die 12 Jahre oder älter Jahre alt sind, die ein Theophyllin-Produkt mit sofortiger Freisetzung oder kontrollierter Freisetzung einnehmen, können auf einmal tägliche Verabreichung von 400 mg oder 600 mg Uniphyl (Theophyllin wasserfreiem Tabletten) auf mg-für-mg-Basis übertragen werden.

Es muss anerkannt werden, dass der Peak- und Trog-Serum-Theophyllinspiegel, der durch die einst tägliche Dosierung erzeugt wird, von denen variieren können, die durch das vorherige Produkt und/oder das Regime produziert werden.

Allgemeine Überlegungen

Die Steady-State-Peak-Serum-Theophyllin-Konzentration ist eine Funktion der Dosis des Dosierungsintervalls und der Rate der Absorption und Clearance der Theophyllin bei dem einzelnen Patienten. Aufgrund der deutlichen individuellen Unterschiede in der Rate der Theophyllin-Clearance die Dosis, die zur Erzielung einer Spitzenserum-Theophyllin-Konzentration im 10-20 mcg/ml-Bereich erforderlich ist, variiert die vierfache bei ansonsten ähnlichen Patienten in Abwesenheit von Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie die Theophyllin-Clearance verändern (z. B. 400-1600 mg/Tag bei Erwachsenen <60 years old Und 10-36 mg/kg/day in children 1-9 years old). For a given population there is no single theophylline dose that will provide both safe Und effective serum concentrations for all patients. Administration of the median theophylline dose required to achieve a therapeutic serum theophylline concentration in a given population may result in either sub-therapeutic or potentially toxic serum theophylline concentrations in individual patients. For example at a dose of 900 mg/d in adults < 60 years or 22 mg/kg/d in children 1-9 years the steady-state peak serum theophylline concentration will be < 10 mcg/mL in about 30% of patients 10-20 mcg/mL in about 50% Und 20-30 mcg/mL in about 20% of patients. Die Dosis von Theophyllin muss auf der Grundlage von maximalen Messungen der Theophyllin -Konzentration von Spitzenserum individualisiert werden, um eine Dosis zu erreichen, die einen maximalen potenziellen Nutzen mit minimalem Risiko für Nebenwirkungen bietet.

Transiente koffeinähnliche Nebenwirkungen und übermäßige Serumkonzentrationen in langsamen Metabolisierern können bei den meisten Patienten vermieden werden, indem sie mit einer ausreichend niedrigen Dosi Tabelle v ). Dosis Erhöhungen sollten nur dann erzielt werden, wenn die vorherige Dosierung gut toleriert ist und in Intervallen von mindestens 3 Tagen, damit Serum-Theophyllin-Konzentrationen den neuen stationären Zustand erreichen können. Die Dosierungsanpassung sollte durch Serum -Theophyllin -Konzentrationsmessung geleitet werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Labortests Und Dosierung und Verwaltung Tabelle vI ). Gesundheitsdienstleister sollten Patienten und Betreuer anweisen, eine Dosierung, die nachteilige Auswirkungen zu bewirken, die Medikamente zurückzuhalten, bis diese Symptome verschwunden sind, und dann die Therapie mit einer niedrigeren zuvor verträtigen Dosierung wieder aufzunehmen (siehe Warnungen ).

Wenn die Symptome des Patienten gut kontrolliert sind, gibt es keine offensichtlichen nachteiligen Auswirkungen und keine intervenierenden Faktoren, die die Dosierungsanforderungen verändern könnten (siehe Warnungen Und VORSICHTSMASSNAHMEN ) Serum -Theophyllin -Konzentrationen sollten in Intervallen von 6 Monaten für schnell wachsende Kinder und in jährlichen Abständen für alle anderen überwacht werden. Bei akut kranken Patienten sollte die Serum -Theophyllin -Konzentrationen in häufigen Intervallen überwacht werden, z. Alle 24 Stunden.

Theophyllin verteilt sich schlecht in Körperfett, daher sollte die Mg/kg -Dosis auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden.

Tabelle v contains theophylline dosing titration schema recommended for patients in various age groups Und clinical circumstances.

Tabelle vI contains recommendations for theophylline dosage adjustment based upon serum theophylline concentrations. Die Anwendung dieser allgemeinen Dosierungsempfehlungen auf einzelne Patienten muss die einzigartigen klinischen Merkmale jedes Patienten berücksichtigen. Im Allgemeinen sollten diese Empfehlungen als Obergrenze für Dosierungsanpassungen dienen, um das Risiko für potenziell schwerwiegende unerwünschte Ereignisse zu verringern, die mit unerwarteten großen Erhöhungen der Serumentheophyllin -Konzentration verbunden sind.

Wie viel Antihistaminikum können Sie nehmen

Tabelle v. Dosing initiation Und titration (as anhydrous theophylline). *
A. Kinder (12-15 Jahre) und Erwachsene (16-60 Jahre) ohne Risikofaktoren für eine Beeinträchtigung.

B. Patienten mit Risikofaktoren für eine Beeinträchtigung der Clearance ältere Menschen (> 60 Jahre) und solche, bei denen es nicht möglich ist, die Serum -Theophyllin -Konzentrationen zu überwachen:

Bei Kindern sollte die Theophyllin-Dosis 12-15 Jahre 16 mg/kg/Tag bis zu maximal 400 mg/Tag in Gegenwart von Risikofaktoren für eine verringerte Theophyllin-Clearance nicht überschreiten (siehe Warnungen ) oder wenn es nicht möglich ist, die Serum -Theophyllin -Konzentrationen zu überwachen.

Bei Jugendlichen ≥ 16 Jahren und Erwachsene, einschließlich älterer Menschen, sollte die Theophyllin -Dosis bei Vorhandensein von Risikofaktoren für eine reduzierte Theophyllin -Clearance nicht über 400 mg/Tag überschreiten (siehe Warnungen ) oder wenn es nicht möglich ist, die Serum -Theophyllin -Konzentrationen zu überwachen.

*Patienten mit schnellerem Stoffwechsel, die klinisch durch einen durchschnittlichen Dosisanforderungen klinisch identifiziert werden, sollten eine kleinere Dosis häufiger (alle 12 Stunden) erhalten, um Durchbruchsymptome zu verhindern, die sich aus niedrigen Trogkonzentrationen vor der nächsten Dosis ergeben.

Tabelle VI. Dosierungsanpassung geleitet durch Serum -Theophyllin -Konzentration.

Wie geliefert

Uniphyl® (Theophyllin wasserfreie) kontrollierte Tabletten 400 mg werden in weißen undurchsichtigen plastischen kinderresistenten Flaschen mit 100 Tabletten geliefert (100 Tabletten ( NDC 67781-251-01) oder 500 Tabletten (( NDC 67781-251-05). Jede runde weiße 400 -mg -Tablette trägt das Symbol PF auf der bewerteten Seite und U400 auf der anderen Seite.

Uniphyl® (Theophyllin wasserfreie) kontrollierte Tabletten 600 mg werden in weißen undurchsichtigen plastischen kinderresistenten Flaschen mit 100 Tabletten geliefert (100 Tabletten ( NDC 67781-252-01). Jedes rechteckige konkave weiße 600 -mg -Tablette trägt das Symbol PF auf der bewerteten Seite und U 600 auf der anderen Seite.

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Ausflüge zwischen 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).

In einem engen, lichtbeständigen Behälter geben.

Purdue Pharmaceutical Products L.P. Dist. Von: Purdue Pharmaceutical Products L. P. Stamford CT 06901-3431. 17. März 2004.

Nebenwirkungen for Uniphyl

Mit Theophyllin verbundene unerwünschte Reaktionen sind im Allgemeinen mild, wenn Spitzenserum -Theophyllin -Konzentrationen sind <20 mcg/mL Und mainly consist of transient caffeine-like adverse effects such as nausea vomiting headache Und insomnia. When peak serum theophylline concentrations exceed 20 mcg/mL however theophylline produces a wide range of adverse reactions including persistent vomiting cardiac arrhythmias Und intractable seizures which can be lethal (see Überdosierung ). Die transienten kebeinelähnlichen Nebenwirkungen treten bei etwa 50% der Patienten auf, wenn die Theophyllin -Therapie in Dosen höher als empfohlene Anfangsdosen (z. B.> 300 mg/Tag bei Erwachsenen und> 12 mg/kg/Tag bei Kindern über> 1 Jahr) eingeleitet wird. Während der Initiierung der Theophyllin-Therapie kann koffeinartige nachteilige Auswirkungen das Verhalten des Patienten vor allem bei Kindern im schulpflichtigen Alter vorübergehend verändern, diese Reaktion jedoch selten bestehen. Die Initiierung der Theophyllintherapie bei einer niedrigen Dosis mit anschließender langsamer Titration zu einer vorgegebenen altersbedingten maximalen Dosis verringert die Häufigkeit dieser transienten Nebenwirkungen signifikant (siehe Dosierung und Verwaltung Tabelle v ). In a small percentage of patients ( <3% of children Und < 10% of adults) the caffeine-like adverse effects persist during maintenance therapy even at peak serum theophylline concentrations within the therapeutic range (i.e. 10-20 mcg/mL). Dosage reduction may alleviate the caffeine-like adverse effects in these patients however persistent adverse effects should result in a reevaluation of the need for continued theophylline therapy Und the potential therapeutic benefit of alternative treatment.

Andere Nebenwirkungen, die bei Serum -Theophyllin -Konzentrationen berichtet wurden <20 mcg/mL include diarrhea irritability restlessness fine skeletal muscle tremors Und transient diuresis. In patients with hypoxia secondary to COPD multifocal atrial tachycardia Und flutter have been reported at serum theophylline concentrations ≥ 15 mcg/mL. There have been a few isolated reports of seizures at serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL in patients with an underlying neurological disease or in elderly patients. The occurrence of seizures in elderly patients with serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL may be secondary to decreased protein binding resulting in a larger proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. The clinical characteristics of the seizures reported in patients with serum theophylline concentrations < 20 mcg/mL have generally been milder than seizures associated with excessive serum theophylline concentrations resulting from an overdose (i.e. they have generally been transient often stopped without anticonvulsant therapy Und did not result in neurological residua).

