Purinethol

Beschreibung für Purinethol

Purinethol (Mercaptopurin) wurde von Hitchings Elion und Associates bei den Wellcome Research Laboratories synthetisiert und entwickelt.

Mercaptopurin chemisch als L7-Dihydro-6 bekannt H -Purin-6-Thion-Monohydrat ist ein Analogon der Purinbasen Adenin und Hypoxanthin. Seine strukturelle Formel ist:

Purinethol ist in Tabletform für die orale Verabreichung erhältlich. Jede bewertete Tablette enthält 50 mg Mercaptopurin und die inaktiven Zutaten Mais- und Kartoffelstärke -Laktose -Magnesium -Stearat und Stearinsäure.

Verwendung für Purinethol

Akute lymphoblastische Leukämie

Purinethol ist für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (alle) als Teil eines Kombinationschemotherapie -Erhaltungsschemas angezeigt.

Dosierung für Purinethol

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Startdosis von Purinethol beträgt 1,5 mg/kg bis 2,5 mg/kg einmal täglich im Rahmen des Aufrechterhaltens der Kombinationschemotherapie. Eine empfohlene Dosierung für Patienten mit weniger als 17 kg ist nicht erreichbar, da die einzige verfügbare Stärke 50 mg beträgt. Nehmen Sie Purinethol entweder konsequent mit oder ohne Nahrung. Nach dem Einleiten von Purinethol -Überwachung vollständiger Blutanzahl (CBC) und Einstellung der Dosis, um die absolute Neutrophilenzahl (ANC) auf einem wünschenswerten Niveau und für eine übermäßige Myelosuppression aufrechtzuerhalten. Bewerten Sie das Knochenmark bei Patienten mit verlängerter Myelosuppression oder wiederholten Myelosuppression -Episoden, um den Leukämiestatus und die Markezellularität zu bewerten.

Bewerten Sie Thiopurin S-Methyltransferase (TPMT) und Nucleotid-Diphosphatase (Nudt15) bei Patienten mit schwerer Myelosuppression oder wiederholten Episoden oder Myelosuppression [siehe Dosierungsmodifikationen bei Patienten mit TPMT- und NUDT15 -Mangel ].

Verabreichen Sie Patienten, die Tabletten nicht schlucken können, nicht.

Wenn ein Patient eine Dosis verpasst, weist er den Patienten an, mit der nächsten geplanten Dosis fortzufahren.

Purinethol ist ein zytotoxisches Medikament. Befolgen Sie spezielle Handhabungs- und Entsorgungsverfahren.

Dosierungsmodifikationen bei Patienten mit TPMT- und NUDT15 -Mangel

Erwägen Sie das Testen auf TPMT- und Nudt15 Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Klinische Pharmakologie ].

Homozygoter Mangel bei TPMT oder NUDT15

Patienten mit homozygoten Mangel an Enzym benötigen typischerweise 10% oder weniger der empfohlenen Dosierung. Reduzieren Sie die empfohlene Startdosis von Purinethol bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie einen homozygoten TPMT- oder NUDT15 -Mangel haben.

Heterozygousmangel bei TPMT und/oder NUDT15

Reduzieren Sie die Purinethol -Dosis basierend auf Verträglichkeit. Die meisten Patienten mit heterozygoten TPMT- oder NUDT15 -Mangel tolerieren die empfohlene Dosierung, einige benötigen jedoch eine Dosisreduktion, die auf unerwünschten Reaktionen basiert. Patienten, die sowohl für TPMT als auch für NUDT15 heterozygot sind, benötigen möglicherweise eine erheblichere Dosisreduzierung.

Dosierungsänderungen bei Nieren- und Leberbeeinträchtigungen

Nierenbehinderung

Verwenden Sie die am niedrigsten empfohlene Startdosis für Purinethol bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung (CLCR weniger als 50 ml/min). Passen Sie die Dosierung an, um die absolute Neutrophilenanzahl (ANC) auf wünschenswerter Ebene und für unerwünschte Reaktionen aufrechtzuerhalten [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Hepatische Beeinträchtigung

Verwenden Sie die am niedrigsten empfohlene Startdosis für Purinethol bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung. Passen Sie die Dosierung an, um die absolute Neutrophilenanzahl (ANC) auf wünschenswerter Ebene und für unerwünschte Reaktionen aufrechtzuerhalten [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Dosierungsmodifikation mit gleichzeitiger Verwendung von Allopurinol

Reduzieren Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Tabletten : 50 mg biconvex rund hellgelb bis buff gewertete Tabletten mit 9 | 3 gedruckt

Lagerung und Handhabung

Purinethol wird als biconvex rund hellgelb bis buff bewertete Tabletten mit 50 mg Mercaptopurin mit 9 | 3 erhältlich in:

• Flaschen von 25 NDC 62033-601-12

Speichern Sie bei 20 ° C bis 25 ° C (68 ° F bis 77 ° F); Exkursionen, die auf 15 ° C bis 30 ° C (59 ° F bis 86 ° F) zulässig sind [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ].

