Baraclude

WARNUNG

Schwere akute Exazerbationen von Hepatitis -B -Patienten, die mit HIV und HBV sowie Lacticazidose sowie Hepatomegalie koinfiziert wurden

Bei Patienten, bei denen die Anti-Hepatitis-B-Therapie einschließlich Entecavir abgesetzt wurde, wurden über schwere akute Exazerbationen von Hepatitis B berichtet. Die Leberfunktion sollte mindestens mehrere Monate bei Patienten, die die Antihepatitis-B-Therapie abbrechen, eng mit der klinischen und laborischen Nachsorge überwacht werden. Wenn eine angemessene Einleitung einer Anti-Hepatitis-B-Therapie gerechtfertigt sein kann [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen].

Begrenzte klinische Erfahrungen legen nahe, dass die Entwicklung einer Resistenz gegen HIV (Human Immunodeficiency Virus) Nukleosid -Reverse -Transkriptase -Inhibitoren (Human Immunodeficiency Virus) vorhanden sind. Die Therapie mit Baraclude wird nicht für mit CoV/HBV-Patienten mit CoVV-Patienten empfohlen, die auch nicht eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) erhalten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen].

Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter Verwendung von Nukleosid -analogen Inhibitoren allein oder in Kombination mit Antiretroviralen berichtet [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen].

Beschreibung für Baraclude

Baraclude® ist der Handelsname für Entecavir A Guanosin -Nukleosidanalogon mit selektiver Aktivität gegen HBV. Der chemische Name für Entecavir ist 2-Amino-19-Dihydro-9-[(1S3R4S) -4-hydroxy-3- (Hydroxymethyl) -2- methylenecyclopentyl] -6H-Purin-6-ein-Monohydrat. Seine molekulare Formel ist c ₁₂ H ₁₅ N ₅ O ₃ • H. ₂ O, was einem Molekulargewicht von 295,3 entspricht. Entcavir hat die folgende strukturelle Formel:

Entecavir ist ein weißes und weißes Pulver. Es ist leicht löslich in Wasser (NULL,4 mg/ml) und der pH -Wert der gesättigten Lösung in Wasser beträgt 7,9 bei 25 ° C ± 0,5 ° C.

Mit Baraclude-Film beschichtete Tabletten stehen zur oralen Verabreichung in Stärken von 0,5 mg und 1 mg Entecavir erhältlich. Baraclude 0,5 mg und 1 mg filmbeschichtete Tabletten enthalten die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: mikrokristallines Laktosemonohydrat-mikrokristallines Cellulose-Crospovidon-Povidon und Magnesiumstearat. Die Tablettenbeschichtung enthält Titan -Dioxid -Hypromellose -Polyethylenglykol 400 Polysorbat 80 (nur 0,5 mg Tablette) und Eisenoxidrot (nur 1 mg Tablette). Die orale Baraclude-Lösung ist für die orale Verabreichung als eine nutzende Lösung verfügbar, die 0,05 mg Entecavir pro Milliliter enthält. Die orale Lösung von Baraclude enthält die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Maltitol -Natriumcitrat -Zitronensäure -Methylparaben -Propylparaben und Orangengeschmack.

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Verwendung für Baraclude

Baraclude (entcavir) ist für die Behandlung einer chronischen Hepatitis -B -Virusinfektion bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten 2 Jahre und älter mit Anzeichen einer aktiven Virusreplikation und entweder nach anhaltenden Erhöhungen der Serumaminotransferasen (ALT oder AST) oder histologisch aktiven Krankheiten angezeigt.

Dosierung für Baraclude

Zeitpunkt der Verwaltung

Baraclude sollte auf leeren Magen verabreicht werden (mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit und 2 Stunden vor der nächsten Mahlzeit).

Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen

Kompensierte Lebererkrankungen

Die empfohlene Baraclude-Dosis für die chronische Hepatitis-B-Virus-Infektion bei Erwachsenen und Jugendlichen im Nukleosid-Inhibitor-Behandlung beträgt ein und älteres Alter täglich.

Die empfohlene Dosis von Baraclude bei Erwachsenen und Jugendlichen (mindestens 16 Jahre alt) mit einer Vorgeschichte von Hepatitis -B -Virämie, während er Lamivudin oder Lamivudin- oder Telbivudin -Resistenz -Substitutionen RTM204i/V mit oder ohne Rtl180 m RTL80i/V oder V oder RTV173L 1 mg täglich 1 mg 1 mg erhält.

Dekompensierte Lebererkrankungen

Die empfohlene Baraclude -Dosis für eine chronische Hepatitis -B -Virusinfektion bei Erwachsenen mit dekompensierter Lebererkrankung beträgt 1 mg einmal täglich.

Empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten

Tabelle 1 beschreibt die empfohlene Baraclude -Dosis für pädiatrische Patienten ab 2 Jahren und ein Gewicht von mindestens 10 kg. Die orale Lösung sollte für Patienten mit Körpergewicht von bis zu 30 kg verwendet werden.

Tabelle 1: Dosierungsplan für pädiatrische Patienten

Nierenbehinderung

Bei erwachsenen Probanden mit Nierenbeeinträchtigung nahm die offensichtliche orale Clearance von Entecavir ab, da die Kreatinin -Clearance abnahm [siehe Klinische Pharmakologie ]. Die Dosierungsanpassung wird für Patienten mit Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min empfohlen, einschließlich Patienten mit Hämodialyse oder kontinuierlicher ambulatorischer Peritonealdialyse (CAPD), wie in Tabelle 2 gezeigt. Die einst täglichen Dosierungsschemata werden bevorzugt.

Tabelle 2: Empfohlene Dosierung von Baraclude bei erwachsenen Patienten mit Nierenbeeinträchtigungen

Obwohl es nicht genügend Daten gibt, um eine spezifische Dosisanpassung von Baraclude bei pädiatrischen Patienten mit Nierenbeeinträchtigung zu empfehlen, sollte eine Verringerung der Dosis oder eine Erhöhung des Dosierungsintervalls ähnlich wie die Anpassungen für Erwachsene berücksichtigt werden.

Hepatische Beeinträchtigung

Für Patienten mit Leberbeeinträchtigung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich.

Therapiedauer

Die optimale Behandlungsdauer mit Baraclude bei Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion und die Beziehung zwischen Behandlung und Langzeitergebnissen wie Zirrhose und hepatozellulärem Karzinom sind unbekannt.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

• Baraclude 0,5 mg filmbeschichtete Tabletten sind weiß bis achksam, dreieckig und auf der einen Seite mit BMS und auf der anderen Seite 1611 abgelehnt.
• Baraclude 1 mg Film beschichtete Tabletten sind rosa dreieckig geformt und auf der anderen Seite mit BMS und 1612 abgelehnt.
• Die orale Lösung von Baraclude 0,05 mg/ml ist eine klare farblose bis hellgelbe wässrige Lösung mit Orangengeschmack. Zehn Milliliter der oralen Lösung liefern eine Dosis von 0,5 mg und 20 ml eine 1 mg -Dosis entecavir.

Lagerung und Handhabung

Tabletten und orale Lösung sind in den folgenden Stärken und Konfigurationen von Plastikflaschen mit kinderresistenten Schließungen erhältlich:

Die orale Lösung von Baraclude ist ein Produkt. Verdünnung oder Mischung mit Wasser oder einem anderen Lösungsmittel- oder Flüssigprodukt wird nicht empfohlen. Jede Flasche der oralen Lösung wird von einem Dosierungslöffel begleitet, der in Schritten von 0,5 ml bis zu 10 ml kalibriert wird.

Lagerung

Baraclude -Tabletten sollten in einem dicht geschlossenen Behälter bei 25 ° C (77 ° F) gelagert werden. Ausflüge zwischen 15 ° C und 30 ° C (59 ° F und 86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ]. Lagern Sie im äußeren Karton, um vor Licht zu schützen.

Die orale BARACLUDE -Lösung sollte im äußeren Karton bei 25 ° C (77 ° F) gespeichert werden. Ausflüge zwischen 15 ° C und 30 ° C (59 ° F und 86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ]. Vor Licht schützen. Nach dem Öffnen der oralen Lösung kann bis zum Ablaufdatum der Flasche verwendet werden. Die Flasche und ihr Inhalt sollten nach dem Ablaufdatum verworfen werden.

Verteilt von: Bristol-Myers Squibb Company Princeton NJ 08543 USA. Überarbeitet: November 2019

Nebenwirkungen für Baraclude

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung erörtert:

• Exazerbationen der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Klinische Versuchserfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Klinische Versuchserfahrung In Adults

Kompensierte Lebererkrankungen

Die Beurteilung unerwünschter Reaktionen basiert auf vier Studien (AI463014 AI4630222222226 und AI463027), bei denen 1720 Probanden mit chronischer Hepatitis -B -Virus -Infektion und kompensierter Lebererkrankung mit Baraclude 0,5 mg/Tag (n = 679) eine doppelblinde Behandlung mit Baraclude 0,5 mg/Tag (N = 679) erhielt. für bis zu 2 Jahre. Die mediane Therapiedauer betrug 69 Wochen für mit Baraclude behandelte Probanden und 63 Wochen für mit Lamivudin behandelte Probanden in Studien AI463022 und AI463027 und 73 Wochen für baracludemadierte Probanden und 51 Wochen für Lamivudin-behandelte Probanden in Studien AI463026 und AI463014. Die Sicherheitsprofile von Baraclude und Lamivudin waren in diesen Studien vergleichbar.

Die häufigsten Nebenwirkungen eines Schweregrads (≥3%) mit zumindest ein möglicher Verhältnis zum Studienmedikament für mit Baraclude behandelte Probanden waren Kopfschmerzermüdung und Übelkeit. Die häufigsten Nebenwirkungen bei mit Lamivudin behandelten Probanden waren Kopfschmerzermüdung und Schwindel. Ein Prozent der mit Baraclude behandelten Probanden in diesen vier Studien im Vergleich zu 4% der mit Lamivudin behandelten Probanden wurden wegen unerwünschter Ereignisse oder abnormalen Labortestergebnissen eingestellt.

Klinische Nebenwirkungen der mittelschweren Intensität mittelschwerer und berücksichtigt zumindest möglicherweise mit der Behandlung während der Therapie in vier klinischen Studien, in denen Baraclude mit Lamivudin verglichen wurde, sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Klinische Nebenwirkungen der mittelschweren Intensität mittelschwerer (Klassen 2-4) in vier klinischen Studien von Endecavir in 2 Jahren gemeldet

Laboranomalien

Die Frequenzen ausgewählter Behandlungslaboranomalien, die während der Therapie in vier klinischen Studien mit Baraclude im Vergleich zu Lamivudin berichtet wurden, sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Ausgewählte Behandlungslaboranomalien, die in vier klinischen Studien von Endecavir in 2 Jahren gemeldet wurden

Unter mit Baraclude behandelten Probanden in diesen Studien wurden ALT-Erhöhungen vor der Behandlung von mehr als das 10-fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) und mehr als das 2-fache der Basislinie im Allgemeinen mit fortgesetzter Behandlung aufgelöst. Ein Großteil dieser Exazerbationen war mit einem ≥2 Log assoziiert ₁₀ /ML Reduktion der Viruslast, die mit der ALT -Erhöhung vorausgegangen ist oder zusammenfiel. Die regelmäßige Überwachung der Leberfunktion wird während der Behandlung empfohlen.

