Aredia

Beschreibung für Aredia

Aredia Pamidronatdisodium (APD) ist ein Bisphosphonat, das in 30-mg- oder 90-mg-Fläschchen für die intravenöse Verabreichung verfügbar ist. Jede 30-mg- und 90-mg-Fläschchen enthält jeweils 30 mg und 90 mg steriler lyophilisierter Pamidronatdisodium und 470 mg und 375 mg Mannitol USP. Der pH -Wert einer 1% igen Lösung von Pamidronatdisatrium in destilliertem Wasser beträgt ungefähr 8,3. Aredia Ein Mitglied der Gruppe chemischer Verbindungen, die als Bisphosphonate bekannt sind, ist ein Analogon von Pyrophosphat. Pamidronatdisodium ist chemisch als Phosphonsäure (3-Amino-L-Hydroxypropyliden) Bis-Dinatriumsalz-Pentahydrat (APD) und seine strukturelle Formel ist

Pamidronatdisodium ist ein weiß-praktisch-weißes Pulver. Es ist löslich in Wasser und in 2N -Natriumhydroxid in 0,1n Salzsäure und in 0,1N Essigsäure und in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich. Seine molekulare Formel ist c ₃ H ₉ NEIN ₇ P ₂ N / A ₂ • 5H ₂ O und sein Molekulargewicht beträgt 369,1.

Inaktive Zutaten . Mannitol USP und Phosphorsäure (zur Anpassung an pH 6,5 vor der Lyophilisierung).

Verwendung für Aredia

Hyperkalzämie der Malignität

Aredia in Verbindung mit einer angemessenen Hydratation ist für die Behandlung von mittelschwerer oder schwerer Hyperkalzämie angezeigt, die mit Malignität mit oder ohne Knochenmetastasen verbunden sind. Patienten mit entweder Epidermoid- oder nicht-epidermoid-Tumoren reagieren auf die Behandlung mit Aredia. Kräftige Salzhydratation Ein wesentlicher Bestandteil der Hyperkalzämie -Therapie sollte unverzüglich eingeleitet werden, und es sollte versucht werden, den Urinausgang während der gesamten Behandlung auf etwa 2 l/Tag wiederherzustellen. Eine milde oder asymptomatische Hyperkalzämie kann mit konservativen Maßnahmen behandelt werden (d. H. Salzhydratation mit oder ohne Schleifendiuretik). Die Patienten sollten während der gesamten Behandlung ausreichend hydratisiert werden, aber eine Überhydration, insbesondere bei Patienten mit Herzversagen muss vermieden werden. Die Diuretikentherapie sollte vor der Korrektur der Hypovolämie nicht eingesetzt werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aredia bei der Behandlung von Hyperkalzämie im Zusammenhang mit Hyperparathyreoidismus oder anderen nicht-tumorbezogenen Erkrankungen wurde nicht festgestellt.

Paget -Krankheit

Aredia ist für die Behandlung von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Knochenerkrankung angezeigt. Die Wirksamkeit von Aredia wurde hauptsächlich bei Patienten mit serumalkaler Phosphatase ≥ 3 -mal so hoch wie die Obergrenze des Normalens. Die Aredia -Therapie bei Patienten mit PAGET -Krankheit war bei mindestens 50% der Patienten und bei mindestens 80% der Patienten wirksam die serumalkalische Phosphatase- und Harnhydroxyprolinspiegel um ≥ 50% reduziert. Die Aredia -Therapie hat auch bei Patienten mit Paget -Krankheit wirksam, die nicht reagierten oder nicht mehr auf andere Behandlungen reagierten.

Osteolytische Knochenmetastasen von Brustkrebs und osteolytischen Läsionen des multiplen Myeloms

Aredia wird in Verbindung mit einer Standard -antineoplastische Therapie zur Behandlung von osteolytischen Knochenmetastasen von Brustkrebs und osteolytischen Läsionen des multiplen Myeloms angezeigt. Der Aredia -Behandlungseffekt schien in der Untersuchung von Brustkrebspatienten, die eine hormonelle Therapie erhielten, kleiner zu sein Klinische Pharmakologie Osteolytische Knochenmetastasen von Brustkrebs und osteolytischen Läsionen des multiplen Myeloms Klinische Studien Abschnitt ).

Dosierung für Aredia

Hyperkalzämie der Malignität

Die Schwere der Schwere von sowie die Symptome einer Hyperkalzämie sollte berücksichtigt werden. Eine kräftige Salzhydratation allein kann zur Behandlung einer leichten asymptomatischen Hyperkalzämie ausreichen. Die Überhydratisierung sollte bei Patienten mit einem Herzversagen vermieden werden. Bei Hyperkalzämie im Zusammenhang mit hämatologischen Malignitäten kann die Verwendung einer Glukokortikoid -Therapie hilfreich sein.

Mäßige Hyperkalzämie

Die empfohlene Aredia-Dosis bei mäßiger Hyperkalzämie (korrigiertes Serumcalcium* von ungefähr 12 bis 13,5 mg/dl) beträgt 60 bis 90 mg als intravenöser Infusion mit einer Dosis über 2 bis 24 Stunden. Längere Infusionen (d. H.> 2 Stunden) können das Risiko für Nierentoxizität insbesondere bei Patienten mit bereits bestehender Niereninsuffizienz verringern.

Schwere Hyperkalzämie

Die empfohlene Aredia-Dosis bei schwerer Hyperkalzämie (korrigiertes Serumcalcium*> 13,5 mg/dl) beträgt 90 mg als intravenöse Eindosis-Infusion über 2 bis 24 Stunden. Längere Infusionen (d. H.> 2 Stunden) können das Risiko für Nierentoxizität insbesondere bei Patienten mit bereits bestehender Niereninsuffizienz verringern.

Rücknahme

Eine begrenzte Anzahl von Patienten hat mehr als eine Behandlung mit Aredia für Hyperkalzämie erhalten. Die Rücknahme mit Aredia bei Patienten, die eine vollständige oder teilweise Reaktion aufweisen, kann zunächst durchgeführt werden, wenn das Serumcalcium nach der Erstbehandlung nicht normal ist oder normal bleibt. Es wird empfohlen, mindestens 7 Tage vor der Rückführung zu vergrößern, um eine vollständige Reaktion auf die Anfangsdosis zu ermöglichen. Die Dosis und Art der Rückbehandlung ist identisch mit der der anfänglichen Therapie.

Paget -Krankheit

Die empfohlene Aredia-Dosis bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Knochenerkrankung beträgt täglich 30 mg als 4-stündige Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen für eine Gesamtdosis von 90 mg.

Rücknahme

Eine begrenzte Anzahl von Patienten mit Paget -Krankheit hat in klinischen Studien mehr als eine Behandlung von Aredia erhalten. Wenn klinisch angegebene Patienten bei der Dosis der Ersttherapie zurückgezogen werden sollten.

Osteolytische Knochenläsionen des multiplen Myeloms

Die empfohlene Aredia-Dosis bei Patienten mit osteolytischen Knochenläsionen mit mehreren Myeloms ist 90 mg als 4-stündige Infusion verabreicht, die monatlich verabreicht werden.

Patienten mit markiertem Bence-Jones-Proteinurie und Dehydration sollten vor der Aredia-Infusion eine angemessene Hydratation erhalten.

Begrenzte Informationen sind zur Verwendung von Aredia bei mehreren Myelompatienten mit einem Serumkreatinin> 3,0 mg/dl verfügbar.

Patienten, die Aredia erhalten, sollten vor jeder Behandlung Serumkreatinin bewertet haben. Die Behandlung sollte zur Nierenverschlechterung zurückgehalten werden. In einer klinischen Studie wurde die Nierenverschlechterung wie folgt definiert:

• Bei Patienten mit normalem Baseline -Kreatinin -Anstieg von 0,5 mg/dl.
• Bei Patienten mit abnormalem Basis -Kreatinin -Anstieg von 1,0 mg/dl.

In dieser klinischen Studie wurde die Aredia -Behandlung nur wieder aufgenommen, wenn das Kreatinin innerhalb von 10% des Grundlinienwerts zurückkehrte.

Die optimale Therapiedauer ist jedoch in einer Studie an Patienten mit Myelom -Endanalyse nach 21 Monaten noch nicht bekannt. Klinische Studien Abschnitt ).

Osteolytische Knochenmetastasen von Brustkrebs

Die empfohlene Aredia-Dosis bei Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen ist 90 mg über eine 2-stündige Infusion verabreicht, die alle 3-4 Wochen verabreicht wird.

Aredia wurde häufig mit Doxorubicin -Fluorouracil -Cyclophosphamid -Methotrexat -Mitoxantron -Vinblastin -Dexamethason Prednison Melphalan Vincristin Megesterol und Tamoxifen verwendet. Es wurde weniger häufig mit Etoposid Cisplatin Cytarabine Paclitaxel und Aminoglutethimid verabreicht.

