Andmonda

WARNUNG

Thromboembolische Risiken ischämischer Risiken Herzstillstand und plötzliche Todesfälle

Die Behandlung mit Andexxa wurde mit schwerwiegenden und lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht, darunter: (Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN )

• Arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse
• Ischämische Ereignisse wie Myokardinfarkt und ischämischer Schlaganfall
• Herzstillstand
• Plötzliche Todesfälle

Überwachen Sie für thromboembolische Ereignisse und leiten Sie die Antikoagulation initiieren, wenn sie medizinisch angemessen sind. Überwachen Sie die Symptome und Anzeichen, die dem Herzstillstand vorausgehen und bei Bedarf behandelt werden.

Beschreibung für Andexxa

ANDEXXA (coagulation factor Xa (recombinant) inactivated-zhzo) is a sterile white to off-white lyophilized powder available in single-use vials containing 100 mg of coagulation factor Xa formulated with the inactive ingredients tromethamine (Tris) L-arginine hydrochloride sucrose (2% w/v) mannitol (5% w/v) and Polysorbat 80 (NULL,01% W/V) bei pH 7,8. Nach der Rekonstitution des lyophilisierten Pulvers mit sterilem Wasser zur Injektion zur intravenösen (iv) Verabreichung ist das Produkt eine klare farblose bis leicht gelbe Lösung. Andexxa enthält keine Konservierungsstoffe.

Der Wirkstoff in Andexxa ist eine genetisch veränderte Variante des menschlichen Faktors XA. Das Serin der aktiven Stelle wurde durch Alanin ersetzt, das das Molekül, das Prothrombin nicht spalten und aktivieren konnte. Die Gammakarboxyglutaminsäure-Domäne (GLA) wurde entfernt, um die Fähigkeit des Proteins zu beseitigen, sich in den Prothrombinase-Komplex zu montieren, wodurch die potenziellen Anti-Koagulans-Wirkungen entfernt werden.

Bei der Herstellung von Andexxa werden keine Zusatzstoffe des menschlichen oder tierischen Ursprungs verwendet. Das rekombinante Protein wird in einem gentechnisch veränderten chinesischen Hamster Ovar (CHO) -Zell -Expressionssystem produziert und hat ein Molekulargewicht von ungefähr 41 kDa. Der Herstellungsprozess umfasst zwei validierte Schritte zur Clearance -Virus.

Verwendung für Andexxa

Andexxa ist für Patienten angezeigt, die mit Rivaroxaban oder Apixaban behandelt werden, wenn die Antikoagulation umgekehrt ist, aufgrund von lebensbedrohlicher oder unkontrollierter Blutungen.

Diese Anzeige wird unter beschleunigter Zulassung auf der Grundlage der Änderung gegenüber dem Ausgangswert der Anti-FXA-Aktivität bei gesunden Freiwilligen genehmigt [siehe Klinische Studien ]. Eine Verbesserung der Hämostase wurde nicht festgestellt. Die fortgesetzte Zulassung für diese Indikation kann von den Ergebnissen von Studien abhängig sein, die eine Verbesserung der Hämostase bei Patienten nachweisen.

Einschränkungen der Nutzung

Es hat sich nicht gezeigt, dass An Andens für die Behandlung von Blutungen im Zusammenhang mit anderen FXA -Inhibitoren als Apixaban oder Rivaroxaban nicht wirksam ist.

Dosierung für Andexxa

Nur für intravenöse (iv) verwenden.

Dosis

Es gibt zwei Dosierungsschemata (siehe Tabelle 1). Die Sicherheit und Wirksamkeit einer zusätzlichen Dosis wurde nicht festgestellt.