Tabelle IV. Manifestationen der Theophyllin -Toxizität. *

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Uniphyl

Theophyllin interagiert mit einer Vielzahl von Medikamenten. Die Wechselwirkung kann pharmakodynamisch sein, d. H. Veränderungen in der therapeutischen Reaktion auf Theophyllin oder ein anderes Arzneimittel oder das Auftreten von Nebenwirkungen ohne Veränderung der Serum -Theophyllin -Konzentration. Häufiger ist die Wechselwirkung jedoch pharmakokinetisch, d. H. Die Rate der Theophyllin -Clearance wird durch ein anderes Arzneimittel verändert, was zu erhöhten oder verringerten Serum -Theophyllin -Konzentrationen führt. Theophyllin verändert nur selten die Pharmakokinetik anderer Medikamente. Die in Tabelle II aufgeführten Medikamente haben das Potenzial, klinisch signifikante pharmakodynamische oder pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Theophyllin zu produzieren. Die Informationen in der Effektspalte von Tabelle II gehen davon aus, dass das interagierende Arzneimittel zu einem stationären Theophyllin -Regime hinzugefügt wird. Wenn Theophyllin bei einem Patienten initiiert wird, der bereits ein Medikament einnimmt, das die Theophyllin -Clearance (z. B. Cimetidin -Erythromycin) hemmt) ist die Dosis von Theophyllin, die zur Erzielung einer therapeutischen Serum -Theophyllin -Konzentration erforderlich ist. Umgekehrt, wenn Theophyllin bei einem Patienten initiiert wird, der bereits ein Medikament einnimmt, das die Theophyllin -Clearance (z. B. Rifampin) verbessert, wird die Dosis von Theophyllin, die zur Erzielung einer therapeutischen Serumkonzentration erforderlich ist, größer sein. Das Absetzen eines begleitenden Arzneimittels, das die Theophyllin -Clearance erhöht, führt zu einer Akkumulation von Theophyllin auf potenziell toxische Werte, es sei denn, die Theophyllin -Dosis wird angemessen reduziert. Das Absetzen eines gleichzeitigen Arzneimittels, das die Theophyllin -Clearance hemmt, führt zu einer verminderten Serum -Theophyllin -Konzentrationen, es sei denn, die Theophyllin -Dosis wird angemessen erhöht. Die in Tabelle III aufgeführten Medikamente wurden entweder dokumentiert, um nicht mit Theophyllin zu interagieren oder keine klinisch signifikante Wechselwirkung zu erzeugen (d. H. <15% change in theophylline clearance).

Die Auflistung der Arzneimittel in den Tabellen II und III ist ab dem 9. Februar 1995 aktuell. Für Theophyllin werden kontinuierlich neue Wechselwirkungen gemeldet, insbesondere bei neuen chemischen Einheiten. Der medizinische Fachmann sollte nicht davon ausgehen, dass ein Medikament nicht mit Theophyllin interagiert, wenn es in Tabelle II nicht aufgeführt ist. Vor Zugabe eines neu verfügbaren Medikamenten bei einem Patienten, der Theophyllin erhält, sollte der Paketeinsatz des neuen Arzneimittels und/oder der medizinischen Literatur konsultiert werden, um festzustellen, ob eine Wechselwirkung zwischen dem neuen Arzneimittel und Theophyllin berichtet wurde.

Tabelle II. Klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen mit Theophyllin.*

Tabelle III. Medikamente, die dokumentiert wurden, um nicht mit Theophyllin oder Medikamenten zu interagieren, die keine klinisch signifikante Wechselwirkung mit Theophyllin produzieren. *

Arzneimittel-Food Interactions

Die Bioverfügbarkeit von UniPhyl®-Tabletten (Theophyllin-wasserfrei) wurde mit der gleichzeitigen Verabreichung von Lebensmitteln untersucht. In drei Einzelstudien wurden Probanden mit Uniphyl (Theophyllin wasserfreiem Tabletten) 400 mg oder 600 mg Tabletten mit einer standardisierten Mahlzeit mit fettreichem Fettmehl verglichen. Unter Fed -Bedingungen waren die Spitzenplasmakonzentration und die Bioverfügbarkeit erhöht; Es war jedoch keine steile Zunahme der Geschwindigkeit und des Ausmaßes der Absorption zu erkennen (siehe Pharmakokinetik Absorption ). The increased peak Und extent of absorption under fed conditions suggests that dosing should be ideally administered consistently either with or without food.

Die Wirkung anderer Arzneimittel auf die Messungen der Theophyllinserumkonzentrationskonzentration

Die meisten Serum -Theophyllin -Assays im klinischen Einsatz sind Immunoassays, die für Theophyllin spezifisch sind. Andere Xanthine wie Koffein Dypyllin und Pentoxifyllin werden durch diese Assays nicht nachgewiesen. Einige Medikamente (z. B. Cefazolin Cephalothin) können jedoch bestimmte HPLC -Techniken beeinträchtigen. Koffein- und Xanthinmetaboliten bei Neugeborenen oder Patienten mit Nierenfunktionsstörungen können dazu führen, dass die Messwerte einiger Office -Methoden der trockenen Reagenzien höher sind als die tatsächliche Serum -Theophyllin -Konzentration.

Warnungen for Uniphyl

Gleichzeitige Krankheit

Theophyllin sollte bei Patienten mit den folgenden klinischen Erkrankungen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlechterung des gleichzeitigen Zustands mit äußerster Vorsicht verwendet werden:

Aktive Peptische Ulkuskrankheit
Anfallstörungen
Herzrhythmien (ohne Bradyarrhythmien)

Bedingungen, die die Theophyllin -Clearance verringern

Es gibt mehrere leicht identifizierbare Ursachen für reduzierte Theophyllin -Clearance. Wenn die gesamte tägliche Dosis in Gegenwart dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert wird, kann schwere und potenziell tödliche Theophyllin -Toxizität auftreten. Die Vorteile und das Risiko der Verwendung von Theophyllin und die Notwendigkeit einer intensiveren Überwachung der Serum -Theophylline -Konzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren müssen sorgfältige Überlegungen berücksichtigt werden:

Alter

Neugeborene (Term und Frühgeborene)
Kinder <1 year
Ältere Menschen (> 60 Jahre)

Gleichzeitige Krankheiten

Akutes Lungenödem
Herzinsuffizienz
Korte
Fieber; ≥ 102 ° für 24 Stunden oder mehr; oder weniger Temperaturhöhen über längere Zeiträume
Hypothyreose
Lebererkrankung; Zirrhose Akute Hepatitis
Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen <3 months of age
Sepsis mit Multi-Organ-Versagen
Schock

Einstellung des Rauchens

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Hinzufügen eines Arzneimittels, das den Theophyllin -Metabolismus (z. B. Cimetidinerythromycin -Tacrin) hemmt oder ein gleichzeitig verabreichtes Medikament gestoppt wird, das den Theophyllin -Stoffwechsel verbessert (z. B. Carbamazepin -Rifampin). (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Tabelle II ).

Wenn Anzeichen oder Symptome der Theophyllintoxizität vorliegen

Immer wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, Übelkeit oder Erbrechen entwickelt, das besonders wiederholte Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome im Einklang mit der Theophyllin -Toxizität (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann) zusätzliche Dosen von Theophyllin zurückbehalten werden und eine Serum -Theophyllin -Konzentration, die sofort gemessen wurde. Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die nachteilige Auswirkungen verursacht und nachfolgende Dosen zurückhalten, bis die Symptome gelöst sind Dosierung und Verwaltung Dosierungsrichtlinien Tabelle VI ).

Dosierung steigt

Als Reaktion auf eine akute Exazerbation der Symptome chronischer Lungenerkrankungen sollte nicht erhöht werden, da Theophyllin den inhalierten Beta2-selektiven Agonisten und systemisch verabreichten Kortikosteroiden unter diesen Umständen einen kaum zusätzlichen Nutzen bringen und das Risiko von unerwünschten Wirkungen erhöhen. Eine maximale Steady-State-Serum-Theophyllin-Konzentration sollte gemessen werden, bevor die Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome erhöht wird, um festzustellen, ob eine Erhöhung der Dosis sicher ist. Vor der Erhöhung der Theophyllin -Dosi VORSICHTSMASSNAHMEN Labortests ).

Da die Rate der Theophyllin-Clearance dosisabhängig sein kann (d. H. Die Serumkonzentrationen des stationären Zustands können überproportional zur Erhöhung der Dosis zunehmen), sollte eine Erhöhung der Dosis auf der Grundlage einer subtherapeutischen Serumkonzentrationsmessung konservativ sein. Im Allgemeinen wird die Begrenzungsdosis auf etwa 25% der vorherigen Gesamtdosis des gesamten täglichen Tages verringert Dosierung und Verwaltung Tabelle vI ).

Vorsichtsmaßnahmen for Uniphyl

Allgemein

Sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen interagierenden Medikamente und physiologischen Erkrankungen, die die Theophyllin -Clearance verändern und eine Dosierungsanpassung erfordern können Warnungen ). The dose of theophylline selected for initiation of therapy should be low Und if toleriert increased slowly over a period of a week or longer with the final dose guided by monitoring serum theophylline concentrations Und the patient's clinical response (see Dosierung und Verwaltung Tabelle v ).