Verschlechterungen der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung

Eine Verschlechterung von Hepatitis oder Alt -Fackel wurde als Alt von mehr als 10 -facher ULN und mehr als das 2 -fache des Referenzniveaus des Probanden definiert (Minimum der Basislinie oder der letzten Messung am Ende der Dosierung). Für alle Probanden, die die Behandlung abbrechen (unabhängig von der Vernunft), zeigt Tabelle 5 den Anteil der Probanden in jeder Studie, die Alt-Fackungen nach der Behandlung erlebten. In diesen Studien durfte eine Untergruppe von Probanden die Behandlung nach oder nach 52 Wochen abbrechen, wenn sie eine Protokolldefinierte Reaktion auf die Therapie erreichten. Wenn Baraclude ohne Rücksicht auf die Behandlung der Behandlung eingestellt wird, kann die Rate der Nachbehandlungsschwalben höher sein. [Sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Tabelle 5: Exazerbationen von Hepatitis während der Nachuntersuchungsproven in Studien AI463022 AI463027 und AI463026

Dekompensierte Lebererkrankungen

Studie AI463048 war eine randomisierte Open-Label-Studie mit Baraclude 1 mg einmal täglich gegenüber Adefovir Dipivoxil 10 mg einmal täglich für bis zu 48 Wochen bei erwachsenen Probanden mit chronischer HBV-Infektion und Anzeichen einer Leberdekompensation, die als Kinderturcotte-Pugh (CTP) Score von 7 oder höher definiert wurde Klinische Studien ]. Among the 102 subjects receiving Baraclude the most common treatment-emergent adverse events of any severity regardless of causality occurring through Week 48 were peripheral edema (16%) ascites (15%) pyrexia (14%) hepatic encephalopathy (10%) Und upper respiratory infection (10%). Clinical adverse reactions not listed in Table 3 that were observed through Week 48 include blood bicarbonate decreased (2%) Und renal failure ( <1%).

Achtzehn von 102 (18%) Probanden, die mit Baraclude behandelt wurden, und 18/89 (20%) mit Adefovir Dipivoxil behandelten Probanden starben in den ersten 48 Wochen der Therapie. Der Großteil der Todesfälle (11 in der Baraclude-Gruppe und 16 in der Adefovir-Dipivoxil-Gruppe) war auf leberbezogene Ursachen wie Leberfehlern von Leberfehler-Enzephalopathie-Leber-Syndrom und oberen Magen-Darm-Blutungen zurückzuführen. Die Rate des hepatozellulären Karzinoms (HCC) bis zur Woche 48 betrug 6% (6/102) für mit Baraclude behandelte Probanden und 8% (7/89) für mit Adefovir dipivoxil behandelte Probanden. Fünf Prozent der Probanden in beiden Behandlungsarms stellten die Therapie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses bis in Woche 48 ab.

In keiner Behandlungsarm wurde eine Leberflackern (Alt> 2 x Basislinie und> 10 x Uln) bis Woche 48. Eleven von 102 (11%) Probanden, die mit Baraclude behandelt wurden, und 11/89 (13%) Probanden, die mit Adefovir Dipivoxil eine bestätigte Erhöhung des Serumkreaturs von 0,5 mg/DL/DL/DL/DL/DL/DL/DL/DL/DL/DL/DL/DL/DL/DL/DL/DL/DL/DL/DL/DL/DL/DL/DL/DL/DLEUM behandelt wurden, wurden behandelt.

HIV/HBV Co-infiziert

Das Sicherheitsprofil von Baraclude 1 mg (n = 51) in HIV/HBV-Co-infizierten Probanden, die in die Studie AI463038 eingeschlossen waren WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Empfänger von Lebertransplantationen

Unter 65 Probanden, die Baraclude in einer Open-Label-Versuch nach der Lebertransplantation erhalten [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ] Die Häufigkeit und Art von unerwünschten Ereignissen stimmten mit denen überein, die bei Patienten erwartet wurden, die eine Lebertransplantation und das bekannte Sicherheitsprofil von Baraclude erhalten haben.

Klinische Versuchserfahrung In Pediatric Subjects

Die Sicherheit von Baraclude bei pädiatrischen Probanden 2 bis weniger als 18 Jahren basiert auf zwei klinischen Studien bei Probanden mit chronischer HBV -Infektion (eine Phase -2 -pharmakokinetische Studie [AI463028] und eine Phase -3 -Studie [AI463189]). Diese Studien lieferten Erfahrung in 168 HBEAG-positiven Probanden, die mit Baraclude für eine durchschnittliche Dauer von 72 Wochen behandelt wurden. Die bei pädiatrischen Probanden beobachteten unerwünschten Reaktionen, die mit Baraclude behandelt wurden, stimmten mit denen überein, die in klinischen Studien mit Baraclude bei Erwachsenen beobachtet wurden. Unerwünschte Arzneimittelreaktionen, die bei mehr als 1% der pädiatrischen Probanden berichtet wurden, umfassten Bauchschmerzausschlag Ereignisse schlechter Schmackhaftigkeit (Produktgeschmack abnormal) Übelkeit Durchfall und Erbrechen.

Nachmarkterfahrung

Daten aus Langzeitbeobachtungsstudien

Die Studie AI463080 war eine randomisierte globale Beobachtungs-Open-Label-Phase-4-Studie zur Bewertung von Langzeitrisiken und Vorteilen der Behandlung von Baraclude (NULL,5 mg/Tag oder 1 mg/Tag) im Vergleich zu anderen HBV-Nukleos (T) -IDE-Analogien mit chronischen HBV-Infektionen.

Insgesamt 12378 Patienten wurden mit Baraclude (n = 6216) oder anderen HBV-Nukleos (T) IDE-Behandlung [Nicht-Intencavir (ETV)] (n = 6162) behandelt. Die Patienten wurden zu Studienbeginn und anschließend alle 6 Monate bis zu 10 Jahre lang bewertet. Die wichtigsten klinischen Ergebnisereignisse, die während der Studie bewertet wurden, waren insgesamt maligne Neoplasmen, die die HBV-Erkrankung mit Leberkrankheiten im Zusammenhang mit HCC-Non-HCC-bösartigen Neoplasmen und Todesfällen befanden. Die Studie zeigte, dass Baraclude im Vergleich zu anderen HBV-Nucleos (T) -IDes Standard-Pflege-HBV-Nucleos (T) nicht signifikant mit einem erhöhten Risiko für maligne Neoplasmen assoziiert war, wie entweder durch den zusammengesetzten Endpunkt von malignen Neoplasien oder den individuellen Endpunkt von nicht-HCC-Malignen Neoplasmen bewertet wurden. Die am häufigsten berichtete Malignität sowohl in den Baraclude- als auch in der Nicht-ETV-Gruppen war HCC, gefolgt von Magen-Darm-Malignitäten. Die Daten zeigten auch, dass der Langzeit-Baraclude-Gebrauch nicht mit einem geringeren Auftreten des Fortschreitens der HBV-Erkrankung oder einer niedrigeren Todesrate im Vergleich zu anderen HBV-Nukleos (T) -IDEs assoziiert war. Die wichtigsten Bewertungen für klinische Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Hauptanalysen der Zeit bis zu entschlossenen Ereignissen - Randomisierte behandelte Probanden

Die Einschränkungen der Studie umfassten Bevölkerungsänderungen über die Langzeit-Nachbeobachtungszeit und häufigere Änderungen der Behandlung nach der Strandomisierung in der Nicht-ETV-Gruppe. Darüber hinaus war die Studie untermauern, um einen Unterschied in der Nicht-HCC-Malignitätsrate aufgrund der niedrigeren als erwarteten Hintergrundrate nachzuweisen.

Nebenwirkungen von spontanen Berichten nach dem Stempeln

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Baraclude nach dem Stempeln gemeldet. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet wurden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder eine kausale Beziehung zur Exposition von Baraclude herzustellen.

Störungen des Immunsystems: Anaphylaktoidreaktion.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Laktatazidose.

Lebererkrankungen: Erhöhte Transaminasen.

Haut und subkutane Gewebeerkrankungen: Alopezieausschlag.

Magenschmerzen nach Einnahme von Tylenol 3

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln für Baraclude

Da entecavir hauptsächlich von den Nieren beseitigt wird [siehe Klinische Pharmakologie ] Die gleichzeitige Verabreichung von Baraclude mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion verringern oder um aktive tubuläre Sekretion konkurrieren, kann die Serumkonzentrationen von Entecavir oder dem koadministerierten Arzneimittel erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Entecavir mit Lamivudin -Adefovir -Dipivoxil oder Tenofovir -Disoproxil -Fumarat führte nicht zu signifikanten Wechselwirkungen mit Arzneimitteln. Die Auswirkungen der gleichzeitigen Verabreichung von Baraclude mit anderen Arzneimitteln, die renal eliminiert sind oder bekanntermaßen die Nierenfunktion beeinflussen, wurden nicht bewertet, und die Patienten sollten genau auf unerwünschte Ereignisse überwacht werden, wenn Baraclude mit solchen Arzneimitteln koadministeriert wird.

Warnungen für Baraclude

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Baraclude

Schwere akute Exazerbationen von Hepatitis B

Bei Patienten, die die Anti-Hepatitis-B-Therapie einschließlich Endecavir abgesetzt haben, wurden über schwere akute Exazerbationen von Hepatitis B berichtet [siehe Nebenwirkungen ]. Hepatic function should be monitored closely with both clinical Und laboratory follow-up for at least several months in patients who discontinue anti-hepatitis B therapy. If appropriate initiation of anti-hepatitis B therapy may be warranted.

Patienten, die mit HIV und HBV zusammen infiziert sind

Baraclude has not been evaluated in HIV/HBV co-infected patients who were not simultaneously receiving effective HIV treatment. Limited clinical experience suggests there is a potential for the development of resistance to HIV nucleoside reverse transcriptase inhibitors if Baraclude is used to treat chronic hepatitis B virus infection in patients with HIV infection that is not being treated [see Mikrobiologie ]. Therefore therapy with Baraclude is not recommended for HIV/HBV co-infected patients who are not also receiving HAART. Before initiating Baraclude therapy HIV antibody testing should be offered to all patients. Baraclude has not been studied as a treatment for HIV infection Und is not recommended for this use.

Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose

Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter Verwendung von Nukleosid -analogen Inhibitoren einschließlich Baraclude allein oder in Kombination mit Antiretroviralen berichtet. Ein Großteil dieser Fälle war bei Frauen. Fettleibigkeit und längerer Nukleosid -Inhibitor -Exposition können Risikofaktoren sein. Bei der Verabreichung von Nucleosid -Analoginhibitoren an Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen sollte besondere Vorsicht geboten werden. Es wurden jedoch auch Fälle bei Patienten ohne bekannte Risikofaktoren berichtet.