Patienten, die Aredia erhalten, sollten vor jeder Behandlung Serumkreatinin bewertet haben. Die Behandlung sollte zur Nierenverschlechterung zurückgehalten werden. In einer klinischen Studie wurde die Nierenverschlechterung wie folgt definiert:

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• Bei Patienten mit normalem Baseline -Kreatinin -Anstieg von 0,5 mg/dl.
• Bei Patienten mit abnormalem Basis -Kreatinin -Anstieg von 1,0 mg/dl.

In dieser klinischen Studie wurde die Aredia -Behandlung nur wieder aufgenommen, wenn das Kreatinin innerhalb von 10% des Grundlinienwerts zurückkehrte.

Die optimale Therapiedauer ist jedoch nicht bekannt, aber in zwei nach 24 Monaten Therapie durchgeführten Breast Cancer -Studien zeigten die endgültigen Analysen, die insgesamt Vorteile haben (siehe Klinische Studien Abschnitt ).

Kalzium- und Vitamin -D -Supplementierung

In Abwesenheit von Hyperkalzämie -Patienten mit überwiegend lytischen Knochenmetastasen oder multiple Myelom, bei denen das Risiko eines Kalziums oder Vitamin -D -Mangels besteht, sollten Patienten mit Paget -Krankheit des Knochens orales Kalzium und Vitamin -D -Supplementierung verabreicht werden, um das Risiko einer Hypokalzämie zu minimieren.

Vorbereitung der Lösung

Rekonstitution

Aredia wird durch Zugabe von 10 ml sterilem Wasser zur Injektions USP zu jedem Fläschchen rekonstituiert, was zu einer Lösung von 30 mg/10 ml oder 90 mg/10 ml führt. Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung beträgt 6,0-7,4. Das Medikament sollte vollständig aufgelöst werden, bevor die Lösung zurückgezogen wird.

Verabreichungsmethode

Aufgrund des Risikos einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Nierenfunktion sollte die einzelne Aredia -Dosen von Nierenversagen 90 mg nicht überschreiten. (SEHEN Warnungen .))

Die intravenösen Verabreichungsempfehlungen für Aredia müssen streng einhalten, um das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion zu verringern.

Hyperkalzämie der Malignität

Die tägliche Dosis muss als intravenöse Infusion über mindestens 2 bis 24 Stunden für die 60-mg- und 90-mg-Dosen verabreicht werden. Die empfohlene Dosis sollte in 1000 ml steriler 0,45% oder 0,9% Natriumchlorid USP oder 5% Dextrose -Injektion USP verdünnt werden. Diese Infusionslösung ist bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur stabil.

Paget -Krankheit

Die empfohlene tägliche Dosis von 30 mg sollte in 500 ml steriler 0,45% oder 0,9% Natriumchlorid USP oder 5% Dextrose-Injektion USP verdünnt werden und über einen Zeitraum von 4 Stunden für 3 aufeinanderfolgende Tage verabreicht werden.

Osteolytische Knochenmetastasen von Brustkrebs

Die empfohlene Dosis von 90 mg sollte in 250 ml steriler 0,45% oder 0,9% Natriumchlorid USP oder 5% Dextrose-Injektion USP verdünnt werden und alle 3-4 Wochen über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht werden.

Osteolytische Knochenläsionen des multiplen Myeloms

Die empfohlene Dosis von 90 mg sollte in 500 ml steriler 0,45% oder 0,9% Natriumchlorid USP oder 5% Dextrose-Injektion USP verdünnt werden und über einen Zeitraum von 4 Stunden auf monatlicher Basis verabreicht werden.

Aredia darf nicht mit calciumhaltigen Infusionslösungen wie der Lösung von Ringer gemischt werden und sollte in einer einzigen intravenösen Lösung und einer von allen anderen Medikamenten getrennten Linie angegeben werden.

Notiz: Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf die Teilnahme und Verfärbung untersucht werden, wenn Lösung und Container dies zulassen.

Mit sterilem Wasser zur Injektion rekonstituiertes Aredia kann bis zu 24 Stunden lang bei 2 ° C-8 ° C (36 ° F-46 ° F) gelagert werden.

*Albumin-korrigiertes Serumcalcium (CCAMG/DL) = Serum Calcium Mg/DL 0,8 (NULL,0-Serum-Albumin G/DL).

Wie geliefert

Fläschchen -30 mg - jeweils enthält 30 mg sterile lyophilisierte Pamidronatdisatrium und 470 mg Mannitol USP.

Karton von 4 Fläschchen ...................................................... NDC 0078-0463-91

Fläschchen - 90 mg - jeweils enthält 90 mg sterile lyophilisierte Pamidronatdisatrium und 375 mg Mannitol USP.

Karton von 1 Fläschchen ............................................................... NDC 0078-0464-61

Speichern Sie nicht über 30 ° C (86 ° F).

Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hannover New Jersey 07936. Überarbeitet: 05/2012

Nebenwirkungen für Aredia

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Klinische Studien

Hyperkalzämie der Malignität

Eine vorübergehende milde Erhöhung der Temperatur um mindestens 1 ° C wurde 24 bis 48 Stunden nach Verabreichung von Aredia bei 34% der Patienten in klinischen Studien festgestellt. In der Kochsalzlösung hatten 18% der Patienten eine Temperaturhöhe von mindestens 1 ° C 24 bis 48 Stunden nach der Behandlung.

Bei Patienten, die mit 90 mg Aredia behandelt wurden, waren am Ort der Katheterinsertion am häufigsten mit 90 mg Aredia behandelt. Die symptomatische Behandlung führte bei allen Patienten zu einer schnellen Auflösung.

Es wurde seltene Fälle von Uveitis -Iritis -Skleritis und Episcleritis berichtet, einschließlich eines Falls von Skleritis und einem Fall von Uveitis bei getrennten Wiederholungen.

Diphenhydramin HCI 25 mg Nebenwirkungen

Fünf von 231 Patienten (2%), die Aredia während der vier US -kontrollierten hyperkalzämischen klinischen Studien erhalten hatten, hatten Berichten zufolge Beschlagnahmen 2, von denen 2 bereits vorhandene Anfälle erkrankten. Keiner der Anfälle wurde von den Ermittlern als medikamentenbedingt angesehen. Eine mögliche Beziehung zwischen dem Arzneimittel und dem Auftreten von Anfällen kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Es ist zu beachten, dass im Salzarm 1 Patient (4%) einen Anfall hatte.

Es gibt keine kontrollierten klinischen Studien, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von 90 mg Aredia über 24 Stunden bis 2 Stunden bei Patienten mit Hyperkalzämie der Malignität verglichen wird. Ein Vergleich von Daten aus getrennten klinischen Studien legt jedoch nahe, dass das Gesamtsicherheitsprofil bei Patienten, die über 24 Stunden 90 mg Aredia erhalten haben, denen ähnlich sind, die über 2 Stunden 90 mg Aredia erhalten haben. Die einzigen bemerkenswerten Unterschiede waren ein Anstieg des Anteils der Patienten in der 24-Stunden-Gruppe von Aredia, die eine Überlastung von Flüssigkeiten und Elektrolyt/Mineralstörungen aufwiesen.

Mindestens 15% der mit Aredia wegen Hyperkalzämie der Malignität behandelten Patienten erlebten auch die folgenden unerwünschten Ereignisse während einer klinischen Studie:

Allgemein: Überlastende Flüssigkeitsverallgemeinerung verallgemeinerten Schmerzen

Herz -Kreislauf: Hypertonie

Magen -Darm: Bauchschmerzen Anorexie Verstopfung Übelkeit Erbrechen

REGOURIANARY: Harnwegsinfektion

Muskuloskelett: Knochenschmerzen

Laboranomalie: Anämie -Hypokaliämie -Hypomagnesiämie -Hypophosphatämie

Viele dieser nachteiligen Erfahrungen haben möglicherweise mit dem zugrunde liegenden Krankheitszustand zusammenhängen.

In der folgenden Tabelle werden die nachteiligen Erfahrungen aufgeführt, die als behandlungsbedingt bei vergleichenden kontrollierten US-Studien zu tun haben.

Behandlungsbedingte unerwünschte Erfahrungen, die in drei in den USA kontrollierten klinischen Studien gemeldet wurden

Paget -Krankheit

Die vorübergehende milde Erhöhung der Temperatur> 1 ° C über der Vorbehandlung wurde innerhalb von 48 Stunden nach Abschluss der Behandlung bei 21% der mit 90 mg Aredia in klinischen Studien behandelten Patienten festgestellt.