Überwachung der Serum -Theophyllin -Konzentrationen

Serum -Theophyllin -Konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die Serum -Theophyllin -Konzentration wie folgt gemessen werden:

1. Beim Einleiten der Therapie zur Leitung der endgültigen Dosierungsanpassung nach der Titration.
2. Bevor eine Dosis zunimmt, um festzustellen, ob die Serumkonzentration bei einem Patienten, der weiterhin symptomatisch ist, subtherapeutisch ist.
3. Wann immer Anzeichen oder Symptome der Theophyllin -Toxizität vorliegen.
4. Immer wenn sich eine neue Krankheit einer chronischen Krankheit oder einer Veränderung des Behandlungsschemas des Patienten verschlechtert, das die Theophyllin -Clearance verändern kann (z. B. Fieber> 102 ° F für ≥ 24 Stunden Hepatitis oder in Tabelle II aufgeführte Arzneimittel, die zugesetzt oder abgebrochen werden).

Um eine Dosis zu steuern, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten Peak -Serum -Theophyllin -Konzentration erhalten werden. 12 Stunden nach einer Abenddosis oder 9 Stunden nach einer morgendlichen Dosis im stationären Zustand. Bei den meisten Patienten wird nach 3 Tagen der Dosierung Steady-State erreicht, wenn keine Dosen verpasst wurden und keine zusätzlichen Dosen hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Intervallen eingenommen wurden. Eine Trogkonzentration (d. H. Wenn die Serumprobe mehr als 12 Stunden nach der Abenddosis oder mehr als 9 Stunden nach einer morgendlichen Dosis gezogen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die Spitzenkonzentration widerspiegelt. Im Gegensatz dazu sollten Anzeichen oder Symptome der Theophyllinentoxizität so bald wie möglich sofort analysiert und das Ergebnis ohne Verzögerung dem medizinischen Fachmann analysiert werden. Bei Patienten, bei denen eine verminderte Bindung des Serumproteins vermutet wird (z. B. Frauen mit Zirrhose während des dritten Schwangerschaftstrimesters), sollte die Konzentration von ungebundenem Theophyllin gemessen und die Dosierung eingestellt werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 mcg/ml zu erreichen. Speichelkonzentrationen von Theophyllin können nicht zuverlässig verwendet werden, um die Dosierung ohne spezielle Techniken anzupassen.

Auswirkungen auf Labortests

Infolge seiner pharmakologischen Effekte erhöht Theophyllin bei Serumkonzentrationen innerhalb des 10-20 mcg/ml-Bereichs den Plasma-Glucose (aus einem Durchschnitt von 88 mg% bis 98 mg%) Harnsäure (aus einem Durchschnitt von 4 mg/dl bis 6 mg/dl) freie Fettsäure (aus einem Durchschnitt von 4 mg/dl bis 6 mg/dl) freie Fettsäure (aus einem Mittelwert von 451 μl bis 800 μeq/μl (aus 451 μl (aus 451 μl). 140 vs 160 mg/dl) HDL (aus einem Mittelwert von 36 bis 50 mg/dl) HDL/LDL-Verhältnis (aus einem Mittelwert von 0,5 bis 0,7) und der freien Cortisolausscheidung im Urin (aus einem Mittelwert von 44 bis 63 mcg/24-stündig). (144 vor 131 nach einer Woche und 142 ng/dl nach 4 Wochen Theophyllin).

Karzinogenese -Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitkarzinogenitätsstudien wurden bei Mäusen (oraler Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Die Ergebnisse stehen noch aus.

Theophyllin wurde in Ames Salmonella in vivo und in vitro -Zytogenetik -Mikronukleus- und chinesischen Hamster -Ovar -Testsystemen untersucht und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.

In a 14 week continuous breeding study theophylline administered to mating pairs of B6C3F1 mice at oral doses of 120 270 and 500mg/kg (approximately 1.0-3.0 times the human dose on a mg/m² basis) impaired fertility as evidenced by decreases in the number of live pups per litter decreases in the mean number of litters per fertile pair and increases in the gestation Periode in der hohen Dosis sowie im Anteil der in der mittleren und hohen Dosis lebendig geborenen Welpen. In 13-wöchigen Studien zur Toxizität wurde Theophyllin an F344-Ratten und B6C3F1-Mäuse in oralen Dosen von 40 bis 300 mg/kg verabreicht (ungefähr das 2,0-fache der menschlichen Dosis mg/m²). Bei der hohen Dosis wurde die systemische Toxizität bei beiden Arten, einschließlich Abnahmen des Hodengewichts, beobachtet.

Schwangerschaft

Teratogene Effekte: Kategorie C

In Studien, in denen schwangere Mäuse Ratten und Kaninchen während der Organogenese -Zeit dosiert wurden, produzierten Theophyllin teratogene Wirkungen.

In Studien mit Mäusen wurde eine einzelne intraperitoneale Dosis bei und über 100 mg/kg (ungefähr gleich der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene mg/m²) während der Organogenese erzeugt, die Spaltengaumen und digitale Anomalien erzeugten. Micromelia Mikrognathia Clubfoot Subkutane Hämatom offene Augenlider und Embryolethalität wurden in Dosen beobachtet, die ungefähr das 2 -fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m² -Basis sind.

In einer Studie mit Ratten, die durch Organogenese aus der Konzeption dosiert wurden, produzierte eine orale Dosis von 150 mg/kg/Tag (ungefähr das 2 -fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene mg/m²) digitale Anomalien. Die Embryolethalität wurde mit einer subkutanen Dosis von 200 mg/kg/Tag beobachtet (ungefähr das 4 -fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene mg/m²). In einer Studie, in der schwangere Kaninchen in der gesamten Organogenese dosiert wurden, eine intravenöse Dosis von 60 mg/kg/Tag (ungefähr das 2 -fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m² -Basis), was den Tod eines DOE und klinische Anzeichen bei anderen erzeugten Gaumen entsprach und Embryolethal war. Dosen bei und über 15 mg/kg/Tag (weniger als die maximal empfohlene orale Dosis für Erwachsene mg/m²) erhöhten die Inzidenz von Skelettvariationen.

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Theophyllin sollte nur während der Schwangerschaft verwendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Pflegemütter

Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei menschlichen Säuglingen in Krankenpflege eine Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht ungefähr der mütterlichen Serumkonzentration. Ein Kind, das einen Liter Muttermilch aufnimmt, der 10-20 mcg/ml Theophyllin pro Tag enthält, erhält wahrscheinlich 10 bis 20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende nachteilige Auswirkungen des Kindes sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische Serum -Theophyllin -Konzentrationen.

Pädiatrische Verwendung

Theophyllin ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten. Die Erhaltungsdosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden Klinische Pharmakologie Tabelle i Warnungen Und Dosierung und Verwaltung Tabelle v ).

Geriatrische Verwendung

Ältere Patienten haben ein signifikant höheres Risiko für eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin als jüngere Patienten aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern. Die Clearance von Theophyllin wird bei gesunden älteren Erwachsenen (> 60 Jahre) im Vergleich zu gesunden jungen Erwachsenen um durchschnittlich 30% verringert. Die Theophyllin -Clearance kann durch gleichzeitige Krankheiten, die bei älteren Menschen weit verbreitet sind, weiter verringert werden, was die Clearance dieses Arzneimittels weiter beeinträchtigt und das Potenzial hat, die Serumspiegel und die potenzielle Toxizität zu erhöhen. Diese Erkrankungen umfassen beeinträchtigte Nierenfunktion chronisch obstruktive Lungenerkrankung Congestive Herzinsuffizienzerkrankungen und eine erhöhte Prävalenz der Verwendung bestimmter Medikamente (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN : Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ) mit dem Potenzial für pharmakokinetische und pharmakodynamische Wechselwirkung. Die Proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert werden, was zu einem erhöhten Anteil der gesamten Serum -Theophyllin -Konzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen Form führt. Ältere Patienten scheinen auch empfindlicher gegenüber den toxischen Wirkungen von Theophyllin nach chronischer Überdosierung zu sein als jüngere Patienten. Bei älteren Patienten sind sorgfältige Aufmerksamkeit auf die Dosisreduktion und die häufige Überwachung der Serum -Theophyllin -Konzentrationen erforderlich (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Überwachung der Serum -Theophyllin -Konzentrationen Und Dosierung und Verwaltung ).

Die maximale tägliche Dosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren sollte normalerweise nicht über 400 mg/Tag überschreiten, es sei denn <10 mcg/mL (see Dosierung und Verwaltung ). Theophylline doses greater than 400 mg/d should be prescribed with caution in elderly patients.

Überdosierungsinformationen für Uniphyl

Allgemein

Die Chronizität und das Muster von Theophyllin -Überdosierung beeinflussen die klinischen Manifestationen des Toxizitätsmanagements und des Ergebnisses signifikant. Es gibt zwei gemeinsame Präsentationen: (1) Akute Überdosis d.h. Aufnahme einer einzelnen großen übermäßigen Dosis (> 10 mg/kg) wie im Zusammenhang mit einem versuchten Selbstmord oder einem isolierten Medikamentenfehler und (2) auftritt Chronische Überdosierung d.h. Aufnahme von wiederholten Dosen, die für die Theophyllin -Clearance des Patienten übermäßig sind. Zu den häufigsten Ursachen für chronische Theophyllin -Überdosierung gehören Patient oder Pflegepersonal bei der Dosierung des medizinischen Fachmanns, der eine übermäßige Dosis oder eine normale Dosis in Gegenwart von Faktoren verschreiben, von denen bekannt ist, dass sie die Geschwindigkeit der Theophyllin -Clearance verringern, und erhöhen die Dosis als Reaktion auf eine Exazerbation von Symptomen, ohne die Serum -Theophylin -Konzentration zu messen, um eine Safe der Serum zu messen.