Laktatazidose mit Baracludekonsum wurde häufig in Verbindung mit der Leberdekompensation andere schwerwiegende Erkrankungen oder Arzneimittelexpositionen berichtet. Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung können ein höheres Risiko für eine Laktatazidose haben. Die Behandlung mit Baraclude sollte bei jedem Patienten suspendiert werden, der klinische oder Laborbefunde entwickelt, die auf eine Laktatazidose oder eine ausgeprägte Hepatotoxizität hinweisen (zu der Hepatomegalie und Steatose auch in Abwesenheit von ausgeprägten Transaminase -Erhöhungen gehören kann).

Patientenberatungsinformationen

Sehen FDA-zugelassene Patientenkennzeichnung (Patienteninformationen).

Schwere akute Exazerbation von Hepatitis nach Absetzen der Behandlung

Informieren Sie die Patienten, dass die Absetzung der Anti-Hepatitis-B-Therapie einschließlich Baraclude zu schweren akuten Exazerbationen von Hepatitis B. führen kann WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Entwicklung der Entwicklung der HIV-1-Resistenz bei Patienten mit HIV-1-Koinfektion

Informieren Sie die Patienten, dass, wenn sie eine HIV -Infektion haben oder entwickeln und keine wirksame HIV -Behandlungsbardeils erhalten, das Risiko für die Entwicklung einer Resistenz gegen HIV -Medikamente erhöhen kann [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Laktatazidose und schwere Hepatomegalie

Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter Verwendung von Arzneimitteln ähnlich wie Baraclude berichtet. Raten Sie den Patienten, sich sofort mit ihrem Gesundheitsdienstleister zu wenden und Baraclude zu stoppen, wenn sie klinische Symptome entwickeln WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Verpasste Dosierung

Informieren Sie die Patienten, dass es wichtig ist, Baraclude mit einem regelmäßigen Dosierungsplan auf leeren Magen zu nehmen (mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit und 2 Stunden vor dem nächsten Mahl Dosierung und Verwaltung ].

Behandlungsdauer

Beraten Sie Patienten, dass bei der Behandlung von chronischer Hepatitis B die optimale Behandlungsdauer unbekannt ist. Die Beziehung zwischen Reaktion und Langzeitprävention von Ergebnissen wie hepatozellulärem Karzinom ist nicht bekannt.

Anweisungen zur Verwendung

Informieren Sie die Patienten mit der oralen Lösung, um den Dosierungslöffel in einer vertikalen Position zu halten, und füllen Sie ihn allmählich an der Marke, die der vorgeschriebenen Dosis entspricht. Nach jeder täglichen Dosis wird das Spülen des Dosierungslöffels mit Wasser empfohlen. Einige Patienten können es schwierig finden, die vorgeschriebene Dosis mit dem bereitgestellten Dosierungslöffel genau zu messen. Daher sollten sich Patienten/Pflegekräfte auf die Schritte im Abschnitt über Patienteninformationen beziehen, die die korrekte Technik der Verwendung des bereitgestellten Dosierungslöffels zur Messung der vorgeschriebenen Baraclude -Dosis zeigen.

Schwangerschaftsregister

Beraten Sie den Patienten, dass es ein Register für Schwangerschaftsbelastung gibt, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die während der Schwangerschaft Baraclude ausgesetzt sind [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Langzeit-orale Karzinogenitätsstudien von Entecavir bei Mäusen und Ratten wurden bei Expositionen bis zu ungefähr 42-mal (Mäuse) und 35-mal (Ratten) durchgeführt, die beim Menschen bei der höchsten empfohlenen Dosis von 1 mg/Tag beobachtet wurden. In Maus- und Rattenstudien war entecavir für krebserregende Befunde positiv. Es ist nicht bekannt Nebenwirkungen ].

Bei Mäusen waren Lungenadenome bei Männern und Frauen bei den Expositionen 3 und 40 -mal diejenigen beim Menschen erhöht. Lungenkarzinome sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Mäusen waren bei Expositionen 40 -mal diejenigen beim Menschen erhöht. Kombinierte Lungenadenome und Karzinome waren bei männlichen Mäusen bei Expositionen dreimal und bei weiblichen Mäusen bei Expositionen 40 -mal diejenigen beim Menschen erhöht. Vor der Tumorentwicklung ging die Pneumozytenproliferation in der Lunge voraus, die bei Rattenhunden oder Affen, die entencavir verabreicht wurden, nicht beobachtet wurde, was die Schlussfolgerung stützte, dass Lungentumoren bei Mäusen ein speziesspezifisches Ereignis sein können. Hepatozelluläre Karzinome waren bei Männern erhöht und kombinierte Leberadenome und Karzinome waren bei den Expositionen 42 -fache der Menschen beim Menschen ebenfalls erhöht. Gefäßtumoren bei weiblichen Mäusen (Hämangiome von Eierstöcken und Uterus und Hämangiosarkomen von Milz) waren bei Expositionen 40 -mal diejenigen beim Menschen erhöht. Bei Ratten waren hepatozelluläre Adenome bei Frauen bei Expositionen rund um die Menschen erhöht; Kombinierte Adenome und Karzinome waren bei Frauen 24 -mal diejenigen beim Menschen ebenfalls erhöht. Hirngliome wurden sowohl bei Männern als auch bei Frauen bei den Expositionen 35 und 24 -mal diejenigen beim Menschen induziert. Hautfibrome wurden bei Frauen bei Expositionen 4 -mal diejenigen beim Menschen induziert.

Mutagenese

Entecavir war für menschliche Lymphozytenkulturen klastogen. Entecavir war im ames bakteriellen Reverse -Mutation -Assay nicht mutagenisch verwendet S. Typhimurium Und E. coli Stämme in Gegenwart oder Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung Ein Säugetier-Zell-Gen-Mutation-Assay und ein Transformationsassay mit syrischen Hamsterembryozellen. Entecavir war auch in einer oralen Mikronukleus -Studie und einer oralen DNA -Reparaturstudie bei Ratten negativ.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In reproduktiven toxikologischen Studien, in denen Tiere für bis zu 4 Wochen mit bis zu 30 mg/kg verabreicht wurden, wurden bei männlichen oder weiblichen Ratten bei systemischen Expositionen mehr als das 90 -fache derjenigen, die bei der höchsten empfohlenen Dosis von 1 mg/Tag erreicht wurden. In Nagetier- und Hundetoxikologiestudien wurde bei Expositionen 35 -mal oder größer die tubuläre tubuläre Degeneration beobachtet als bei Menschen. Bei Affen zeigten sich keine Hodenveränderungen.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Exposure Registry

Es gibt ein Schwangerschafts -Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen, die während der Schwangerschaft einem Baraclude ausgesetzt sind, überwacht. Gesundheitsdienstleister werden ermutigt, Patienten zu registrieren, indem sie das Antiretroviral-Schwangerschaftsregister (APR) unter 1-800-258-4263 bezeichnen.

Risikozusammenfassung

Prospektive Schwangerschaftsdaten aus dem APR reichen nicht aus, um das Risiko von Geburtsfehlern Fehlgeburten oder nachteiligen Ergebnisse der Mutter oder des Fötus angemessen zu bewerten. Der Einsatz von Entecavir während der Schwangerschaft wurde in einer begrenzten Anzahl von Personen bewertet, die dem APR gemeldet wurden, und die Anzahl der Expositionen gegenüber EnteCavir reicht im Vergleich zu einer Referenzpopulation nicht aus, um eine Risikobewertung vorzunehmen. Die geschätzte Hintergrundrate für größere Geburtsfehler beträgt 2,7% in der US -Referenzbevölkerung des Metropolen -Programms an angeborener Defekt (MACDP). Die Rate der Fehlgeburt wird im APR nicht gemeldet. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko einer Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 15%.

In Tierversorgungsstudien wurden bei klinisch relevanten Expositionen keine nachteiligen Entwicklungseffekte mit Entecavir beobachtet. Bei systemischen Expositionen (AUC) wurden ungefähr 25 (Ratten) und 200 (Kaninchen), die Exposition bei der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) von 1 mg/Tag (siehe siehe Daten ).

Daten

Tierdaten

Entecavir wurde während der Organogenese (an Schwangerschaftstagen 6 bis 15 [Ratten] und 6 bis 18 [Rabbit] organische Ratten (bei 2 20 und 200 mg pro kg pro kg pro Tag) und Kaninchen (bei 1 4 und 16 mg pro kg pro Tag) verabreicht. Bei Ratten Embryofetaltoxizität einschließlich Nachimplantationsverlust-Resorptionen Schwanz und Skelettvariationen von Wirbel-Missbildungen einschließlich verringerter Ossifikation (Wirbeltier-Sternebrae und Phalangen) und zusätzliche Lendenwirbel und Rippen und niedrigere Fötusgewichte wurden bei systemischen Expositionen beobachtet (Mac) 3100 Mal. Die mütterliche Toxizität wurde auch bei dieser Dosisebene beobachtet. Bei Kaninchen-Embryofetaltoxizität einschließlich Nachimplantationsverlust-Resorptionen und Skelettvariationen, einschließlich verringerter Ossifikation (cyoid) und erhöhter Inzidenz von 13 RIB bei systemischen Expositionen (AUC) (AUC), wurden 883-fache derjenigen beim Menschen am MRHD beobachtet. Es gab keine Anzeichen einer Embryofetal -Toxizität, wenn schwangere Tiere bei 28 (Ratten) und 212 (Kaninchen) Male die menschliche Exposition (AUC) am MRHD erhielten. In einer Studie vor/postnataler Entwicklung wurde entecavir oral an schwangere Ratten von 0,3 3 und 30 mg pro kg pro Tag vom Schwangerschaftstag bis zur Laktation/nach der Partnerschaftszeit oral verabreicht. Tag.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es ist nicht bekannt, ob Baraclude in der menschlichen Muttermilch die Muttermilchproduktion auswirkt oder Auswirkungen auf das gestillte Kind hat. Bei der Verabreichung stillender Ratten war entecavir in Milch vorhanden (siehe Daten ). The developmental Und health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for Baraclude Und any potential adverse effects on the breastfed infant from Baraclude or from the underlying maternal condition.

Daten

Entecavir wurde nach einer einzelnen oralen Dosis von 10 mg pro kg am Laktationstag 7 in die Milch von stillenden Ratten ausgeschieden. Entecavir in Milch betrug ungefähr 25%, die im mütterlichen Plasma (basierend auf AUC).

Pädiatrische Verwendung

Baraclude was evaluated in two clinical trials of pediatric subjects 2 years of age Und older with HBeAgpositive chronic HBV infection Und compensated liver disease. The exposure of Baraclude in nucleoside-inhibitor- treatment-naïve Und lamivudine-experienced pediatric subjects 2 years of age Und older with HBEAG-positiv chronic HBV infection Und compensated liver disease receiving 0.015 mg/kg (up to 0,5 mg einmal täglich) or 0.03 mg/kg (up to 1 mg einmal täglich) respectively was evaluated in Study AI463028. Safety Und efficacy of the selected dose in treatment-naïve pediatric subjects were confirmed in Study AI463189 a rUndomized placebo-controlled treatment trial [see Indikationen und Nutzung Dosierung und Verwaltung Nebenwirkungen Klinische Pharmakologie Und Klinische Studien ].