Medikamentenbedingte muskuloskelettale Schmerzen und Symptome des Nervensystems (Schwindel-Kopfschmerz-Parästhesie erhöhte Schwitzen) waren bei Patienten mit Paget-Krankheit häufiger, die mit 90 mg Aredia behandelt wurden als bei Patienten mit Hyperkalzämie von Malignität, die mit der gleichen Dosis behandelt wurden.

Unerwünschte Erfahrungen, die mit einem Versuchsmedikament zusammenhängen, das bei mindestens 5% der Patienten mit Paget -Krankheit auftrat, die in zwei klinischen Studien in den USA mit 90 mg Aredia behandelt wurden, waren Fieber -Übelkeit Rückenschmerzen und Knochenschmerzen.

Mindestens 10% aller mit Aredia behandelten Patienten mit Paget-Krankheit erlebten auch die folgenden nachteiligen Erfahrungen in klinischen Studien:

Herz -Kreislauf: Hypertonie

Muskuloskelett: Arthrosis Knochenschmerzen

Nervensystem: Kopfschmerzen

Die meisten dieser nachteiligen Erfahrungen haben möglicherweise mit dem zugrunde liegenden Krankheitszustand zusammenhängen.

Osteolytische Knochenmetastasen von Brustkrebs und osteolytischen Läsionen des multiplen Myeloms

Die am häufigsten berichteten (> 15%) nachteiligen Erfahrungen traten mit ähnlichen Frequenzen in den Aredia- und Placebo-Behandlungsgruppen auf, und die meisten dieser nachteiligen Erfahrungen waren möglicherweise mit dem zugrunde liegenden Krankheitszustand oder der Krebstherapie zusammenhängen.

Im Allgemeinen berichtete über nachteilige Erfahrungen in drei US -kontrollierten klinischen Studien

Von den mit Chemotherapie üblicherweise verbundenen Toxizitäten waren die Häufigkeit von Erbrechen -Magersucht und Anämie bei den Aredia -Patienten etwas häufiger, während Stomatitis und Alopezie bei einer Häufigkeit auftraten, die denen bei Placebo -Patienten ähnelte. In den Brustkrebstudien traten bei 18,5% der Aredia -Patienten und 12,3% der Placebo -Patienten milde Erhöhungen des Serumkreatinins auf. Mineral- und Elektrolytstörungen einschließlich Hypokalzämie wurden selten und in ähnlichen Prozentsätzen an mit Aredia behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet. Die berichteten Hypokalzämie-Hypokaliämie-Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie bei mit Aredia behandelten Patienten betrugen 3,3% 10,5% 1,7% bzw. 4,4% und für mit Placebo behandelte Patienten 1,2% 12% 1,7% bzw. 4,5%. In früheren Hyperkalzämie von Malignitätstudien entwickelten Patienten, die mit Aredia (60 oder 90 mg über 24 Stunden) behandelt wurden Nebenwirkungen Hyperkalzämie der Malignität ).

Arthralgien und Myalgien wurden in der Aredia -Gruppe etwas häufiger als in der Placebo -Gruppe gemeldet (NULL,6% und 26% gegenüber 10,8% bzw. 20,1%).

Bei mehreren Myelompatienten gab es fünf schwere und unerwartete nachteilige Erfahrungen in Aredia. Vier davon wurden während der 12-monatigen Erweiterung der Multiple Myelom-Studie gemeldet. Drei der Berichte hatten sich von einer Nierenfunktion, die sich bei Patienten mit progressivem multiplen Myelom oder multiplen Myelom-assoziierten Amyloidose entwickelte. Der vierte Bericht war das Atemnotssyndrom für Erwachsene, der sich bei einem Patienten entwickelte, der sich von einer Lungenentzündung und einer akuten gangrenösen Cholezystitis erholte. Ein von Aredia behandelter Patient hatte eine allergische Reaktion, die innerhalb von 24 Stunden nach der sechsten Infusion durch geschwollene und juckende Augen und kratzigem Hals gekennzeichnet war.

In den Brustkrebsstudien gab es vier Aredia-bedingte nachteilige Erfahrungen, die alle mäßig im Schweregrad mäßig waren und einen Patienten dazu veranlassten, die Teilnahme an der Studie zu beenden. Einer war auf eine interstitielle Pneumonitis einer anderen auf Unwohlsein und Dyspnoe zurückzuführen. Ein Aredia -Patient ließ die Studie aufgrund einer symptomatischen Hypokalzämie ab. Eine andere Aredia-Patientin ließ die Therapie aufgrund schwerer Knochenschmerzen nach jeder Infusion ab, die der Forscher für einen Versuchsdrogen in Verbindung stand.

Nierentoxizität

In einer Studie über die Sicherheit und Wirksamkeit von Aredia 90 mg (2-stündige Infusion) gegenüber Zometa 4 mg (15-Minuten-Infusion) in Knochenmetastasen Patienten mit multiplen Myelom- oder Brustkrebs-Nierennierenverschlechterungen wurde als Zunahme des Serumkreatinins von 0,5 mg/dl für Patienten mit normaler Grundlinienkreatin (Kreatinkreatin () definiert (Kreatin (Kreatin) (Kreatin) (kreatinisch) mit 0,5 mg/dl <1.4 mg/dL) or an increase of 1.0 mg/dL for patients with an abnormal baseline creatinine (> 1,4 mg/dl). Die folgenden Daten zur Inzidenz von Nierenverschlechterungen bei Patienten in dieser Studie. Sehen Tabelle unten.

Salmeterol Xinofoat

Inzidenz der Nierenfunktionsverschlechterung bei multiplen Myelom- und Brustkrebspatienten mit normalem und abnormalem Serumkreatinin zu Studienbeginn*

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Aredia nach der Genehmigung gemeldet. Da diese Berichte aus einer unsicheren Bevölkerung stammen und störenden Faktoren unterliegen, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden bei der Verwendung nach dem Markieren gemeldet: Allgemein: Reaktivierung von Herpes-Simplex- und Herpes-Zoster-Influenza-ähnlichen Symptomen; ZNS: Verwirrung und visuelle Halluzinationen manchmal in Gegenwart eines Elektrolyt -Ungleichgewichts; Haut: Rasches Tamitus; Besondere Sinne: Konjunktivitis Orbitalentzündung; Nieren- und Harnstörungen: fokale segmentale Glomerulosklerose einschließlich des kollabierenden varianischen Syndroms; Nierenstörungen (RTD); Tubulointerstitielle Nephritis und Glomerulonephropathien. Laboranomalien: Hyperkaliämie Hämaturie Hämaturie. Es wurden seltene Fälle von allergischen Manifestationen berichtet, darunter Hypotonie -Dyspnoe oder Angioödeme und sehr selten anaphylaktischer Schock. Aredia ist bei Patienten mit klinisch signifikanter Überempfindlichkeit gegenüber Aredia oder anderen Bisphosphonaten kontraindiziert (siehe Kontraindikationen ). Atemweg thoracic Und mediastinal disorders: Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) für Erwachsene Atemnotssyndrom (ARDS). Muskuloskelett Und connective tissue disorders: Schwere und gelegentlich unfähiges Knochengelenk und/oder Muskelschmerzen.

Fälle von Osteonekrose (hauptsächlich mit dem Kiefer) wurden hauptsächlich bei Krebspatienten berichtet, die mit intravenösen Bisphosphonaten einschließlich Aredia behandelt wurden. Viele dieser Patienten erhielten auch Chemotherapie und Kortikosteroide, die möglicherweise Risikofaktoren für ONJ sein können. Daten deuten auf eine größere Häufigkeit von Berichten über ONJ bei bestimmten Krebsarten wie fortgeschrittenem Brustkrebs und multipler Myelom hin. Die Mehrheit der gemeldeten Fälle besteht bei Krebspatienten nach invasiven zahnärztlichen Eingriffen wie der Zähneextraktion. Es ist daher ratsam, invasive Zahnverfahren zu vermeiden, da die Erholung verlängert werden kann. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN . )

Bei der Bisphosphonat -Therapie einschließlich Aredia wurden atypische subtrochanterische und diaphysire femorale Frakturen berichtet. (Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN . )

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln für Aredia

Die gleichzeitige Verabreichung eines Schleifendiuretikums hatte keinen Einfluss auf die kalziumsenkende Wirkung von Aredia. Vorsicht wird angezeigt, wenn Aredia mit anderen potenziell nephrotoxischen Arzneimitteln verwendet wird.

Bei mehreren Myelompatienten kann das Risiko einer Nierenfunktionsverschlechterung erhöht werden, wenn Aredia in Kombination mit Thalidomid verwendet wird.

Warnungen for Aredia

Verschlechterung der Nierenfunktion

Bisphosphonate einschließlich Aredia wurden mit einer Nierentoxizität in Verbindung gebracht, die sich als Verschlechterung der Nierenfunktion und des potenziellen Nierenversagens manifestierte.