Eine schwere Toxizität durch die Überdosierung der Theophyllin ist ein relativ seltenes Ereignis. In einer Organisation für die Gesundheitsbehörde betrug die Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen zur chronischen Überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000-jährige Exposition. In einer weiteren Studie unter 6000 Blutproben, die zur Messung der Serum-Theophyllin-Konzentration aus irgendeinem Grund von Patienten erhalten wurden, die in einer Notaufnahme behandelt wurden, waren 7% im Bereich von 20 bis 30 ml/ml und 3% waren> 30 mcg/ml. Ungefähr zwei Drittel der Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen im 20-30 mcg/ml-Bereich hatten eine oder mehrere Manifestationen der Toxizität, während> 90% der Patienten mit Serum-Theophyllin-Konzentrationen> 30 mcg/ml klinisch berauscht waren. In anderen Berichten wird in anderen Berichten eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei Serumkonzentrationen> 30 mcg/ml beobachtet.

In mehreren Studien wurden die klinischen Manifestationen der Überdosierung der Theophyllin beschrieben und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die lebensbedrohliche Toxizität vorhersagen. Im Allgemeinen sind Patienten, bei denen eine akute Überdosis auftritt, weniger wahrscheinlich Anfälle als Patienten, bei denen eine chronische Überdosierung aufgetreten ist, es sei denn, die Peak -Serum -Theophyllin -Konzentration beträgt> 100 mcg/ml. Nach einer chronischen Überdosierung können generalisierte Anfälle lebensbedrohliche Herzrhythmien und Tod bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen> 30 mcg/ml auftreten. Der Schweregrad der Toxizität nach chronischer Überdosierung korreliert stärker mit dem Alter des Patienten als die Spitzenserum -Theophyllin -Konzentration. Patienten> 60 Jahre sind das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach chronischer Überdosierung. Vorbehelende oder gleichzeitige Erkrankungen können auch die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische Manifestation signifikant erhöhen, z. Patienten mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Risiko für Anfälle und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmien für eine gegebene Serum -Theophyllin -Konzentration im Vergleich zu Patienten ohne zugrunde liegende Erkrankung.

Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen der Überdosierung der Theophyllin gemäß der Art der Überdosierung ist in Tabelle IV aufgeführt. Andere Manifestationen der Theophyllin -Toxizität sind eine Erhöhung der Serum -Calcium -Kreatin -Kinase -Myoglobin und die Leukozytenzahl von Serumphosphat und Magnesium akuter Myokardinfarkt und Harnretention bei Männern mit obstruktiver Uropathie. Anfälle, die mit Serum -Theophyllin -Konzentrationen assoziiert sind, sind häufig gegen Antikonvulsiva -Therapie resistent und können zu einer irreversiblen Hirnverletzung führen, wenn sie nicht schnell kontrolliert werden. Der Tod durch die theophyllinentoxizität ist am häufigsten sekundär zur kardiorespiratorischen Stillstand und/oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach längeren verallgemeinerten Anfällen oder unlösbaren Herzrhythmien, die hämodynamische Kompromisse verursachen.

Überdosierungsmanagement

Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen der Überdosierung von Theophyllin oder Serum -Theophyllin -Konzentrationen> 30 mcg/ml (Hinweis: Serum -Theophyllin -Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten für die medizinische Versorgung weiter zunehmen.)

Während gleichzeitig die Behandlung eines regionalen Giftzentrums einrichten, um aktualisierte Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der folgenden Empfehlungen zu erhalten.

Institut unterstützende Versorgung einschließlich der Einrichtung einer intravenösen Zugangspflege der Atemwege und der elektrokardiographischen Überwachung.

Behandlung von Anfällen

Aufgrund der hohen Morbidität und Mortalität, die mit der Theophyllin-induzierten Anfällen verbunden ist, sollte die Behandlung schnell und aggressiv sein. Die antikonvulsive Therapie sollte mit einem intravenösen Benzodiazepin initiiert werden, z. Diazepam in Schritten von 0,1 bis 0,2 mg/kg alle 1-3 Minuten, bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten mit einer Ladendosis von Phenobarbital (20 mg/kg über 30-60 Minuten) behandelt werden. Fallberichte über die Überdosierung von Theophyllin beim Menschen und Tierstudien legen nahe, dass Phenytoin bei der Beendet von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam ist. Die Dosen von Benzodiazepinen und Phenobarbital, die zur Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen erforderlich sind, liegen nahe an den Dosen, die eine schwere Atemdepression oder Atemstillstand verursachen können. Der medizinische Fachmann sollte daher darauf vorbereitet sein, eine assistierte Belüftung vorzunehmen. Ältere Patienten und Patienten mit COPD sind möglicherweise anfälliger für die Atemdepressiva von Antikonvulsiva. Barbiturateminduzierte Koma oder Verabreichung einer Vollnarkose kann erforderlich sein, um sich wiederholende Anfälle oder Status epilepticus zu beenden. Eine Vollnarkose sollte bei Patienten mit Theophyllin -Überdosierung mit Vorsicht verwendet werden, da die fluorierte flüchtige Anästhesie das von Theophylllin freigesetzte Myokard für endogene Katecholamine sensibilisieren kann. Enfluran scheint mit diesem Effekt weniger wahrscheinlich als Halothan verbunden zu sein und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockiermittel allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden, da sie die muskuloskelettalen Manifestationen abschaffen, ohne die Anfallsaktivität im Gehirn zu beenden.

Erwarten Sie Antikonvulsiva -Bedürfnisse

Bei Patienten mit Theophyllin-Überdosierung, die ein hohes Risiko für theophyllininduzierte Anfälle haben, z. Patienten mit akuten Überdosierungen und Serum -Theophyllin -Konzentrationen> 100 mcg/ml oder chronische Überdosierung bei Patienten> 60 Jahre mit Serum -Theophyllin -Konzentrationen> 30 mcg/ml Die Notwendigkeit einer Antikonvulsiva -Therapie sollte vorweggenommen werden. Ein Benzodiazepin wie Diazepam sollte in eine Spritze gezogen werden und am Bett des Patienten aufbewahrt werden und das medizinische Personal, das für die Behandlung von Anfällen qualifiziert ist, sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten, bei denen ein hohes Risiko für theophyllininduzierte Anfälle bei der Verabreichung einer prophylaktischen Antikonvulsiva-Therapie mit einem hohen Risiko eingeräumt wird. Situationen, in denen die prophylaktische Antikonvulsiva -Therapie bei Patienten mit hohem Risiko berücksichtigt werden sollte, umfassen erwartete Verzögerungen bei der Einrichtung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Theophyllin (z. B. Übertragung eines Patienten mit hohem Risiko von einer Gesundheitseinrichtung aus einer Gesundheitseinrichtung, die sich für eine extrakorporale Entfernung signifikant unterteilen, um sich mit dem Extrakorporal zu befassen. mit Erbrechen nicht mehr auf Antiemetika, die nicht in der Lage sind, mehrfach dosierte orale Aktivkohle zu tolerieren). In Tierstudien wurde die prophylaktische Verabreichung von Phenobarbital ₅₀ ). Although there are no controlled studies in humans a loading dose of intravenous phenobarbital (20 mg/kg infused over 60 minutes) may delay or prevent life-threatening seizures in high risk patients while efforts to enhance theophylline clearance are continued. Phenobarbital may cause respiratory depression particularly in elderly patients Und patients with COPD.

Behandlung von Herzrhythmien

Sinus Tachykardie Und simple ventricular premature beats are not harbingers of life-threatening arrhythmias they do not require treatment in the absence of hemodynamic compromise Und they resolve with declining serum theophylline concentrations. Other arrhythmias especially those associated with hemodynamic compromise should be treated with antiarrhythmic therapy appropriate for the type of arrhythmia.

Magen -Darm decontamination

Orale Aktivkohle (NULL,5 g/kg bis 20 g und mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis) ist äußerst effektiv, um die Absorption von Theophyllin im gesamten Magen-Darm-Trakt zu blockieren, selbst wenn sie einige Stunden nach der Aufnahme verabreicht werden. Wenn sich der Patient erbricht, sollte die Holzkohle über einen Nasogastr -Röhrchen oder nach Verabreichung eines antiemetisch verabreicht werden. Phenothiazin -Antiemetika wie Prochlorperazin oder Perphenazin sollten vermieden werden, da sie die Anfallsschwelle senken und häufig dystonische Reaktionen verursachen können. Eine einzige Dosis Sorbitol kann verwendet werden, um das Stuhl zu fördern, um die Entfernung von Theophyllin, die an Holzkohle aus dem Magen -Darm -Trakt gebunden sind, zu erleichtern. Sorbitol sollte jedoch mit Vorsicht dosiert werden, da es sich um ein starkes Absperrung handelt, das insbesondere nach mehreren Dosen tiefgreifende Flüssigkeits- und Elektrolytanomalien verursachen kann. Im Handel erhältliche feste Kombinationen von flüssigem Holzkohle und Sorbit sollten bei kleinen Kindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine Individualisierung von Holzkohle und Sorbit -Dosierung erlauben. IPECAC -Sirup sollte bei Überdosierungen der Theophyllin vermieden werden. Obwohl IPECAC erregung induziert, verringert es die Absorption von Theophyllin nicht, es sei denn, sie werden innerhalb von 5 Minuten nach Einnahme verabreicht und ist selbst dann weniger wirksam als orale Holzkohle. Darüber hinaus kann die IPECAC -induzierte Erregung einige Stunden nach einer einzigen Dosis bestehen und die Retention und die Wirksamkeit von oralen Aktivkohle signifikant verringern.

Serum Theophy Line

Konzentrationsüberwachung Die Serum-Theophyllin-Konzentration sollte unmittelbar nach der Präsentation 2-4 Stunden später und dann in ausreichenden Intervallen gemessen werden, z. Alle 4 Stunden, um Behandlungsentscheidungen zu leiten und die Wirksamkeit der Therapie zu bewerten. Die Serum -Theophyllin -Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten für die medizinische Versorgung aufgrund der fortgesetzten Absorption von Theophyllin aus dem Magen -Darm -Trakt weiter zunehmen. Die serielle Überwachung der Serum-Theophyllin-Serumkonzentrationen sollte fortgesetzt werden, bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr steigt und auf ungiftige Werte zurückgekehrt ist.