Es sind nur begrenzte Daten zur Verwendung von Baraclude bei pädiatrischen Patienten mit Lamivudin-erläutert verfügbar. Baraclude sollte bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für das Kind rechtfertigt. Da einige pädiatrische Patienten möglicherweise eine langfristige oder sogar lebenslange Behandlung chronischer aktiver Hepatitis-B-Berücksichtigung benötigen Mikrobiologie ].

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Baraclude wurde bei Patienten im Alter von weniger als 2 Jahren nicht festgestellt. Die Verwendung von Baraclude in dieser Altersgruppe wurde nicht bewertet, da die Behandlung von HBV in dieser Altersgruppe selten erforderlich ist.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Baraclude umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden im Alter von 65 Jahren und mehr, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Probanden reagieren. Entecavir wird von der Niere im Wesentlichen ausgeschieden, und das Risiko toxischer Reaktionen auf dieses Arzneimittel kann bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion höher sein. Da ältere Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit eine verminderte Nierenfunktionspflege haben, sollte bei der Dosisauswahl eingesetzt werden, und es kann nützlich sein, die Nierenfunktion zu überwachen [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Rassistische/ethnische Gruppen

Es gibt keine signifikanten rassistischen Unterschiede in der Pharmakokinetik der Entecavir. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baraclude von 0,5 mg einmal täglich wurde in einer Open-Label-Studie mit einem HBEAG-positiven oder-negativen Nukleosid-Inhibitor-Na ¯ve Black/African American (n = 40) und hispanische (n = 6) Probanden mit chronischer HBV-Infektion bewertet. In dieser Studie waren 76% der Probanden männlich. Das Durchschnittsalter betrug 42 Jahre 57% HBEAG-positiv Die mittlere Basis-HBV-DNA betrug 7,0 log ₁₀ IU/ml und der mittlere Basis -Alt war 162 u/l. In Woche 48 der Behandlung hatten 32 von 46 (70%) Probanden HBV -DNA <50 IU/mL (approximately 300 Kopien/ml) 31 of 46 (67%) subjects had ALT normalization (≤1 × ULN) Und 12 of 26 (46%) HBEAG-positiv subjects had HBe seroconversion. Safety data were similar to those observed in the larger controlled clinical trials.

In der hispanischen Bevölkerung der US -amerikanischen hispanischen Bevölkerung wurden keine Einschreibungssicherheit und Wirksamkeit nicht eingerichtet.

Nierenbehinderung

Die Dosierungsanpassung von Baraclude wird für Patienten mit Kreatinin -Clearance von weniger als 50 ml/min empfohlen, einschließlich Patienten auf Hämodialyse oder CAPD [siehe Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ].

Empfänger von Lebertransplantationen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baraclude wurde in einer Open-Label-Studie mit einem Waffen bei 65 Probanden bewertet, die eine Lebertransplantation für Komplikationen einer chronischen HBV-Infektion erhielten. Berechtigte Probanden mit HBV-DNA weniger als 172 IE/ml (ungefähr 1000 Exemplare/ml) zum Zeitpunkt der Transplantation wurden neben dem üblichen Nachtransplantationsmanagement einschließlich Hepatitis-B-Immunklobulin mit Baraclude 1 mg einmal täglich behandelt. Die Versuchsbevölkerung betrug 82% männlich zu 39% kaukasisch und 37% Asiaten mit einem Durchschnittsalter von 49 Jahren. 89% der Probanden hatten zum Zeitpunkt der Transplantation eine hbeag-negative Erkrankung.

Vier der 65 Probanden erhielten 4 Wochen oder weniger Baraclude (2 Todesfälle 1 Neuübertragung und 1 Protokollverletzung) und wurden nicht als evaluierbar angesehen. Von den 61 Probanden, die mehr als 4 Wochen Baraclude erhielten, erhielten 60 Hepatitis B-Immunglobulin nach der Transplantation. Dreiundfünfzig Probanden (82% aller behandelten Probanden) haben die Studie abgeschlossen und hatten HBV-DNA-Messungen bei oder nach einer Behandlung von 72 Wochen nach der Transplantation. Alle 53 Probanden hatten HBV -DNA <50 IU/mL (approximately 300 Kopien/ml). Eight evaluable subjects did not have HBV DN / A data available at 72 weeks including 3 subjects who died prior to study completion. No subjects had HBV DN / A values ≥50 IU/mL while receiving Baraclude (plus hepatitis B immune globulin). All 61 evaluable subjects lost HBsAg post-transplant; 2 of these subjects experienced recurrence of measurable HBsAg without recurrence of HBV viremia. This trial was not designed to determine whether addition of Baraclude to hepatitis B immune globulin decreased the proportion of subjects with measurable HBV DN / A post-transplant compared to hepatitis B immune globulin alone.

Wenn festgestellt wird, dass eine Baraclude -Behandlung für einen Empfänger des Lebertransplantationsempfängers erforderlich ist, der ein Immunsuppressivum erhalten hat oder erhält, das die Nierenfunktion wie Cyclosporin oder Tacrolimus -Nierenfunktion beeinflussen kann Dosierung und Verwaltung Und Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Baraclude

Bei Patienten gibt es nur begrenzte Erfahrung mit Überdosierung von Entecavir. Gesunde Probanden, die für bis zu 14 Tage eine einzelne Entecavir -Dosen von bis zu 40 mg oder mehrere Dosen von bis zu 20 mg/Tag erhielten, hatten keine Zunahme von oder unerwarteten unerwünschten Ereignissen. Wenn eine Überdosierung auftritt, muss der Patient auf Anzeichen einer Toxizität und einer standardmäßigen unterstützenden Behandlung überwacht werden, die bei Bedarf angewendet werden.

Nach einer einzelnen 1 mg Dosis von Entecavir entfernte eine 4-stündige Hämodialyse-Sitzung ungefähr 13% der Entecavir-Dosis.

Kontraindikationen für Baraclude

Keiner.

Klinische Pharmakologie for Baraclude

Wirkungsmechanismus

Entecavir ist ein antivirales Medikament gegen das Hepatitis -B -Virus [siehe Mikrobiologie ].

Pharmakokinetik

Die Einzel- und Mehrfachdosis-Pharmakokinetik von Entecavir wurde bei gesunden Probanden und Probanden mit chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion bewertet.

Absorption

Nach oraler Verabreichung bei gesunden Probanden traten zwischen 0,5 und 1,5 Stunden die Spitzen -Plasmakonzentrationen auf. Nach mehreren täglichen Dosen im Bereich von 0,1 bis 1 mg Cmax und Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC) im stationären Zustand stieg proportional zur Dosis an. Der stationäre Zustand wurde nach 6 bis 10 Tagen einmal täglich verabreicht mit einer Ansammlung von ungefähr 2-fach. Für eine orale Dosis von 0,5 mg betrug Cmax im stationären Zustand 4,2 ng/ml und die Trog -Plasmakonzentration (Ctrough) 0,3 ng/ml. Für eine 1 mg orale Dosis betrug Cmax 8,2 ng/ml und Ctrough 0,5 ng/ml.

Bei gesunden Probanden war die Bioverfügbarkeit des Tablets zu 100% im Vergleich zur oralen Lösung. Die orale Lösung und Tablette kann austauschbar verwendet werden.

Auswirkungen von Lebensmitteln auf die orale Absorption

Die orale Verabreichung von 0,5 mg Entecavir mit einer Standardmahlzeit (945 kcal 54,6 g Fett) oder einer leichten Mahlzeit (379 kcal 8,2 g Fett) führte zu einer Verzögerung der Absorption (NULL,0 € 1,5 Stunden gefüttert gegenüber 0,75 Stunden). Dosierung und Verwaltung ].

Verteilung

Basierend auf dem pharmakokinetischen Profil von Entecavir nach oraler Dosierung befindet sich das geschätzte scheinbare Verteilungsvolumen über das Gesamtkörperwasser, was darauf hindeutet, dass Entecavir ausgiebig in Gewebe verteilt ist. Die Bindung von Entecavir an menschliche Serumproteine ​​in vitro betrug ungefähr 13%.

Stoffwechsel und Eliminierung

Nach der Verwaltung von ¹⁴ C-Intencavir beim Menschen und Ratten wurden keine oxidativen oder acetylierten Metaboliten beobachtet. Es wurden geringe Mengen an Phase -II -Metaboliten (Glucuronid- und Sulfatkonjugaten) beobachtet. Entecavir ist kein Substratinhibitor oder Induktor des Cytochrom -P450 (CYP450) -Enzymsystems. Sehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln unten.

Nach Erreichen der Spitzenkonzentration nahmen die Plasmakonzentrationen der Spitzenkonzentration auf bi-exponentielle Weise mit einer Halbwertszeit der Klemme von ungefähr 128 Stunden ab. Der beobachtete Arzneimittelakkumulationsindex ist ungefähr 2-fach, wobei eine einmal tägliche Dosierung auf eine wirksame Akkumulations halbe Lebensdauer von ungefähr 24 Stunden hindeutet.

Entecavir wird überwiegend durch die Niere mit der Erholung des Verunglangen von Arzneimitteln im stationären Zustand von 62% bis 73% der verabreichten Dosis überwiegend beseitigt. Die Nierenfreiheit ist unabhängig von der Dosi Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Besondere Populationen

Geschlecht

Es gibt keine signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik der Entecavir.

Wettrennen

Es gibt keine signifikanten rassistischen Unterschiede in der Pharmakokinetik der Entecavir.

Ältere Menschen

Die Auswirkung des Alters auf die Pharmakokinetik von Entecavir wurde nach Verabreichung einer einzigen 1 mg oralen Dosis bei gesunden jungen und älteren Freiwilligen bewertet. Entecavir AUC war bei älteren Probanden im Vergleich zu jungen Probanden um 29,3% höher. Die Ungleichheit bei der Exposition zwischen älteren und jungen Probanden war höchstwahrscheinlich auf Unterschiede in der Nierenfunktion zurückzuführen. Dosierungsanpassung von Baraclude sollte eher auf der Nierenfunktion des Patienten als auf dem Alter basieren [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Pädiatrie

Die stationäre Pharmakokinetik von Entecavir wurde in nukleosid-inhibitor-naiven und lamivudin-erfahrenen HBEAG-positiven pädiatrischen Probanden 2 bis weniger als 18 Jahre mit kompensierter Lebererkrankung bewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7. Entecavir-Exposition bei Nucleosid-Inhibitor-naiven Probanden ähnlich der Exposition, die bei Erwachsenen erzielt wurde, die einmal täglich Dosen von 0,5 mg erhielten. Die Entecavir-Exposition bei den Lamivudin-erleichterten Probanden war ähnlich wie bei Erwachsenen, die einmal tägliche Dosen von 1 mg erhielten.