Aufgrund des Risikos einer klinisch signifikanten Verschlechterung der Nierenfunktion, die zu Nierenversagen einzelne Aredia Dosierung und Verwaltung für angemessene Infusionsdauer). Die Nierenverschlechterung des Nierenversagens und die Dialyse wurden bei Patienten nach der anfänglichen oder einer einzelnen Aredia -Dosis berichtet.

Fokale segmentale Glomerulosklerose (einschließlich der Kollapsvariante) mit oder ohne nephrotisches Syndrom, das zu Nierenversagen führen kann, wurde bei mit Aredia behandelten Patienten insbesondere bei multipler Myelom und Brustkrebs berichtet. Einige dieser Patienten hatten eine allmähliche Verbesserung des Nierenstatus, nachdem Aredia eingestellt worden war.

Patienten, die Aredia erhalten, sollten vor jeder Behandlung Serumkreatinin bewertet haben. Patienten, die mit Aredia für Knochenmetastasen behandelt wurden, sollten die Dosis zurückhalten, wenn sich die Nierenfunktion verschlechtert hat. (Sehen Dosierung und Verwaltung . )

Schwangerschaft

Bisphosphonate wie Aredia werden in die Knochenmatrix eingebaut, aus der sie über Wochen von Wochen bis Jahren allmählich freigesetzt werden. Aredia kann einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird. In reproduktiven Studien an Ratten und Kaninchen führte Pamidronat -Dosen, die dem 0,6 bis 8,3 -fachen der höchsten von Menschen empfohlenen Dosis entsprechen, zu mütterlicher Toxizität und Embryo/fetaler Wirkungen. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien an Aredia bei schwangeren Frauen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn der Patient schwanger wird, während dieses Medikament die potenzielle Gefahr für den Fötus einnimmt (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Schwangerschaft Category D ).

Vorsichtsmaßnahmen for Aredia

Allgemein

Standard-Hyperkalzämie-verwandte Stoffwechselparameter wie Serumspiegel von Calciumphosphat-Magnesium und Kalium sollten nach Beginn der Therapie mit Aredia sorgfältig überwacht werden. Bei Fällen einer asymptomatischen Hypophosphatämie (12%) Hypokaliämie (7%) Hypomagnesiämie (11%) und Hypokalzämie (5%-12%) wurden bei mit Aredia behandelten Patienten berichtet. In Verbindung mit der Aredia -Therapie wurden seltene Fälle einer symptomatischen Hypokalzämie (einschließlich Tetany) berichtet. Wenn eine Hypokalzämie auftritt, kann eine kurzfristige Kalziumtherapie erforderlich sein. Bei der Knochenkrankheit von Paget zeigten 17% der mit 90 mg Aredia behandelten Patienten den Serum Calciumspiegel unter 8 mg/dl.

Patienten mit einer Schilddrüsenoperation haben möglicherweise eine relative Hypoparathyreose, die mit Aredia eine Hypokalzämie prädisponieren kann.

Niereninsuffizienz

Aredia wird hauptsächlich über die Niere intakt ausgeschieden, und das Risiko von Nieren -Nebenwirkungen kann bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion höher sein. Patienten, die Aredia erhalten, sollten vor jeder Behandlung Serumkreatinin bewertet haben. Bei Patienten, die Aredia für Knochenmetastasen erhalten, die Hinweise auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion zeigen, sollte die Aredia -Behandlung bis zur Rückkehr der Nierenfunktion zurückbehalten werden (siehe Warnungen Und Dosierung und Verwaltung ).

In klinischen Studien wurden Patienten mit Nierenbeeinträchtigung (Serumkreatinin> 3,0 mg/dl) nicht untersucht. Bei Patienten mit Kreatinin -Clearance gibt es begrenzte pharmakokinetische Daten <30 ml/min (Sehen Klinische Pharmakologie Pharmakokinetik.) Für die Behandlung von Knochenmetastasen wird die Verwendung von Aredia bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung nicht empfohlen. In anderen Indikationen sollte das klinische Urteilsvermögen feststellen, ob der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko bei solchen Patienten überwiegt.

Osteonekrose des Kiefers

Osteonekrose des Kiefers (ONJ) ​​wurde überwiegend bei Krebspatienten berichtet, die mit intravenösen Bisphosphonaten einschließlich Aredia behandelt wurden. Viele dieser Patienten erhielten auch Chemotherapie und Kortikosteroide, die möglicherweise Risikofaktoren für ONJ sein können. Nachmarkterfahrung und die Literatur deuten auf eine größere Häufigkeit von Berichten über ONJ hin, die auf Tumortyp (fortgeschrittenes Brustkrebs -Multiples -Myelom) und zahnärztlichen Status (zahnärztliche Extraktionsdarstellungskrankheiten lokales Trauma einschließlich schlecht angemessener Zahnersatz) basieren. Viele Berichte von ONJ betrafen Patienten mit Anzeichen einer lokalen Infektion, einschließlich Osteomyelitis.

Krebspatienten sollten eine gute Mundhygiene aufrechterhalten und vor der Behandlung mit Bisphosphonaten eine zahnärztliche Untersuchung mit vorbeugender Zahnheilkunde durchführen.

Bei der Behandlung sollten diese Patienten nach Möglichkeit invasive zahnärztliche Eingriffe vermeiden. Für Patienten, die sich während der Bisphosphonat -Therapie auf einer Zahnchirurgie entwickeln, können die Erkrankung verschärfen. Bei Patienten, die zahnärztliche Eingriffe benötigen, stehen keine Daten zur Verfügung, um darauf hinzudeuten, ob die Absetzung der Bisphosphonat -Behandlung das ONJ -Risiko verringert. Klinische Beurteilung des behandelnden Arztes sollte den Managementplan jedes Patienten anhand individueller Nutzen-/Risikobewertung leiten (siehe Nebenwirkungen ).

Muskuloskelett Pain

Bei der Nachmarkterfahrung wurde bei Patienten, die Bisphosphonate einnehmen, schwere und gelegentlich unfähige Knochengelenk- und/oder Muskelschmerzen berichtet. Diese Kategorie von Arzneimitteln umfasst Aredia (Pamidronat-Dissatrium für Injektion). Die Zeit für den Beginn der Symptome variierte von einem Tag bis zu einigen Monaten nach Beginn des Arzneimittels. Die meisten Patienten hatten nach dem Stoppen eine Linderung der Symptome. Eine Untergruppe hatte das Wiederauftreten von Symptomen, wenn sie mit demselben Arzneimittel oder einem anderen Bisphosphonat wiederhergestellt wurden.

Atypische Frakturen des Oberschenkels

Bei Patienten, die eine Bisphosphonat -Therapie einschließlich Aredia erhalten, wurden atypische subtrochanterische und diaphysire femorale Frakturen berichtet. Diese Frakturen können überall in der Femurwelle von knapp unterhalb des weniger Trochanters bis knapp über der Supracondylar -Fackel auftreten und sind in der Orientierung ohne Anzeichen von Neigungen quer oder kurz. Diese Frakturen treten nach minimalem oder keinem Trauma auf. Bei Patienten kann es an Oberschenkel- oder Leistenschmerzen führen, die Wochen bis Monate vor der Präsentation einer fertigen femoralen Fraktur aufweisen. Frakturen sind oft bilateral; Daher sollte der kontralaterale Femur bei mit Bisphosphonat behandelten Patienten untersucht werden, die eine Femurwellenfraktur erlitten haben. Es wurde ebenfalls über eine schlechte Heilung dieser Frakturen berichtet. In einer Reihe von Fallberichten wurde festgestellt, dass die Patienten zum Zeitpunkt der Fraktur auch mit Glukokortikoiden (wie Prednison oder Dexamethason) behandelt wurden. Kausalität mit Bisphosphonat -Therapie wurde nicht festgestellt.

Jeder Patient mit einer Bisphosphonat -Exposition, die ohne Trauma mit Oberschenkel- oder Leistenschmerzen aufweist, sollte vermutet werden, dass eine atypische Fraktur bewertet wird und bewertet werden sollte. Die Abnahme der Aredia -Therapie bei Patienten, bei denen vermutet wird, dass sie eine atypische Femurfraktur aufweisen, sollte anhängig von der Bewertung des Patienten berücksichtigt werden, der auf einer individuellen Nutzen -Risikobewertung bewertet wird. Es ist nicht bekannt, ob das Risiko einer atypischen Femurfraktur nach der Beendigung der Therapie fortgesetzt wird.

Labortests

Patienten, die Aredia erhalten, sollten vor jeder Behandlung Serumkreatinin bewertet haben. Serum -Calciumelektrolyte Phosphat -Magnesium- und CBC -Differential- und Hämatokrit / Hämoglobin müssen bei mit Aredia behandelten Patienten eng überwacht werden. Patienten mit bereits bestehender Anämie -Leukopenie oder Thrombozytopenie sollten in den ersten 2 Wochen nach der Behandlung sorgfältig überwacht werden. Patienten, die Aredia erhalten, haben möglicherweise ein Risiko für Anämie -Leukopenie oder Thrombozytopenie und sollten regelmäßige hämatologische Bewertungen haben.

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In einer 104-wöchigen Karzinogenitätsstudie mit täglicher oraler oraler Verabreichung von Pamidronat bei Ratten gab es bei Männern eine positive Dosisantwortbeziehung für gutartige Nebennieren-Phäochromozytom (PO.00001). Obwohl dieser Zustand auch bei Frauen beobachtet wurde, war die Inzidenz statistisch nicht signifikant. Wenn die Dosisberechnungen angepasst wurden, um die begrenzte orale Bioverfügbarkeit von Pamidronat bei Ratten mit der systemischen Exposition mit der niedrigsten täglichen Dosis im Zusammenhang mit der Nebennieren -Phäochromozytom zu berücksichtigen, führte zu systemischen Expositionen, die der bei der beabsichtigten klinischen Dosis erreichten systemischen Exposition ähnelten. Nebennieren -Phäochromozytom wurde auch in geringen Zahlen bei den Kontrolltieren beobachtet und wird als relativ häufiges spontanes Neoplasma in der Ratte angesehen. Pamidronat, die täglich durch orale Verabreichung verabreicht wurden, war in einer 80-wöchigen Studie an Mäusen nicht krebserregend.

Pamidronat war in sechs Mutagenitätstests nicht mutagenisch, darunter: der AMES-Bakterien-Mutagenitätstest (mit und ohne metabolische Aktivierung) Nucleus-Anomalie-Test Schwester-Chromatid-Austausch-Studien-Point-Mutation-Test und Mikronukleus-Test bei der Ratte.

Bei Ratten trat eine verminderte Fruchtbarkeit bei Nachkommen der ersten Generation von Eltern auf, die oral 150 mg/kg Pamidronat erhalten hatten; Dies geschah jedoch nur, wenn die Tiere mit Mitgliedern derselben Dosisgruppe kombiniert wurden. Pamidronat wurde in einer solchen Studie nicht intravenös verabreicht.

Schwangerschaft Category D

(Sehen Warnungen )

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Aredia kann einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird. Bisphosphonate wie Aredia werden in die Knochenmatrix eingebaut, aus der sie über Wochen von Wochen bis Jahren allmählich freigesetzt werden. Das Ausmaß des Bisphosphonat -Einbaus in den erwachsenen Knochen und daher hängt die für die Freisetzung zurück in die systemische Kreislauf verfügbare Menge in direktem Zusammenhang mit der Gesamtdosis und Dauer des Bisphosphonat -Gebrauchs. Obwohl es keine Daten zum fetalen Risiko beim Menschen gibt, verursachen Bisphosphonate fetale Schäden bei Tieren und tierische Daten deuten darauf hin, dass die Aufnahme von Bisphosphonaten in den fetalen Knochen größer ist als in mütterlichen Knochen. Daher besteht ein theoretisches Risiko eines fetalen Schadens (z. B. Skelett- und anderer Anomalien), wenn eine Frau nach Abschluss einer Bisphosphonat -Therapie schwanger wird. Der Einfluss von Variablen wie der Zeit zwischen der Beendigung der Bisphosphonat -Therapie zur Empfängnis des jeweiligen Bisphosphonat und dem Verabreichungsweg (intravenös versus oral) auf dieses Risiko wurde nicht festgestellt. Wenn Aredia während der Schwangerschaft verwendet wird oder der Patient während der Einnahme oder nach der Einnahme dieses Medikaments schwanger wird, sollte der Patient der potenziellen Gefahr für den Fötus anerkannt werden.

Die intravenöse Bolusdosierung schwangerer Ratten und Kaninchen mit Pamidronat führte zu einer mütterlichen Toxizität und Embryo/fetaler Wirkung, wenn sie während der Organogenese bei Dosen von 0,6 bis 8,3 -mal die höchste empfohlene menschliche Dosis für eine einzelne intravenöse Infusion verabreicht wurden. Pamidronat kann die Plazenta bei Ratten überqueren und hat sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen deutliche mütterliche und nichtteratogene Embryo-/fetale Effekte erzeugt.

Pflegemütter

Es ist nicht bekannt, ob Pamidronat in Muttermilch ausgeschieden ist. Da viele Medikamente in Muttermilch ausgeschieden sind und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei Säuglingen aus Aredia eine Entscheidung getroffen werden sollte, um die Pflege abzubrechen oder die Droge unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Aredia bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der Probanden in klinischen Studien von Aredia betrugen ungefähr 20% 65 und mehr als 15% 75%. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert, aber eine stärkere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs, der die größere Häufigkeit einer verringerten Nieren- oder Herzfunktion von Lebern und einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

Überdosierungsinformationen für Aredia

Bei Hyperkalzämie -Patienten mit Gesamtdosen von 225 mg bis 300 mg, die über 2 1a bis 4 Tage verabreicht wurden, gab es mehrere Fälle von Missständen von intravenöser Aredia bei hyperkalzämischen Patienten mit Gesamtdosen von 225 mg bis 300 mg. Alle diese Patienten überlebten, erlebten jedoch eine Hypokalzämie, die eine intravenöse und/oder orale Verabreichung von Calcium erforderte. Einzeldosen von Aredia sollten 90 mg nicht überschreiten und die Dauer der intravenösen Infusion sollte nicht weniger als 2 Stunden betragen. (Sehen Warnungen .))

Darüber hinaus hatte eine fettleibige Frau (95 kg), die 3 Tage lang mit 285 mg Aredia/Tag behandelt wurde, hohes Fieber (NULL,5 ° C) Hypotonie (von 170/90 mmHg bis 90/60 mmHg) und der vorübergehende Geschmack, der etwa 6 Stunden nach dem ersten Infusion nicht mehr war. Das Fieber und die Hypotonie wurden schnell mit Steroiden korrigiert.

Wenn eine Überdosierung auftritt, kann sich auch eine symptomatische Hypokalzämie ergeben; Solche Patienten sollten mit kurzfristigen intravenösen Kalzium behandelt werden.

Kontraindikationen für Aredia

Aredia ist bei Patienten mit klinisch signifikanter Überempfindlichkeit gegenüber Aredia oder anderen Bisphosphonaten kontraindiziert.

Klinische Pharmakologie for Aredia

Die Haupt pharmakologische Wirkung von Aredia ist die Hemmung der Knochenresorption. Obwohl der Mechanismus der antireorptiven Wirkung nicht vollständig verstanden wird, wird angenommen, dass mehrere Faktoren zu dieser Aktion beitragen. Aredia adsorbiert an Calciumphosphat (Hydroxylapatit) Kristalle im Knochen und kann die Auflösung dieser Mineralkomponente des Knochens direkt blockieren. In vitro Studien legen auch nahe, dass die Hemmung der Osteoklastenaktivität zur Hemmung der Knochenresorption beiträgt. In tierischen Studien in Dosen, die zur Behandlung von Hyperkalzämie empfohlen werden, hemmt Aredia die Knochenresorption anscheinend ohne die Bildung und Mineralisierung der Knochen zu hemmen. Von der Behandlung von Hyperkalzämie der Malignität relevant ist der Befund, dass Aredia die beschleunigte Knochenresorption hemmt, die sich aus der Osteoklasten -Hyperaktivität ergibt, die durch verschiedene Tumoren in tierischen Studien induziert wird.

Pharmakokinetik

Krebspatienten (n = 24) mit minimaler oder glockener Beteiligung erhielten eine intravenöse Infusion von 30 60 oder 90 mg Aredia über 4 Stunden und 90 mg Aredia über 24 Stunden (Tabelle 1).

Verteilung

Die mittlere ± SD -Körperretention von Pamidronat wurde mit 54 ± 16% der Dosis über 120 Stunden berechnet.

Stoffwechsel

Pamidronat wird nicht metabolisiert und wird ausschließlich durch Nierenausscheidung beseitigt.

Ausscheidung

Nach der Verabreichung von 30 60 und 90 mg Aredia über 4 Stunden und 90 mg Aredia über 24 Stunden wurde innerhalb von 120 Stunden ein Gesamtmittelwert von 46 ± 16% des Arzneimittels im Urin unverändert im Urin ausgeschieden. Die kumulative Urinausscheidung war linear mit der Dosis verwandt. Die durchschnittliche Halbwertszeit der SD-Elimination beträgt 28 ± 7 Stunden. Der mittlere ± SD -Gesamt- und Nieren -Clearances von Pamidronat betrug 107 ± 50 ml/min bzw. 49 ± 28 ml/min. Die Eliminierungsrate vom Knochen wurde nicht bestimmt.