Allgemein Monitoring

Verfahren Die elektrokardiographische Überwachung sollte bei der Präsentation eingeleitet und fortgesetzt werden, bis der Serum-Theophyllin-Niveau auf ein ungiftiges Niveau zurückgekehrt ist. Serumelektrolyte und Glukose sollten in der Präsentation und in angemessenen Abständen gemessen werden, die durch klinische Umstände angezeigt werden. Flüssigkeits- und Elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. Die Überwachung und Behandlung sollte fortgesetzt werden, bis die Serumkonzentration unter 20 mcg/ml abnimmt.

Verbesserung der Clearance von Theophyllin

Multiple dosierte orale Aktivkohle (z. B. 0,5 mg/kg bis zu 20 g alle zwei Stunden) erhöht die Clearance von Theophyllin mindestens zweifach durch Adsorption von Theophyllin, die in Magen-Darm-Flüssigkeiten sekretiert werden. Holzkohle muss eingehalten werden und durch den Magen -Darm -Trakt geleitet werden, um wirksam zu sein. Die Erbrechen sollte daher durch Verabreichung geeigneter Antiemetika kontrolliert werden. Alternativ kann die Holzkohle kontinuierlich durch ein Nasogastr -Rohr in Verbindung mit geeigneten Antiemetika verabreicht werden. Eine einzelne Dosis Sorbit kann mit der aktivierten Holzkohle verabreicht werden, um das Hocker zu fördern, um die Clearance der adsorbierten Theophyllin aus dem Magen -Darm -Trakt zu erleichtern. Sorbitol allein erhöht die Clearance von Theophyllin nicht und sollte mit Vorsicht dosiert werden, um übermäßiges Stuhl zu verhindern, was zu schweren Ungleichgewichten mit Flüssigkeits- und Elektrolyt -Ungleichgewichten führen kann. Im Handel erhältliche feste Kombinationen von flüssigem Holzkohle und Sorbit sollten bei kleinen Kindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen vermieden werden, da sie keine Individualisierung von Holzkohle und Sorbit -Dosierung erlauben. Bei Patienten mit unlösbaren Erbrechen extrakorporaler Methoden zur Entfernung der Theophyllin sollte eingeleitet werden (siehe Überdosierung Extrakorporale Entfernung ).

Spezifische Empfehlungen

Akute Überdosis

1. Serumkonzentration> 20 <30 mcg/mL
   1. Eine einzige Dosis oraler Aktivkohle verabreichen.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie in 2-4 Stunden eine Serum-Theophyllin-Konzentration, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt.
2. Serumkonzentration> 30 <100 mcg/mL
   1. Verwalten Sie mehrere Dosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der Erbrechen.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu leiten.
   3. Institut extrakorporale Entfernung, wenn erfreuliche Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht angemessen kontrolliert werden können (siehe Überdosierung Extrakorporale Entfernung ).
3. Serumkonzentration> 100 mcg/ml
   1. Betrachten Sie die prophylaktische antikonvulsive Therapie.
   2. Verwalten Sie mehrere dosierte orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der ermense.
   3. Betrachten Sie die extrakorporale Entfernung auch dann, wenn der Patient keinen Anfall erlebt hat (siehe Überdosierung Extrakorporale Entfernung ).
   4. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu leiten.

Chronische Überdosierung

1. Serumkonzentration> 20 <30 mcg/mL (with manifestations of theophylline toxicity)
   1. Eine einzige Dosis oraler Aktivkohle verabreichen.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie in 2-4 Stunden eine Serum-Theophyllin-Konzentration, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt.
2. Serumkonzentration> 30 mcg/mL in patients <60 years of age
   1. Verwalten Sie mehrere dosierte orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der ermense.
   2. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu leiten.
   3. Institut extrakorporale Entfernung, wenn erfreuliche Anfälle oder Herzrhythmusstörungen nicht angemessen kontrolliert werden können (siehe Überdosierung Extrakorporale Entfernung ).
3. Serumkonzentration> 30 mcg/mL in patients ≥ 60 years of age
   1. Betrachten Sie die prophylaktische antikonvulsive Therapie.
   2. Verwalten Sie mehrere dosierte orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle der ermense.
   3. Betrachten Sie die extrakorporale Entfernung auch dann, wenn der Patient keinen Anfall erlebt hat (siehe Überdosierung Extrakorporale Entfernung ).
   4. Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie alle 2-4 Stunden serielle Theophyllinkonzentrationen, um die Wirksamkeit der Therapie zu messen und weitere Behandlungsentscheidungen zu leiten.

Extrakorporale Entfernung

Die Erhöhung der Rate der Theophyllin -Clearance durch extrakorporale Methoden kann die Serumkonzentrationen schnell verringern, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen Nutzen abgewogen werden. Holzkohle -Hämoperfusion ist die wirksamste Methode zur extrakorporalen Entfernung, die die Theophyllin -Clearance bis zu sechsfach erhöht, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich hypotonie -Hypokalzämie -Thrombozytenverbrauch und Blutungsdiathesen, treten auf. Die Hämodialyse ist ungefähr so ​​effizient wie multiple dosierte orale Holzkohle und hat ein geringes Risiko für schwerwiegende Komplikationen als die Hämoperfusion für Holzkohle. Die Hämodialyse sollte als Alternative angesehen werden, wenn Holzkohle-Hämoperfusion nicht realisierbar ist und die orale Holzkohle mit mehreren Dosen aufgrund der unlösbaren Ermense unwirksam ist. Die Serum-Theophyllin-Konzentrationen können nach Absetzen der Holzkohle-Hämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund der Umverteilung von Theophyllin aus dem Gewebekompartiment 5-10 mcg/ml erholen. Peritonealdialyse ist für die Entfernung der Theophyllin unwirksam; Austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam.

Kontraindikationen für Uniphyl

Uniphyl (Theophyllin wasserfreies Tablet) ® ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Theophyllin oder anderen Komponenten im Produkt kontraindiziert.

Klinische Pharmakologie for Uniphyl

Wirkungsmechanismus

Theophyllin hat zwei unterschiedliche Wirkungen in den Atemwege von Patienten mit reversibler Obstruktion; Glatte Muskelrelaxation (d. H. Bronchodilatation) und Unterdrückung der Reaktion der Atemwege auf Stimuli (d. H. Nicht-Bronchodilatator-prophylaktische Wirkungen). While the mechanisms of action of theophylline are not known with certainty studies in animals suggest that bronchodilatation is mediated by the inhibition of two isozymes of phosphodiesterase (PDE III and to a lesser extent PDE IV) while non-bronchodilator prophylactic actions are probably mediated through one or more different molecular mechanisms that do not involve inhibition of PDE III or antagonism of Adenosinrezeptoren. Einige der mit Theophyllin verbundenen unerwünschten Wirkungen scheinen durch Hemmung von PDE III (z. B. Hypotonie -Tachykardie -Kopfschmerz und -mense) und Adenosinrezeptorantagonismus (z. B. Veränderungen des zerebralen Blutflusses) vermittelt zu werden.

Theophyllin erhöht die Kontraktionskraft der Zwerchfellmuskulatur. Diese Aktion scheint auf eine Verbesserung der Calciumaufnahme durch einen Adenosin-vermittelten Kanal zurückzuführen zu sein.

Serumkonzentrationseffektbeziehung

Die Bronchodilatation tritt über dem Serum-Theophyllin-Konzentrationsbereich von 5 bis 20 mcg/ml auf. In den meisten Studien wurde eine klinisch wichtige Verbesserung der Symptomkontrolle festgestellt, um maximale Serum -Theophyllin -Konzentrationen> 10 mcg/ml zu erfordern, aber Patienten mit leichter Erkrankung können von niedrigeren Konzentrationen profitieren. Bei Serum -Theophyllin -Konzentrationen> 20 mcg/ml steigen sowohl die Frequenz als auch der Schweregrad von Nebenwirkungen. Im Allgemeinen wird die Aufrechterhaltung der Spitzenserum -Theophyllin -Konzentrationen zwischen 10 und 15 mcg/ml den größten Teil des potenziellen therapeutischen Nutzens des Arzneimittels erzielen und gleichzeitig das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse minimieren.

Pharmakokinetik

Überblick

Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder einer sofortigen Freisetzung fester oraler Dosierungsform schnell und vollständig absorbiert. Theophyllin wird keine nennenswerte prä-systemische Eliminierung unterzogen, die sich frei in fettfreie Gewebe verteilt und in der Leber ausgiebig metabolisiert wird.

Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert bei ähnlichen Patienten stark und kann nicht durch das Gewicht des Altersgeschlechts oder andere demografische Merkmale vorhergesagt werden. Darüber hinaus können bestimmte gleichzeitige Krankheiten und Veränderungen in der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und die gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch in einigen Studien eine Variabilität des Stoffwechsels im Subjekt, insbesondere bei akut kranken Patienten, berichtet. Es wird daher empfohlen, bei akut kranken Patienten (z. B. in 24-Stunden-Intervallen) und regelmäßig bei Patienten, die eine Langzeittherapie zu erhalten, z. In Intervallen von 6 bis 12 Monaten. Weitere häufige Messungen sollten in Gegenwart einer Erkrankung durchgeführt werden, die die Theophyllin -Clearance erheblich verändern kann (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Labortests ).

Tabelle I. Mittelwert und Bereich der gesamten Körperfreiheit und Halbwertszeit von Theophyllin im Zusammenhang mit dem Alter und veränderten physiologischen Zuständen.¶.¶

Notiz: Zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren wird die Theophyllin-Clearance erhöht und die Halbwertszeit durch parenterale Ernährung mit niedrigem Kohlenhydrat/hohem Protein diätetiert und den täglichen Verbrauch von Holzkohle-Rindfleisch. Eine hohe Kohlenhydrat-/niedrige Proteindiät kann die Clearance verringern und die Halbwertszeit von Theophyllin verlängern.