Tabelle 7: Pharmakokinetische Parameter bei pädiatrischen Probanden

Nierenbehinderung

Die Pharmakokinetik von Entecavir nach einer einzelnen 1 mg -Dosis wurde bei Probanden (ohne chronische Hepatitis -B -Virus -Infektion) mit ausgewählten Graden der Nierenbeeinträchtigung untersucht, einschließlich Probanden, deren Nierenbesitz durch Hämodialyse oder kontinuierliche amitoneale Dialyse (Capd) behandelt wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 gezeigt [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Tabelle 8: Pharmakokinetische Parameter bei Probanden mit ausgewählten Nierenfunktionsgraden

Nach einer einzigen 1 mg Dosis von Entecavir, die 2 Stunden vor der Hämodialyse -Sitzung verabreicht wurde, wurde die Hämodialyse von etwa 13% der Entecavir -Dosis über 4 Stunden entfernt. CAPD hat über 7 Tage ungefähr 0,3% der Dosis entfernt [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Hepatische Beeinträchtigung

Die Pharmakokinetik von Entecavir nach einer einzigen 1 mg-Dosis wurde bei erwachsenen Probanden (ohne chronische Hepatitis-B-Virus-Infektion) mit mittelschwerer oder schwerer Leberbeeinträchtigung (Kinder-Turcotte-Pugh-Klasse B oder C) untersucht. Die Pharmakokinetik von Entecavir war zwischen hepatisch beeinträchtigten und gesunden Kontrollpersonen ähnlich; Daher wird für Patienten mit Leberbeeinträchtigung keine Dosierungsanpassung von Baraclude empfohlen. Die Pharmakokinetik von Entecavir wurde bei pädiatrischen Probanden mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Post-Leber-Transplantation

Begrenzte Daten sind zur Sicherheit und Wirksamkeit von Baraclude bei Lebertransplantatempfängern verfügbar. In einer kleinen Pilotstudie zur Entecavir-Verwendung bei HBV-infizierten Lebertransplantationsempfängern auf einer stabilen Dosis von Cyclosporin A (n = 5) oder Tacrolimus (n = 4) war die Entecavir-Exposition bei gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion ungefähr 2-fach. Eine veränderte Nierenfunktion trug zur Erhöhung der Entecavir -Exposition bei diesen Probanden bei. Das Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Entecavir und Cyclosporin A oder Tacrolimus wurde nicht formell bewertet [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Der Stoffwechsel von Entecavir wurde in in vitro- und in vivo -Studien bewertet. Entecavir ist kein Substratinhibitor oder Induktor des Cytochrom -P450 (CYP450) -Enzymsystems. Bei Konzentrationen bis zu ungefähr 10000- faltete sich höher als die beim Menschen erhaltenen, die entecavir erhalten wurden, keine der wichtigsten menschlichen CYP450-Enzyme 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4 2B6 und 2E1. Bei Konzentrationen bis zu ungefähr 340-fach höher als die beim Menschen beobachteten, die entecavir die menschlichen CYP450-Enzyme 1A2 2C9 2C19 3A4 3A5 und 2B6 nicht induzierten. Es ist unwahrscheinlich, dass die Pharmakokinetik von Entecavir durch die gleichzeitige Verabreichung mit Wirkstoffen beeinflusst wird, die entweder durch Hemmung oder induzieren das CYP450 -System metabolisiert oder induzieren. Ebenso ist es unwahrscheinlich, dass die Pharmakokinetik bekannter CYP -Substrate durch die gleichzeitige Verabreichung von Entecavir beeinflusst wird.

Die stationäre Pharmakokinetik von Entecavir und Coadministered-Arzneimittel wurde in Wechselwirkungsstudien von Entecavir mit Lamivudin-Adefovir-Dipivoxil und Tenofovir disoproxil fumarat nicht verändert [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Mikrobiologie

Wirkungsmechanismus

Entecavir Ein Desoxyguanosin-Nukleosidanalogon mit Aktivität gegen HBV Reverse Transcriptase (RT) wird effizient in die aktive Triphosphatform phosphoryliert, die eine intrazelluläre Halbwertszeit von 15 Stunden aufweist. Durch den Wettbewerb mit dem natürlichen Substrat hemmt Deoxyguanosintriphosphat entecavir -triphosphat funktional alle drei Aktivitäten der HBV -Reverse -Transkriptase: (1) Basenpriming (2) umgekehrte Transkription des negativen Strangs aus der prägenomischen Messenger -RNA und (3) Synthese des positiven Strandes von HBV -DNA. Entecavir -Triphosphat ist ein schwacher Inhibitor der zellulären DNA -Polymerasen α β und δ und mitochondrialen DNA -Polymerase γ mit KI -Werten zwischen 18 und> 160 μm.

Antivirale Aktivität

Entecavir inhibierte die HBV-DNA-Synthese (50% Reduktion EC50) bei einer Konzentration von 0,004 & mgr; m in humanen Hepg2-Zellen, die mit Wildtyp-HBV transfiziert wurden. Der mediane EC50-Wert für Entecavir gegen lamivudinresistente HBV (RTL180 m RTM204V) betrug 0,026 μm (Bereich 0,010 € 0,059 μm).

Die gleichzeitige Verabreichung von HIV -Nukleosid/Nucleotid -Reverse -Transkriptase -Inhibitoren (NRTIS) mit Baraclude ist unwahrscheinlich Virostatikum Wirksamkeit von Baraclude gegen HBV oder eines dieser Agenten gegen HIV. In HBV-Kombinationstests in der Zellkultur waren Abacavir Didanosin Lamivudin Stavudin Tenofovir oder Zidovudin über einen weiten Bereich von Konzentrationen nicht antagonistisch gegenüber der Anti-HBV-Aktivität von Entecavir. In HIV-Antiviral-Assays war entecavir nicht gegen die Zellkultur-Anti-HIV-Aktivität dieser sechs NRTIs oder Emtrizitabin bei Konzentrationen, die mehr als das 100-fache des Cmax von Enterecavir unter Verwendung der 1 mg-Dosis waren.

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Antivirale Aktivität Against HIV

Eine umfassende Analyse der inhibitorischen Aktivität von Entecavir gegen ein Gremium von Labor- und klinischen HIV-Typ-1-Isolaten (HIV-1) isoliert unter Verwendung einer Vielzahl von Zellen und der Assay-Bedingungen EC50-Werte zwischen 0,026 und> 10 μm; Die niedrigeren EC50 -Werte wurden beobachtet, wenn im Assay verringerte Viruswerte verwendet wurden. In der Zellkultur wurde entecavir für eine M184I -Substitution in HIV -Reverse -Transkriptase bei mikromolaren Konzentrationen ausgewählt, was den Hemmdruck bei hohen Entercavir -Konzentrationen bestätigt. HIV -Varianten, die die M184V -Substitution enthalten, zeigten einen Verlust der Anfälligkeit für Entecavir.

Widerstand

In der Zellkultur

In zellbasierten Assays wurden die 8- bis 30-fachen Verringerung der entecavir-phänotypischen Anfälligkeit für lamivudinresistente Stämme beobachtet. Weitere Reduktionen (> 70-fach) bei der phänotypischen Anfälligkeit von Entecavir erforderten das Vorhandensein von Aminosäure-Substitutionen RTM204i/V mit oder ohne RTL180M sowie zusätzliche Substitutionen bei Residen bei RTT184 RTS202 oder RTM250 oder einer Kombination dieser Substitutionen mit oder ohne RTI169-Substitution in der HBV-Reverse. Lamivudin-resistente Stämme, die RTL180M plus RTM204V in Kombination mit der Aminosäure-Substitution RTA181C beherbergen, verlieh 16 bis 122-fache Verringerung der phänotypischen Anfälligkeit von Entecavir.

Klinische Studien

Nucleosid-Inhibitor-naive Subjects

Genotypische Bewertungen wurden an evaluierbaren Proben (> 300 Kopien/ML-Serum-HBV-DNA) von 562 Probanden durchgeführt, die bis zu 96 Wochen in Nuleosid-Inhibitor-Naive-Studien (AI463022 AI463027 und Rollover Study AI463901) bis zu 96 Wochen behandelt wurden. Bis Woche 96 Nachweis einer aufkommenden Aminosäure -Substitution RTS202G mit RTL180M- und RTM204V -Substitutionen wurde im HBV von 2 Probanden nachgewiesen (2/562 = <1%) Und 1 of them experienced virologic rebound (≥1 log ₁₀ über Nadir erhöhen).

Darüber hinaus wurden aufstrebende Aminosäure -Substitutionen bei RTM204I/V und RTL80I RTV173L oder RTL180M, die eine verminderte phänotypische Empfindlichkeit gegenüber Entecavir in Abwesenheit von RTT184 RTS202 oder RTM250 -Veränderungen in der HBV von 3/562 oder RTM250 verliehen (3/562 = 3/562 = <1%) who experienced virologic rebound. For subjects who continued treatment beyond 48 weeks 75% (202/269) had HBV DN / A <300 copies/mL at end of dosing (up to 96 weeks).

HBEAG-positive (n = 243) und -negative (n = 39) behandlungsnaive Probanden, die die Studie nicht durch 96 Wochen erreicht haben, wurden in einer Rollover-Studie eine fortgesetzte Behandlung von Entecavir angeboten. Die vollständige Antwort für HBEAG-positiv war <0.7 MEq/mL (approximately 7 × 10 ⁵ Kopien/ml) Serum-HBV-DNA- und HBEAG-Verlust und für hbeag-negativ war <0.7 MEq/mL HBV DN / A Und ALT normalization. Subjects received 1 mg entecavir once daily for up to an additional 144 weeks. Of these 282 subjects 141 HBEAG-positiv Und 8 Hbeag-negativ subjects entered the long-term follow-up rollover study Und were evaluated for entecavir resistance. Of the 149 subjects entering the rollover study 88% (131/149) 92% (137/149) Und 92% (137/149) attained serum HBV DN / A <300 copies/mL by Weeks 144 192 Und 240 (including end of dosing) respectively. No novel entecavir resistance-associated substitutions were identified in a comparison of the genotypes of evaluable isolates with their respective baseline isolates. The cumulative probability of developing rtT184 rtS202 or rtM250 entecavir resistance-associated substitutions (in the presence of rtL180M Und rtM204V substitutions) at Weeks 48 96 144 192 Und 240 was 0.2% 0.5% 1.2% 1.2% Und 1.2% respectively.

Lamivudin-refraktisch Subjects

Genotypische Bewertungen wurden an evaluierbaren Proben von 190 mit Baraclude behandelten Proben in Studien mit Lamivudin-refraktionorischem HBV (AI463026 AI463014 AI463015 und Rollover-Studie AI463901) durchgeführt. Bis Woche 96 Resistenz-assoziierte Aminosäure-Substitutionen bei RTT184 RTS202 oder RTM250 mit oder ohne RTI169-Veränderungen in Gegenwart von Aminosäure-Substitutionen RTM204i/V mit oder ohne RTL80V RTV173L/M oder RTL180M. (≥1 log ₁₀ Erhöhen Sie über Nadir) und 4 von ihnen wurden nie unterdrückt <300 copies/mL. The HBV from 4 of these subjects had entecavir resistance substitutions at baseline Und acquired further changes on entecavir treatment. In addition to the 22 subjects 3 subjects experienced virologic rebound with the emergence of rtM204I/V Und rtL80V rtV173L/M or rtL180M. For isolates from subjects who experienced virologic rebound with the emergence of resistance-associated substitutions (n = 19) the median fold-change in entecavir EC50 values from reference was 19-fold at baseline Und 106-fold at the time of virologic rebound. For subjects who continued treatment beyond 48 weeks 40% (31/77) had HBV DN / A <300 copies/mL at end of dosing (up to 96 weeks).

Lamivudin-refractory subjects (n=157) who failed to achieve the study-defined complete response by Week 96 were offered continued entecavir treatment. Subjects received 1 mg entecavir once daily for up to an additional 144 weeks. Of these subjects 80 subjects entered the long-term follow-up study Und were evaluated for entecavir resistance. By Weeks 144 192 Und 240 (including end of dosing) 34% (27/80) 35% (28/80) Und 36% (29/80) respectively attained HBV DN / A <300 copies/mL. The cumulative probability of developing rtT184 rtS202 or rtM250 entecavir resistance-associated substitutions (in the presence of rtM204I/V with or without rtL180M substitutions) at Weeks 48 96 144 192 Und 240 was 6.2% 15% 36.3% 46.6% Und 51.5% respectively. The HBV of 6 subjects developed rtA181C/G/S/T amino acid substitutions while receiving entecavir Und of these 4 developed entecavir resistance-associated substitutions at rtT184 rtS202 or rtM250 Und 1 had an rtT184S substitution at baseline. Of 7 subjects whose HBV had an rtA181 substitution at baseline 2 also had substitutions at rtT184 rtS202 or rtM250 at baseline Und another 2 developed them while on treatment with entecavir.

In einer integrierten Analyse von Entecavir-Resistenzdaten aus 17 klinischen Studien von 17 Phase 2 und 3 wurde bei 5 von 1461 (NULL,3%) Probanden während der Behandlung mit Entecavir eine aufstrebende klinische Studien von 17 Phase 2 und 3 entgegengenommen. Diese Substitution wurde nur in Gegenwart von Lamivudinresistancasociated Substititutions RTL180M plus RTM204V nachgewiesen.

Kreuzresistenz

Bei HBV-Nukleosid-Analoginhibitoren wurde eine Kreuzresistenz beobachtet. In zellbasierten Assays hatte entecavir eine 8- bis 30-fache eine weniger Hemmung der HBV-DNA-Synthese für HBV, die Lamivudin und Telbivudinresistenz-assoziiertes Substitutionen RTM204i/V mit oder ohne RTL180M enthielt, als für Wildtyp-HBV. Substitutionen RTM204I/V mit oder ohne RTL80I/V RTV173L oder RTL180M, die mit Lamivudin- und Telbivudinresistenz verbunden sind, verleihen ebenfalls eine verminderte phänotypische Anfälligkeit für Entecavir. Die Wirksamkeit von Entecavir gegen HBV, die in klinischen Studien keine adefovir-Resistenz-assoziierten Substitutionen enthält. HBV-Isolate aus Lamivudin-refraktären Probanden, die die Entercavir-Therapie nicht bestanden haben, waren in der Zellkultur anfällig für Adefovir, blieben jedoch gegen Lamivudin resistent. Rekombinante HBV-Genome, die adefovir-Resistenz-assoziierte Substitutionen bei RTA181V oder RTN236T kodieren, hatten 1,1- oder 0,3-fache Verschiebungen der Anfälligkeit für Entecavir in der Zellkultur.

Klinische Studien

Ergebnisse bei Erwachsenen

Nach 48 Wochen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baraclude bei Erwachsenen wurde in drei aktiv gesteuerten Studien in Phase 3 bewertet. Diese Studien umfassten 1633 Probanden 16 Jahre oder älter mit chronischer Hepatitis-B-Virusinfektion (Serum-HBSAG-positiv für mindestens 6 Monate), begleitet von Hinweisen auf eine virale Replikation (nachweisbare Serum-HBV-DNA, gemessen durch die bDNA-Hybridisierung oder PCR-Assay). Die Probanden hatten einen anhaltend erhöhten ALT -Spiegel mindestens das 1,3 -fache ULN und chronische Entzündungen bei der Leberbiopsie, die mit einer Diagnose einer chronischen viralen Hepatitis kompatibel war. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Baraclude wurde auch in einer Studie von 191 HBV-infizierten Probanden mit dekompensierter Lebererkrankung und in einer Studie von 68 Probanden bewertet, die mit HBV und HIV koinfiziert wurden.

Nucleosid-Inhibitor-naive Subjects With Kompensierte Lebererkrankungen

HBEAG-positiv

Die Studie AI463022 war eine multinationale randomisierte Doppelblindstudie mit einem täglichen Täglich von 0,5 mg von 0,5 mg. Das Durchschnittsalter der Probanden betrug 35 Jahre 75% männlich 57% waren asiatisch 40% kaukasisch und 13% hatten zuvor Interferon-α erhalten. Zu Studien wurden die Probanden einen mittleren Knodell -Necroinflammatorium von 7,8 mittleren Serum -HBV -DNA gemessen, gemessen mit Roche Cobas Amplicor PCR -Assay 9,66 log ₁₀ Kopien/ml und der mittlere Serum -Alt -Spiegel betrug 143 U/l. Für 89% der Probanden standen gepaarte angemessene Leberbiopsieproben zur Verfügung.

Hbeag-negativ (anti-HBe-positive/HBV DN / A-positive)

Die Studie AI463027 war eine multinationale randomisierte Doppelblindstudie mit einem täglichen Täglich von 0,5 mg von 0,5 mg im Vergleich zu Lamivudin. Das Durchschnittsalter der Probanden betrug 44 Jahre 76% männlich 39% waren asiatisch 58% kaukasisch und 13% hatten zuvor Interferon-α erhalten. Zu Beginn hatten die Probanden einen mittleren Knodell -Necroinflammatorium von 7,8 mittleren Serum -HBV -DNA, gemessen durch Roche Cobas Amplicor PCR -Assay betrug 7,58 log ₁₀ Kopien/ml und der mittlere Serum -Alt -Spiegel betrug 142 U/l. Für 88% der Probanden waren gepaarte angemessene Leberbiopsieproben verfügbar.

In Studien war AI463022 und AI463027 Baraclude dem primären Wirksamkeitsendpunkt der histologischen Verbesserung als 2-Punkte-Verringerung oder einer höheren Reduktion des Knodell-Necroinflammatoriums ohne Verschlechterung der Knodell-Fibrose-Score und bei der zweiten Wirksamkeitsmessung der Verringerung der Virallast und der Normalisierung der ALT-Fibrose überlegen. Die histologische Verbesserung und Änderung des Ishak -Fibrose -Score sind in Tabelle 9 gezeigt. Ausgewählte virologische biochemische und serologische Ergebnismessungen sind in Tabelle 10 gezeigt.

Tabelle 9: Histologische Verbesserung und Veränderung des Ishak-Fibrose-Score in Woche 48 Nukleosid-Inhibitor-Naive Probanden in Studien AI463022 und AI463027

Tabelle 10: Ausgewählte virologische biochemische und serologische Endpunkte in Woche 48 Nucleosid-Inhibitor-Naive Probanden in Studien AI463022 und AI463027

Die histologische Verbesserung war unabhängig von den Basisniveaus von HBV -DNA oder ALT.

Lamivudin-refractory Subjects With Kompensierte Lebererkrankungen

Die Studie AI463026 war eine multinationale randomisierte Doppelblindstudie mit Baraclude bei 286 (von 293 randomisierten) Probanden mit Lamivudin-refraktärer chronischer Hepatitis-B-Virus-Infektion und kompensierte Lebererkrankung. Probanden, die beim Studieneintrag Lamivudin erhielten, wechselten entweder einmal täglich auf Baraclude 1 mg (weder ein Auswaschung noch eine Überlappungszeit) oder setzten sich mindestens 52 Wochen lang auf Lamivudin 100 mg fort. Das Durchschnittsalter der Probanden betrug 39 Jahre 76% männlich 37% waren asiatisch 62% kaukasisch und 52% hatten zuvor Interferon-α erhalten. Die mittlere Dauer der früheren Lamivudin -Therapie betrug 2,7 Jahre und 85% hatten zu Studienbeginn durch einen Untersuchungs -Leitungs -Sonden -Assay Lamivudinresistenz -Substitutionen. Zu Beginn hatten die Probanden einen mittleren Knodell -Necroinflammatorium von 6,5 mittlerer Serum -HBV -DNA, gemessen mit Roche Cobas Amplicor PCR -Assay 9,36 log ₁₀ Kopien/ml und der mittlere Serum -Alt -Spiegel betrug 128 U/l. Für 87% der Probanden standen gepaarte angemessene Leberbiopsieproben zur Verfügung.

Baraclude was superior to lamivudine on a primary endpoint of Histologic Verbesserung (using the Knodell Score at Week 48). These results Und change in Ishak -Fibrose Score are shown in Table 11. Table 12 shows selected virologic biochemical Und serologic endpoints.

Tabelle 11: Histologische Verbesserung und Veränderung des Ishak-Fibrose-Scores in Woche 48 Lamivudin-refraktäre Probanden in der Studie AI463026

Tabelle 12: Ausgewählte virologische biochemische und serologische Endpunkte in Woche 48 Lamivudin-refraktäre Probanden in der Studie AI463026

Die histologische Verbesserung war unabhängig von den Basisniveaus von HBV -DNA oder ALT.

Probanden mit dekompensierter Lebererkrankung

Die Studie AI463048 war eine randomisierte Open-Label-Studie von Baraclude 1 mg einmal täglich gegen Adefovir Dipivoxil 10 mg einmal täglich (von 195 randomisierten) Erwachsenenpersonen mit HBEAG-positiven oder -negativen chronischen HBV-Infektionen und Beweis einer hepatischen Dekompensation (CTP), die als Kinder-Turcotte (CTP) -Rokal (CTP) (CTP) -Rokal (CTP) (CTP) -Rokal (CTP) (CTP) (CTP) (CTP) -Schüro (). Die Probanden wurden entweder HBV-Behandlung-naiv oder zuvor überwiegend mit Lamivudin oder Interferon-α behandelt.

In der Studie wurden AI463048 100 Probanden zur Behandlung mit Baraclude und 91 Probanden zur Behandlung mit Adefovir dipivoxil randomisiert. Zwei Probanden, die für die Behandlung mit Adefovir Dipivoxil randomisiert wurden, wurden für die Dauer der Studie tatsächlich mit Baraclude behandelt. Das Durchschnittsalter der Probanden betrug 52 Jahre. Zu Studienfächern hatten die Probanden eine mittlere Serum -HBV -DNA durch PCR von 7,83 log ₁₀ Kopien/ml und mittlerer Alt -Spiegel von 100 U/L; 54% der Probanden waren HBEAG-positiv; 35% hatten genotypische Hinweise auf eine Lamivudinresistenz. Der durchschnittliche CTP -Score der Grundlinie betrug 8,6. Die Ergebnisse für ausgewählte Studienendpunkte in Woche 48 sind in Tabelle 13 gezeigt.