An einem trockenen Ort aufbewahren. In engstem Behälter wie im USP definierten Container geben. Purinethol ist ein zytotoxisches Medikament. Befolgen Sie spezielle Handhabungs- und Entsorgungsverfahren1.

Referenzen

1. Gefahrdrogen OSHA. OSHA. https://www.osha.gov/sltc/hazardousedrugs/index.html

Verteilt von: Stason Pharmaceuticals Inc. Irvine CA 92618 Made in USA. Überarbeitet: Jul 2024

Nebenwirkungen for Purinethol

Die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Markierung beschrieben:

• Myelosuppression [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Hepatotoxizität [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Immunsuppression [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Behandlungsbezogene Malignitäten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Makrophagen -Aktivierungssyndrom [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Nebenwirkungen von zu viel Mangan

Basierend auf einer multizentrischen Genossenschaftsgruppe war die häufigste Nebenwirkungen bei> 20% der Patienten die häufigste Nebenwirkungen, einschließlich Anämie -Neutropenie -Lymphopenie und Thrombozytopenie. Nebenwirkungen von 5% bis 20% der Patienten umfassten Anorexie -Übelkeiten Erbrechen Durchfall und Ausschlag. Nebenwirkungen auftreten in <5 % of patients included urticaria hyperuricemia oral lesions increased transaminases hyperbilirubinemia hyperpigmentation infections and pancreatitis. Oral lesions resemble thrush rather than antifolic ulcerations. Delayed or late adverse reactions include hepatic fibrosis hyperbilirubinemia alopecia pulmonary fibrosis oligospermia and secondary malignancies [see Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Drogenfieber wurde mit Mercaptopurin berichtet.

Zusätzliche Nebenwirkungen, die bei Patienten, die Mercaptopurin erhalten haben, berichtet wurden, sind Hypoglykämie und portale Hypertonie.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Purinethol nach der Anbetung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen. Diese Reaktionen umfassen: intrahepatische Cholestase der Schwangerschaft (ICP).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Purinethol

Allopurinol

Allopurinol can inhibit the first-pass oxidative metabolism of mercaptopurine by xanthine oxidase which can lead to an increased risk of mercaptopurine adverse reactions (i.e. myelosuppression Brechreiz and Erbrechen) [see Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Nebenwirkungen ]. Reduce the dose of Purinethol when coadministered with allopurinol [see Dosierung und Verwaltung ].

Warfarin

Die gleichzeitige Verabreichung von Purinethol und Warfarin kann die antikoagulante Wirksamkeit von Warfarin verringern. Überwachen Sie das internationale normalisierte Verhältnis (INR) bei Patienten, die Warfarin erhalten, und passen Sie die Warfarin -Dosierung gegebenenfalls an.

Myelosuppressive Produkte

Purinethol can cause myelosuppression. Myelosuppression may be increased when Purinethol is coadministered with other products that cause myelosuppression. Enhanced myelosuppression has been noted in some patients also receiving trimethoprim-sulfamethoxazole. Monitor the CBC and adjust the dose of Purinethol for excessive myelosuppression [see Dosierung und Verwaltung Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Aminosalicylate

Aminosalicylate (e.g. mesalamine olsalazine or sulfasalazine) may inhibit the TPMT enzyme which may increase the risk of myelosuppression when coadministered with Purinethol. When aminosalicylates and Purinethol are coadministered use the lowest possible doses for each drug and monitor more frequently for myelosuppression [see Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Hepatotoxische Produkte

Purinethol can cause hepatotoxicity. Hepatotoxizität may be increased when Purinethol is coadministered with other products that cause hepatotoxicity. Monitor liver tests more frequently in patients who are receiving Purinethol with other hepatotoxic products [see Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Warnungen für Purinethol