Besondere Populationen

Es sind keine Daten zu den Auswirkungen des Altersgeschlechts oder der Rasse auf die Pharmakokinetik von Pamidronat verfügbar.

Pädiatrisch

Pamidronat ist nicht für die Verwendung in der pädiatrischen Bevölkerung markiert.

Niereninsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Pamidronat wurde bei Krebspatienten (n = 19) mit normalem und unterschiedlichem Grad an Nierenbeeinträchtigungen untersucht. Jeder Patient erhielt eine einzelne 90-mg-Dosis Aredia, die über 4 Stunden infundiert wurde. Es wurde festgestellt Abbildung 1 ). A trend toward a lower percentage of drug excreted unchanged in urine was observed in renally impaired patients. Adverse experiences noted were not found to be related to changes in renal clearance of pamidronate. Given the recommended dose 90 mg infused over 4 Stunden excessive accumulation of pamidronate in renally impaired patients is not anticipated if Aredia is administered on a monthly basis.

Abbildung 1: Pamidronate renal clearance as a function of creatinine clearance in patients with normal Und impaired renal function. The lines are the mean prediction line Und 95% confidence intervals.

Nebenwirkungen von Mercaptopurin 50 mg

Leberinsuffizienz

Die Pharmakokinetik von Pamidronat wurde bei männlichen Krebspatienten untersucht, bei denen das Risiko für Knochenmetastasen mit normaler Leberfunktion (n = 6) und leichte bis mittelschwere Leberfunktionen (n = 7) (n = 7) untersucht wurde. Jeder Patient erhielt eine einzelne 90-mg-Dosis Aredia, die über 4 Stunden infundiert wurde. Obwohl es einen statistisch signifikanten Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen Patienten mit normaler und beeinträchtigter Leberfunktion gab, wurde der Unterschied nicht als klinisch relevant angesehen. Patienten mit Leberbeeinträchtigungen zeigten einen höheren mittleren AUC (53%) und Cmax (29%) und verringerte Plasma -Clearance -Werte (33%). Trotzdem wurde Pamidronat immer noch schnell aus dem Plasma entfernt. Die Arzneimittelspiegel waren bei Patienten 12 bis 36 Stunden nach der Arzneimittelinfusion nicht nachweisbar. Da Aredia monatlich verabreicht wird, wird keine Arzneimittelakkumulation erwartet. Für Patienten mit leichter bis mittelschwerer abnormaler Leberfunktion werden keine Änderungen des Aredia -Dosierungsregimes empfohlen. Aredia wurde bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung nicht untersucht.

Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten

Es gibt keine menschlichen pharmakokinetischen Daten für Arzneimittelwechselwirkungen mit Aredia.

Tabelle 1: Mittelwert (SD CV%) Pamidronat pharmakokinetische Parameter bei Krebspatienten (n = 6 für jede Gruppe)

Nach der intravenösen Verabreichung von radioaktiv markiertem Pamidronat bei Ratten wurde ungefähr 50% -60% der Verbindung durch Knochen schnell adsorbiert und durch die Nieren langsam aus dem Körper eliminiert. Bei Ratten, die 10 mg/kg Bolusinjektionen mit radioaktiv markiertem Aredia verabreicht wurden, wurden kurz nach der Verabreichung ungefähr 30% der Verbindung in der Leber gefunden und dann über 24-48 Stunden an Knochen umverteilt oder von den Nieren eliminiert. Studien an Ratten, die mit radioaktiv markiertem Aredia injiziert wurden, zeigten, dass die Verbindung schnell aus dem Kreislauf gelöscht und hauptsächlich von Knochenleber -Milzzähne und Trachealknorpel aufgenommen wurde. Die Radioaktivität wurde innerhalb von 1 bis 4 Tagen aus den meisten Weichteilen eliminiert; war in Leber und Milz für 1 bzw. 3 Monate nachweisbar; und blieb 6 Monate nach der Dosierung 6 Monate lang hoch in Knochen. Die Knochenaufnahme trat bevorzugt in Bereichen mit hohem Knochenumsatz auf. Die terminale Phase der Eliminierungs Halbwertszeit im Knochen wurde auf ungefähr 300 Tage geschätzt.

Pharmakodynamik

Es wurde festgestellt, dass die Phosphatspiegel im Serum nach Verabreichung von Aredia vermutlich aufgrund einer verminderten Freisetzung von Phosphat aus Knochen und einer erhöhten Nierenausscheidung als Parathyroidhormonspiegel, die normalerweise in Hyperkalzämie im Zusammenhang mit der Malignität zurückkehren, in Richtung Normalität unterdrückt werden. Die Phosphattherapie wurde bei 30% der Patienten als Reaktion auf eine Abnahme der Serumphosphatspiegel verabreicht. Die Phosphatspiegel kehrten normalerweise innerhalb von 7 bis 10 Tagen in Richtung Normal zurück.

Calcium/Kreatinin im Urin und Harnhydroxyprolin/Kreatininverhältnisse abnehmen und kehren nach der Behandlung mit Aredia normalerweise innerhalb oder unter normal. Diese Veränderungen treten innerhalb der ersten Woche nach der Behandlung auf, ebenso wie abnimmt der Calciumspiegel im Serum und stimmen mit einer antiresorptiven pharmakologischen Wirkung überein.

Hyperkalzämie der Malignität

Die osteoklastische Hyperaktivität, die zu einer übermäßigen Knochenresorption führt, ist die zugrunde liegende pathophysiologische Störung bei metastatischen Knochenerkrankungen und Hyperkalzämie der Malignität. Eine übermäßige Freisetzung von Kalzium in das Blut, wenn der Knochen resorbiert wird, führt zu Polyurie und Magen -Darm -Störungen mit progressiver Dehydration und abnehmender glomerulärer Filtrationsrate. Dies führt wiederum zu einer erhöhten Nierenresorption von Calcium, die einen Zyklus der systemischen Hyperkalzämie für die Verschlechterung aufbauen. Die Korrektur der übermäßigen Knochenresorption und einer angemessenen Flüssigkeitsverabreichung zur Korrektur von Volumendefiziten ist daher für die Behandlung von Hyperkalzämie von entscheidender Bedeutung.

Die meisten Fälle von Hyperkalzämie im Zusammenhang mit Malignität treten bei Patienten mit Brustkrebs auf. Plattenepithelzellentumoren der Lunge oder des Kopfes und des Hals; Nierenzellkarzinom; und bestimmte hämatologische Malignitäten wie multiple Myelom und einige Arten von Lymphomen. Ein paar Malignitäten mit weniger gemeinsamen, darunter vasoaktiven Darmpeptid-produzierenden Tumoren und Cholangiokarzinom als metabolische Komplikation haben eine hohe Inzidenz von Hyperkalzämie. Patienten mit einer Hyperkalzämie der Malignität können im Allgemeinen in zwei Gruppen unterteilt werden, je nach dem pathophysiologischen Mechanismus.

Bei humoralen Hyperkalzämie werden Osteoklasten aktiviert und die Knochenresorption durch Faktoren wie Parathyreoidhormon-verwandtes Protein stimuliert, die vom Tumor ausgearbeitet werden und systemisch zirkulieren. Humorale Hyperkalzämie tritt normalerweise bei Plattenepithelzell-Malignitäten der Lunge oder des Kopfes und des Nackens oder bei Genitourinentumoren wie Nierenzellkarzinom oder Eierstockkrebs auf. Skelettmetastasen können bei diesen Patienten nicht vorhanden oder minimal sein.

Eine umfassende Invasion von Knochen durch Tumorzellen kann auch zu einer Hyperkalzämie führen, die lokale Tumorprodukte, die die Knochenresorption durch Osteoklasten stimulieren, stimulieren. Zu Tumoren, die üblicherweise mit lokal vermittelten Hyperkalzämie verbunden sind, gehören Brustkrebs und multiple Myelom.

Gesamt serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. Ideally ionized calcium levels should be used to diagnose Und follow hypercalcemic conditions; however these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. Therefore adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels is often used in place of measurement of ionized calcium; several nomograms are in use for this type of calculation (see Dosierung und Verwaltung ).

Klinische Studien

In einer doppelblinden klinischen Studie wurden 52 Patienten mit einer Hyperkalzämie von Malignität als einzelne 24-Stunden-Infusion von 30 mg 60 mg oder 90 mg Aredia aufgenommen, wenn ihre korrigierten Serumcalciumspiegel ≥ 12,0 mg/dl nach 48 Stunden Kochsalzstoffhydratation ≥ 12,0 mg/dl betrug.

Das mittlere Basis-korrigierte Serumcalcium für die 30-mg-Gruppen von 30 mg 60 mg und 90 mg betrug 13,8 mg/dl 13,8 mg/dl bzw. 13,3 mg/dl.