Tabelle 13: Ausgewählte Endpunkte in Woche 48 Probanden mit dekompensierter Lebererkrankungsstudie AI463048

Probanden mit HIV und HBV zusammen infiziert

Die Studie AI463038 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Baraclude gegen Placebo bei 68 Probanden, die mit HIV und HBV mithilfe von HBV-Virämie eine Rezidiv aufgenommen hatten. Die Probanden setzten ihre lamivudinesigen HAART-Regimes (Lamivudin-Dosis 300 mg/Tag) fort und wurden zugewiesen, um entweder Baraclude 1 mg einmal täglich (51 Probanden) oder Placebo (17 Probanden) für 24 Wochen hinzuzufügen, gefolgt von einer Open-Label-Phase für weitere 24 Wochen, in denen alle Themen Baraclude erhielten. Zu Studienfächern hatte die Probanden einen mittleren Serum -HBV -DNA -Spiegel durch PCR von 9,13 log ₁₀ Kopien/ml. Neunundneunzig Prozent der Probanden waren zu Studienbeginn mit einem mittleren Basis-Alt-Wert von 71,5 U/l HBEAG-positiv. Der mediane HIV -RNA -Spiegel blieb bei ungefähr 2 log stabil ₁₀ Kopien/ml bis 24 Wochen geblendete Therapie. Virologische und biochemische Endpunkte in Woche 24 sind in Tabelle 14 gezeigt. Es gibt keine Daten bei Patienten mit HIV/HBV-Co-Infektion, die keine vorherige Lamivudin-Therapie erhalten haben. Baraclude wurde bei CoV/HBV-CO-infizierten Patienten, die nicht gleichzeitig eine wirksame HIV-Behandlung erhielten, nicht bewertet [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

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Tabelle 14: Virologische und biochemische Endpunkte in Woche 24 Studie AI463038

Für Probanden, die ursprünglich Baraclude am Ende der Open-Label-Phase (Woche 48) zugewiesen wurden, hatten 8% der Probanden HBV-DNA <300 copies/mL by PCR the mean change from baseline HBV DN / A by PCR was -4.20 log ₁₀ Kopien/ml und 37% der Probanden mit abnormalem Alt zu Studienbeginn hatten eine Alt -Normalisierung (≤ 1 ã - uln).

Über 48 Wochen hinaus

Die optimale Therapiedauer mit Baraclude ist unbekannt. Gemäß den Protokollkriterien in den Phase 3 klinischen Studien stellten die Probanden nach 52 Wochen nach einer Definition der Reaktion auf der Grundlage der virologischen HBV-Unterdrückung (Unterdrückung der HBV-virologische Unterdrückung ( <0.7 MEq/mL by bDN / A assay) Und loss of HBeAg (in HBEAG-positiv subjects) or ALT <1.25 × ULN (in Hbeag-negativ subjects) at Week 48.

Probanden, die eine virologische Unterdrückung erreichten, aber keine serologische Reaktion (HBEAG-positiv) hatten oder keine Alt erreichten <1.25 × ULN (Hbeag-negativ) continued blinded dosing through 96 weeks or until the response criteria were met. These protocol-specified subject management guidelines are not intended as guidance for clinical practice.

Nukleosid-Inhibitor-naive Probanden

Unter den nukleosid-inhibitor-naiven HBeAG-positiven Probanden (Studie AI463022) 243 (69%) mit Baraclude behandelte Probanden und 164 (46%) mit Lamivudin behandelte Probanden setzten die blendete Behandlung bis zu 96 Wochen fort. Von denjenigen, die im Jahr 2 180 (74%) BARACLUDE -Probanden und 60 (37%) Lamivudin -Probanden die HBV -DNA erreicht haben <300 copies/mL by PCR at the end of dosing (up to 96 weeks). 193 (79%) Baraclude subjects achieved ALT ≤1 × ULN compared to 112 (68%) lamivudine subjects Und HBEAG -Serokonversion occurred in 26 (11%) Baraclude subjects Und 20 (12%) lamivudine subjects.

Unter den Nukleosid-Inhibitor-naiven HBeAG-positiven Probanden 74 (21%) Baraclude-Probanden und 67 (19%) Lamivudin-Probanden trafen die Definition der Reaktion in Woche 48 abgebrochene Studienmedikamente und wurden 24 Wochen lang behandelt. Unter den Baraclude -Respondern hatten 26 (35%) Probanden HBV -DNA <300 copies/mL 55 (74%) subjects had ALT ≤1 × ULN Und 56 (76%) subjects sustained HBEAG -Serokonversion at the end of follow-up. Among lamivudine responders 20 (30%) subjects had HBV DN / A <300 copies/mL 41 (61%) subjects had ALT ≤1 × ULN Und 47 (70%) subjects sustained HBEAG -Serokonversion at the end of follow-up.

Unter den nukleosid-inhibitor-naiven hbeag-negativen Probanden (Studie AI463027) 26 (8%) mit Baraclude behandelte Probanden und 28 (9%) mit Lamivudin behandelte Probanden wurden die blindende Behandlung bis zu 96 Wochen fortgesetzt. In dieser kleinen Kohorte, die im Jahr 2 22 Baraclude fortgesetzt wurde, und 16 Lamivudin -Probanden hatten HBV -DNA <300 copies/mL by PCR Und 7 Und 6 subjects respectively had ALT ≤1 × ULN at the end of dosing (up to 96 weeks).

Unter den Nukleosid-Inhibitor-naiven hbeag-negativen Probanden trafen 275 (85%) Baraclude-Probanden und 245 (78%) Lamivudin-Probanden die Definition der Reaktion in Woche 48 abgebrochene Studienmedikamente und wurden 24 Wochen lang behandelt. In dieser Kohorte hatten nur sehr wenige Probanden in jedem Behandlungsarm HBV -DNA <300 copies/mL by PCR at the end of follow-up. At the end of follow-up 126 (46%) Baraclude subjects Und 84 (34%) lamivudine subjects had ALT ≤1 × ULN.

Lamivudin-refraktisch Subjects

Unter lamivudin-refraktären Probanden (Studie AI463026) 77 (55%) mit Baraclude behandelte Probanden und 3 (2%) Lamivudin-Probanden setzten die blindende Behandlung bis zu 96 Wochen fort. In dieser Kohorte von Baraclude -Probanden erreichte 31 (40%) Probanden HBV -DNA <300 copies/mL 62 (81%) subjects had ALT ≤1 × ULN Und 8 (10%) subjects demonstrated HBEAG -Serokonversion at the end of dosing.

Ergebnisse bei pädiatrischen Themen

Die Pharmakokinetiksicherheit und die antivirale Aktivität von Baraclude bei pädiatrischen Probanden wurden zunächst in der Studie AI463028 bewertet. Vierundzwanzig Behandlungsnaive und 19 lamivudin-erleichterte HBEAG-positive pädiatrische Probanden 2 bis weniger als 18 Jahre mit kompensierten chronischen Hepatitis-B-Virus-Infektionen und erhöhten ALT wurden mit Baraclude 0,015 mg/kg (bis zu 0,5 mg) oder 0,03 mg/kg (bis 1 mg) behandelt (bis 1 mg). Achtundfünfzig Prozent (14/24) von Behandlungsnaiven und 47% (9/19) von Lamivudin-erleichterten Probanden erreichten HBV-DNA <50 IU/mL at Week 48 Und ALT normalized in 83% (20/24) of treatment-naive Und 95% (18/19) of lamivudine-experienced subjects.

Sicherheit und antivirale Wirksamkeit wurden in der Studie AI463189 Eine Studie über Baraclude bei 180 Nucleosid-Inhibitor-Behandlung-enne pädiatrische Probanden 2 bis weniger als 18 Jahre Alter mit HBEAG-positiver chronischer Hepatitis-B-Infektion für die Erkrankung der Lebererkrankungen und zur Erhöhung der ALT bestätigt. Die Probanden wurden randomisiert 2: 1, um eine blinde Behandlung mit Baraclude von 0,015 mg/kg bis zu 0,5 mg/Tag (n = 120) oder Placebo (n = 60) zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach Altersgruppe geschichtet (2 bis 6 Jahre;> 6 bis 12 Jahre; und> 12 bis <18 years). Baseline demographics Und HBV disease characteristics were comparable between the 2 treatment arms Und across age cohorts. At study entry the mean HBV DN / A was 8.1 log ₁₀ Iu/ml und gemein, war 103 u/l. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein Verbund von HBEAG -Serokonversion und Serum -HBV -DNA <50 IU/mL at Week 48 assessed in the first 123 subjects reaching 48 weeks of blinded treatment. Twenty-four percent (20/82) of subjects in the Baraclude-treated group Und 2% (1/41) of subjects in the placebo-treated group met the primary endpoint. Forty-six percent (38/82) of Baraclude-treated subjects Und 2% (1/41) of placebo-treated subjects achieved HBV DN / A <50 IU/mL at Week 48. ALT normalization occurred in 67% (55/82) of Baraclude-treated subjects Und 22% (9/41) of placebo-treated subjects; 24% (20/82) of Baraclude-treated subjects Und 12% (5/41) of placebo-treated subjects had HBEAG -Serokonversion.

Patienteninformationen für Baraclude

Baraclude®
(Bär Ah ungeschickt) (Entercavior) Tabletten

Baraclude®
A

Lesen Sie diese Patienteninformationen, bevor Sie anfangen, Baraclude zu nehmen, und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Es kann neue Informationen geben. Diese Informationen treten nicht mit Ihrem Gesundheitsdienstleister über Ihre Krankheit oder Behandlung ein.

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Baraclude wissen sollte?

1. Ihre Hepatitis -B -Virus (HBV) kann sich verschlimmern, wenn Sie aufhören, Baraclude zu nehmen. Dies geschieht normalerweise innerhalb von 6 Monaten nach dem Anhalten von Baraclude.

• Nehmen Sie Baraclude genau wie vorgeschrieben.
• Laufen Sie nicht aus Baraclude aus.
• Stoppen Sie Baraclude nicht, ohne mit Ihrem Gesundheitsdienstleister zu sprechen.
• Ihr Gesundheitsdienstleister sollte Ihre Gesundheit überwachen und regelmäßige Blutuntersuchungen durchführen, um Ihre Leber zu überprüfen, wenn Sie die Einnahme von Baraclude nicht mehr einnehmen.

2. Wenn Sie HIV haben oder bekommen, die bei der Einnahme von Baraclude nicht mit Medikamenten behandelt werden, kann das HIV -Virus Resistenz gegen bestimmte HIV -Medikamente entwickeln und schwieriger zu behandeln. Sie sollten einen HIV -Test erhalten, bevor Sie anfangen, Baraclude zu nehmen, und jederzeit danach, wenn Sie die Chance haben, dass Sie HIV ausgesetzt waren.

Baraclude can cause serious side effects including:

Laktatazidose (Aufbau von Säure im Blut). Einige Menschen, die Baraclude oder Medikamente wie Baraclude (ein Nukleosidanalogon) eingenommen haben, haben eine schwerwiegende Erkrankung entwickelt, die als Laktatazidose bezeichnet wird. Laktatazidose ist ein schwerwiegender medizinischer Notfall, der zu Tod führen kann. Laktatazidose muss im Krankenhaus behandelt werden. Berichte über Laktatazidose mit Baraclude betrafen im Allgemeinen Patienten, bei denen aufgrund ihrer Lebererkrankung oder anderer Krankheiten schwer erkrankt waren.

Rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister sofort an, wenn Sie die folgenden Anzeichen oder Symptome einer Laktatazidose erhalten:

• Sie fühlen sich sehr schwach oder müde.
• Sie haben ungewöhnliche (nicht normale) Muskelschmerzen.
• Sie haben Probleme beim Atmen.
• Sie haben Magenschmerzen mit Übelkeit und Erbrechen.
• Sie fühlen sich vor allem in Ihren Armen und Beinen kalt.
• Sie fühlen sich schwindelig oder benommen.
• Sie haben einen schnellen oder unregelmäßigen Herzschlag.

4. Ernsthafte Leberprobleme. Einige Menschen, die Medikamente wie Baraclude eingenommen haben, haben schwerwiegende Leberprobleme entwickelt, die als Hepatotoxizität mit Lebervergrößerung (Hepatomegalie) und Fett in der Leber (Steatose) bezeichnet werden. Hepatomegalie mit Steatose ist ein schwerwiegender medizinischer Notfall, der zu Tod führen kann.

Rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister sofort an, wenn Sie die folgenden Anzeichen oder Symptome von Leberproblemen erhalten:

• Ihre Haut oder der weiße Teil Ihrer Augen wird gelb (Gelbsucht).
• Dein Urin wird dunkel.
• Ihr Stuhlgang (Stuhl) dreht die Farbe in der Farbe.
• Sie haben keine Lust mehr für mehrere Tage oder länger.
• Sie fühlen sich krank in Ihrem Magen (Übelkeit).
• Sie haben niedrigere Magenschmerzen.

Es ist möglicherweise wahrscheinlicher, dass Sie eine Laktatazidose oder schwerwiegende Leberprobleme haben, wenn Sie sehr übergewichtig sind oder seit langem analoge Medikamente wie Baraclude Nukleosid -Medikamente einnehmen.

Was ist Baraclude?

Baraclude is a prescription medicine used to treat chronic hepatitis B virus (HBV) in adults Und children 2 years of age Und older who have active liver disease.

• Baraclude will not cure HBV.
• Baraclude may lower the amount of HBV in the body.
• Baraclude may lower the ability of HBV to multiply Und infect new liver cells.
• Baraclude may improve the condition of your liver.
• Es ist nicht bekannt, ob Baraclude Ihre Chancen auf Leberkrebs oder Leberschäden (Zirrhose) verringert, die durch chronische HBV -Infektionen verursacht werden können.
• Es ist nicht bekannt, ob Baraclude sicher und wirksam für die Verwendung bei Kindern im Alter von weniger als 2 Jahren ist.

Was soll ich meinem Gesundheitsdienstleister sagen, bevor ich Baraclude einnehme?

Bevor Sie Baraclude nehmen, teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister, wenn Sie:

• Nierenprobleme haben. Ihre Baraclude -Dosis oder -plan muss möglicherweise geändert werden.
• habe schon einmal Medikamente für HBV erhalten. Einige Menschen, insbesondere diejenigen, die bereits mit bestimmten anderen Medikamenten für eine HBV -Infektion behandelt wurden, können Resistenz gegen Baraclude entwickeln. Diese Menschen können weniger von der Behandlung mit Baraclude profitieren und sich nach dem Auftreten eines resistenten Virus möglicherweise verschlechtern. Ihr Gesundheitsdienstleister testet regelmäßig das Hepatitis -B -Virus in Ihrem Blut.
• andere Erkrankungen haben.
• sind schwanger oder planen, schwanger zu werden. Es ist nicht bekannt, ob Baraclude Ihrem ungeborenen Baby schadet. Sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister, wenn Sie schwanger sind, oder planen Sie, schwanger zu werden. Antiretrovirales Schwangerschaftsregister. Wenn Sie Baraclude nehmen, während Sie schwanger sind, sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister darüber, wie Sie am Baraclude Antiretroviral -Schwangerschaftsregister teilnehmen können. Der Zweck des Schwangerschaftsregisters ist es, Informationen über die Gesundheit von Ihnen und Ihrem Baby zu sammeln.
• stillen oder planen zu stillen. Es ist nicht bekannt, ob Baraclude in Ihre Muttermilch gelangen kann. Sie und Ihr Gesundheitsdienstleister sollten entscheiden, ob Sie Baraclude oder Stillen nehmen.

Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister über alle Medikamente, die Sie einnehmen einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente Vitamine und Kräuterpräparate. Sagen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister vor allem, wenn Sie in der Vergangenheit ein Medikament zur Behandlung von HBV eingenommen haben.

Kennen Sie die Medikamente, die Sie einnehmen. Behalten Sie eine Liste Ihrer Medikamente bei, um Ihren Gesundheitsdienstleister und Apotheker zu zeigen, wenn Sie ein neues Medikament erhalten.

Wie soll ich Baraclude nehmen?

• Nehmen Sie Baraclude genau so, wie Ihr Gesundheitsdienstleister es Ihnen sagt.
• Ihr Gesundheitsdienstleister wird Ihnen sagen, wie viel Baraclude zu nehmen ist.
• Ihr Gesundheitsdienstleister wird Ihnen sagen, wann und wie oft Baraclude einnimmt.
• Nehmen Sie Baraclude mit leerem Magen mindestens 2 Stunden nach einer Mahlzeit und mindestens 2 Stunden vor der nächsten Mahlzeit.
• Wenn Sie eine orale Lösung von Baraclude einnehmen oder Ihrem Kind die Dosis sorgfältig mit dem Dosierungslöffel wie folgt messen:
• Halten Sie den Dosierungslöffel in einer aufrechten (vertikalen) Position und füllen Sie ihn langsam an der Messlinie am Dosierungslöffel, der der vorgeschriebenen Dosis entspricht. Bringen Sie den Dosierungslöffel auf Augenhöhe, um sicherzustellen, dass der Niveau der oralen Lösung der Baraclude an der richtigen Messlinie liegt (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1

• Wenn der Dosierungslöffel auf Augenhöhe mit den Messlinien hält, prüfen Sie, ob er bis zur richtigen Messlinie gefüllt wurde. Die Oberseite der mündlichen Lösung der Baraclude im Dosierungslöffel sieht nicht flach aus. Messen Sie die Dosis der oralen Lösung von Baraclude am Boden der Kurve. Ihre Dosis der oralen Lösung von Baraclude wird korrekt gemessen, wenn der Boden der Kurve mit der Messlinie der vorgeschriebenen Dosis ausgerichtet ist. Als Beispiel zeigt Abbildung 2 den richtigen Weg, um eine 5 -ml -Dosis Baraclude zu messen (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2

• • Baraclude Oral Solution should be swallowed directly from the dosing spoon.
  • Baraclude Oral Solution should not be mixed with water or any other liquid.
  • Nach jeder Verwendung den Dosierungslöffel mit Wasser ausspülen und lufttrocknen lassen.
  • Wenn Sie den Dosierungslöffel verlieren, rufen Sie Ihren Apotheker oder Gesundheitsdienstleister an, um Anweisungen zu erhalten.
• Ändern Sie Ihre Dosis nicht oder hören Sie nicht auf, Baraclude zu nehmen, ohne mit Ihrem Gesundheitsdienstleister zu sprechen.
• Wenn Sie eine Dosis Baraclude verpassen Nehmen Sie es so, sobald Sie sich erinnern, und nehmen Sie dann Ihre nächste Dosis zur regulären Zeit. Wenn es fast Zeit für Ihre nächste Dosis ist, überspringen Sie die verpasste Dosis. Nehmen Sie keine zwei Dosen gleichzeitig. Rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister oder Apotheker an, wenn Sie nicht sicher sind, was zu tun ist.
• Wenn Ihr Angebot an Baraclude beginnt, Ihren Gesundheitsdienstleister oder Ihre Apotheke für eine Nachfüllung zu betreiben. Laufen Sie nicht aus Baraclude aus.
• Wenn Sie zu viel Baraclude nehmen Rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister an oder gehen Sie sofort in die nächste Notaufnahme.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Baraclude?

Baraclude may cause serious side effects. Sehen Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Baraclude wissen sollte?

Die häufigsten Nebenwirkungen von Baraclude sind:

• Kopfschmerzen
• Müdigkeit
• Schwindel
• Brechreiz

Sagen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister, wenn Sie einen Nebeneffekt haben, der Sie stört oder der nicht verschwindet.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Baraclude. Weitere Informationen finden Sie in Ihrem Gesundheitsdienstleister oder Apotheker.

Rufen Sie Ihren Arzt an, um medizinische Beratung zu Nebenwirkungen zu erhalten. Sie können der FDA bei 1-800-FDA-1088 Nebenwirkungen melden.

Wie soll ich Baraclude aufbewahren?

• Speichern Sie Baraclude -Tabletten oder orale Lösung bei Raumtemperatur zwischen 68 ° F und 77 ° F (25 ° C).
• Halten Sie Baraclude -Tabletten in einem dicht geschlossenen Behälter.
• Speichern Sie Baraclude -Tabletten oder Baraclude Mundlösung im Originalkarton und halten Sie den Karton aus dem Licht fern.
• Werfen Sie sicher, dass Baraclude veraltet ist oder nicht mehr benötigt wird. Entsorgen Sie ungenutzte Medikamente durch Community-Back-Entsorgungsprogramme, sofern verfügbar, oder platzieren Sie Baraclude in einem nicht wiederzuverständlichen geschlossenen Container im Haushaltsmüll.

Halten Sie Baraclude und alle Medikamente außerhalb der Reichweite der Kinder.

Allgemein information about the safe Und effective use of Baraclude

Baraclude does not stop you from spreading the hepatitis B virus (HBV) to others by sex sharing needles or being exposed to your blood. Talk with your healthcare provider about safe sexual practices that protect your partner. Never share needles. Do not share personal items that can have blood or body fluids on them like toothbrushes or razor blades. A shot (vaccine) is available to protect people at risk from becoming infected with HBV.

Medikamente werden manchmal für andere Zwecke als die in einem Patienteninformationsblatt aufgeführten Zwecke verschrieben. Verwenden Sie keine Baraclude für eine Erkrankung, für die sie nicht verschrieben wurde. Geben Sie anderen Menschen keine Baraclude, auch wenn sie die gleichen Symptome haben, die Sie haben. Es kann ihnen schaden.

Diese Blätterblätterung für Patienteninformationen fasst die wichtigsten Informationen über Baraclude zusammen. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister. Sie können Ihren Gesundheitsdienstleister oder Apotheker um Informationen über Baraclude bitten, die für Angehörige der Gesundheitsberufe geschrieben wurden.

Weitere Informationen finden Sie unter www.baraclude.com oder unter 1-800-321-1335.

Was sind die Zutaten in Baraclude?

Wirkstoff: Entecavir

Inaktive Inhaltsstoffe in Baraclude -Tabletten: Lactose -Monohydrat -mikrokristallines Cellulose -Crospovidon -Povidon -Magnesium -Stearat.

Tablettenfilmbedeckung: Titan-Dioxid-Hypromellose-Polyethylenglykol 400 Polysorbat 80 (nur 0,5 mg Tablette) und Eisenoxidrot (nur 1 mg Tablette).

Inaktive Inhaltsstoffe in der oralen Lösung von Baraclude: Maltitol -Natriumcitrat -Zitronensäure -Methylparaben -Propylparaben und Orangengeschmack.

Diese Patienteninformationen wurden von der US -amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen.