Xofo

Beschreibung für Xofigo

Radium ra 223 Dichlorid Ein Alpha-Partikel-emittierender Arzneimittel ist ein strahlotherapeutisches Medikament.

Xofigo wird als klare farblose isotonische und sterile Lösung geliefert, die intravenös mit pH zwischen 6 und 8 verabreicht werden soll.

Jede Milliliter der Lösung enthält 1100 kbq Radium-223-Dichlorid (30 Mikrokurien), die zum Referenzdatum 0,58 ng Radium-223 entsprechen. Radium ist in der Lösung als freies zweiwertiges Kation vorhanden.

Jedes Fläschchen enthält 6 ml Lösung (6600 kbq (178 Mikrokurien) Radium-223-Dichlorid zum Referenzdatum). Die inaktiven Inhaltsstoffe betragen 6,3 mg/ml Natriumchlorid -USP (Tonizitätsmittel) 7,2 mg/ml Natriumcitrat -USP (zur pH -Einstellung) 0,2 mg/ml Salzsäure USP (zur pH -Anpassung) und Wasser für die Injektions -USP.

Nebenwirkung von Levothyroxin 25 mcg

Das Molekulargewicht von Radium-223 Dichlorid ²²³ Racl ₂ ist 293,9 g/mol.

Radium-223 hat eine Halbwertszeit von 11,4 Tagen. Die spezifische Aktivität von Radium-223 beträgt 1,9 mbq (NULL,4 Mikrokurien)/ng.

Das sechsstufige Dezember von Radium-223 bis stabiler Blei-207 erfolgt über kurzlebige Töchter und wird überwiegend mit Alpha-Emissionen begleitet. Es gibt auch Beta- und Gamma -Emissionen mit unterschiedlichen Energien und Emissionswahrscheinlichkeiten. Der von Radium-223 und seinen Töchtern als Alpha-Partikeln aus emittierte Energieanteil beträgt 95,3% (Energiebereich von 5 bis 7,5 MeV). Die als Beta-Partikel emittierte Fraktion beträgt 3,6% (durchschnittliche Energien beträgt 0,445 MeV und 0,492 MeV) und die als Gamma-Radiation emittierte Fraktion beträgt 1,1% (Energiebereich von 0,01-1,27 MeV).

Verwendung für Xofigo

Xofigo ist für die Behandlung von Patienten mit kastrationsresistenten Prostatakrebs-symptomatischen Knochenmetastasen und ohne bekannte viszerale metastatische Erkrankung angezeigt.

Dosierung für Xofigo

Empfohlene Dosierung

Das Dosisschema von Xofigo beträgt 55 kbq (NULL,49 Mikrokurien) pro kg Körpergewicht in 4 -wöchigen Intervallen für 6 Injektionen.

Sicherheit und Wirksamkeit über 6 Injektionen mit Xofigo wurden nicht untersucht.

Das zu verabreichte Volumen an einen bestimmten Patienten sollte unter Verwendung des::

• Körpergewicht des Patienten (kg)
• Dosierungsstufe 55 kbq/kg Körpergewicht oder 1,49 Mikrokurie/kg Körpergewicht
• Radioaktivitätskonzentration des Produkts (1100 kbq/ml; 30 Mikrokurien/ml) zum Referenzdatum
• Zerfallkorrekturfaktor für den physischen Zerfall von Radium-223 korrigieren.

Das Gesamtvolumen, das einem Patienten verabreicht werden soll, wird wie folgt berechnet:

oder

Tabelle 1: Abklingkorrekturfaktor Tabelle

Die Tabelle der Zerfallkorrekturfaktor wird auf die zentrale Standardzeit von 12 Uhr (CST) korrigiert. Um den Zerfallkorrekturfaktor zu bestimmen, zählen Sie die Anzahl der Tage vor oder nach dem Referenzdatum. Die Abklingkorrekturfaktortabelle enthält eine Korrektur, um die 7 -Stunden -Zeitdifferenz zwischen 12 Uhr mit mittlerem Europäischen Zeit (CET) am Herstellungsort und 12 Uhr US -amerikanischer CST zu berücksichtigen, die 7 Stunden früher als CET sind.

Unmittelbar vor und nach der Verabreichung sollte die Netto-Patientendosis des verabreichten Xofigo durch Messung in einem geeigneten Radioisotop-Dosis-Kalibrator bestimmt werden, das mit einem nationalen Institut für Standards und Technologie (NIST) kalibriert wurde (NIST) -Anradium-223-Standard (auf Anfrage von Bayer verfügbar) und für den Verfall mithilfe des Datums und der Zeit der Kalibrierung korrigiert. Der Dosiskalibrator muss mit national anerkannten Standards kalibriert werden, die zum Zeitpunkt der Inbetriebnahme nach einem Wartungsverfahren durchgeführt werden, das die Dosimetrie und in Intervallen von nur einem Jahr beeinflussen könnte.

Verwaltung

Xofigo durch langsame intravenöse Injektion über 1 Minute verabreichen.

Spült die intravenöse Zugangslinie oder Kanüle mit isotonischer Kochsalzlösung vor und nach der Injektion von Xofigo.

Unmittelbar einen ungenutzten Teil verwerfen [siehe Anweisungen zur Verwendung/Handhabung ].