Tabelle 1: Andosierungsschemata und EXXA

Die empfohlene Dosierung von Andexxa basiert auf der spezifischen FXA -Inhibitordosis des FXA -Inhibitors und der Zeit der letzten Dosis des FXA -Inhibitors des Patienten (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Andexxa -Dosis basierend auf Rivaroxaban oder Apixaban -Dosis (Zeitpunkt der letzten Dosis des FXA -Inhibitors vor Andexxa -Initiierung)

Rekonstitution

• Die rekonstituierte Lösung enthält Gerinnungsfaktor XA (rekombinant) inaktiviert-zhzo bei einer Konzentration von 10 mg/ml.
• Rekonstituiertes Andexxa in Fläschchen ist bis zu acht Stunden bei Raumtemperatur stabil oder kann bis zu 24 Stunden bei 2 ° C bis 8 ° C gelagert werden.
• Rekonstituiertes Andexxa in IV -Beuteln ist bis zu acht Stunden bei Raumtemperatur stabil.

IV Bolus -Vorbereitung

Bestimmen Sie die Gesamtzahl der erforderlichen Fläschchen (siehe Tabelle 1).

200 mg Fläschchen:

Rekonstituieren Sie die 200 mg Fläschchen von Andexxa mit 20 ml sterilem Wasser zur Injektion (SWFI).

Verwenden Sie eine 20-ml- (oder größere) Spritze und eine Nadel von 20 Gauge (oder höher).

Injizieren Sie langsam den SWFI, der die Lösung auf die Innenwand des Fläschchens leitet, um die Schäumung zu minimieren.

Reduzierung der gesamten Rekonstitutionszeit, die während der Vorbereitung erforderlich ist, rekonstituieren Sie alle erforderlichen Durchstechflaschen nacheinander.

Um sicherzustellen, dass die Auflösung des Kuchens oder des Pulvers vorsichtig jede Fläschchen auflöst, bis eine vollständige Auflösung des Pulvers auftritt (a). Nicht schütteln (b); Schütteln könnte zu Schäumen führen. Die typische Auflösungszeit für jede Fläschchen beträgt ungefähr drei bis fünf Minuten. Wenn die Auflösung unvollständig ist, verwerfen Sie den Fläschchen und verwenden Sie das Produkt nicht.

Bei Rekonstitution sollte das parenterale Arzneimittelprodukt vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.

Abbildung 1 und

Verwenden Sie eine 60-ml (oder größere) Spritze mit einer 20-Gauge-Nadel (oder einer höheren) Nadel, um die rekonstituierte Andexxa-Lösung aus den einzelnen Fläschchen abzuziehen, bis das erforderliche Dosierungsvolumen erreicht ist. Beachten Sie das in die Spritze zurückgezogene Gesamtvolumen.

Übertragen Sie die Andexxa -Lösung von der Spritze in einen leeren Polyolefin- oder Polyvinylchlorid -IV -Beutel mit einem Volumen von 250 ml oder weniger.

Verwerfen Sie die Spritze und Nadel.

Verwerfen Sie die Fläschchen einschließlich eines ungenutzten Teils.

Kontinuierliche IV -Infusionsvorbereitung

• Befolgen Sie das gleiche Verfahren, das oben für die IV -Bolusvorbereitung beschrieben wurde. Rekonstituieren Sie die Gesamtzahl der benötigten Fläschchen, die auf den Dosisanforderungen benötigt werden. Mehr als eine 40 bis 60 ml Spritze oder eine gleichwertige 100-ml-Spritze können zur Übertragung einer rekonstituierten Lösung in den IV-Beutel verwendet werden.
• Die Infusion erfordert einen inline-Polyethersulfon- oder äquivalenten niedrigen Proteinbindungsfilter von 0,2 oder 0,22 Mikron.

Verwaltung

• Bei Rekonstitution sollte das parenterale Arzneimittelprodukt vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden.
• Verwalten Sie Andexxa intravenös unter Verwendung eines 0,2- oder 0,22-Mikron-Inline-Polyethersulfon- oder einem äquivalenten niedrigen Proteinbindungsfilters.
• Starten Sie den Bolus mit einer Zielrate von ca. 30 mg/min.
• Innerhalb von zwei Minuten nach der Bolusdosis verabreichen Sie die kontinuierliche IV -Infusion bis zu 120 Minuten.

Neustart der Antikoagulans -Therapie

Patienten, die mit der FXA -Inhibitor -Therapie behandelt wurden, haben zugrunde liegende Erkrankungen, die sie für thromboembolische Ereignisse prädisponieren. Die Umkehrung der FXA -Inhibitor -Therapie setzt Patienten dem thrombotischen Risiko ihrer zugrunde liegenden Erkrankung aus. Um das Risiko einer Thrombose zu verringern, können Sie die Antikoagulans -Therapie so bald wie medizinisch angemessen nach der Behandlung mit Andexxa fortsetzen.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Andexxa ist als weißes bis nicht weißes lyophilisiertes Pulver in Einwegfläschchen von 200 mg Gerinnungsfaktor Xa (rekombinant) inaktiviert-Zhzo erhältlich.

Andexxa (Gerinnungsfaktor XA (rekombinant) inaktiviert-zhzo) ist ein weißer bis ca. weiße lyophilisierte Kuchen oder Pulver, der als 4 Einweg-Fläschchen in einem Karton geliefert wird. Andexxa wird nicht mit Naturkautschuk -Latex hergestellt.

Andmonda Die Fläschchen werden wie folgt bereitgestellt (siehe Tabelle 5):

Tabelle 6: Präsentation von Andexxa

Lagerung und Handhabung

Unöffnete Fläschchen sollten bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) gekühlt werden. NICHT einfrieren.

Hergestellt von: AstraZeneca ab Sodertalje Schweden SE-15185. Verteilt von: AstraZeneca Pharmaceuticals LP Wilmington de 19850 US -Lizenz Nr. 2059. Überarbeitet: Februar 2023

Nebenwirkungen für Andexxa

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 5%) bei blutenden Probanden, die Andexxa erhielten, waren Harnwegsinfektionen und Lungenentzündung.

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 3%) bei gesunden Probanden, die mit Andexxa behandelt wurden, waren infusionsbedingte Reaktionen.

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

In der gepoolten Sicherheitsanalyse klinischer Studien mit Andexxa 223 erhielten gesunde Freiwillige FXA -Inhibitoren, gefolgt von einer Behandlung mit Andexxa. Die Häufigkeit unerwünschter Reaktionen war in der von Andexxa behandelten Gruppe (120/223; 54%) und in der mit Placebo-behandelten Gruppe (54/94; 57%) ähnlich. Infusionsbedingte unerwünschte Reaktionen traten in 18% (39/223) der mit Andexxa behandelten Gruppe auf und waren die einzige Art von Nebenwirkungen, die häufiger auftrat als in der Placebo-Gruppe. Es wurden keine schwerwiegenden oder schwerwiegenden Nebenwirkungen gemeldet.

Die Annexa-4-Studie ist eine fortlaufende multinationale prospektive Open-Label-Studie mit Andexxa bei Probanden mit akuten größeren Blutungen und die kürzlich einen FXA-Inhibitor erhalten haben. Bisher sind Sicherheitsdaten für 352 Probanden verfügbar. 63 Prozent der 352 Probanden waren 75 Jahre oder älter. Die Probanden hatten entweder Apixaban (194/352; 55%) oder Rivaroxaban (128/352; 36%) als Antikoagulationsbehandlung für Vorhofflimmern (286/352; 81%) oder venöser Thromboembolismus (87/352; 25%) erhalten. Bei den meisten Probanden wurde Andexxa verwendet, um die Antikoagulans -Therapie nach einer intrakraniellen Blutung (227; 64%) oder einer gastrointestinalen Blutung (90; 26%) umzukehren, wobei die verbleibenden 35 Probanden (10%) an anderen Stellen Blutungen aufweisen. Die Probanden wurden nach Infusion mit Andexxa an einem Nachuntersuchungsbesuch am 30. Tag bewertet.

Todesfälle

In der laufenden Annexa-4-Studie der 352 Probanden, bei denen die 30-Tage-Sicherheitsuntersuchung abgeschlossen wurde, traten vor dem 30-tägigen Besuch 54 Todesfälle (15%) auf. Die Anzahl der kardiovaskulären Todesfälle, darunter drei mit unbekannten Ursachen, und zwei unadjudizierte Todesfälle betrug 42 von 352 (12%) und die Anzahl der nicht kardiovaskulären Todesfälle betrug 12 (3%). Zwanzig (37%) Probanden starben innerhalb von zehn Tagen nach der Andexxa -Infusion. Alle Probanden starben vor Tag 45. Von den 54 Probanden, die den Blutstempel starben, war in 37 (69%) Magen -Darm -Blutungen bei 12 (22%) und anderen Blutungsarten bei 5 (9%) Probanden eine intrakranielle Blutung.

Thromboembolische und ischämische Ereignisse

In der Annexa-4-Studie erlebten 63/352 (18%) Probanden einen oder mehrere der folgenden allgemeinen thromboembolischen Ereignisse: cerebrovaskulärer Unfall (CVA) (16/63; 25%) tiefe venöse Thrombose (16/63; 25%) akuter Myokardinfektion (10/63; 2%). Die mittlere Zeit zum Ereignis betrug sieben Tage. Insgesamt 33% der Probanden mit thromboembolischen Ereignissen (21/63) erlebten das thromboembolische Ereignis in den ersten drei Tagen. Von den 352 Probanden, die Andexxa 223 erhielten, erhielten innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung mindestens eine Antikoagulationsdosis. Von diesen 223 18 Probanden (8%) hatten nach der Wiederaufnahme ein thrombotisches Ereignis und/oder ein ischämisches Ereignis [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Bei 223 gesunden Freiwilligen, die FXA -Inhibitoren erhielten und mit Andexxa behandelt wurden, wurden keine thromboembolischen Ereignisse beobachtet.

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 18% (39/223) von Andexxa-behandelten gesunden Freiwilligen gegenüber 6% (6/94) von Placebo-behandelten Probanden auf. Diese Reaktionen waren durch eine Reihe von Symptomen gekennzeichnet, darunter spüdigende Hustendysgeusie und Dyspnoe. Die Symptome waren leicht bis mäßig im Schweregrad und 90% (35/39) mussten keine Behandlung benötigten. Ein Thema mit einer Vorgeschichte von Nesselsucht wurde nach vorzeitig eingestellt, nachdem er milde Bienenstöcke entwickelt wurde. Zwei von 352 (NULL,6%) Probanden in der Annexa-4-Studie erlebten eine infusionsbedingte Reaktion.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht das Potenzial für Immunogenität. Unter Verwendung eines Electrochemilumineszenz (ECL) -basierten Assays 145 wurden mit Andexxa behandelte gesunde Probanden sowohl gegen Andexxa als auch auf Antikörper mit Faktor X (FX) und FXA gekreuzt. Bei 26/145 gesunden Probanden (17%) wurden niedrige Titer von Anti-andexxxa-Antikörpern beobachtet; 6% (9/145) wurden erst am 30. Tag mit 20 Probanden (14%) zum letzten Zeitpunkt (Tage 44 bis 48) beobachtet. Bisher war das Muster der Antikörperreaktion bei Probanden in der laufenden Annexa-4-Studie der bei gesunden Freiwilligen beobachteten. Von den 236 Probanden mit verfügbaren Proben 6,8% (16/236) hatten Antikörper gegen Andexxa. Keiner dieser Anti-Andexxa-Antikörper war neutralisierend. Bei gesunden Probanden (0/145) oder bei blutenden Probanden (0/209) wurden keine neutralisierenden Antikörper mit FX oder FXA nachgewiesen.

Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Zusätzlich kann die beobachtete Inzidenz von Antikörper (einschließlich neutralisierender Antikörper) positiv in einem Assay durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich der Timing der Probenentnahme von Proben und zugrunde liegenden Erkrankungen. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern mit Andexxa mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln für Andexxa

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Warnungen für Andexxa

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Andexxa

Thromboembolische und ischämische Risiken

Die thromboembolischen und ischämischen Risiken wurden bei 352 blutenden Probanden bewertet, die Andexxa erhielten. Von den 63 Probanden, die ein thrombotisches Ereignis erlebten, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Ereignis 7 Tage und 21 Probanden erlebten die Veranstaltung innerhalb der ersten drei Tage. Insgesamt 63 (18%) erlebten 88 thromboembolische oder ischämische Ereignisse. Von den 352 Probanden, die Andexxa 223 erhielten, erhielten innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung mindestens eine Antikoagulationsdosis. Von diesen 223 18 Probanden (8%) hatten nach Wiederaufnahme ein thrombotisches Ereignis und/oder ein ischämisches Ereignis.

Monitor -Probanden, die mit Andexxa für Anzeichen und Symptome von arteriellen und venösen thromboembolischen Ereignissen ischämischen Ereignissen und Herzstillstand behandelt wurden. Reduzierung der thromboembolischen Risiko -Lebenslauf -Antikoagulans -Therapie so bald wie medizinisch angemessen nach der Behandlung mit Andexxa.

Die Sicherheit von Andexxa wurde bei Probanden, bei denen thromboembolische Ereignisse oder intravaskuläre Koagulation innerhalb von zwei Wochen vor dem lebensbedrohlichen Blutungsereignis, bei der eine Behandlung mit Andexxa erforderlich ist, nicht bewertet wurde. Die Sicherheit von Andexxa wurde auch bei Probanden, die innerhalb von sieben Tagen vor dem Blutungsereignis den rekombinanten Faktor VIIA oder Vollblutprodukte von Prothrombin -Komplexen erhalten haben, nicht bewertet.

Wiederaufnahme oder unvollständige Umkehrung der Anti-FXA-Aktivität

Der zeitliche Verlauf der Anti-FXA-Aktivität nach der Verabreichung von Andexxa war unter den gesunden Freiwilligenstudien und der Annexa-4-Studie bei blutenden Probanden konsistent [siehe Klinische Studien ]. Compared to baseline there was a rapid and substantial decrease in anti-FXa activity corresponding to the Andmonda bolus. This decrease was sustained through the end of the Andmonda continuous infusion. The anti-FXa activity returned to the placebo levels approximately two hours after completion of a bolus or continuous infusion. Subsequently the anti-FXa activity decreased at a rate similar to the clearance of the FXa inhibitors.

Einundsiebzig Probanden wurden mit Apixaban antikoaguliert und hatten die Grundlinienwerte an Anti-FXA-Aktivität> 150 ng/ml. Neunzehn Probanden, die mit Rivaroxaban antikoaguliert waren, hatten eine erhöhte Anti-FXA-Aktivitätsniveaus der Grundlinie> 300 ng/ml. Achtundvierzig der 71 mit Apixaban behandelten Probanden (68%) verzeichneten nach Verabreichung von Andexxa eine Abnahme von> 90% gegenüber der Basis-Anti-FXA-Aktivität. Zehn der 19 Rivaroxaban-Probanden (53%) verzeichneten nach Verabreichung von Andexxa eine Abnahme von> 90% gegenüber der Anti-FXA-Aktivität.

Verwendung von Heparin nach Verabreichung von Andexxa

Andmonda may interfere with the anticoagulant effect of heparin.

Welche Art von Antibiotika ist Cefdinir

Die Verwendung von Andexxa als Gegenmittel gegen Heparin wurde nicht festgestellt. Vermeiden Sie die Verwendung von Andexxa für die Umkehrung direkter FXA -Inhibitoren (Apixaban und Rivaroxaban) vor der Heparinisierung, da Andexxa auf Heparin nicht reagieren kann. Wenn eine Antikoagulation benötigt wird, verwenden Sie ein alternatives Antikoagulans gegen Heparin.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es wurden keine Tierstudien durchgeführt, um die Auswirkungen von Andexxa auf die Karzinogenese -Mutagenese oder eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit zu bewerten.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien von Andexxa bei schwangeren Frauen, um Patienten über damit verbundene Risiken zu informieren. Tiere reproduktive und Entwicklungsstudien wurden nicht mit Andexxa durchgeführt.

In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw. 15% bis 20%.

Arbeit oder Lieferung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Andexxa während der Arbeit und Entbindung wurde nicht bewertet.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Andexxa in der Muttermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion.

Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter nach Andexxa und potenziellen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes von Andexxa oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Andexxa in der pädiatrischen Bevölkerung wurde nicht untersucht.

Geriatrische Verwendung

Von den 352 Probanden in der Annexa-4-Studie von Andexxa 314 waren 65 Jahre oder älter und 231 Jahre alt. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere gemeldete klinische Erfahrung haben keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Probanden identifiziert. Eine größere Sensibilität einiger älterer Personen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Die Pharmakokinetik von Andexxa bei gesunden älteren (≥ 65 Jahren; n = 10) Probanden waren nicht unterschiedlich im Vergleich zu jüngeren (18-45 Jahren; n = 10) Probanden.

Überdosierungsinformationen für Andexxa

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Kontraindikationen für Andexxa

Keiner.

Klinische Pharmakologie for Andexxa

Wirkungsmechanismus

Gerinnungsfaktor XA (rekombinant) inaktiviert-zhzo übt seinen prokagulanten Effekt aus, indem die FXA-Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban gebunden und sequestriert. Eine andere beobachtete prokagulansreiche Wirkung des Andexxa -Proteins ist seine Fähigkeit, die Aktivität des Gewebefaktor -Pathway -Inhibitors (TFPI) zu binden und zu hemmen. Die Hemmung der TFPI-Aktivität kann den in den Gewebefaktor (TF) initiierten Thrombinerzeugung erhöhen.

Pharmakodynamik

Die Auswirkungen von Andexxa können mithilfe von Assays für die freie Anteil des FXA-Inhibitors und der Thrombinerzeugung gemessen werden. Zusätzlich zu seiner Fähigkeit, die FXA -Inhibitoren Rivaroxaban und Apixaban Andexxa zu sequestrieren, hemmt sich die TFPI -Aktivität.

Das Dosis- und Dosierungsschema von Andexxa, die zur Umkehrung der Anti-FXA-Aktivität und zur Wiederherstellung der Thrombinerzeugung erforderlich sind, wurden in dosisbereichen Studien an gesunden Freiwilligen ermittelt. Die Dosierung von Andexxa als Bolus, gefolgt von einer zweistündigen kontinuierlichen Infusion, führte zu einer raschen Abnahme der Anti-FXA-Aktivität (innerhalb von zwei Minuten nach Abschluss der Bolusverabreichung), gefolgt von einer verringerten Anti-FXA-Aktivität, die während der gesamten Dauer der kontinuierlichen Infusion gehalten wurde [siehe klinische Studien]. Die Anti-FXA-Aktivität kehrte ungefähr zwei Stunden nach Abschluss eines Bolus oder einer kontinuierlichen Infusion in die Placebo-Werte zurück, während die TFPI-Aktivität im Plasma ungefähr 96 Stunden nach der Andexxa-Verabreichung in die Vorbehandlungsniveaus zurückkehrte.

Die Erhöhung der TF-initiierten Thrombinerzeugung über dem Grundlinienbereich (vor der Antikoagulation) trat innerhalb von zwei Minuten nach einer Bolus-Verabreichung von Andexxa auf und wurde während der gesamten Dauer der kontinuierlichen Infusion aufrechterhalten. Die TF-initiierte Thrombinerzeugung wurde mindestens 22 Stunden lang über Placebo erhöht. Die anhaltende Erhöhung der Thrombinerzeugung über den Grundlinienbereich und die anhaltende Höhe über Placebo wurden in einem kontaktaktivierten Thrombinerzeugungstest nicht beobachtet (ein Assay, der nicht durch die TF-TFPI-Wechselwirkung beeinflusst wird).

Die Laborbewertung der Koagulation korreliert nicht unbedingt mit der hämostatischen Wirksamkeit von Andexxa oder vorherzusagen.

Therapeutische Überwachung

Aktuelle kommerzielle klinische Anti-FXA-Aktivitätstests sind für die Messung der FXA-Aktivität nach Verabreichung von Andexxa nicht geeignet. Aufgrund der reversiblen Bindung von Andexxa an den FXA-Inhibitor fördert die derzeit in kommerziellen klinischen Assays verwendete hohe Probenverdünnung die Dissoziation des Inhibitors von Andexxa, was zur Erkennung fälschlicherweise erhöhter Anti-FXA-Aktivitätsniveaus führt, wodurch eine wesentliche Unterschätzung der Umkehraktivität von und Exxa führt.

Pharmakokinetik

Eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen (PK) Eigenschaften von Andexxa bei gesunden Probanden ist in der folgenden Tabelle gezeigt (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Zusammenfassung der PK -Parameter mit hohen und niedrigen Dosen

Wirkstoffwechselwirkung

Die Pharmakokinetik von Andexxa wurde nicht von Apixaban (5 mg oral für sechs Tage) oder Rivaroxaban (20 mg einmal täglich für sechs Tage) betroffen.

Klinische Studien

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Andexxa wurde in zwei prospektiven randomisierten, placebokontrollierten Studien in gesunden Freiwilligen bewertet (Studie 1 Annexa-A; Studie 2 Anhang). Beide Studien untersuchten die prozentuale Veränderung der Anti-FXA-Aktivität von Ausgangswert zu NADIR für die niedrig dosierten und hochdosierten Bolusregime, gefolgt von kontinuierlicher Infusion. Nadir ist definiert als der kleinste Wert, der innerhalb von fünf Minuten nach dem Ende der kontinuierlichen Infusion gemessen wird.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Andexxa wurde in einer prospektiven prospektiven Einzelarm-Open-Label-Studie (Studie 3 Annexa-4) bei Probanden mit akuten größeren Blutungen bewertet und kürzlich einen FXA-Inhibitor erhalten. Diese Studie untersuchte die prozentuale Änderung der Anti-FXA-Aktivität von Ausgangswert zum NADIR zwischen fünf Minuten nach dem Ende des Bolus bis zum Ende der Infusion und der Rate einer wirksamen Hämostase innerhalb von 12 Stunden nach der Infusion gemäß einem unabhängigen Endpunkt-Rechtsprechungsausschuss.

Studie 1 Annexa-A (NCT02207725)-€ apixaban-Umkehrung

In Studie 1 gesunde Probanden (Durchschnittsalter: 57 Jahre; Bereich: 50 bis 73 Jahre) erhielten dreieinhalb Tage lang zweimal täglich 5 mg 5 mg, um einen stationären Zustand zu erreichen. Drei Stunden nach der letzten Apixaban -Dosis (~ Cmax) und Exxa oder Placebo verabreicht. Acht Probanden erhielten Placebo und 24 Angeschwindigkeiten als 400 mgiv Bolus, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 4 mg pro Minute für 120 Minuten (insgesamt 480 mg).

Studie 2 Annexa-R (NCT02220725) €

In Studie 2 gesunde Probanden (Durchschnittsalter: 57 Jahre; Bereich: 50 bis 68 Jahre) erhielten Rivaroxaban 20 mg einmal pro Tag für vier Tage, um stationären Zustand zu erreichen. Vier Stunden nach der letzten Rivaroxaban -Dosis (~ Cmax) wurde Andexxa oder Placebo verabreicht. Dreizehn Probanden erhielten Placebo und 26 Angeschwindigkeiten als 800 mg IV -Bolus, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 8 mg pro Minute für 120 Minuten (insgesamt 960 mg).

Verringerung der Anti-FXA-Aktivität

In Studie 1 und Studie 2 war die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Anti-FXA-Aktivität an seinem Nadir statistisch signifikant (P. <0.0001) in favor of the Andmonda groups compared to placebo in both Studies 1 and 2. The results of Study 1 and Study 2 are provided below (see Table 4).

Die zeitlichen Kurse der Anti-FXA-Aktivität vor und nach der Andexxa-Verabreichung sind in Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 4 - A: Änderung der Anti -FXA -Aktivität/Studie 1 (Apixaban)

Tabelle 5 - B: Änderung der Anti -FXA -Aktivität/Studie 2 (Rivaroxaban)

Abbildung 1: Änderung der Anti-FXA-Aktivität (NG/ml) bei Probanden, die mit Apixaban (A € Study 1) und Rivaroxaban (B â € Study 2) antikoaguliert sind

Die Anti-FXA-Aktivität wurde vor und nach Andexxa- oder Placebo-Verabreichung gemessen.

Gestrichelte Linien geben das Ende des Bolus oder der Infusion an. Eine Bruch in der X-Achse wird hinzugefügt, um die unmittelbare kurzfristige Dynamik der Anti-FXA-Aktivität nach Andexxa-Behandlung besser zu visualisieren. Die Punkte auf der Grafik repräsentieren das mittlere Anti-FXA-Aktivitätsniveau; Fehlerbalken veranschaulichen Standardfehler. Es gab einen statistisch signifikanten Unterschied (P. <0.05) in the percent change of anti-FXa activity normalized to pre-bolus between Andmonda and placebo until two hours after administration of infusion.

1. Apixaban †with Andmonda 400 mg IV bolus plus 4 mg/min infusion for 120 minutes.
2. Rivaroxaban †with Andmonda 800 mg IV bolus plus 8 mg/min infusion for 120 minutes.

Studie 3 Annexa-4 (NCT02329327)

In einer laufenden multinationalen prospektiven Einzelarmstudie wurde An Andexxa 352 Probanden verabreicht, die FXA-Inhibitoren einnahmen, die akute größere Blutungen aufwiesen.

Die ko-primären Endpunkte sind: (a) prozentuale Veränderung der Anti-FXA-Aktivität von der Grundlinie zum Nadir zwischen fünf Minuten nach dem Ende des Bolus bis zum Ende der Infusion; und (b) Rate einer wirksamen Hämostase innerhalb von 12 Stunden nach der Infusion, wie von einem unabhängigen Endpunkt -Entscheidungsausschuss bewertet.

Interimergebnisse der Studie umfassen Daten für 352 Probanden, von denen Andexxa dosiert wurde, von denen 234 effektiv-einbewertbare als Probanden (1) bei der Behandlung mit Apixaban oder Rivaroxaban definiert waren; (2) die eine Basis-Anti-FXA-Aktivität über 75 ng/ml hatte; und (3) als Besprechungsberechtigungskriterien für akute größere Blutungen bezeichnet [siehe auch nachteilige Reaktionen].

Für die Anti -FXA -Aktivität betrug die mediane Abnahme von Ausgangswert zu NADIR bei der Anti -FXA -Aktivität für Apixaban -93% mit einem 95% CI von (-94%; -92%) und für Rivaroxaban -93% mit einem 95% CI von (-94%; -90%).

Eine Verbesserung der Hämostase wurde nicht festgestellt. Es hat sich nicht gezeigt, dass Andensxxa für Blutungen mit anderen FXA -Inhibitoren als Apixaban oder Rivaroxaban wirksam sind.

Patienteninformationen für Andexxa

Informieren Sie die Patienten, dass die Umkehrung der FXA -Inhibitor -Therapie das Risiko von thromboembolischen Ereignissen erhöht. Arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse ischämische Ereignisse kardiale Ereignisse und plötzlicher Tod wurden innerhalb von 30 Tagen nach der Andexxa -Verabreichung beobachtet [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].