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Purinethol

Myelosuppression

Die konsequenteste dosisbedingte unerwünschte Reaktion ist die Myelosuppression, die sich durch Anämie-Leukopenie-Thrombozytopenie oder eine beliebige Kombination davon manifestiert. Überwachen Sie die CBC und stellen Sie die Dosierung von Purinethol für eine übermäßige MyeloSuppression ein [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Erwägen Sie, den TPMT- oder NUDT15 -Mangel bei Patienten mit schwerer Myelosuppression oder wiederholten Episoden der Myelosuppression zu testen. TPMT -Genotypisierung oder Phänotypisierung (TPMT -Aktivität der roten Blutkörperchen) und Nudt15 -Genotypisierung können Patienten mit einer verringerten Aktivität dieser Enzyme identifizieren. Patienten mit heterozygoten oder homozygoten TPMT- oder NUDT15 -Mangel können eine Dosisreduktion erfordern [siehe Dosierung und Verwaltung Klinische Pharmakologie ].

Myelosuppression can be exacerbated by coadministration with allopurinol aminosalicylates or other products that cause myelosuppression [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. Reduce the dose of Purinethol when coadministered with allopurinol [see Dosierung und Verwaltung ].

Hepatotoxizität

Mercaptopurin ist hepatotoxisch. Es gibt Berichte über Todesfälle, die einer mit der Verabreichung von Mercaptopurin verbundenen Lebernekrose zugeschrieben werden. Bei jeder Dosierung kann eine Leberverletzung auftreten, scheint jedoch mit größerer Häufigkeit auftreten, wenn die empfohlene Dosierung überschritten wird. Bei einigen Patienten hat Gelbsucht nach dem Rückzug von Mercaptopurin geklärt und wieder mit Wiederbelebung aufgetaucht.

Normalerweise erscheint klinisch nachweisbare Gelbsucht früh im Verlauf der Behandlung (1 bis 2 Monate); Gelbsucht wurde jedoch bereits 1 Woche und erst 8 Jahre nach dem Start -Mercaptopurin gemeldet. Die Hepatotoxizität wurde in einigen Fällen mit Anorexia -Durchfall -Gelbsucht Ascites und Pruritus in Verbindung gebracht. Es ist eine hepatische Enzephalopathie aufgetreten.

Überwachen Sie die Serum -Transaminase -Spiegel alkalische Phosphatase- und Bilirubinspiegel in wöchentlichen Intervallen, wenn die erste Anfängertherapie danach in monatlicher Intervalle. Überwachen Sie die Lebertests häufiger bei Patienten, die Purinethol mit anderen hepatotoxischen Produkten erhalten [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ] oder mit bekannten bereits bestehenden Lebererkrankungen. Purinethol zu Beginn der Hepatotoxizität zurückhalten.

Intrahepatische Cholestase der Schwangerschaft

Bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung, die während der Schwangerschaft Mercaptopurin erhielten, wurden nach dem Stempel von Schwangerschaftskrankungen berichtet. Purinethol ist nicht für den Einsatz bei entzündlichen Darmerkrankungen angezeigt [siehe Indikationen ].

Purinethol einstellen, wenn sich ICP bei einer schwangeren Frau entwickelt.

Immunsuppression

Mercaptopurin ist immunsuppressiv und kann die Immunantwort auf Infektionsmittel oder Impfstoffe beeinträchtigen. Aufgrund der mit der Erhaltungschemotherapie für alle Reaktion auf alle Impfstoffe verbundenen Immunsuppression kann verringert werden, und es besteht das Risiko einer Infektion mit lebenden Virenimpfstoffen. Wenden Sie sich an Immunisierungsrichtlinien für immungeschwächte Patienten.

Behandlungsbezogene Malignitäten

Hepatosplenic T-Zell-Lymphom wurde bei Patienten berichtet, die mit Mercaptopurin für entzündliche Darmerkrankungen (IBD) behandelt wurden, eine nicht genehmigte Verwendung. Mercaptopurin ist bei Tieren und Menschen bei Tieren mutagen und kann das Risiko sekundärer Malignitäten erhöhen.

Patienten, die eine immunsuppressive Therapie einschließlich Mercaptopurin erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphoproliferationsstörungen und anderen bösartigen Erkrankungen, insbesondere Hautkrebs (Melanom und Nicht-Melanom) (Kaposis und Nichtkaposi) und Uterine-Cervical-Krebs in situ. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression zusammenhängen. Es wurde berichtet, dass das Absetzen der Immunsuppression eine teilweise Regression der Lymphoproliferativstörung liefern kann.

Ein Behandlungsschema, das mehrere Immunsuppressiva (einschließlich Thiopurine) enthält, sollte daher mit Vorsicht verwendet werden, da dies zu Lymphoproliferativstörungen führen kann, die einige mit gemeldeten Todesfällen enthält. Eine Kombination mehrerer Immunsuppressiva, die gleichzeitig das Risiko eines Epstein-Barr-Virus (EBV) assoziierten lymphoproliferativen Störungen (EBV) erhöht.

Makrophagen -Aktivierungssyndrom

Das Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS) (hämophagozytische lymphohistiozytose) ist eine bekannte lebensbedrohliche Störung, die sich bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen entwickeln kann, insbesondere bei entzündlichen Darmkrankheiten (IBD), und es könnte möglicherweise eine erhöhte Anfälligkeit für die Entwicklung des Zustands bei der Verwendung von Mercaptopurin geben (ein unpelzter Gebrauch). Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, dass Purinethol eingestellt wird. Überwachen Sie und behandeln Sie Infektionen wie EBV und Cytomegalovirus (CMV) und werden sofort behandelt, da dies für MAS bekannt ist.

Embryo-Fetal-Toxizität

Purinethol can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. An increased incidence of miscarriage has been reported in women who received mercaptopurine in the first trimester of pregnancy. Adverse embryo-fetal findings including miscarriage and stillbirth have been reported in women who received mercaptopurine after the first trimester of pregnancy. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus. Beraten Sie die Weibchen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Purinethol und 6 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen. Beraten Sie Männchen mit weiblichen Partnern des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Purinethol und 3 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Mercaptopurin ist bei Tieren krebserregend.

Mercaptopurin verursacht chromosomale Aberrationen in Zellen, die von Tieren und Menschen abgeleitet sind, und induziert dominant-starken Mutationen in den Keimzellen männlicher Mäuse.

Mercaptopurin kann die Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Bei Mäusen, die weibliche Nachkommen von Müttern überlebten, die während der Schwangerschaft chronische niedrige Dosen von Mercaptopurin erhielten, wurden steril oder, wenn sie schwanger wurden

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Purinethol can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [see Klinische Pharmakologie ]. Pregnant women who receive mercaptopurine have an increased incidence of miscarriage and stillbirth (see Daten ). Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus.

Das geschätzte Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburt für die angegebenen Bevölkerung ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw. 15% bis 20%.

Daten

Menschliche Daten

Krämpfe während des Geburtenkontrollschusses

Frauen, die Mercaptopurin im ersten Schwangerschaftstrimester erhalten, haben eine erhöhte Inzidenz von Fehlgeburten. Das Risiko einer Missbildung bei Nachkommen überlebte das Erst -Trimester -Exposition ist nicht bekannt. In einer Reihe von 28 Frauen, die Mercaptopurin erhielten, nach dem ersten Schwangerschaftstrimester starb 3 Mütter vor der Entbindung 1 ein totgeborenes Kind und 1 abgebrochen; Es gab keine Fälle von makroskopisch abnormalen Feten.

Tierdaten

Mercaptopurin war in mehreren Tierarten (Rattenmaus-Kaninchen und Hamster) in Dosen, die unter der empfohlenen menschlichen Dosis weniger als die empfohlene menschliche Dosis sind, embryo-tödlich und teratogen.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten zum Vorhandensein von Mercaptopurin oder seinen Metaboliten in der Muttermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen im gestillten Kind raten Frauen, während der Behandlung mit Purinethol und 1 Woche nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Purinethol can cause fetal harm when administered to pregnant women [see Schwangerschaft ].

Schwangerschaft Testing

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus bei Frauen des Fortpflanzungspotentials vor dem Initiieren von Purinethol [siehe Schwangerschaft ].

Empfängnisverhütung

Frauen

Beraten Sie die Weibchen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Purinethol und 6 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen.

Männer

Basierend auf den Genotoxizitätsergebnissen beraten Männer mit weiblichen Partnern des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Purinethol und 3 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Unfruchtbarkeit

Frauen and Männer

Basierend auf Ergebnissen von Animal Studies kann Purinethol die Fruchtbarkeit von Frauen und Männern beeinträchtigen [siehe Nichtklinische Toxikologie ]. The long-term effects of mercaptopurine on female and male fertility including the reversibility have not been studied.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Purinethol wurde bei pädiatrischen Patienten eingerichtet. Die Verwendung von Purinethol in der Pädiatrie wird durch Beweise aus der veröffentlichten Literatur und der klinischen Erfahrung gestützt. Symptomatisch Hypoglykämie wurde bei pädiatrischen Patienten mit allen Mercaptopurin berichtet. Die gemeldeten Fälle waren in einer Pädiatrie weniger als 6 Jahre oder mit einem niedrigen Body -Mass -Index.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien von Mercaptopurin umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden im Alter von 65 Jahren und mehr, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Probanden reagieren. Andere gemeldete klinische Erfahrung haben keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert. Im Allgemeinen sollte die Selektion der Dosis für einen älteren Patienten vorsichtig sein, normalerweise beginnend am unteren Ende des Dosierungsbereichs, was die größere Häufigkeit einer verringerten Nieren- oder Herzfunktion des Lebers und einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

Nierenbehinderung

Verwenden Sie die niedrigste empfohlene Startdosis für Purinethol oder erhöhen Sie das Dosierungsintervall auf alle 36-48 Stunden bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung (CLCR weniger als 50 ml/min). Passen Sie die Dosis an, um sie aufrechtzuerhalten Absolute Neutrophile (ANC) auf wünschenswerter Ebene und für unerwünschte Reaktionen [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Hepatische Beeinträchtigung

Verwenden Sie die am niedrigsten empfohlene Startdosis für Purinethol bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung. Passen Sie die Dosis an, um die absolute Neutrophilenanzahl (ANC) auf wünschenswerter Ebene und an unerwünschte Reaktionen aufrechtzuerhalten [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Überdosierungsinformationen für Purinethol

Anzeichen und Symptome einer Überdosierung von Mercaptopurin können sofort sein (Anorexia -Übelkeit Erbrechen und Durchfall); oder verzögert (Myelosuppression -Leberfunktionsstörung und Gastroenteritis). Es ist nicht zu erwarten, dass Dialyse Mercaptopurin löscht. Die Hämodialyse wird aufgrund des schnellen intrazellulären Einbeziehung von Mercaptopurin in aktive Metaboliten mit langer Persistenz als marginaler Einsatz angesehen.

Bei der Behandlung treten unmittelbar für schwere oder lebensbedrohliche nachteilige Reaktionen Purinethol ein. Wenn ein Patient unmittelbar nach einer zufälligen Überdosierung gesehen wird, kann es nützlich sein, Ermense zu induzieren.

Kontraindikationen für Purinethol

Keiner.

Klinische Pharmakologie for Purinethol

Wirkungsmechanismus

Mercaptopurin ist ein Purin -Analogon, das intrazellulärer Transport und Aktivierung unterzogen wird, um Metaboliten einschließlich Thioguanin -Nukleotide (TGNs) zu bilden. Der Einbau von TGNs in DNA oder RNA führt zu einem Zellzyklus-Stillstand und Zelltod. TGNs und andere Mercaptopurin -Metaboliten sind auch Inhibitoren der De -novo -Purinsynthese und der Purin -Nucleotid -Interkonversionen. Mercaptopurin war zytotoxisch für die Proliferation von Krebszellen in vitro und hatte eine Antitumoraktivität in Maus -Tumormodellen. Es ist nicht bekannt, welche der biochemischen Wirkungen von Mercaptopurin und seiner Metaboliten direkt oder überwiegend für den Zelltod verantwortlich sind.

Pharmakodynamik

Expositionsbesprechungsbeziehungen

Mercaptopurin-Expositions-Response-Beziehungen und der zeitliche Verlauf der Pharmakodynamikreaktion sind unbekannt.

Pharmakokinetik

Nach einer einzelnen oralen Dosis von Mercaptopurin 50 mg unter profitierten Bedingungen für gesunde Probanden betrug der mittlere AUC0-Inf 129 H · ng/ml und Cmax betrug 69 ng/ml.

Absorption

Lebensmitteleffekt

Es wurde gezeigt, dass Lebensmittel die Exposition von Mercaptopurin verringern.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen übertraf normalerweise das des Gesamtkörpers. Es gibt einen vernachlässigbaren Eintritt von Mercaptopurin in die Cerebrospinalflüssigkeit.

Die Plasmaproteinbindung durchschnittlich 19% über den Konzentrationsbereich von 10 bis 50 mcg/ml (eine Konzentration, die nur durch intravenöse Verabreichung von Mercaptopurin in Dosen von mehr als 5 bis 10 mg/kg erreicht wird).

Wird Clotrimazol für Hefeinfektionen verwendet

Beseitigung

Die Eliminierungs-Halbwertszeit beträgt weniger als 2 Stunden nach einer einzelnen oralen Dosis.

Stoffwechsel

Mercaptopurin wird über zwei Hauptwege inaktiviert. Eine ist die Thiolmethylierung, die durch das polymorphe Enzym Thiopurin S-Methyltransferase (TPMT) katalysiert wird, um das inaktive Metabolit-Methyl-mercaptopurin zu bilden. Der zweite Inaktivierungsweg ist eine Oxidation, die durch Xanthinoxidase katalysiert wird. Das Oxidationsprodukt ist der inaktive Metaboliten 6-Thiourinsäure.

Ausscheidung

Nach der oralen Verabreichung von radioaktiv markiertem Mercaptopurin wurde 46% der Dosis in den ersten 24 Stunden im Urin (als Elternmedikament und Metaboliten) gewonnen.

Pharmakogenomik

Mehrere veröffentlichte Studien zeigen, dass Patienten mit reduziertem TPMT- oder Nudt15-Aktivität, die übliche Dosen von Mercaptopurin erhalten, übermäßige zelluläre Konzentrationen von aktiven 6-TGNs ansammeln und ein höheres Risiko für eine schwere Myelosuppression haben. In einer Studie mit 1028 Kindern mit all der ungefähren tolerierten Mercaptopurin-Dosierung für Patienten mit TPMT- und/oder Nudt15-Mangel bei der Mercaptopurin-Erhaltungstherapie (als Prozentsatz der geplanten Dosierung) folgte: heterozygous für TPMT oder NUDT15 50-90%; Heterozygot für TPMT und NUDT15 30-50%; Homozygot für entweder TPMT oder NUDT15 5-10%.

Ungefähr 0,3% (1: 300) von Patienten mit europäischer oder afrikanischer Abstammung haben zwei Funktionsverluste des TPMT-Gens und haben nur eine geringe oder keine TPMT-Aktivität (homozygoser Mangel oder schlechte Metabolisierer) und ungefähr 10% der Patienten haben eine TPMT-Abnutzung von TPMT-TPMT-Aktivitäten (heterozygous). Die TPMT*2 TPMT*3A- und TPMT*3C -Allele machen etwa 95% der Personen mit reduzierter TPMT -Aktivität aus.

NUDT15 -Mangel wird in festgestellt <1% of patients of European or African ancestry. Among patients of East Asian ancestry (i.e. Chinese Japanese Vietnamese) 2% have two loss-of-function alleles of the NUDT15 gene and approximately 21% have one loss-of-function allele. The p.R139C variant of NUDT15 (present on the *2 and *3 alleles) is the most commonly observed but other less common loss-of-function NUDT15 alleles have been observed.

Betrachten Sie alle klinischen Informationen bei der Interpretation von Ergebnissen aus phänotypischen Tests zur Bestimmung des Niveaus der Thiopurin -Nukleotide oder der TPMT Dosierung und Verwaltung Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Patienteninformationen für Purinethol

Wichtige Nebenwirkungen

Beraten Sie Patienten und Betreuer, dass Purinethol die Myelosuppression -Hepatotoxizität und Magen -Darm -Toxizität verursachen kann. Raten Sie den Patienten, sich an ihren Gesundheitsdienstleister zu wenden, wenn sie Halsschmerzen auf Fieber haben Gelbsucht Brechreiz Erbrechen signs of local infection bleeding from any site or symptoms suggestive of anemia [see Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Embryo-Fetal-Toxizität

• Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, ihren Gesundheitsdienstleister über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft zu informieren [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Verwendung in bestimmten Populationen ].
• Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Purinethol und 6 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].
• Beraten Sie Männchen mit weiblichen Partnern des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Purinethol und 3 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Nichtklinische Toxikologie ].

Stillzeit

Raten Sie Frauen, während der Behandlung mit Purinethol und 1 Woche nach der letzten Dosis nicht zu stillen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Unfruchtbarkeit

Beraten Sie Männer und Frauen des Fortpflanzungspotentials, das Purinethol beeinträchtigen kann [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Andere Nebenwirkungen

Weisen Sie die Patienten an, die Sonneneinstrahlung aufgrund des Risikos einer Photosensitivität zu minimieren [siehe Nebenwirkungen ].