Absorption

Uniphyl (Theophyllin wasserfreie Tablette) ® im Fed -Zustand verabreicht wird nach oraler Verabreichung vollständig absorbiert.

In einer eindosierten Crossover-Studie wurden zwei 400 mg Uniphyl (Theophyllin wasserfreie Tablette) tabletten, die am Morgen oder am Abend unmittelbar nach derselben standardisierten Mahlzeit (769 Kalorien bestehend aus 97 Gramm Kohlenhydraten 33 Gramm Protein Protein und 27 Gramm Fett) Tabletten verabreicht wurden. Es gab weder Hinweise auf eine Dosisablagerung, noch gab es signifikante Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern, die auf die Zeit der Arzneimittelverabreichung zurückzuführen waren. Am Morgenarm betrugen die pharmakokinetischen Parameter AUC = 241,9 ± 83,0 mcg hr/ml cmax = 9,3 ± 2,0 mcg/ml tmax = 12,8 ± 4,2 Stunden. An dem Abendarm betrugen die pharmakokinetischen Parameter AUC = 219,7 ± 83,0 mcg hr/ml cmax = 9,2 ± 2,0 mcg/ml tmax = 12,5 ± 4,2 Stunden.

Eine Studie, in der Uniphyl (Theophyllin wasserfreie Tablette) 400 mg Tabletten an 17 adulte Asthmatiker verabreicht wurden, erzeugte bei der Verabreichung von morgendlichen oder abends ähnliche Kurven der Theophyllin-Ebene. Die Serumspiegel waren im Abendregime im Allgemeinen höher, aber es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Regimen.

günstigste Unterkünfte

Eine Einzeldosis-Studie an 15 normalen männlichen Freiwilligen mit männlichem Fasten, deren Theophyllin inhärente Elimination halbwertszeit durch ein flüssiges Theophyllinprodukt auf 6,9 ± 2,5 (SD) Stunden verifiziert wurde. Die relative Bioverfügbarkeit von Uniphyl (Theophyllin wasserfreiem Tablet) im Nüchternzustand im Vergleich zu einem Produkt mit sofortiger Freisetzung betrug 59%. Peak -Serum -Theophyllin -Spiegel traten bei 6,9 ± 5,2 (SD) Stunden mit einem normalisierten (bis 800 mg) Spitzenniveau von 6,2 ± 2,1 (SD) auf. Die scheinbare Eliminierungshälfte für die 400 mg Uniphyl -Tabletten (Theophyllin -wasserfreie Tabletten) betrug 17,2 ± 5,8 (SD) Stunden.

Die stationäre Pharmakokinetik wurde in einer Studie bei 12 nüchternen Patienten mit chronisch reversiblen obstruktiven Lungenerkrankungen bestimmt. Alle wurden mit zwei 400 mg UniPhyl-Tabletten (Theophyllin-wasserfreiem Tabletten) und einem einmal täglichen referenzfreien Angebotsprodukt mit zwei 200-mg-Tabletten, die 12 Stunden voneinander entfernt verabreicht wurden, verabreicht. Die pharmakokinetischen Parameter, die für Uniphyl -Tabletten (Theophyllin wasserfreie Tabletten) erhalten wurden, die bei Dosen von 800 mg einmal täglich am Morgen angegeben sind, waren praktisch mit den entsprechenden Parametern für das Referenzmedikament identisch, wenn sie als 400 mg BID verabreicht wurden. Insbesondere die in dieser Studie erhaltenen AUC -Cmax- und Cmin -Werte waren wie folgt:

Einzeldosisstudien, in denen die Probanden zwölf (12) Stunden vor und weitere vier (4) Stunden nach der Dosierung gefastet wurden, zeigten eine verringerte Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Dosierung mit Lebensmitteln. Eine Studie mit einer Dosis an 20 normalen Freiwilligen mit zwei (2) 400 mg Tabletten am Morgen verglichen die Dosierung unter diesen Fastenbedingungen mit der Dosierung unmittelbar vor einem standardisierten Frühstück (769 Kalorien bestehend aus 97 Gramm Kohlenhydraten 33 Gramm Protein und 27 Gramm Fett). Unter Fed -Bedingungen waren die pharmakokinetischen Parameter: AUC = 231,7 ± 92,4 mcg hr/ml cmax = 8,4 ± 2,6 mcg/ml tmax = 17,3 ± 6,7 Stunden. Unter Nüchternbedingungen waren diese Parameter AUC = 141,2 ± 6,53 mcg hr/ml cmax = 5,5 ± 1,5 mcg/ml tmax = 6,5 ± 2,1 Stunden.

Eine weitere Einzeldosis-Studie an 21 normalen männlichen Freiwilligen, die am Abend dosierten, verglichen das Fasten mit einer standardisierten kalorienarmen Mahlzeit (870-1020 Kalorien, bestehend aus 33 Gramm Protein 55-75 Gramm Fett 58 Gramm Kohlenhydrate). In den Fastenarmpersonen erhielten die Probanden ein Uniphyl (Theophyllin wasserfreies Tablet) ® 400 mg Tablette um 20 Uhr. Nach einem Fasten von acht Stunden gefolgt von weiteren vier Stunden schnell. In den Fed Arms wurden die Probanden erneut mit einer 400 mg Uniphyl -Tablette (Theophyllin -wasserfrei) Tablette dosiert, jedoch um 20 Uhr. unmittelbar nach dem oben zitierten mahld standardisierten Mahlzeiten mit hohem Fett. Die pharmakokinetischen Parameter (normalisiert auf 800 mg) waren AUC = 221,8 ± 40,9 mcg hr/ml cmax = 10,9 ± 1,7 mcg/ml tmax = 11,8 ± 2,2 Stunden. Im Nüchternarm betrugen die pharmakokinetischen Parameter (normalisiert auf 800 mg) AUC = 146,4 ± 40,9 mcg hr/ml cmax = 6,7 ± 1,7 mcg/ml tmax = 7,3 ± 2,2 Stunden.

Die Verabreichung von einzelnen Uniphyl -Dosen (Theophyllin -wasserfreiem Tabletten) an gesunde normale Freiwillige unter längeren Fastenbedingungen (mindestens 10 Stunden über Nacht, bevor die Dosierung nach der Dosierung weitere vier (4) Stunden schnell nach der Dosierung ist), zu einer verringerten Bioverfügbarkeit. Es gab jedoch kein Versagen dieses Abgabesystems, was zu einer plötzlichen und unerwarteten Freisetzung einer großen Menge von Theophyllin mit Uniphyl -Tabletten (Theophyllin -wasserfrei) Tabletten führte, selbst wenn sie mit einem hohen Fetthochkalorienmehl verabreicht werden.

Ähnliche Studien wurden mit der 600 -mg -Uniphyl -Tablette (Theophyllin -wasserfreie Tablette) durchgeführt. Eine Einzeldosis-Studie an 24 Probanden mit einer etablierten Theophyllin-Clearance von ≤ 4 l/h verglichen die pharmakokinetische Bewertung von einem 600 mg Uniphyl (Theophyllin wasserfreien Tabletten) und einer halben 400 mg-Uniphyl-Tablette (Theophyllin-wassertablette) Tablette unter Verwendung einer Standard-Diät (Theophyllin-Tischtisch) und einer Standard-Diät) und einer Standard-Diät) und einer Standard-Diät) und einer Standard-Diät) und einer Standard-Diät) und einer Standard-Diät) und einer Standard-Diät) und einer Standard-Diät) und einer Standard-Diät) und einer standardmäßigen Diät) und einer Standard-Diät) und einer Standard-Diät) und einer Standard-Diät) und einer Standard-Diät) und einer Standard-Diät) und einer Standard-Diät) und einer Standard-Diät) und einer Standard-Diät) und einer Standard-Diät) und einer Standard-Diät) und einer Standard-Diät) und einer Standard-Diät) und einer standardmäßigen Diät). Die Ergebnisse dieser 4-Wege-randomisierten Crossover-Studie zeigen die Bioäquivalenz der Tabletten von 400 mg und 600 mg Uniphyl (Theophyllin wasserfrei). Under fed conditions the pharmacokinetic results for the one and one-half 400 mg tablets were AUC = 214.64 ± 55.88 mcg hr/mL Cmax = 10.58 ± 2.21 mcg/mL and Tmax = 9.00 ± 2.64 hours and for the 600 mg tablet were AUC = 207.85 ± 48.9 mcg hr/mL Cmax = 10.39 ± 1,91 mcg/ml und tmax = 9,58 ± 1,86 Stunden. Unter nüchternen Bedingungen waren die pharmakokinetischen Ergebnisse für die eineinhalb 400 mg Tabletten AUC = 191,85 ± 51,1 mcg hr/ml cmax = 7,37 ± 1,83 mcg/ml und tmax = 8,08 ± 4,39 Stunden; und für das 600 mg Tablet waren AUC = 199,39 ± 70,27 mcg hr/ml cmax = 7,66 ± 2,09 mcg/ml und tmax = 9,67 ± 4,89 Stunden.

In dieser Studie waren die mittleren Fed/Fast-Verhältnisse für die eineinhalb 400 mg Tabletten und die 600-mg-Tablette etwa 112% bzw. 104%.

In einer anderen Studie wurde die Bioverfügbarkeit der 600 mg Uniphyl- (Theophyllin -wasserfreien Tablette) mit der Verabreichung von Morgen- und Abendverabreichung untersucht. Diese eindosierte Crossover-Studie bei 22 gesunden Männern wurde unter Bedingungen mit FED (Standard-Fettdiät) durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten keinen klinisch signifikanten Unterschied in der Bioverfügbarkeit des 600 mg Uniphyl (Theophyllin wasserfreien Tablette), das am Morgen oder abends verabreicht wurde. Die Ergebnisse waren: AUC = 233,6 ± 45,1 mcg hr/ml cmax = 10,6 ± 1,3 mcg/ml und tmax = 12,5 ± 3,2 Stunden mit morgendlicher Dosierung; AUC = 209,8 ± 46,2 MCG HR/ml CMAX = 9,7 ± 1,4 mcg/ml und tmax = 13,7 ± 3,3 Stunden mit Abenddosierung. Das PM/AM -Verhältnis betrug 89,3%.

Die Absorptionseigenschaften von UniPhyl® -Tabletten (Theophyllin wasserfrei) wurden ausführlich untersucht. Eine stationäre Crossover-Bioverfügbarkeitsstudie bei 22 normalen Männern verglichen zwei Uniphyl-Tabletten (Theophyllin-wasserfreie Tablette) 400 mg Tabletten, die zweite Uhr morgens um 8 Uhr morgens um 8 Uhr morgens mit einer Referenz kontrolliertem Theophyllin-Produkt, das um 8 Uhr morgens und 20 Uhr in Fed-Probanden eingeliefert wurde, verabreicht wurde. Unmittelbar nach dem Abendessen (769 Kalorien bestehend aus 97 Gramm Kohlenhydraten 33 Gramm Protein und 27 Gramm Fett).

Die pharmakokinetischen Parameter für UniPhyl-Tabletten (Theophyllin-wasserfreie Tablette) unter diesen stationären Bedingungen waren AUC = 203,3 ± 87,1 mcg hr/ml cmax = 12,1 ± 3,8 mcg/ml cmin = 4,50 ± 3,6 tmax = 8,8 ± 4,6 Stunden. Für das Referenzgebotsprodukt waren die pharmakokinetischen Parameter AUC = 219,2 ± 88,4 mcg hr/ml cmax = 11,0 ± 4,1 mcg/ml cmin = 7,28 ± 3,5 Tmax = 6,9 ± 3,4 Stunden. Die mittlere prozentuale Schwankung [(cmax-cmin/cmin) x100] = 169% für das einst tägliche Regime und 51% für das Referenzprodukt-Gebotsregime.

Die Bioverfügbarkeit der 600 mg UniPhyl-Tablette (Theophyllin-wasserfreie Tablette) wurde in 26 gesunden Männern, die die 600-mg-Tablette mit einer Hälfte von 400 mg Uniphyl-Tabletten (Theophyllinanhydrous-Tablette) Tabletten-Tabletten-Tabletten (Theophyllinanhydel-Tablette) Tablette), weiter bewertet. Alle Probanden hatten zuvor Theophyllin-Clearances von ≤ 4 l/h festgelegt und wurden 6 Tage lang unter Fed-Bedingungen einmal täglich dosiert. Die Ergebnisse zeigten keinen klinisch signifikanten Unterschied zwischen 600 mg und eineinhalb 400 mg Uniphyl-Tabletten-Tafelregimen (Theophyllin-wassertablette). Steady-State-Ergebnisse waren:

Das Bioverfügbarkeits -Verhältnis für die 600/400 mg Tabletten betrug 98,8%. Somit ist das 600-mg-Tablet unter allen Untersuchungsbedingungen bioäquivalent zu eineinhalb 400 mg Tabletten.

Studien zeigen, dass, solange die Probanden entweder konsequent gefüttert wurden oder konsequent gefastet wurden, eine ähnliche Bioverfügbarkeit mit einmal täglicher Verabreichung von Uniphyl-Tabletten (Theophyllin wasserfrei) Tabletten, unabhängig davon, ob sie morgens oder abends dosiert wurden.

Verteilung

Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf eintritt, ist etwa 40% an Plasmaprotein gebunden, hauptsächlich Albumin. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich in Körperwasser, verteilt sich jedoch schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0,45 l/kg (Bereich 0,3-0,7 l/kg) basierend auf dem idealen Körpergewicht. Theophyllin geht frei über die Plazenta in die Muttermilch und in die Cerebrospinalflüssigkeit (CSF). Speichel -Theophyllin -Konzentrationen sind ungebundene Serumkonzentrationen annähern, sind jedoch nicht zuverlässig für die routinemäßige oder therapeutische Überwachung, es sei denn, spezielle Techniken werden angewendet. Eine Zunahme des Verteilungsvolumens von Theophyllin hauptsächlich aufgrund der Verringerung der Plasmaproteinbindung erfolgt bei Frühgeborenenpatienten mit Leberzirrhose -nicht korrigierte Säure der älteren Menschen und bei Frauen während des dritten Schwangerschaftstrimesters. In solchen Fällen kann der Patient Anzeichen einer Toxizität bei Gesamt-Serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10-20 mcg/ml) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels aufweisen. In ähnlicher Weise kann ein Patient mit einer verminderten Theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtmedikamentenkonzentration aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die Gesamt -Serum -Theophyllin -Konzentration gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und möglicherweise gefährlichen Dosisanlage führen. Bei Patienten mit reduzierter Proteinbindungsmessung der Ungebundener Serum -Theophyllin -Konzentration liefert ein zuverlässigeres Mittel zur Dosierungsanpassung als die Messung der gesamten Serum -Theophyllin -Konzentration. Im Allgemeinen sollten Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 mcg/ml gehalten werden.

Stoffwechsel

Die orale Dosierung von Theophyllin wird keine messbare Erstpass-Eliminierung unterzogen. Bei Erwachsenen und Kindern über ein Jahr alt werden ungefähr 90% der Dosis in der Leber metabolisiert. Die Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-Methylxanthin und 3-Methylxanthin und Hydroxylierung an 13-Dimethylinsäure. 1-methylxanthin wird durch Xanthinoxidase zu 1-Methylinsäure weiter hydroxyliert. Etwa 6% einer Theophyllin-Dosis sind n-methyliert zu Koffein. Die Theophyllin-Demethylierung zu 3-methylxanthin wird durch Cytochrom p-450 1A2 katalysiert, während Cytochrome p-450 2E1 und p-450 3a3 die Hydroxylierung auf 13-Dimethylinsäure katalysieren. Demethylierung zu 1-methylxanthin scheint entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng verwandtes Cytochrom katalysiert zu sein. Bei Neugeborenen fehlt der N-Demethylierungsweg, während die Funktion des Hydroxylierungswegs deutlich mangelhaft ist. Die Aktivität dieser Wege steigt langsam um ein Jahr auf ein maximales Niveau.

Koffein und 3-Methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-methylxanthin hat ungefähr ein zehntel die pharmakologische Aktivität von Theophyllin und Serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind <1 mcg/mL. In patients with end-stage renal disease 3-methylxanthine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration. Caffeine concentrations are usually undetectable in adults regardless of renal function. In neonates caffeine may accumulate to concentrations that approximate the unmetabolized theophylline concentration Und thus exert a pharmacologic effect.

Sowohl die N-Demethylierungs- als auch die Hydroxylierungswege der Theophyllin-Biotransformation sind Kapazitätsbegrenzung. Aufgrund der breiten Intersubjektvariabilität der Rate des Theophyllin-Metabolismus kann die Nichtlinearität der Eliminierung bei einigen Patienten bei Serum-Theophyllin-Konzentrationen beginnen <10 mcg/mL. Since this non-linearity results in more than proportional changes in serum theophylline concentrations with changes in dose it is advisable to make increases or decreases in dose in small increments in order to achieve desired changes in serum theophylline concentrations (see Dosierung und Verwaltung Tabelle vI ). Accurate prediction of dose-dependency of theophylline metabolism in patients a priori is not possible but patients with very high initial clearance rates (i.e. low steady-state serum theophylline concentrations at above average doses) have the greatest likelihood of experiencing large changes in serum theophylline concentration in response to dosage changes.

Ausscheidung

Bei Neugeborenen werden ungefähr 50% der Theophyllin -Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus werden ungefähr 10% der Theophyllin -Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird im Urin hauptsächlich als 13-Dimethylinsäure (35-40%) 1-Methylinsäure (20-25%) und 3-Methylxanthin (15-20%) ausgeschieden. Da nur wenig Theophyllin im Urin unverändert und da aktive Metaboliten von Theophyllin (d. H. Coffein 3-methylxanthin) sich nicht auf klinisch signifikante Werte ansammeln, selbst wenn Nierenerkrankungen im Endstadium Nierenerkrankungen bei Erwachsenen erforderlich sind, ist bei Erwachsenen und Kindern 3 Monate mit dem Alter des Alters des Alters des Alters. Im Gegensatz zum großen Teil der Theophyllin -Dosis, die im Urin als unveränderter Theophyllin und Koffein bei Neugeborenen ausgeschieden wurde Warnungen ).

Serumkonzentrationen im stationären Zustand

Nach mehreren Dosen von Theophyllin-Steady-Zustand sind in 30-65 Stunden (durchschnittlich 40 Stunden) bei Erwachsenen erreicht. Bei stationärem Zustand auf einem Dosierungsregime mit 24-Stunden-Intervallen beträgt die erwartete mittlere Trogkonzentration ungefähr 50% der mittleren Spitzenkonzentration unter der Annahme einer mittleren Theophyllin-Halbwertszeit von 8 Stunden. Der Unterschied zwischen Peak- und Trogkonzentrationen ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin -Clearance größer. Bei diesen Patienten kann die Verabreichung von Uniphyl (Theophyllin wasserfreies Tablet) öfter (alle 12 Stunden) häufiger benötigt werden.

Spezielle Populationen (siehe Tabelle I für mittlere Freigabe und Halbwertswerte)

Geriatrisch

Die Clearance von Theophyllin wird bei gesunden älteren Erwachsenen (> 60 Jahre) im Vergleich zu gesunden jungen Erwachsenen um durchschnittlich 30% verringert. Bei älteren Patienten sind sorgfältige Aufmerksamkeit auf die Dosisreduktion und die häufige Überwachung der Serum -Theophyllin -Konzentrationen erforderlich (siehe Warnungen ).

Pädiatrie

Die Clearance von Theophyllin ist bei Neugeborenen sehr gering (siehe Warnungen ). Theophylline clearance reaches maximal values by one year of age remains relatively constant until about 9 years of age Und then slowly decreases by approximately 50% to adult values at about age 16. Renal excretion of unchanged theophylline in neonates amounts to about 50% of the dose compared to about 10% in children older than three months Und in adults. Careful attention to dosage selection Und monitoring of serum theophylline concentrations are required in pediatric patients (see Warnungen Und Dosierung und Verwaltung ).

Geschlecht

Geschlecht differences in theophylline clearance are relatively small Und unlikely to be of clinical significance. Significant reduction in theophylline clearance however has been reported in women on the 20th day of the menstrual cycle Und during the third trimester of pregnancy.

Wettrennen

Pharmakokinetische Unterschiede in der Theophyllin -Clearance aufgrund von Rasse wurden nicht untersucht.

Niereninsuffizienz

Nur ein kleiner Bruch, z. Etwa 10% der verabreichten Theophyllin -Dosis werden im Urin von Kindern über drei Monate und Erwachsene unverändert ausgeschieden. Da nur wenig Theophyllin im Urin unverändert und da aktive Metaboliten von Theophyllin (d. H. Coffein 3-methylxanthin) sich nicht auf klinisch signifikante Werte ansammeln, selbst wenn Nierenerkrankungen am Ende der Nierenerkrankung bei Erwachsenen erforderlich sind, und Kinder, die 3 Monate mit dem Alter des Alters des Alters des Alters des Alters sind. Im Gegensatz dazu wird ungefähr 50% der verabreichten Theophyllin -Dosis im Urin bei Neugeborenen unverändert ausgeschieden. Bei Neugeborenen mit verringerter Nierenfunktion sind sorgfältige Aufmerksamkeit auf die Dosisreduktion und die häufige Überwachung der Serum -Theophyllin -Konzentrationen erforderlich (siehe Warnungen ).

Leberinsuffizienz

Die Theophyllin -Clearance wird bei Patienten mit Leberinsuffizienz um 50% oder mehr verringert (z. B. Cholestase der Leberzirrhose). Bei Patienten mit reduzierter Leberfunktion sind sorgfältige Aufmerksamkeit auf die Dosisreduktion und die häufige Überwachung der Serum -Theophyllin -Konzentrationen erforderlich (siehe Warnungen ).

Herzinsuffizienz (CHF)

Die Theophyllin -Clearance wird bei Patienten mit CHF um 50% oder mehr verringert. Das Ausmaß der Verringerung der Theophyllin -Clearance bei Patienten mit CHF scheint direkt mit der Schwere der Herzerkrankung zu korrelieren. Da die Theophyllin -Clearance unabhängig vom Leberblutfluss ist, scheint die Verringerung der Clearance eher auf eine beeinträchtigte Hepatozytenfunktion als auf eine verringerte Perfusion zurückzuführen zu sein. Bei Patienten mit CHF sind sorgfältige Aufmerksamkeit auf die Dosisreduktion und die häufige Überwachung der Serum -Theophyllin -Konzentrationen erforderlich (siehe Warnungen ).

Raucher

Das Rauchen von Tabak und Marihuana scheint die Clearance von Theophyllin durch Induktion von Stoffwechselwegen zu erhöhen. Es wurde gezeigt, dass die Clearance der Theophyllin bei jungen erwachsenen Tabakrauchern um etwa 50% und bei älteren Tabakrauchern um etwa 80% im Vergleich zu nicht rauchenden Probanden um etwa 80% zunimmt. Es wurde auch gezeigt, dass eine passive Rauchexposition die Theophyllin -Clearance um bis zu 50%erhöht. Die Abstinenz durch das Rauchen von Tabak für eine Woche führt zu einer Verringerung von ca. 40% bei der Theophyllin -Clearance. Bei Patienten, die das Rauchen aufgehören Warnungen ). Use of nicotine gum has been shown to have no effect on theophylline clearance.

Fieber

Fieber unabhängig von seiner zugrunde liegenden Ursache kann die Clearance von Theophyllin verringern. Die Größe und Dauer des Fiebers scheinen direkt mit dem Grad der Abnahme der Theophyllin -Clearance zu korrelieren. Genauige Daten fehlen, aber wahrscheinlich eine Temperatur von 39 ° C (102 ° F) für mindestens 24 Stunden ist erforderlich, um einen klinisch signifikanten Anstieg der Serumentheophyllinkonzentrationen zu erzielen. Kinder mit schnellen Raten der Theophyllin -Clearance (d. H. Diejenigen, die eine Dosis benötigen, die im Wesentlichen größer als der Durchschnitt ist [z. B.> 22 mg/kg/Tag], um eine therapeutische Spitzenserum -Theophyllin -Konzentration bei afebrilen zu erreichen), können ein höheres Risiko einer toxischen Wirkung durch eine verringerte Freigabe während eines anhaltenden Fiebers ausmachen. Bei Patienten mit anhaltendem Fieber sind sorgfältige Aufmerksamkeit auf die Dosisreduktion und die häufige Überwachung der Serum -Theophyllin -Konzentrationen erforderlich (siehe Warnungen ).

Verschiedenes

Weitere Faktoren, die mit einer verminderten Theophyllin -Clearance verbunden sind, sind das dritte Trimester der Schwangerschaftssepsis mit mehreren Organversagen und Hypothyreose. Bei Patienten mit einer dieser Erkrankungen sind sorgfältige Aufmerksamkeit auf die Dosisreduktion und die häufige Überwachung der Serum -Theophyllin -Konzentrationen erforderlich (siehe Warnungen ). Other factors associated with increased theophylline clearance include Hyperthyreoseism Und Mukoviszidose .

Klinische Studien

Bei Patienten mit chronischem Asthma, einschließlich Patienten mit schwerem Asthma, bei denen inhalierte Kortikosteroide oder orale Kortikosteroide für alternative Tags erforderlich sind, haben viele klinische Studien gezeigt, dass Theophyllin die Häufigkeit und Schwere von Symptomen, einschließlich nächtlicher Exazerbationen, verringert und die benötigte Verwendung von inhalierten Beta-2-Agonisten verringert wird. Es wurde auch gezeigt, dass Theophyllin die Notwendigkeit von kurzen Kursen des täglichen oralen Prednisons reduziert, um Verschlechterungen der Atemwegsobstruktion zu lindern, die in Asthmatikern nicht auf Bronchodilatoren reagieren.

Bei Patienten mit chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) haben klinische Studien gezeigt, dass Theophyllin die Dyspnoe -Luft verringert, die die Atemarbeit einladet und die Kontraktilität der Zwerchfellmuskeln verbessert, wobei die Lungenfunktionsmessungen nur wenig oder nicht verbessert werden.

Patienteninformationen für Uniphyl

Der Patient (oder die Eltern/Pflegekraft) sollte angewiesen werden, medizinische Rat einzuholen, wenn bei der Behandlung mit Theophyllin anhaltende Kopfschmerz -Schlaflosigkeit oder schneller Herzschlag auftritt, selbst wenn eine andere Ursache vermutet wird. Der Patient sollte angewiesen werden, sich an seinen medizinischen Fachmann zu wenden, wenn er eine neue Krankheit entwickelt, insbesondere wenn er von einem anhaltenden Fieber begleitet wird, wenn er eine chronische Krankheit verschlechtert, wenn sie anfangen, Zigaretten oder Marihuana zu rauchen, oder wenn ein anderer Gesundheitsberuf ein neues Medikament oder eine zuvor vorgeschriebene Medikamente hinzufügt. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Theophyllin mit einer Vielzahl von Medikamenten interagiert (siehe Tabelle II). Das Nahrungsergänzungsmittel St. Johns Würze (Hypericum Perforatum) sollte nicht gleichzeitig mit Theophyllin eingenommen werden, da es zu verringerten Theophyllinspiegeln führen kann. Wenn die Patienten bereits St. Johns Würze und Theophyllin zusammen nehmen, sollten sie ihren medizinischen Fachmann konsultieren, bevor sie den St. John's -Würze stoppen, da ihre Theophyllin -Konzentrationen möglicherweise steigen, wenn dies zu einer Toxizität führt. Die Patienten sollten angewiesen werden, alle an ihrer Versorgung beteiligten medizinischen Fachkräfte zu informieren, dass sie Theophyllin einnehmen, insbesondere wenn ein Medikament hinzugefügt oder aus ihrer Behandlung gelöscht wird. Die Patienten sollten angewiesen werden, den Dosiszeitpunkt der Dosis oder Häufigkeit der Verabreichung nicht zu verändern, ohne als erstes ihren medizinischen Fachmann zu konsultieren. Wenn eine Dosis übersehen wird, sollte der Patient angewiesen werden, die nächste Dosis zur normalerweise geplanten Zeit zu nehmen und nicht zu versuchen, die verpasste Dosis auszugleichen.

UniPhyl (Theophyllin wasserfreie Tablette) ® -Tabletten können einmal täglich morgens oder abends eingenommen werden. Es wird empfohlen, Uniphyl (Theophyllin wasserfreie Tablette) mit Mahlzeiten einzunehmen. Den Patienten sollte empfohlen werden, wenn sie sich für eine uniphyl (Theophyllin wasserfreie Tablette) mit Nahrung entscheiden, sollte es konsistent mit Nahrung eingenommen werden und wenn sie es in einem schnellen Zustand einnehmen, sollte es routinemäßig gefastet werden. Es ist wichtig, dass das Produkt, wenn es dosiert wird, konsequent mit oder ohne Lebensmittel dosiert wird.

Uniphyl -Tabletten (Theophyllin wasserfreie Tabletten) are not to be chewed or crushed because it may lead to a rapid release of theophylline with the potential for toxicity. The scored tablet may be split. Patients receiving Uniphyl -Tabletten (Theophyllin wasserfreie Tabletten) may pass an intact matrix tablet in the stool or via colostomy. These matrix tablets usually contain little or no residual theophylline.