Anweisungen zur Verwendung/Handhabung

Allgemeine Warnung

Xofigo (eine Alpha-Partikel-emittierende Pharmazeutikalin) sollte empfangen und nur von autorisierten Personen in festgelegten klinischen Umgebungen verabreicht werden. Die Übertragung und Entsorgung von Xofigo unterliegen der Empfangspeicher unterliegen den Vorschriften und/oder den entsprechenden Lizenzen der zuständigen offiziellen Organisation.

Xofigo sollte vom Benutzer auf eine Weise behandelt werden, die sowohl die Strahlungssicherheit als auch die pharmazeutische Qualitätsanforderungen erfüllt. Es sollten geeignete aseptische Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Strahlungsschutz

Die Verabreichung von Xofigo ist mit potenziellen Risiken für andere Personen (z. B. Pflegekräfte des medizinischen Personals und die Haushaltsmitglieder des Patienten) aus Strahlung oder Kontamination aus Verschüttungen von Körperflüssigkeiten wie Urinkot oder Erbrochenem verbunden. Daher müssen Vorsichtsmaßnahmen für Strahlungsschutz gemäß den nationalen und lokalen Vorschriften getroffen werden. ¹

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Für Drogenhandling

Befolgen Sie die normalen Arbeitsverfahren für den Umgang mit Radiopharmazeutika und verwenden Sie universelle Vorsichtsmaßnahmen für die Handhabung und Verabreichung wie Handschuhe und Barrierekleider beim Umgang mit Blut und körperlichen Flüssigkeiten, um Kontaminationen zu vermeiden. Bei Kontakt mit Haut oder Augen sollte der betroffene Bereich sofort mit Wasser gespült werden. Im Falle einer Verschüttung von Xofigo sollte der örtliche Strahlungssicherheitsbeauftragte sofort kontaktiert werden, um die erforderlichen Messungen und erforderlichen Verfahren zur Dekontamination des Gebiets zu initiieren. Ein Komplexierungsmittel wie 0,01 M Ethylen-Diaminetetraessigsäure (EDTA) -Lösung wird empfohlen, um Kontaminationen zu entfernen.

Zur Patientenversorgung

Wann immer möglich, sollten Patienten eine Toilette benutzen und die Toilette sollte nach jedem Gebrauch mehrmals gespült werden. Wenn Sie körperliche Flüssigkeiten um einfaches Tragen von Handschuhen und Handwäschen umgehen, schützen die Pflegekräfte. Kleidung, die mit Xofigo oder Patient -Fäkalien oder Urin verschmutzt ist, sollte sofort und getrennt von anderen Kleidung gewaschen werden.

Radium-223 ist in erster Linie ein Alpha-Emitter mit einem von Alpha-Partikeln emittierten Energieanteil von 95,3%. Die als Beta-Partikel emittierte Fraktion beträgt 3,6% und die als Gamma-Radiation emittierte Fraktion beträgt 1,1%. Es wird erwartet, dass die mit der Handhabung von Patientendosen verbundene externe Strahlenexposition niedrig ist, da die typische Behandlungsaktivität unter 8000 kbq (216 Mikrokurien) liegt. In Übereinstimmung mit dem Prinzip der AS niedrig wie ein vernünftigem (ALARA) für die Minimierung der Strahlenexposition wird empfohlen, die in Strahlungsbereichen aufgewendeten Zeit zu minimieren, um den Abstand zu Strahlungsquellen zu maximieren und eine angemessene Abschirmung zu verwenden. Alle im Zusammenhang mit der Vorbereitung oder Verabreichung verwendeten nicht verwendeten Produkte oder Materialien sind als radioaktiver Abfall zu behandeln und sollten gemäß den lokalen Vorschriften entsorgt werden.

Die mit dem Zerfall von Radium-223 und seinen Töchtern verbundene Gammastrahlung ermöglicht die Radioaktivitätsmessung von Xofigo und die Erkennung von Kontaminationen mit Standardinstrumenten.

Anweisungen zur Vorbereitung

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.

Xofigo ist eine nutzende Lösung und sollte nicht mit Lösungen verdünnt oder gemischt werden. Jede Fläschchen gilt nur für den einzelnen Gebrauch.

Dosimetrie

Die absorbierten Strahlungsdosen in Hauptorganen wurden basierend auf klinischen Bioverteilungsdaten bei fünf Patienten mit kastrationsresistenter Prostatakrebs berechnet. Berechnungen von absorbierten Strahlungsdosen wurden unter Verwendung von Olinda/EXM (in interner Dosisbewertungen/Exponentialmodellierung von Organpegel) ein Softwareprogramm durchgeführt, das auf dem Algorithmus zur medizinischen internen Strahlungsdosis (MIRD) basiert, das für etablierte Beta- und Gamma -Emissionen -Radionuklide häufig verwendet wird. Für Radium-223, die hauptsächlich eine Alpha-Partikel-Emitter-Annahmen für Rotmark und Knochen/osteogene Zellen sind, wurden die bestmögliche Berechnungen für absorbierte Strahlendosis für Xofigo unter Berücksichtigung seiner beobachteten Bioverteilung und spezifischen Eigenschaften bereitgestellt. Für die Lunge wurde eine weitere spezielle Modellierung angewendet. Die absorbierte Dosis an die Lunge wird als Dosisbeitrag von geschätzt ²²³ RA und Tochter zerfallen im bluthaltigen Teil der Lungenmasse und auch zum Dosisbeitrag von ²¹⁹ RN und Tochter verfälschen im Atemweg.

Die berechneten absorbierten Strahlungsdosen zu verschiedenen Organen pro verabreichte Aktivität sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Organe mit höchsten absorbierten Strahlungsdosen sind Knochen (osteogene Zellen) rotes Mark und Dickdarmwände. Die absorbierten Dosen für andere Organe sind niedriger.

Tabelle 2: Absorbierte Strahlungsdosen pro verabreichte Aktivität

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Xofigo (Radium RA 223 Dichlorid-Injektion) ist in Einzeldosisfläschchen erhältlich, die 6 ml klarer farbloser Lösung in einer Konzentration von 1100 kbq/ml (30 Mikrokurien/ml) zum Referenzdatum mit einer Gesamtfunkabgabe von 6600 kbq/Fläschchen (178 Mikrokurien/VIAL) am Referenzdatum am Datum des Referenzs am Referenzdatum enthalten.

Lagerung und Handhabung

Xofigo (Radium RA 223 Dichloridinjektion) wird in Einzeldosisfläschchen mit 6 ml klarer farbloser Lösung in einer Konzentration von 1100 kbq/ml (30 Mikrokurien/ml) mit einer Gesamtradioaktivität von 6600 kbq/Fläschchen (178 Mikrocurie/Fläschchen) zum Referenzdatum (zum Referenzdatum (zum Referenzdatum (178 Mikrocurie/Fläschchen) enthalten geliefert. NDC 50419-208-01).

Lagern Sie bei Raumtemperatur unter 40 ° C (104 ° F). Speichern Sie Xofigo im ursprünglichen Container oder im äquivalenten Strahlungsschutz.

Diese Vorbereitung ist für die Nutzung von Personen, die von der Nuclear Regulatory Commission oder der zuständigen Regulierungsbehörde eines Vereinbarungsstaates ausgesetzt sind, genehmigt.

Befolgen Sie die Verfahren für die ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung radioaktiver Arzneimittel [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Referenzen

1. Strahlung Notfallmanagement. [REMM/National Library of Medicine Website.] Https://www.remm.nlm.gov/int_contamination.htm

2. International Commission on Radiological Protection ICRP Publication 128 2015. https://www.icrp.org/publication.asp?id=ICRP Publication 128

Hersteller für: Bayer Healthcare Pharmaceuticals Inc. Whippany NJ 07981. Überarbeitet: Dezember 2019

Nebenwirkungen für Xofigo

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden in einem anderen Abschnitt des Etiketts ausführlicher erörtert:

• Unterdrückung des Knochenmarks [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

In der randomisierten klinischen Studie bei Patienten mit metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs mit Knochenmetastasen erhielten 600 Patienten intravenöse Injektionen von 55 kbq/kg (NULL,49 Mikrokurien/kg) Xofigo und bestem Standard für die Versorgung und 301 Patienten, die alle 4 Wochen ein Placebo und die beste Standardnorm für bis zu 6 Injektionen erhielten. Vor der Randomisierung hatten 58% und 57% der Patienten Docetaxel im Xofigo- und Placebo -Arme erhalten. Die mediane Behandlungsdauer betrug 20 Wochen (6 Zyklen) für Xofigo und 18 Wochen (5 Zyklen) für Placebo.

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (≥ 10%) bei Patienten, die Xofigo erhielten, waren Übelkeit Durchfall und peripheres Ödem (Tabelle 3). Bei 57% der mit Xofigo behandelten Patienten und 63% der mit Placebotierten behandelten Patienten wurden Grad 3 und 4. Die häufigsten hämatologischen Laboranomalien bei mit Xofigo behandelten Patienten (≥ 10%) waren Anämie-Lymphozytopenie-Leukopenie-Thrombozytopenie und Neutropenie (Tabelle 4).

Bei 17% der Patienten, die Xofigo erhielten, und 21% der Patienten, die Placebo erhielten, traten Behandlungsabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse auf. Die häufigsten hämatologischen Laboranomalien, die zur Absetzung von Xofigo führten, waren Anämie (2%) und Thrombozytopenie (2%).

Tabelle 3 zeigt unerwünschte Reaktionen, die bei ≥ 2% der Patienten auftreten und für die die Inzidenz für Xofigo die Inzidenz für Placebo überschreitet.

Tabelle 3: Nebenwirkungen in der randomisierten Studie

Laboranomalien

Tabelle 4 zeigt hämatologische Laboranomalien, die bei> 10% der Patienten auftreten und für die die Inzidenz für Xofigo die Inzidenz für Placebo übersteigt.

Tabelle 4: Hämatologische Laboranomalien

Laborwerte wurden zu Studienbeginn und vor jedem 4-wöchigen Zyklus erhalten.

Als unerwünschte Reaktionsgrade 3-4 Thrombozytopenie wurde bei 6% der Patienten auf Xofigo und bei 2% der Patienten auf Placebo berichtet. Bei Patienten, die Xofigo erhielten, trat die Laboranomalitätsgrade 3-4 Thrombozytopenie bei 1% der docetaxel-naiven Patienten und bei 4% der Patienten, die vorherige Docetaxel erhalten hatten, auf. Neutropenie des Grades 3-4 trat bei 1% der docetaxel naiven Patienten und bei 3% der Patienten, die vorherige Docetaxel erhalten haben, auf.

Flüssigkeitsstatus

Dehydration trat bei 3% der Patienten auf Xofigo und 1% der Patienten auf Placebo auf. Xofigo erhöht unerwünschte Reaktionen wie Durchfall Übelkeit und Erbrechen, die zu Dehydration führen können. Überwachen Sie die orale Aufnahme und den Flüssigkeitsstatus sorgfältig und behandeln Sie Patienten, die Anzeichen oder Symptome von Dehydration oder Hypovolämie aufweisen.

Reaktionen für Injektionsstelle

Erythema -Schmerzen und Ödeme an der Injektionsstelle wurden bei 1% der Patienten auf Xofigo berichtet.

Sekundäre maligne Neoplasmen

Xofo contributes to a patient's overall long-term cumulative radiation exposure. Long-term cumulative radiation exposure may be associated with an increased risk of cancer Und hereditary defects. Due to its mechanism of action Und neoplastic changes including osteosarcomas in rats following administration of radium-223 dichloderide Xofo may increase the risk of osteosarcoma oder other secondary malignant neoplasms [see Nichtklinische Toxikologie ]. However the overall incidence of new malignancies in the rUndomized trial was lower on the Xofo arm compared to placebo ( <1% vs. 2%; respectively) but the expected latency period foder the development of secondary malignancies exceeds the duration of follow up foder patients on the trial.

Anschließende Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie

In der randomisierten klinischen Studie erhielten 16% Patienten in der Xofigo -Gruppe und 18% Patienten in der Placebo -Gruppe zytotoxisch Chemotherapie Nach Abschluss der Studienbehandlungen. Eine angemessene Sicherheitsüberwachung und Labortests wurden nicht durchgeführt, um zu beurteilen, wie Patienten mit Xofigo die nachfolgende zytotoxische Chemotherapie tolerieren.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln für Xofigo

Es wurden keine formalen Studien zur Wechselwirkung für klinische Arzneimittel durchgeführt.

Subgruppenanalysen zeigten, dass die gleichzeitige Verwendung von Bisphosphonaten oder Calciumkanalblockern die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofigo in der randomisierten klinischen Studie nicht beeinflusste.

Warnungen für Xofigo

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Xofigo

Unterdrückung von Knochenmark

In der randomisierten Studie hatten 2% der Patienten am Xofigo -Arm ein Knochenmarkversagen oder eine anhaltende Panzytopenie im Vergleich zu keinen mit Placebo behandelten Patienten. Es gab zwei Todesfälle aufgrund eines Knochenmarkversagens und 7 von 13 Patienten, die mit Xofigo -Knochenmarkversagen behandelt wurden, war zum Zeitpunkt des Todes nicht abgeschlossen. Unter den 13 Patienten, die Knochenmarkversagen hatten, erforderten 54% Bluttransfusionen. Vier Prozent (4%) der Patienten am Xofigo -Arm und 2% auf dem Placebo -Arm stellten die Therapie aufgrund einer Knochenmarksunterdrückung dauerhaft ab.

In den randomisierten Studien wurden Todesfälle im Zusammenhang mit Gefäßblutungen in Verbindung mit Myelosuppression bei 1% der mit Xofigo behandelten Patienten im Vergleich zu 0,3% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Die Inzidenz von Todesfällen im Zusammenhang mit Infektionen (2%) schwerwiegende Infektionen (10%) und fieberhafte Neutropenie ( <1%) were similar foder patients treated with Xofo Und placebo. Myelosuppression; notably thrombocytopenia Neutropenie pancytopenia Und leukopenia; has been repoderted in patients treated with Xofo. In the rUndomized trial complete blood counts (CBCs) were obtained every 4 weeks prioder to each dose Und the nadir CBCs Und times of recovery were not well characterized. In a separate single-dose phase 1 study of Xofo neutrophil Und platelet count nadirs occurred 2 to 3 weeks after Xofo administration at doses that were up to 1 to 5 times the recommended dose Und most patients recovered approximately 6 to 8 weeks after administration [see Nebenwirkungen ].

Die hämatologische Bewertung von Patienten muss zu Studienbeginn und vor jeder Xofigo -Dosis durchgeführt werden. Vor der ersten Verwaltung von Xofigo die Absolute Neutrophile (ANC) sollte ≥ 1,5 x 10 sein ⁹ /L Die Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10 ⁹ /Land Hämoglobin ≥ 10 g/dl. Vor den nachfolgenden Verwaltungen von Xofigo sollte der ANC ≥ 1 x 10 sein ⁹ /Land the platelet count ≥ 50 x 10 ⁹ /L. Wenn diese Werte innerhalb von 6 bis 8 Wochen nach der letzten Verabreichung von Xofigo keine Erholung erholt werden, sollte die weitere Behandlung mit Xofigo eingestellt werden. Patienten mit Hinweisen auf eine beeinträchtigte Knochenmarkserve -Reserve sollten genau überwacht und bei klinisch angegeben mit unterstützenden Versorgungsmaßnahmen versorgt werden. Die Einstellung von Xofigo bei Patienten, bei denen lebensbedrohliche Komplikationen trotz unterstützender Versorgung von Knochenmarkversagen auftreten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Chemotherapie mit Xofigo wurde nicht festgestellt. Außerhalb einer klinischen Studie wird aufgrund des Potenzials für additive Myelosuppression nicht empfohlen. Wenn eine Chemotherapie andere systemische Radioisotope oder eine Hemibody -Externe Strahlentherapie während des Behandlungszeitraums verabreicht werden, sollte Xofigo abgesetzt werden.

Erhöhte Frakturen und Mortalität in Kombination mit Abirateron plus Prednison/Prednisolon

Xofo is not recommended foder use in combination with abiraterone acetate plus prednisone/prednisolone outside of clinical trials.

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit der gleichzeitigen Initiierung der Xofigo-Behandlung und der Behandlung von Abirateronacetat sowie Prednison/Prednisolonbehandlung wurde in einer randomisierten placebokontrollierten multizentrischen Phase-3-Studie (ERA-223-Studie) bei 806 Patienten mit asymptomatischen oder leicht symptomatischen kastrationsresistenten Prostat-Krebs-Prostat-Krebserkrankungen bewertet. Die Studie war früh auf der Grundlage einer Empfehlung des unabhängigen Datenüberwachungsausschusses nicht geblendet.

At the primary analysis an increased incidence of fractures (28.6% vs 11.4%) and deaths (38.5% vs 35.5%) have been observed in patients who received Xofigo in combination with abiraterone acetate plus prednisone/prednisolone compared to patients who received placebo in combination with abiraterone acetate plus prednisone/prednisolone. Sicherheit und Wirksamkeit mit der Kombination von anderen Xofigo und Mitteln als Gonadotropin-freisetzende Hormonanaloga wurden nicht festgestellt.

Embryo-Fetal-Toxizität

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofigo wurde bei Frauen nicht festgestellt. Basierend auf seinem Wirkungsmechanismus kann Xofigo einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird. Beraten Sie schwangere Frauen und Frauen des Fortpflanzungspotentials des potenziellen Risikos für einen Fötus. Beraten Sie männliche Patienten, Kondome und ihre weiblichen Partner des Fortpflanzungspotenzials zu verwenden, um während und 6 Monate nach Abschluss der Behandlung mit Xofigo eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Gefahren, zu viel Ibuprofen zu nehmen

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Tierstudien wurden nicht durchgeführt, um das krebserzeugende Potential von Radium-223-Dichlorid zu bewerten. Bei Wiederholungsdosis-Toxizitätsstudien an Ratten Osteosarkomen wurde jedoch eine bekannte Wirkung von Knochensuchkörpern in klinisch relevanten Dosen 7 bis 12 Monate nach Behandlung der Behandlung beobachtet. Das Vorhandensein anderer neoplastischer Veränderungen, einschließlich Lymphom und Brustdrüsenkarzinom, wurde auch in 12- bis 15-monatigen Wiederholungsdosis-Toxizitätsstudien bei Ratten berichtet.

Genetische toxikologische Studien wurden nicht mit Radium-223-Dichlorid durchgeführt. Der Wirkungsmechanismus von Radium-223-Dichlorid beinhaltet jedoch die Induktion von Doppelstrang-DNA-Bruchs, was eine bekannte Auswirkung der Strahlung ist.

Tierstudien wurden nicht durchgeführt, um die Auswirkungen von Radium-223-Dichlorid auf männliche oder weibliche Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsfunktion zu bewerten. Xofigo kann die Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsfunktion beim Menschen aufgrund seines Wirkungsmechanismus beeinträchtigen.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofigo wurde bei Frauen nicht festgestellt. Basierend auf dem Wirkungsmechanismus kann Xofigo einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird [siehe Klinische Pharmakologie ]. While there are no human oder animal data on the use of Xofo in pregnancy maternal use of a radioactive therapeutic agent could affect development of a fetus. Advise pregnant females Und females of reproductive potential of the potential risk to a fetus.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofigo wurde bei Frauen nicht festgestellt. Es gibt keine Daten zum Vorhandensein von Radium-223-Dichlorid in der Muttermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Empfängnisverhütung

Männer

Aufgrund potenzieller Auswirkungen auf die Spermatogenese im Zusammenhang mit Strahlung beraten männliche Patienten, Kondome und ihre weiblichen Partner des Fortpflanzungspotenzials zu verwenden, um während und 6 Monate nach Abschluss der Behandlung mit Xofigo eine wirksame Verhütung zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Unfruchtbarkeit

Männer

Basierend auf dem Wirkungsmechanismus Xofigo kann die Fruchtbarkeit bei Männern des Fortpflanzungspotentials beeinträchtigen [siehe Klinische Pharmakologie Und Nichtklinische Toxikologie ].

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xofigo bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.

In single- and repeat-dose toxicity studies in rats findings in the bones (depletion of osteocytes osteoblasts osteoclasts fibro-osseous lesions disruption/disorganization of the physis/growth line) and teeth (missing irregular growth fibroosseous lesions in bone socket) correlated with a reduction of osteogenesis that occurred at clinically relevant doses beginning im Bereich von 22 - 88 kbq (NULL,59 - 2,38 Mikrokurien) pro kg Körpergewicht.

Geriatrische Verwendung

Von den 600 Patienten, die in der randomisierten Studie mit Xofigo behandelt wurden, waren 75% 65 Jahre alt und älter, während 33% 75 Jahre alt waren. Bei älteren Patienten wird keine Dosierungsanpassung als notwendig angesehen. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert, aber eine stärkere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

Patienten mit Leberbehinderung

Es wurde kein engagierter Leberbeeinträchtigungsversuch für Xofigo durchgeführt. Da Radium-223 weder von der Leber metabolisiert noch über die beseitigt wird sogar Es ist unwahrscheinlich Klinische Pharmakologie ]. Based on subgroup analyses in the rUndomized clinical trial dose adjustment is not needed in patients with mild hepatic impairment. No dose adjustments can be recommended foder patients with moderate oder severe hepatic impairment due to lack of clinical data.

Patienten mit Nierenbehinderung

Es wurde kein engagierter Nierenbeeinträchtigungsprozess für Xofigo durchgeführt. Basierend auf Subgruppenanalysen in der randomisierten klinischen Studie ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit vorhandener milder (Kreatinin -Clearance [CRCL] 60 bis 89 ml/min) oder mittelschwer (CRCL 30 bis 59 ml/min) Nierenfehler. Für Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung (CRCL weniger als 30 ml/min) kann keine Dosisanpassung aufgrund begrenzter verfügbarer Daten empfohlen werden (n = 2) [siehe Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Xofigo

Während klinischer Studien gab es keine Berichte über eine versehentliche Überdosierung von Xofigo.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Im Falle einer versehentlichen Überdosierung von Xofigo werden allgemeine unterstützende Maßnahmen verwendet, einschließlich der Überwachung der potenziellen hämatologischen und gastrointestinalen Toxizität und der Verwendung von medizinischen Gegenmaßnahmen wie Aluminiumhydroxid -Bariumsulfat -Calciumcalcium -Calciumgluconat -Calciumphosphat oder Natriumalginat in Betracht. ¹

Ein einzelne Xofigo-Dosen bis zu 276 kbq (NULL,46 Mikrokurien) pro kg Körpergewicht wurden in einer klinischen Phase-1-Studie bewertet, und es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet.

Kontraindikationen für Xofigo

Keiner.

Referenzen

Nebenwirkungen von Nystatin bei Säuglingen

1. Strahlung Notfallmanagement. [REMM/National Library of Medicine Website.] Https://www.remm.nlm.gov/int_contamination.htm

Klinische Pharmakologie foder Xofo

Wirkungsmechanismus

Die aktive Einheit von Xofigo ist das Alpha-Partikel-emittierende Isotop-Radium-223 (als Radium Ra 223 Dichlorid), das Kalzium nachahmt und Komplexe mit dem Knochenmineralhydroxyapatit in Bereichen mit erhöhtem Knochenumsatz wie Knochenmetastasen bildet (siehe Tabelle 2). Die hohe lineare Energieübertragung von Alpha-Partikeln (80 keV/mikrometer) führt zu einer hohen Häufigkeit von doppelstrangigen DNA-Bruchs in benachbarten Zellen, einschließlich Tumorzellen Osteoblasten und Osteoklasten, was zu einem Anti-Tumor-Effekt auf Knochenmetastasen führt. Der Alpha-Partikelbereich von Radium-223-Dichlorid beträgt weniger als 100 Mikrometer (weniger als 10 Zelldurchmesser), was die Schädigung des umgebenden normalen Gewebes begrenzt.

Pharmakodynamik

Compared with placebo there was a difference in favor of Xofigo for all five serum biomarkers for bone turnover studied in a phase 2 randomized study (bone formation markers: bone alkaline phosphatase [ALP] total ALP and procollagen I N propeptide [PINP] bone resorption markers: C-terminal crosslinking telopeptide of type I collagen [S-CTX-I] and type I collagen crosslinked C-Telopeptid [ICTP]).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Radium-223-Dichlorid im Blut war hinsichtlich der Dosis-Verhältnismäßigkeit und der Zeitunabhängigkeit des untersuchten Dosisbereichs linear (51 bis 276 kbq [1,38 bis 7,46 Mikrokurie] pro kg Körpergewicht).

Verteilung

Nachdem die intravenöse Injektion rasant aus dem Blut geräumt ist und hauptsächlich in Knochen verteilt oder in den Darm ausgeschieden ist. Fünfzehn Minuten nach der Injektion blieben etwa 20% der injizierten Radioaktivität im Blut. Nach 4 Stunden, etwa 4% der injizierten Radioaktivität, sanken im Blut nach 24 Stunden nach der Injektion auf weniger als 1%. 10 Minuten nach der Injektion wurde eine Radioaktivität im Knochen und im Darm beobachtet. 4 Stunden nach der Injektion betrug der Prozentsatz der in Knochen und Darm vorhandenen radioaktiven Dosis ungefähr 61% bzw. 49%. In anderen Organen wie Herzlebernieren-Blase und Milz nach 4 Stunden nach der Injektion wurde keine signifikante Aufnahme beobachtet [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Stoffwechsel

Radium-223 ist ein Isotop, das nicht metabolisiert wird und nicht metabolisiert wird.

Beseitigung

Die gesamten Körpermessungen zeigten, dass ungefähr 63% der verabreichten Radioaktivität innerhalb von 7 Tagen nach der Injektion aus dem Körper ausgeschieden wurden (nach Korrektur für den Zerfall). Fäkale Ausscheidung ist der Hauptweg der Beseitigung des Körpers. 48 Stunden nach der Injektion betrug die kumulative Fäkalausscheidung 13% (Bereich 0 - 34%) und die kumulative Urinausscheidung 2% (Bereich 1 - 5%). Es gab keine Hinweise auf eine hepato-biliäre Ausscheidung, die auf bildgebenden Daten basiert.

Die Eliminierungsrate von Radium-223-Dichlorid aus dem Magen-Darm-Trakt wird durch die hohe Variabilität der Darmtransitraten in der Bevölkerung beeinflusst. Patienten mit einer langsameren Darm -Transitrate könnten möglicherweise eine höhere Darmstrahlungsexposition erhalten. Es ist nicht bekannt, ob dies zu einer erhöhten Magen -Darm -Toxizität führen wird.

Besondere Populationen

Pädiatrische Patienten

Sicherheit und Wirksamkeit von Xofigo wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht festgelegt.

Patienten mit Leberbehinderung

Es wurde keine dedizierte pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Leberbeeinträchtigungen durchgeführt. Da jedoch Radium-223 nicht metabolisiert ist und es keine Hinweise auf eine hepato-biliäre Ausscheidung auf der Grundlage von Bildgebungsdaten gibt, wird nicht erwartet, dass die Pharmakokinetik von Radium-223-Dichlorid beeinflusst wird.

Patienten mit Nierenbehinderung

Es wurde keine dedizierte pharmakokinetische Studie bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung durchgeführt. Da die Ausscheidung im Urin minimal ist und der Hauptweg der Eliminierung über die Kot-Nierenbeeinträchtigung erfolgt, wird nicht erwartet, dass die Pharmakokinetik von Radium-223-Dichlorid beeinflusst wird.

Herzelektrophysiologie

Die Wirkung einer einzelnen Dosis von 55 kbq/kg Radium-223-Dichlorid auf das QTC-Intervall wurde in einer Untergruppe von 29 Patienten (21 erhielt Xofigo und 8 erhalten Placebo) in der randomisierten klinischen Studie bewertet. Bis zu 6 Stunden nach der Dosierung wurden keine großen Änderungen des mittleren QTC-Intervalls (d. H. Mehr als 20 ms) nachgewiesen. Das Potenzial für verzögerte Auswirkungen auf das QT -Intervall nach 6 Stunden wurde nicht bewertet.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xofigo wurde in einer doppelblinden randomisierten, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie mit Patienten mit kastrationsresistenter Prostatakrebs mit symptomatischen Knochenmetastasen bewertet. Patienten mit viszeralen Metastasen und malignen Lymphadenopathie von mehr als 3 cm wurden ausgeschlossen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Ein wichtiger Endpunkt der sekundären Wirksamkeit war Zeit für das erste symptomatische Skelett-Ereignis (SSE), das als externe Strahlentherapie (EBRT) definiert wurde, um Skelettsymptome zu lindern. Neue symptomatische pathologische Knochenfrakturvorkommen von Rückenmordkompression oder tumorbezogene orthopädische chirurgische Eingriffe. Es wurden keine geplanten radiologischen Bewertungen für die Studie durchgeführt. Alle Patienten sollten die Androgenentzugstherapie fortsetzen. Zum Abschlussdatum der vorgeplanten Zwischenanalyse wurden insgesamt 809 Patienten 2: 1 randomisiert, um alle 4 Wochen intravenös für 6 Wochen (n = 541) plus bester Standard der Pflege oder passende Placebo plus bester Standard der Pflege (n = 268) intravenös Xofigo (NULL,49 Mikrokurie)/kg zu erhalten. Der beste Versorgungsstandard umfasste lokale EBRT -Kortikosteroide Antiandrogene Östrogene Estramustin oder Ketoconazol. Die Therapie wurde bis zur inakzeptablen Toxizität oder Initiierung der zytotoxischen Chemotherapie andere systemische Radioisotopen-Hemi-Körper-EBRT oder anderes Investigationsmittel fortgesetzt. Patienten mit Crohn -Krankheit Colitis ulcerosa vor früherer Hemibody -Strahlung oder unbehandelter bevorstehender Rückenmarkskompression wurden aus der Studie ausgeschlossen. Bei Patienten mit Knochenbrüchen wurde eine orthopädische Stabilisierung durchgeführt, bevor die Behandlung mit Xofigo begonnen oder wieder aufgenommen wurde.

Die folgenden Merkmale der Patienten demografischen Daten und Basiskrankheiten waren zwischen den Armen ausgeglichen. Das Durchschnittsalter betrug 71 (Bereich 44-94) mit einer rassistischen Verteilung von 94% kaukasisch 4% asiatisch 2% schwarz und <1% Other. Patients were enrolled predominantly from Europe (85%) with 4% of patients enrolled from North America. ECOG performance status was 0-1 in 86% of patients. Eighty-five percent of patients had 6 or more bone scan lesions and of those 40% had> 20 Läsionen oder ein Superscan. Opiate Schmerzmedikamente wurden bei krebsbedingten Schmerzen bei 54% der Patienten mit Nicht-Opiat-Schmerzmedikamenten bei 44% der Patienten und bei 2% der Patienten ohne Schmerzmittel angewendet. Die Patienten wurden durch Basis -ALP -Bisphosphonatverwendung und frühere Docetaxel -Exposition geschichtet. Frühere Bisphosphonate wurden von 41% der Patienten verwendet und 58% hatten vorherige Docetaxel erhalten. Während der Behandlungszeit erhielten 83% der Xofigo-Patienten und 82% der Placebo-Patienten Gonadotropin-freisetzende Hormonagonisten und 21% der Xofigo-Patienten und 34% der Placebo-Patienten begleitende Antiandrogene. Die Verwendung systemischer Steroide (41%) und Bisphosphonate (40%) war zwischen den Armen ausgeglichen.

Die vorgegebene Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens ergab eine statistisch signifikante Verbesserung bei Patienten, die Xofigo plus bester Versorgungsnorm erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus bester Standard für die Versorgung erhalten. Eine explorative aktualisierte Gesamtüberlebensanalyse, die vor dem Crossover von Patienten mit zusätzlichen 214 Ereignissen durchgeführt wurde, führte zu Ergebnissen, die mit der Zwischenanalyse übereinstimmten (Tabelle 5).

Tabelle 5: Gesamtüberlebensergebnisse aus der klinischen Phase 3 -Studie

Die Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben basierend auf den aktualisierten Überlebensergebnissen sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Gesamtüberlebenskurven aus der klinischen Phase 3

Die Überlebensergebnisse wurden durch eine Verzögerung in der Zeit gestützt, um den ersten SSE den Xofigo -Arm zu bevorzugen. Die meisten Ereignisse bestanden aus einer externen Strahlentherapie bis hin zu Knochenmetastasen.

Referenzen

1. Strahlung Notfallmanagement. [REMM/National Library of Medicine Website.] Https://www.remm.nlm.gov/int_contamination.htm

2. International Commission on Radiological Protection ICRP Publication 128 2015. https://www.icrp.org/publication.asp?id=ICRP Publication 128

Patienteninformationen für Xofigo

Unterdrückung von Knochenmark

• Beraten Sie die Patienten, die Bewerbung von Ernennungen der Blutkörperchen -Zählung bei der Erzielung von Xofigo zu entsprechen. Erklären Sie die Bedeutung der routinemäßigen Blutzellenzahlen. Weisen Sie die Patienten an, Anzeichen von Blutungen oder Infektionen zu melden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Erhöhte Frakturen und Mortalität in Kombination mit Abirateron plus Prednison/Prednisolon

• Die Patienten beraten, dass Xofigo in Kombination mit Abirateronacetat und Prednison/Prednisolon erhöhte Knochenbrüche und Mortalität hatte. Informieren Sie die Patienten, mit ihrem Gesundheitsdienstleister über andere Medikamente zu sprechen, die sie derzeit gegen Prostatakrebs einnehmen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Flüssigkeitsstatus

• Raten Sie den Patienten, gut hydratisiert zu bleiben und den Status des oralen Ansaugfluids und den Urinausgang zu überwachen, während sie mit Xofigo behandelt werden. Die Patienten anweisen, Anzeichen einer Dehydratisierungshypovolämie im Harnretention oder des Nierenversagens / der Insuffizienz zu melden [siehe Nebenwirkungen ].

Anweisungen zur Verwendung/Handhabung

• Informieren Sie die Patienten, dass es nach Erhalt von Xofigo keine Einschränkungen hinsichtlich des persönlichen Kontakts (visuelle oder physische Nähe) mit anderen Personen gibt. Raten Sie den Patienten, gute Hygienepraktiken zu befolgen, während Sie Xofigo erhalten, und für mindestens 1 Woche nach der letzten Injektion, um die Strahlenexposition von Körperflüssigkeiten zu Haushaltsmitgliedern und Pflegepersonen zu minimieren. Wann immer möglich, sollten Patienten eine Toilette benutzen und die Toilette sollte nach jedem Gebrauch mehrmals gespült werden. Kleidung, die mit einer Masse oder dem Urin von Patienten verschmutzt ist, sollte sofort und getrennt von anderen Kleidungsstücken gewaschen werden. Pflegekräfte sollten universelle Vorsichtsmaßnahmen für die Patientenversorgung wie Handschuhe und Barrierekleider beim Umgang mit Körperflüssigkeiten verwenden, um Kontaminationen zu vermeiden. Wenn Sie körperliche Flüssigkeiten tragen, die Handschuhe und Handwäsche tragen, schützen die Pflegekräfte [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Embryo-Fetal-Toxizität

• Beraten Sie männliche Patienten, Kondome und ihre weiblichen Partner des Fortpflanzungspotenzials zu verwenden, um während und 6 Monate nach Abschluss der Xofigo -Behandlung eine wirksame Verhütung zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Unfruchtbarkeit

• Informieren Sie männliche Patienten, dass Xofigo die Fruchtbarkeit beeinträchtigen kann [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].