Die Mehrheit der Patienten (64%) hatte eine Verringerung der albumin-korrigierten Serumcalciumspiegel um 24 Stunden nach Beginn der Behandlung. Die korrigierten Calciumspiegel im Serum an den Tagen 2 bis 7 nach Beginn der Behandlung mit Aredia wurden in allen drei Dosierungsgruppen signifikant gegenüber dem Ausgangswert reduziert. Infolge 7 Tage nach Beginn der Behandlung mit Aredia 40% 61% und 100% der Patienten, die 30 mg 60 mg bzw. 90 mg Aredia erhielten, hatten normal korrigierte Calciumspiegel im Serum. Viele Patienten (33%-53%) in den 60-mg- und 90-mg-Dosierungsgruppen hatten weiterhin normal korrigierte Serumcalciumspiegel oder eine teilweise Reaktion (≥ 15%Abnahme des korrigierten Serumscalciums aus dem Ausgangswert) am Tag 14.

In einer zweiten doppeltblind kontrollierten klinischen Studie wurden 65 Krebspatienten, die nach mindestens 24 Stunden Salzhydratation korrigiert wurden, und erhielten randomisiert, dass entweder 60 mg Aredia Aredia als einzelne 24-Stunden-intravenöse Infusion oder 7,5 mg/kg Dissodium als 2-Stunden-Infusion für 3-Stunden-Infusion täglich für 3 Tage für 3 Tage erhält. Dreißig Patienten wurden randomisiert, um Aredia und 35 zu erhalten, um Etidronatdisodium zu erhalten.

Das mittlere Basis-korrigierte Serumcalcium für die Aredia 60-mg- und Etidronat-Dissodiumgruppen betrug 14,6 mg/dl bzw. 13,8 mg/dl.

Am Tag 7 70% der Patienten in der Aredia-Gruppe und 41% der Patienten in der Etidronat-Dissodiumgruppe hatten normal korrigierte Serumcalciumspiegel (P. <0.05). When partial responders ( ≥ 15% decrease of serum calcium from baseline) were also included the response rates were 97% for the Aredia group Und 65% for the etidronate disodium group (P < 0.01). Mean-corrected serum calcium for the Aredia Und etidronate disodium groups decreased from baseline values to 10.4 Und 11.2 mg/dL respectively on Day 7. At Day 14 43% of patients in the Aredia group Und 18% of patients in the etidronate disodium group still had normal-corrected serum calcium levels or maintenance of a partial response. For responders in the Aredia Und etidronate disodium groups the median duration of response was similar (7 Und 5 days respectively). The time course of effect on corrected serum calcium is summarized in the following table.

Änderung des korrigierten Serumkalciums nach Zeit nach Beginn der Behandlung

In einer dritten multizentrischen randomisierten parallelen Doppelblindstudie wurde eine Gruppe von 69 Krebspatienten mit Hyperkalzämie als 4- oder 24-Stunden-Infusion, die mit einer Salzbehandlungsgruppe verglichen wurde, 60 mg Aredia erhalten. Patienten mit einem korrigierten Calciumspiegel von ≥ 12,0 mg/dl nach 24 Stunden Salzhydratation waren für diese Studie berechtigt.

Der mittlere Basis-korrigierte Serum-Calciumspiegel für Aredia 60-mg 4-Stunden-Infusion Aredia 60-mg 24-Stunden-Infusion und Salzinfusion betrugen 14,2 mg/dl 13,7 mg/dl bzw. 13,7 mg/dl.

Am Tag 7 hatten nach Beginn der Behandlung 78% 61% und 22% der Patienten einen normal korrigierten Serum-Calciumspiegel für die 60-mg-4-Stunden-Infusion von 60 mg 24-Stunden-Infusion bzw. Kochsalzinfusion. Am Tag 14 39% der Patienten in der 60-mg-4-Stunden-Infusionsgruppe von Aredia und 26% der Patienten in der 60-mg-24-Stunden-Infusionsgruppe von Aredia hatten normal korrigierte Calciumspiegel im Serum oder die Aufrechterhaltung einer teilweisen Reaktion.

Bei den Respondern betrug die mediane Dauer der vollständigen Antworten 4 Tage und 6,5 Tage für Aredia 60-mg 4-Stunden-Infusion bzw. Aredia 60-mg 24-Stunden-Infusion.

In allen drei mit Aredia behandelten Patienten hatten Patienten in Gegenwart oder Abwesenheit von Knochenmetastasen ähnliche Ansprechraten. Die gleichzeitige Verabreichung von Furosemid hatte keine Auswirkungen auf die Antwortraten.

32 Patienten, die eine wiederkehrende oder refraktäre Hyperkalzämie der Malignität hatten, erhielten über einen Zeitraum von 4 oder 24 Stunden einen zweiten Verlauf von 60 mg Aredia. Von diesen 41% zeigten eine vollständige Reaktion und 16% zeigten eine teilweise Reaktion auf die Rücknahme, und diese Responler hatten 7 Tage nach der Rücknahme einen 3-mg/dl-Rückgang der abschließkorrigierten Serumcalciumwerte.

In einer vierten multizentrischen randomisierten Doppelblindstudie erhielten 103 Patienten mit Krebs und Hyperkalzämie (korrigiertes Serumcalcium ≥ 12,0 mg/dl) 90 mg Aredia als 2-stündige Infusion. Das mittlere Basis -korrigierte Serumkalcium betrug 14,0 mg/dl. Die Patienten mussten vor der Verabreichung des Arzneimittels keine IV -Hydratation erhalten, aber alle Probanden erhielten gleichzeitig mit der Pamidronatinfusion mindestens 500 ml IV -Kochsalzlösungspflege. Am Tag 10 hatten 70% der Patienten nach einer Arzneimittelinfusion einen normalen korrigierten Calciumspiegel im Serum ( <10.8 mg/dL).

Paget -Krankheit

Die Knochenkrankheit von Paget (Osteitis Deformans) ist eine idiopathische Erkrankung, die durch chronische fokale Bereiche der Knochenzerstörung gekennzeichnet ist, die durch gleichzeitige übermäßige Knochenreparatur, die eine oder mehrere Knochen betrifft, kompliziert ist. Diese Veränderungen führen zu verdickten, aber geschwächten Knochen, die sich unter Stress brechen oder beugen können. Anzeichen und Symptome können Knochenschmerzen Deformitätsfrakturen neurologische Erkrankungen sein, die sich aus dem Einschluss von Schädeln und Nerven aus Rücken und Rückenmark und der Kompression des Hirnstamms ergeben, erhöhte den Herzzeitvolumen an den betroffenen Knochen erhöhte serumalkalische Phosphatasspiegel (reflektierter Knochenreferenz) und/oder Urinhydroxyprin -Exkretion (Reflektieren der erhöhten Knochenresorption).

Klinische Studien

In einer doppelblinden klinischen Studie wurden 64 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Knochenerkrankung auf 3 mg 15 mg oder 30 mg Aredia als einzelne 4-stündige Infusion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen für Gesamtdosen von 15 mg 45 mg und 90 mg Aredia aufgenommen.

Die mittleren Basis-Serum-alkalischen Phosphatasespiegel betrugen 1409 U/L 983 U/L und 1085 U/L und die mittleren Basis-Urin-Hydroxyprolin/Kreatinin-Verhältnisse betrugen 0,25 0,19 und 0,19 für die 15-mg-Gruppen von 45 mg bzw. 90 mg.

Die Auswirkungen von Aredia auf die serumalkalische Phosphatase (SAP) und den Urinhydroxyprolin/Kreatinin -Verhältnis (UOHP/C) sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Prozent der Patienten mit signifikanter % Abnahme von SAP und UOHP/C

Der mediane maximale Prozentsatz nimmt von Ausgangswert in Serumalkal-Phosphatase und Urinhydroxyprolin/Kreatinin-Verhältnissen von 25% 41% und 57% und 25% 47% und 61% für die Gruppen von 15 mg 45 mg und 57% ab. Die mediane Zeit auf Reaktion (≥ 50% Abnahme) für die alkalische Serumphosphatase betrug ungefähr 1 Monat für die 90-mg-Gruppe und die Antwortdauer lag zwischen 1 und 372 Tagen.

Für die Mobilität der Knochenschmerzen wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Behandlungsgruppen oder statistisch signifikanten Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei einigen Patienten in der 90-mg-Gruppe trat eine Verbesserung der radiologischen Läsionen auf.

25 Patienten mit einer Paget-Krankheit wurden mit 90 mg Aredia zurückgezogen. Von diesen 44% hatten eine Abnahme der serumalkalischen Phosphatase von Serumphosphatase nach der Behandlung und 39% eine Abnahme des Urinhydroxyprolin/Kreatinin -Verhältnisses von Urinhydroxyprolin/Kreatinin von der Ausgangswert nach der Behandlung.

Osteolytische Knochenmetastasen von Brustkrebs und osteolytischen Läsionen des multiplen Myeloms

Osteolytische Knochenmetastasen treten häufig bei Patienten mit mehreren Myelomen oder Brustkrebs auf. Diese Krebsarten zeigen ein Phänomen, das als Osteotropismus bekannt ist, was bedeutet, dass sie eine außergewöhnliche Affinität zum Knochen besitzen. Die Verteilung von osteolytischen Knochenmetastasen bei diesen Krebserkrankungen ist vorwiegend im axialen Skelett, insbesondere im Skelett der Wirbelsäule und nicht im appendikulären Skelett, obwohl Läsionen im proximalen Femur und Humerus nicht ungewöhnlich sind. Diese Verteilung ähnelt dem roten Knochenmark, bei dem der langsame Blutfluss möglicherweise die Bindung metastatischer Zellen hilft. Das Verhältnis von Oberflächen zu Volumen des Trabekelknochens ist viel höher als der kortikale Knochen, und daher treten Krankheitsprozesse in Trabekelknochen tendenziell florvoller auf als an Stellen des kortikalen Gewebes.

Diese Knochenveränderungen können dazu führen, dass Patienten eine osteolytische Skelettzerstörung haben, die zu schweren Knochenschmerzen führt, die entweder Strahlentherapie oder narkotische Analgetika (oder beides) zur symptomatischen Linderung erfordert. Diese Veränderungen verursachen auch pathologische Knochenbrüche sowohl im axialen als auch im appendikulären Skelett. Axiale Skelettbrüche der Wirbelkörper können zu einem Kollabieren des Rückenmarks oder dem Wirbelkörperkollaps mit signifikanten neurologischen Komplikationen führen. Auch Patienten können Episoden von Hyperkalzämie auftreten.

Klinische Studien

In einer doppeltblind randomisierten, placebokontrollierten Studie wurden 392 Patienten mit fortgeschrittenem multipler Myelom eingeschrieben, um Aredia oder Placebo zusätzlich zu ihrer zugrunde liegenden Antimyelomtherapie zu erhalten, um die Wirkung von Aredia auf das Auftreten von Skelett-bezogenen Ereignissen (SRES) zu bestimmen. SREs wurden als Episoden der Strahlentherapie pathologischer Frakturen zur Knochenoperation bis zur Knochen- und Rückenmarkskompression definiert. Die Patienten erhielten 9 Monate lang entweder 90 mg Aredia oder Placebo als monatliche 4-stündige intravenöse Infusion. Von den 392 Patienten waren 377 für die Wirksamkeit bewertbar (196 Aredia 181 Placebo). Der Anteil der Patienten, die SRE entwickelten, war in der Aredia -Gruppe (24% gegenüber 41% PO.001) und die mittlere Skelettmorbiditätsrate (24% gegenüber 41% PO.001) signifikant geringer. <.02). The times to the first SRE occurrence pathologic fracture Und radiation to bone were significantly longer in the Aredia group (P=.001 .006 Und .046 respectively). Moreover fewer Aredia patients suffered any pathologic fracture (17% vs 30% P=.004) or needed radiation to bone (14% vs 22% P=.049).

Zusätzlich traten bei der letzten Messung bei den Aredia -Patienten mit Schmerz bei der Studienbeginn (p = 0,026), nicht in der Placebo -Gruppe, die Schmerzwerte aus dem Ausgangswert auf. Bei der letzten Messung wurde in der Placebo -Gruppe eine Verschlechterung der Basislinie für die Lebensqualität der Lebensqualität der Lebensdauer beobachtet (P. <.001) Und ECOG performance status (P < .011) while there was no significant deterioration from baseline in these parameters observed in Aredia-treated patients.*

Nach 21 Monaten blieb der Anteil der Patienten mit einem Skelettereignis in der Aredia -Gruppe signifikant kleiner als in der Placebo -Gruppe (p = 0,015). Zusätzlich die mittlere Skelettmorbiditätsrate (

Zwei doppelblinde randomisierte, placebokontrollierte Studien verglichen die Sicherheit und Wirksamkeit von 90 mg Aredia, die alle 3 bis 4 Wochen über 2 Stunden lang für 24 Monate in der Verhinderung von SREs bei Brustkrebspatienten mit Osteolytik-Knochenmetastasen, die ein oder mehr überwiegend lytische Metastasen hatten, bei mindestens 1 cm-Disease mit einem Diagramm von 1-cm-Durchmesser mit einem Diagramm von 1-cm-Disepsen mit einem Diadastasen mit einem Mindestens mit 1-CM-Durchmesser mit einem Mindestens von 1-CM-Diagramm verglichen. mit einer hormonellen antineoplastischen Therapie beim Studieneintritt behandelt werden.

382 Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, wurden 185 nach Aredia und 197 nach Placebo randomisiert. 372 Patienten, die eine hormonelle Therapie erhielten, wurden 182 nach Aredia und 190 nach Placebo randomisiert. Alle bis auf drei Patienten waren für die Wirksamkeit bewertbar. Die Patienten wurden für 24 Monate Therapie oder bis sie die Studie abgingen. Die durchschnittliche Nachuntersuchungsdauer betrug 13 Monate bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, und bei Patienten, die eine Hormontherapie erhielten. 25 Prozent der Patienten in der Chemotherapie-Studie und 37% der Patienten in der Hormontherapie-Studie erhielten 24 Monate Aredia. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in der folgenden Tabelle angezeigt:

Die Knochenläsionsreaktion wurde zu Studienbeginn und bei 3 6 und 12 Monaten radiographisch bewertet. Die vollständige teilweise Ansprechrate betrug 33% bei Aredia -Patienten und 18% bei Placebo -Patienten, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden (p = 0,001). Es wurde kein Unterschied zwischen Aredia und Placebo bei hormonell behandelten Patienten beobachtet.

Der Status der Schmerz- und Analgetika -Ergebnisse der ECOG -Leistungsstatus und der Spitzer -Lebensqualität wurden zu Studienbeginn und regelmäßig während der Versuche gemessen. Die Änderungen von der Basislinie bis zur letzten vorgenommenen Messung sind in der folgenden Tabelle angezeigt:

Mittlere Änderung (δ) von der Basislinie bei der letzten Messung

Tiertoxikologie

Sowohl bei Ratten als auch bei Hunden wurde die Nephropathie mit der intravenösen (Bolus- und Infusion) Verabreichung von Pamidronat in Verbindung gebracht.

Nebenwirkungen von Buspiron 15 mg

Zwei 7-Tage-Intravenöse Infusionsstudien wurden im Hund durchgeführt, bei dem Pamidronat 1 4 oder 24 Stunden in Dosen von 1 bis 20 mg/kg für bis zu 7 Tage verabreicht wurde. In der ersten Studie wurde die Verbindung bei 3 mg/kg (NULL,7 x höchste empfohlene menschliche Dosis [HRHD] für eine einzelne intravenöse Infusion) gut toleriert, wenn sie für 4 oder 24 Stunden verabreicht wurde, aber Nierenbefunde wie erhöhten Brötchen und Kreatininspiegel und Nierenröhrennekrose wurden bei 3 mg/kg infundiert. In der zweiten Studie wurde bei 1 männlich bei 1 mg/kg eine leichte tubuläre Nierennekrose beobachtet, wenn sie 4 Stunden lang infundiert wurde. Zusätzliche Befunde umfassten erhöhte Brötchenspiegel bei mehreren behandelten Tieren und Nierenrohrverdünnung und/oder Entzündung bei ≥ 1 mg/kg nach jeder Infusionszeit.

Ratten in Dosen von 2 6 und 20 mg/kg und Hunden in Dosen von 2 4 6 und 20 mg/kg als 1-stündige Infusion für 3 Monate, gefolgt von einer 1-monatigen Erholungsphase. Bei Ratten wurde die Nephrotoxizität bei ≥ 6 mg/kg beobachtet und umfasste erhöhte Brötchen- und Kreatininspiegel sowie tubuläre Degeneration und Nekrose. Diese Ergebnisse waren am Ende der Erholungsperiode immer noch bei 20 mg/kg vorhanden. Bei Hunden trat Moribundität/Tod und Nierentoxizität bei 20 mg/kg auf, ebenso wie die Nierenbefunde von erhöhten Brötchen und Kreatininspiegeln bei ≥ 6 mg/kg und Nierenrohrdegeneration bei ≥ 4 mg/kg. Die Nierenänderungen waren bei 6 mg/kg teilweise reversibel. In beiden Studien wurde der Dosisniveau, der keine nachteiligen Niereneffekte erzeugte, als 2 mg/kg angesehen (NULL,1 x HRHD für eine einzelne intravenöse Infusion).

Patienteninformationen für Aredia

Keine Informationen zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie die Warnungen Und VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitts.