Bextra

Schwerwiegende Hautreaktionen

(Siehe Warnungen - schwerwiegende Hautreaktionen)

• Bei Patienten, die Bextra erhalten, wurden schwerwiegende Hautreaktionen (z. Einige dieser Reaktionen haben zum Tod geführt.
• Die Patienten scheinen innerhalb der ersten 2 Wochen der Behandlung ein höheres Risiko für diese Ereignisse zu haben, aber diese können jederzeit während der Behandlung auftreten.
• Die gemeldete Rate dieser schwerwiegenden Hautereignisse scheint für Bextra im Vergleich zu anderen Cox-2-Wirkstoffen größer zu sein.
• Bextra sollte bei der ersten Erscheinung von Hautausschlagsschleimhautläsionen oder einem anderen Anzeichen von Überempfindlichkeit dis fortgesetzt werden.

Beschreibung für Bextra

Valdecoxib ist chemisch als 4- (5-Methyl-3-Phenyl-4-Isoxazolyl) Benzenesulfonamid bezeichnet und ist ein Diagrylsuxazol. Es hat die folgende chemische Struktur:

Die empirische Formel für Valdecoxib ist c ₁₆ H ₁₄ N ₂ O ₃ S und das Molekulargewicht beträgt 314,36. Valdecoxib ist ein weißes kristallines Pulver, das in Wasser (10 & mgr; g/ml) bei 25 ° C und pH 7,0 in Methanol und Ethanol und in organischen Lösungsmitteln und alkalischen (pH = 12) wässrigen Lösungen relativ unlöslich ist.

Bextra -Tabletten zur oralen Verabreichung enthalten entweder 10 mg oder 20 mg Valdecoxib. Inaktive Inhaltsstoffe umfassen laktosemonohydratmikrokristalline Cellulose -Pregelatinisierte stärkem Croscarmellose -Natrium -Magnesium -Stearat -Hypromellose -Polyethylenglykol -Polysorbat 80 und Titaniumdioxid.

Verwendung für Bextra

Bextra -Tablets sind angegeben:

• Zur Linderung der Anzeichen und Symptome einer Arthrose und der adulten rheumatoiden Arthritis.
• Zur Behandlung von primären Dysmenorrhoe.

Dosierung für Bextra

Arthrose und erwachsene rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Dosis von Bextra -Tabletten zur Linderung der Anzeichen und Symptome von Arthritis beträgt 10 mg einmal täglich.

Primäre Dysmenorrhoe

Die empfohlene Dosis von Bextra -Tabletten zur Behandlung von primären Dysmenorrhoe beträgt bei Bedarf 20 mg zweimal täglich.

Wie geliefert

Bextra Tablets 10 mg sind weiße filmbeschichtete und mit Kapsel geformte 10 auf der einen Seite mit einer vier spitzen Sternform auf der anderen Seite als:

NDC -Zahlengröße

0025-1975-31 Flasche von 100
0025-1975-51 Flasche von 500
0025-1975-34 Karton von 100 Einheiten-Dosis

Bextra Tabletten 20 mg sind weiße filmbeschichtete und mit Kapsel geformte 20 auf der einen Seite mit einer vier spitzen Sternform auf der anderen Seite als:

NDC -Zahlengröße

0025-1980-31 Flasche von 100
0025-1980-51 Flasche von 500
0025-1980-34 Karton mit 100 Einheiten-Dosis

Symptome des Morgens nach der Pille

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Ausflüge mit 15–30 ° C (59–86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur].

Verteilt von: G.D.Searle LLC Divison von Pfizer Inc. NY 10017. Überarbeitet: Februar 2006

Nebenwirkungen for Bextra

Von den mit Bextra -Tabletten behandelten Patienten in kontrollierten Arthritis -Studien waren 2665 Patienten mit OA und 2684 Patienten mit RA. Mehr als 4000 Patienten haben eine chronische tägliche Gesamtdosis von Bextra 10 mg oder mehr erhalten. Mehr als 2800 Patienten haben mindestens 6 Monate lang 10 mg (10 mg/Tag oder mehr) und 988 davon haben seit mindestens 1 Jahr Bextra.

Arthrose und rheumatoide Arthritis

Tabelle 4 listet alle unerwünschten Ereignisse auf, unabhängig von der Kausalität, die bei ≥2,0% der Patienten auftrat, die in Studien von drei Monaten oder länger aus 7 kontrollierten Studien, die bei Patienten mit OA oder RA durchgeführt wurden, eine Placebo und/oder eine positive Kontrollgruppe umfasste.

Tabelle 4 unerwünschte Ereignisse mit Inzidenz von ≥ 2,0% in Valdecoxib -Behandlungsgruppen: kontrollierte Arthritis -Studien von drei Monaten oder länger

In diesen klinischen und aktiv kontrollierten klinischen Studien betrug die Abbruchrate aufgrund unerwünschter Ereignisse 7,5% bei Arthritis-Patienten, die Valdecoxib 10 mg täglich 7,9% für Arthritis-Patienten erhielten, die Valdecoxib 20 mg täglich und 6,0% für Patienten erhalten, die Placebo erhalten.

In den sieben kontrollierten OA- und RA -Studien traten die folgenden unerwünschten Ereignisse bei 0,1 bis 1,9% der Patienten auf, die täglich mit Bextra 10–20 mg behandelt wurden.

Anwendungsstanderkrankungen : Cellulitis Dermatitis Kontakt

Herz -Kreislauf : Verschärfte Hypertonie -Aneurysm

Zentrales peripheres Nervensystem : Hypoästhesie -Miggie -Neuralgie -Neuropathie Parästhesie Tremor zu Twitching Schwindel Schwindeln

Endokrin : Kropf

Weibliche Fortpflanzung : Amenorrhoe -Dysmenorrhoe Leukorrhoe Mastitis Menstruationsstörung Menorrhagie Menstruationsbläher -Vaginalblutung

Magen -Darm : Abnormal stools constipation diverticulosis dry mouth duodenal ulcer duodenitis eructation esophagitis fecal incontinence gastric ulcer gastritis gastroenteritis gastroesophageal reflux hematemesis hematochezia hemorrhoids hemorrhoids bleeding hiatal hernia melena stomatitis stool frequency increased tenesmus tooth disorder vomiting

Allgemein : Allergie schwere allergische Reaktion Asthenie Brustschmerzen Kälte Zyste NOS Ödem verallgemeinertes Gesichtsödem Müdigkeit Fieber Heiße Flushes Halitose Malaise Schmerz Periorbital Schwellungen periphere Schmerzen

Hören und Vestibular : Ohrenabnormalität Ohrschmerz Tinnitus

Herzfrequenz und Rhythmus : Bradykardie -Palpitation Tachykardie

Hemisch : Anämie

Leber- und Gallensystem : Leberfunktion abnormale Hepatitis Alt erhöh

Männliche Fortpflanzung : Impotenz Prostata -Störung

Stoffwechsel und Ernährung : Alkalische Phosphatase erhöhte Bun erhöhte CPK erhöhte Kreatinin erhöhte Diabetes mellitus Glykosurie Gichthypercholesterinämie Hyperglykämie Hyperkalämie Hyperlipämie Hyperurikämie Hypokalzämie Hypokalämie erhöhte Durste erhöhte Gewichtskrimin

Muskuloskelett : Arthralgie Fraktur versehentlich Nackensteifigkeit Osteoporose -Synovitis -Sehnenentzündung

Neoplasma : Brust Neoplasma Lipom Maligne Ovarialzyste

Blutplättchen (Blutungen oder Gerinnung) : Ecchymose Epistaxis Hämatom Nos Thrombozytopenia

Psychiatrisch : Anorexie Angst Appetit erhöhte Verwirrung Depression Depression verschärfte Schlaflosigkeit Nervosität krankhaft träumend Schlämchen

Widerstandsmechanismus Störungen : Herpes simplex Herpes Zoster -Infektion Infektionsinfektion Weichgewebeinfektion Viral Moniliasis Moniliasis Genitaloktitis Medien

Atemweg : Abnormale Atemgeräusche Bronchitis Bronchospasmus husten Dyspnoe Emphysem Laryngitis pneumonia Pharyngitis Pleurisy Rhinitis

Haut und Anhänge : Acne Alopecia Dermatitis Dermatitis Pilz Ekzem Photoempfindlichkeit allergischer Reaktion Pruritus Rasherythematous Hautausschlag makulopapulär Ausschlag Psoriaform Haut Trockenhaut Hypertrophie Haut Ulzeration Schwitzen erhöhte Urtikaria

Besondere Sinne : Perversion schmecken

Harnsystem : Albuminurie Zystitis Dysurie Hämaturie Miktion Häufigkeit erhöhte Pyurien -Inkontinenz -Infektion im Harnweg

Gefäß : CLAUDIKATION Intermittentes Hämangiom erwarb eine Krampfadervene

Vision : Unschärfe Sehkatarakt Bindehaut Blutung

Weiße Zellen- und RES -Störungen : Eosinophilie Leukopenie Leukozytose Lymphadenopathie Lymphangitis Lymphopenie

Andere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die selten gemeldet wurden (geschätzt <0.1%) in clinical trials regardless of causality in patients taking BEXTRA:

Autonomische Nervensystemstörungen : Hypertensive Enzephalopathie Vasospasmus

Herz -Kreislauf : Abnormale Ekg Aortenstenose Vorhofflimmern Carotis -Stenose Koronarthrombose Herzblock Herzklappen Erkrankungen Mitralinsuffizienz Myokardinfarkt Myokardischämie Perikarditis Synkope Thrombophlebitis instabil

Zentrales peripheres Nervensystem : Krämpfe

Endokrin : Hyperparathyreoidismus

Weibliche Fortpflanzung : Zervikale Dysplasie

Magen -Darm : Appendizitis -Colitis mit Blutungsdysphagie Speiseröhre Perforation Magen -Darm -Blutung Ileus Darmverstopfung Peritonitis

Hemisch : Lymphom-ähnliche Störung Pancytopenie

Leber- und Gallensystem : Cholelithiasis

Stoffwechsel : Dehydration

Muskuloskelett : Pathologische Frakturosteomyelitis

Neoplasma : Gutartiges Gehirn -Neoplasma -Blasenkarzinom -Karzinom -Magenkarzinom -Prostatakarzinom -Lungenkarzinom

Blutplättchen (Blutungen oder Gerinnung) : Embolie -Lungenembolie -Thrombose

Psychiatrisch : Manische Reaktionspsychose

Nieren : Akutes Nierenversagen

Widerstandsmechanismus Störungen : Sepsis

Atemweg : APNEA -Pleura -Erguss Lungenödeme Lungenfibrose Lungeninfarkt Lungenblutsblutung Atemwege -Insuffizienz

Haut : Basales Zellkarzinom maligneres Melanom

Harnsystem : Pyelonephritis Nierenkalkül

Vision : Netzhautablösung

Nachmarkterfahrung

Die folgenden Reaktionen wurden während der Verwendung von Bextra nach dem Stempeln identifiziert. Diese Reaktionen wurden für die Einbeziehung ausgewählt, entweder aufgrund ihrer Schwere berichtete, eine mögliche kausale Beziehung zu Bextra oder eine Kombination dieser Faktoren. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet wurden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder eine kausale Beziehung zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Allgemein : Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer Reaktionen und Angioödem)

Magen -Darm : Pankreatitis

Haut und Anhänge : Erythema Multiforme Exfoliative Dermatitis Stevens-Johnson-Syndrom Toxic Epidermal Necrolyse

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Bextra

Die Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Valdecoxib wurden sowohl mit Valdecoxib als auch mit einer schnell hydrolysierten intravenösen Prodrug -Form durchgeführt. In diesem Abschnitt werden die Ergebnisse aus Versuchen unter Verwendung des intravenösen Prodrugs angegeben, da sie sich auf die Rolle von Valdecoxib bei Wechselwirkungen mit Arzneimitteln beziehen.

Allgemein

Beim Menschen wird der Valdecoxib -Stoffwechsel überwiegend über CYP 3A4 und 2C9 vermittelt, wobei die Glucuronidation ein weiterer (20%) Stoffwechselweg ist. In -vitro -Studien zeigen, dass Valdecoxib ein mäßiger Inhibitor von CYP 2C19 (IC50 = 6 μg/ml oder 19 μM) und 2C9 (IC50 = 13 μg/ml oder 41 μm) und ein schwacher Inhibitor von CYP 2D6 (IC50 = 31 μg/ml oder 100 μm) und 3a4 (IC50 = 44 μg/ml oder 100 μm) ist.

Aspirin

Eine gleichzeitige Verabreichung von Aspirin mit Valdecoxib kann im Vergleich zu Valdecoxib allein zu einem erhöhten Risiko für GI -Ulzerationen und Komplikationen führen. Aufgrund des Mangels an Anti-PlaTelet-Effekt ist Valdecoxib kein Ersatz für Aspirin für die kardiovaskuläre Prophylaxe.

In einer parallelen Gruppen-Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie, in der die intravenöse Prodrug-Form von Valdecoxib bei 40 mg BID (n = 10) gegenüber Placebo (n = 9) verglichen wurde, hatte Valdecoxib keine Wirkung auf die in vitro-Aspirin-vermittelte Hemmung der Arachidonat- oder Kollagen-stimulierten Plätteltmaggregation.

Methotrexat

Valdecoxib 10 mg GEBOT did not show a significant effect on the plasma exposure or renal clearance of methotrexate.

Ace-Inhibitor

Berichten zufolge können NSAIDs die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Inhibitoren verringern. Diese Wechselwirkung sollte bei Patienten berücksichtigt werden, die Bextra gleichzeitig mit Aceinhibitoren einnehmen.

Furosemid

Klinische Studien sowie Nachbeobachtungen haben gezeigt, dass NSAIDs bei einigen Patienten die natriuretische Wirkung von Furosemid und Thiaziden verringern können. Diese Reaktion wurde auf die Hemmung der Nieren -Prostaglandin -Synthese zurückgeführt.

Antikonvulsiva (Phenytoin)

Die Plasmaexposition (AUC) von Valdecoxib (40 mg BID für 12 Tage) war um 27% verringert, wenn sie mit mehreren Dosen (300 mg QD für 12 Tage) Phenytoin (A CYP 3A4 -Induktor) zusammengefasst waren. Patienten, die bereits auf Valdecoxib stabilisiert wurden, sollten eng auf den Verlust der Symptomkontrolle durch Phenytoin gleichzeitig überwacht werden. Valdecoxib hatte keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Phenytoin (A CYP 2C9 und CYP 2C19 -Substrat).

Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit anderen Antikonvulsiva wurden nicht durchgeführt. Die routinemäßige Überwachung sollte durchgeführt werden, wenn die Therapie mit Bextra bei Patienten mit Antikonvulsiva -Therapie entweder eingeleitet oder abgesetzt wird.

Dextromethorphan

Dextromethorphan is primarily metabolized by CYP 2D6 Und to a lesser extent by 3A4. Coadministration with valdecoxib (40 mg GEBOT for 7 days) resulted in a significant increase in dextromethorphan plasma levels suggesting that at these doses valdecoxib is a weak inhibitor of 2D6. Even so dextromethorphan plasma concentrations in the presence of high doses of valdecoxib were almost 5- fold lower than those seen in CYP 2D6 poor metabolizers suggesting that dose adjustment is not necessary.

Lithium

Valdecoxib 40 mg GEBOT for 7 days produced significant decreases in lithium serum clearance (25%) Und renal clearance (30%) with a 34% higher serum exposure compared to lithium alone. Lithium serum concentrations should be monitored closely when initiating or changing therapy with BEXTRA in patients receiving lithium. Lithium carbonate (450 mg GEBOT for 7 days) had no effect on valdecoxib pharmacokinetics.

Warfarin

Die Wirkung von Valdecoxib auf die antikoagulante Wirkung von Warfarin (1–8 mg/Tag) wurde bei gesunden Probanden durch gleichzeitige Verabreichung von Bextra 40 mg BID für 7 Tage untersucht. Valdecoxib führte zu einem statistisch signifikanten Anstieg der Plasmaplasma-Expositionen von R-Warfarin- und S-Warfarin (12% bzw. 15%) sowie der pharmakodynamischen Effekte (Prothrombinzeit, die als INR) von Warfarin gemessen wurde. Während die mittleren INR-Werte mit der gleichzeitigen Verabreichung von Valdecoxib nur geringfügig erhöht waren, wurde die tägliche Variabilität der einzelnen INR-Werte erhöht. Die Antikoagulans -Therapie sollte insbesondere in den ersten Wochen nach der Initiierung der Therapie mit Bextra bei Patienten, die Warfarin oder ähnliche Wirkstoffe erhalten, überwacht werden.

Fluconazol und Ketoconazol

Ketoconazol und Fluconazol sind überwiegend CYP 3A4- bzw. 2C9 -Inhibitoren. Die gleichzeitige Verabreichung der Einzeldosis von Valdecoxib 20 mg mit mehreren Dosen von Ketoconazol und Fluconazol führte zu einem signifikanten Anstieg der Exposition von Valdecoxib. Die Plasmaexposition (AUC) gegenüber Valdecoxib war im Zusammenhang mit Fluconazol um 62% und 38%, wenn sie mit Ketoconazol koadministriert wurde.

Glyburide

Glyburide is a CYP 2C9 substrate. Coadministration of valdecoxib (10 mg GEBOT for 7 days) with glyburide (5 mg QD or 10 mg GEBOT) did not affect the pharmacokinetics (exposure) of glyburide. Coadministration of valdecoxib (40 mg GEBOT (day 1) Und 40 mg QD (days 2–7)) with glyburide (5 mg QD) did not affect either the pharmacokinetics (exposure) or the pharmacodynamics (blood glucose Und insulin levels) of glyburide. Coadministration of valdecoxib (40 mg GEBOT (day 1) Und 40 mg QD (days 2– 7)) with glyburide (10 mg glyburide GEBOT) resulted in 21% increase in glyburide AUC(0–12hr) Und a 16% increase in glyburide Cmax leading to a 16%decrease in glucose AUC(0–24hr). Insulin parameters were not affected. Because changes in glucose concentrations with valdecoxib coadministration were within the normal variability Und individual glucose concentrations were above or near 70 mg/dL dose adjustment for glyburide (5 mg QD Und 10 mg GEBOT) with valdecoxib coadministration (up to 40 mg QD) is not indicated. Coadministration of glyburide with doses higher than 40 mg valdecoxib (e.g. 40 mg GEBOT) has not been studied.

Omeprazol

Omeprazol is a CYP 3A4 substrate Und CYP 2C19 substrate Und inhibitor. Valdecoxib steady state plasma concentrations (40 mg GEBOT) were not affected significantly with multiple doses of omeprazole (40 mg QD). Coadministration with valdecoxib increased exposure of omeprazole (AUC) by 46%. Drugs whose absorption is sensitive to pH may be negatively impacted by concomitant administration of omeprazole Und valdecoxib. However because higher doses (up to 360 mg QD) of omeprazole are tolerated in Zollinger-Ellison (ZE) patients no dose adjustment for omeprazole is recommended at current doses. Coadministration of valdecoxib with doses higher than 40 mg QD omeprazole has not been studied.

Orale Kontrazeptiva

Valdecoxib (40 mg GEBOT) did not induce the metabolism of the combination oral contraceptive norethindrone/ethinyl estradiol (1 mg/0.035 mg combination Ortho-Novum 1/35 ^® ). Gleichzeitige Verabreichung von Valdecoxib und Ortho-novum 1/35 ^® erhöhte die Exposition von Norethindrone und Ethinyl -Östradiol um 20% bzw. 34%. Obwohl das Risiko für den Verlust der Verhütungswirksamkeit wenig besteht, ist die klinische Bedeutung dieser erhöhten Expositionen in Bezug auf die Sicherheit nicht bekannt. Diese erhöhten Expositionen von Norethindrone und Ethinyl -Östradiol sollten bei der Auswahl eines oralen Kontrazeptiven für Frauen berücksichtigt werden, die Valdecoxib einnehmen.

Diazepam

Diazepam (Valium ^® ) ist ein CYP 3A4- und CYP 2C19 -Substrat. Die Plasmaexposition von Diazepam (10 mg BID) war nach Verabreichung von Valdecoxib (40 mg BID) 12 Tage um 28% erhöht, während die Plasma -Exposition von Valdecoxib (40 mg BID) nach der Verabreichung von Diazepam (10 mg BID) 12 Tage lang nicht wesentlich erhöht wurde. Obwohl die Größe der Veränderungen der Diazepam -Plasma -Exposition beim Koadministerium mit Valdecoxib nicht ausreichte, um Dosierungsanpassungen zu rechtfertigen, können Patienten verstärkte sedative Nebenwirkungen haben, die durch eine erhöhte Exposition von Diazepam unter diesem Umstand verursacht wurden. Die Patienten sollten vor gefährlichen Aktivitäten gewarnt werden, die eine vollständige geistige Wachsamkeit erfordern, z. B. Betriebsmaschinen oder Fahren eines Kraftfahrzeugs.

Warnungen for Bextra

Magen -Darm (GI) Effects — Risk Of GI Ulceration Bleeding And Perforation

Eine schwerwiegende Magen-Darm-Toxizität wie blutende Geschwüre und Perforation des Magendündedarms oder des Dickdarms kann jederzeit mit oder ohne Warnsymptome bei Patienten auftreten, die mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten (NSAIDs) behandelt werden. Kleinere Magen -Darm -Probleme wie Dyspepsie sind häufig und können jederzeit während der NSAID -Therapie auftreten. Daher sollten Ärzte und Patienten auch in Abwesenheit früherer GI -Trakt -Symptome auf Ulzerationen und Blutungen wachsam bleiben. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer schwerwiegenden GI -Toxizität und über die zu ergreifen, wenn sie auftreten, informiert werden. Der Nutzen der periodischen Laborüberwachung wurde weder nachgewiesen noch angemessen bewertet. Nur einer von fünf Patienten, die ein schwerwiegendes oberes GI -unerwünschter Ereignis bei der NSAID -Therapie entwickeln, ist symptomatisch. Es wurde gezeigt, dass bei etwa 1% der Patienten, die 3 bis 6 Monate lang behandelt wurden, und 2–4% der Patienten, die ein Jahr lang behandelt wurden, bei etwa 1% der Patienten, die für 3 bis 6 Monate behandelt wurden, eine Bruttoblutung oder Perforation der oberen GI -Geschwüre auftreten. Diese Trends erhöhen so die Wahrscheinlichkeit, dass im Verlauf der Therapie ein ernstes GI -Ereignis zu entwickeln ist. Selbst kurzfristige Therapie ist jedoch nicht ohne Risiko.

NSAIDs sollten bei Patienten mit Vorgeschichte von Ulkuserkrankungen oder Magen -Darm -Blutungen mit äußerster Vorsicht verschrieben werden. Die meisten spontanen Berichte über tödliche GI -Ereignisse sind bei älteren oder geschwächten Patienten, und daher sollte bei der Behandlung dieser Bevölkerung besondere Sorgfalt vorgesehen werden. Bei hohen Risiko -Patienten sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.

Studien haben gezeigt, dass Patienten mit a Vorgeschichte von Peptika -Ulkuserkrankungen und/oder Magen -Darm -Blutungen und die NSAIDs verwenden, hat ein höheres Risiko für die Entwicklung einer GI-Blutung als Patienten mit keinem dieser Risikofaktoren. Zusätzlich zu einer früheren Vorgeschichte von Ulkuserkrankungen Pharmakoepidemiologische Studien haben mehrere andere Co-Therapien oder komorbiden Erkrankungen identifiziert, die das Risiko für GI-Blutungen erhöhen können: Behandlung mit oralen Kortikosteroidenbehandlung mit Antikoagulanzien längerer Dauer der NSAID-Therapie, die Alkoholismus rauchen, Alter und schlechter allgemeiner Gesundheitszustand. (Sehen Klinische Studien - Sicherheitsstudien. )

Schwerwiegende Hautreaktionen

Valdecoxib contains a sulfonamide moiety Und patients with a known history of a sulfonamide allergy may be at a greater risk of skin reactions. Patients without a history of sulfonamide allergy may also be at risk for serious skin reactions .

Schwerwiegende Hautreaktionen, einschließlich Erythema Multiforme Stevens -Johnson -Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse, wurden durch die Überwachung der Überwachung von Patienten bei Patienten, die Bextra erhalten, berichtet (siehe unerwünschte Reaktionen -Nachmarkterfahrung). Es wurden Todesfälle aufgrund des Stevens -Johnson -Syndroms und des toxischen epidermalen Nekrolys berichtet. Die Patienten scheinen ein höheres Risiko für diese Ereignisse zu Beginn der Therapie mit dem Einsetzen des Ereignisses in den meisten Fällen innerhalb der ersten zwei Behandlungwochen ausgesetzt zu sein. Bextra sollte beim ersten Auftreten von Hautausschlagsschleimhautläsionen oder einem anderen Anzeichen von Überempfindlichkeit abgesetzt werden. Bei anderen COX-2-Inhibitoren wurden während des Nachmarkterlebnisses schwerwiegende Hautreaktionen mit anderen COX-2-Inhibitoren berichtet. Die gemeldete Rate dieser Ereignisse scheint für Bextra im Vergleich zu anderen COX-2-Wirkstoffen größer zu sein (siehe WARNUNGSCHAFT-schwerwiegende Hautreaktionen).

Anaphylaktoidreaktionen

Bei Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen und Angioödeme) wurden bei Patienten, die Bextra erhalten Nebenwirkungen - Nachmarkterfahrung ). Diese Fälle sind bei Patienten mit und ohne Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf Sulfonamide aufgetreten (siehe Kontraindikationen ). Bextra sollte Patienten mit der Aspirin -Triade nicht gegeben werden. Dieser Symptomkomplex tritt typischerweise bei asthmatischen Patienten auf, bei denen Rhinitis mit oder ohne Nasenpolypen auftritt oder die nach der Einnahme von Aspirin oder anderen NSAIDs schwere potenziell tödliche Bronchospasmus aufweisen (siehe Kontraindikationen Und VORSICHTSMASSNAHMEN - bereits vorhandenes Asthma ).

Notfallhilfe sollte in Fällen gesucht werden, in denen eine Anaphylaktoidreaktion auftritt.

Bypass -Transplantatoperation der Koronararterie

Patienten, die mit Bextra wegen Schmerzen nach einer Bypass -Bypass -Operation der Koronararterien behandelt wurden, haben ein höheres Risiko für kardiovaskuläre/thromboembolische Ereignisse, die tiefe vortramme Infektionen oder S -Ternale Wundkomplikationen sind. Bextra ist daher für die Behandlung von postoperativen Schmerzen nach CABG -Operation kontraindiziert. (Siehe Kontraindikationen und klinische Studien-Sicherheitsstudien).

Fortgeschrittene Nierenerkrankung

Über den sicheren Einsatz von Bextra -Tabletten bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung sind keine Informationen verfügbar. Daher wird bei diesen Patienten die Behandlung mit Bextra nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit Bextra eine enge Überwachung der Nierenfunktion des Patienten eingeleitet werden muss (ist ratsam (ratsam ( VORSICHTSMASSNAHMEN - Niereneffekte ).

Schwangerschaft

In der späten Schwangerschaft sollte Bextra vermieden werden, da dies zu einem vorzeitigen Verschluss des Ductus -Arteriosus führen kann.

Vorsichtsmaßnahmen for Bextra

Allgemein

Es ist nicht zu erwarten, dass Bextra -Tabletten Kortikosteroide ersetzen oder die Insuffizienz von Kortikosteroid behandeln. Eine abrupte Absetzung von Kortikosteroiden kann zu einer Verschlimmerung der Kortikosteroidresiverkrankheiten führen. Patienten mit längerer Kortikosteroid -Therapie sollten ihre Therapie langsam verjüngen lassen, wenn eine Entscheidung getroffen wird, Kortikosteroide abzubrechen.

Was wird Fluocinonid zur Behandlung verwendet?

Die pharmakologische Aktivität von Valdecoxib bei der Reduzierung von Fieber und Entzündung kann den Nutzen dieser diagnostischen Anzeichen bei der Erkennung von Komplikationen mutmaßlicher nicht infektierter schmerzhafter Erkrankungen verringern.

Lebereffekte

Bei bis zu 15% der Patienten, die NSAIDs einnehmen, können Grenzhöhen von einem oder mehreren Lebertests auftreten. Bei etwa 1% der Patienten in klinischen Studien mit NSAIDs wurden bemerkenswerte Erhöhungen von ALT oder AST (ungefähr drei oder mehrmals die Obergrenze von Normalen) berichtet. Diese Laboranomalien können Fortschritte möglicherweise unverändert bleiben oder mit einer fortlaufenden Therapie vorübergehend bleiben. Bei NSAIDs wurden seltene Fälle schwerer Leberreaktionen wie Gelbsucht und tödlicher fulminantes Hepatitis -Lebernekrose und Leberversagen (einige mit tödlichem Ergebnis) berichtet. In kontrollierten klinischen Studien mit Valdecoxib betrug die Inzidenz von Grenzgrenzen (definiert als 1,2- bis 3,0-fach) Lebertests bei Valdecoxib 8,0% und für Placebo 8,4%, während ungefähr 0,3% der Patienten, die Valdecoxib und 0,2% der Patienten einnahmen, als Bilde (definiert als größer als 3-fach) aufgenommen wurden.

Ein Patient mit Symptomen und/oder Anzeichen, die auf Leberfunktionsstörungen hinweisen oder bei denen ein abnormaler Lebertest aufgetreten ist, sollte sorgfältig überwacht werden, um eine schwerwiegendere Leberreaktion während der Therapie mit Bextra zu entwickeln. Wenn klinische Anzeichen und Symptome im Einklang mit der Lebererkrankung entwickeln oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilieausschlag), sollte Bextra abgesetzt werden.

Nieren Effects

Die langfristige Verabreichung von NSAIDs hat zu einer papillären Nierennekrose und anderen Nierenverletzungen geführt. Nierentoxizität wurde auch bei Patienten beobachtet, bei denen Nierenprostelllandine eine kompensatorische Rolle bei der Aufrechterhaltung der Nierenperfusion spielen. Bei diesen Patienten kann die Verabreichung eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels zu einer dosisabhängigen Verringerung der Prostaglandinbildung und der sekundären Nierenblutfluss führen, was eine offene Nierendekompensation auslösen kann. Patienten mit dem größten Risiko dieser Reaktion sind diejenigen mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion Herzinsuffizienz -Leberfunktionsstörung, die Diuretika und Angiotensin -Konvertierenzym (ACE) und ältere Menschen einnehmen. Die Abnahme der NSAID -Therapie folgt normalerweise von der Erholung des Vorbehandlungszustands.

Bei der Initiierung der Behandlung mit Bextra bei Patienten mit beträchtlicher Dehydration sollte Vorsicht geboten werden. Es ist ratsam, zuerst Patienten zu rehydrieren und dann mit der Therapie mit Bextra zu beginnen. Bei Patienten mit bereits bestehender Nierenerkrankungen wird auch Vorsicht empfohlen. (Sehen Warnungen - Fortgeschrittene Nierenerkrankung. )

Hämatologische Wirkungen

Anämie is sometimes seen in patients receiving BEXTRA. Patients on long-term treatment with BEXTRA should have their hemoglobin or hematocrit checked if they exhibit any signs or Symptome of anemia.

BEXTRA beeinflusst im Allgemeinen keine Thrombozytzahlen Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und scheint bei angegebenen Dosierungen keine Thrombozytenaggregation zu hemmen (siehe Klinische Studien - Sicherheitsstudien - Blutplättchen ).

Flüssigkeitsretention und Ödeme

Flüssigkeitsretention und Ödeme wurden bei einigen Patienten beobachtet, die Bextra einnahmen (siehe Nebenwirkungen ). Therefore BEXTRA should be used with caution in patients with fluid retention hypertension or heart failure.

Vorhandener Asthma

Patienten mit Asthma können Aspirin-sensitives Asthma haben. Die Verwendung von Aspirin bei Patienten mit Aspirinempfindlichkeits -Asthma wurde mit schwerem Bronchospasmus in Verbindung gebracht, der tödlich sein kann. Da die Kreuzreaktivität einschließlich Bronchospasmus zwischen Aspirin und anderen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Medikamenten bei solchen Aspirin-sensitiven Patienten bezeichnet wurde, sollte Bextra nicht an Patienten mit dieser Form der Aspirinsensitivität verabreicht werden und sollten bei Patienten mit vorexistierendem Asthma mit Vorsicht verwendet werden.

Labortests

Weil schwerwiegende GI -Traktate und Blutungen ohne Warnsymptome auftreten können, sollten Ärzte auf Anzeichen und Symptome von GI -Blutungen überwachen.

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Valdecoxib was not carcinogenic in rats given oral doses up to 7.5 mg/kg/day for males Und 1.5 mg/kg/day for females (equivalent to approximately 2- to 6-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) or in mice given oral doses up to 25 mg/kg/day for males Und 50 mg/kg/day for females (equivalent to approximately 0.6- to 2.4-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) for two years.

Valdecoxib was not mutagenic in an Ames test or a mutation assay in Chinese hamster ovary (CHO) cells nor was it clastogenic in a chromosome aberration assay in CHO cells or in an in vivo micronucleus test in rat bone marrow.

Valdecoxib did not impair male rat fertility at oral doses up to 9.0 mg/kg/day (equivalent to approximately 3- to 6-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)). In female rats a decrease in ovulation with increased pre- Und post-implantation loss resulted in decreased live embryos/fetuses at doses ≥2 mg/kg/day (equivalent to approximately 2-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr) for valdecoxib). The effects on female fertility were reversible. This effect is expected with inhibition of prostaglUndin synthesis Und is not the result of irreversible alteration of female reproductive function.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

Schwangerschaft Category C

Die Inzidenz von Feten mit Skelettanomalien wie semi-partitieren Thorax-Wirbeln Centra und Fusion Sternebrae war bei Kaninchen bei einer oralen Dosis von 40 mg/kg/Tag etwas höher (gleichwertig mit ungefähr 72-fachen menschlichen Expositionen bei 20 mg qd, wie durch das Auc (0–24HR) gemessen (0–24hr). Valdecoxib war bei Kaninchen bis zu einer oralen Dosis von 10 mg/kg/Tag nicht teratogen (entspricht ungefähr 8-facher menschlicher Expositionen bei 20 mg qD, gemessen am AUC (0–24 Stunden)).

Valdecoxib was not teratogenic in rats up to an oral dose of 10 mg/kg/day (equivalent to approximately 19-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)). There are no studies in pregnant women. However valdecoxib crosses the placenta in rats Und rabbits. BEXTRA should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Nichtteratogene Wirkungen

Valdecoxib caused increased pre- Und post-implantation loss with reduced live fetuses at oral doses ≥10 mg/kg/day (equivalent to approximately 19-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) in rats Und an oral dose of 40 mg/kg/day (equivalent to approximately 72-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) in rabbits throughout organogenesis. In addition reduced neonatal survival Und decreased neonatal body weight when rats were treated with valdecoxib at oral doses ≥6 mg/kg/day (equivalent to approximately 7-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)) throughout organogenesis Und lactation period. No studies have been conducted to evaluate the effect of valdecoxib on the closure of the ductus arteriosus in humans. Therefore as with other drugs known to inhibit prostaglUndin synthesis use of BEXTRA during the third trimester of pregnancy should be avoided.

Arbeit und Entbindung

Valdecoxib produced no evidence of delayed labor or parturition at oral doses up to 10 mg/kg/day in rats (equivalent to approximately 19-fold human exposure at 20 mg QD as measured by the AUC(0–24hr)). The effects of BEXTRA on labor Und delivery in pregnant women are unknown.

Pflegemütter

Valdecoxib Und its active metabolite are excreted in the milk of lactating rats. It is not known whether this drug is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk Und because of the potential for adverse reactions in nursing infants from BEXTRA a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug taking into account the importance of the drug to the mother Und the importance of nursing to the infant.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit von Bextra bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wurden nicht bewertet.

Geriatrische Verwendung

Von den Patienten, die Bextra bei arthritis klinischen Studien von drei Monaten oder mehr als 2100 Jahre oder älter erhielten, einschließlich 570 Patienten, die ab 75 Jahren oder älter waren. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden keine Gesamtunterschiede in der Wirksamkeit beobachtet.

Überdosierungsinformationen für Bextra

Die Symptome nach akuter NSAID -Überdosierung beschränken sich normalerweise auf Lethargie -Schläfrigkeit Übelkeit und epigastrische Schmerzen, die im Allgemeinen mit unterstützender Pflege reversibel sind. Magen -Darm -Blutungen können auftreten. Hypertonie akute Nierenversagen respiratorische Depressionen und Koma können auftreten, sind jedoch selten.

Anaphylaktoidreaktionen wurden mit therapeutischer Aufnahme von NSAIDs berichtet und können nach einer Überdosis auftreten.

Die Patienten sollten nach einer Überdosis NSAID durch symptomatische und unterstützende Versorgung behandelt werden. Es gibt keine spezifischen Gegenmittel. Die Hämodialyse entfernte nur etwa 2% der verabreichten Valdecoxib von der systemischen Zirkulation von 8 Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium und basierend auf ihrem Grad der Plasmaproteinbindung (> 98%) ist es unwahrscheinlich, dass sie bei einer Überdosierung nützlich sein kann. Die erzwungene Diuresis -Alkalinisierung von Urin oder Hämoperfusion ist möglicherweise auch aufgrund der hohen Proteinbindung nicht nützlich.

Kontraindikationen für Bextra

Bextra sollte nicht an Patienten gegeben werden, die allergische Reaktionen auf Sulfonamide nachgewiesen haben.

Bextra -Tabletten sind bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Valdecoxib kontraindiziert. Bextra sollte nicht an Patienten gegeben werden, bei denen nach der Einnahme von Aspirin oder NSAIDs Asthma-Urtikaria oder Allergika-Reaktionen erlebt haben. Schwere tödliche anaphylaktische Reaktionen auf NSAIDs sind bei solchen Patienten möglich (siehe Warnungen - Anaphylaktoidreaktionen Und VORSICHTSMASSNAHMEN - bereits vorhandenes Asthma ).

Bextra ist für die Behandlung von postoperativen Schmerzen unmittelbar nach der CABG-Operation (Bypass-Transplantat) der Koronararterien kontraindiziert und sollte in dieser Umgebung nicht verwendet werden. (Sehen Klinische Studien - Sicherheitsstudien ).

Klinische Pharmakologie for Bextra

Wirkungsmechanismus

Valdecoxib is a nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that exhibits anti-inflammatory analgesic Und antipyretic properties in animal models. The mechanism of action is believed to be due to inhibition of prostaglUndin synthesis primarily through inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2). At therapeutic plasma concentrations in humans valdecoxib does not inhibit cyclooxygenase-1 (COX-1).

Pharmakokinetik

Absorption

Valdecoxib achieves maximal plasma concentrations in approximately 3 hours. The absolute bioavailability of valdecoxib is 83% following oral administration of BEXTRA compared to intravenous infusion of valdecoxib.

Die Dosis -Proportionalität wurde nach einzelnen Dosen (1–400 mg) Valdecoxib nachgewiesen. Bei mehreren Dosen (bis zu 100 mg/Tag für 14 Tage) steigt die Exposition gegenüber Valdecoxib, gemessen an der AUC, bei Dosen über 10 mg BID mehr als proportional. Die Plasmakonzentrationen von Valdecoxib werden bis Tag 4 erreicht.

Die pharmakokinetischen Parameter von Valdecoxib bei gesunden männlichen Probanden sind in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1 Mittelwert (SD) stationäre pharmakokinetische Parameter

Bei pharmakokinetischen Parametern wurden keine klinisch signifikanten Alters- oder Geschlechtsunterschiede beobachtet, die Dosierungsanpassungen erfordern würden.

Wirkung von Nahrung und Antazida

Bextra kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Nahrung hatte weder auf die Spitzenplasmakonzentration (CMAX) noch auf die Spitzenplasmakonzentration (CMAX) oder die Absorption (AUC) von Valdecoxib, wenn Bextra mit einer hohen Fettmahlzeit eingenommen wurde. Die Zeit bis zur Peak -Plasma -Konzentration (TMAX wurde jedoch durch 1–2 Stunden verzögert. Die Verabreichung von Bextra mit Antazid (Aluminium/Magnesiumhydroxid) hatte weder auf die Geschwindigkeit noch die Absorption von Valdecoxib einen signifikanten Einfluss.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung für Valdecoxib beträgt etwa 98% gegenüber dem Konzentrationsbereich (21–2384 ng/ml). Das stationäre scheinbare Verteilungsvolumen (VSS/F) von Valdecoxib beträgt nach oraler Verabreichung ungefähr 86 l. Valdecoxib und sein aktiver Metaboliten partieren sich bevorzugt in Erythrozyten mit einem Blut -zu -Plasma -Konzentrationsverhältnis von etwa 2,5: 1. Dieses Verhältnis bleibt mit Zeit- und therapeutischen Blutkonzentrationen ungefähr konstant.

Stoffwechsel

Beim Menschen erfährt Valdecoxib einen umfangreichen Leberstoffwechsel, an dem beide P450-Isoenzyme (3A4 und 2C9) und nicht-P450-abhängige Wege (d. H. Glucuronidation) beteiligt sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Bextra mit bekannten CYP 3A4- und 2C9 -Inhibitoren (z. B. Fluconazol und Ketoconazol) kann zu einer erhöhten Plasma -Exposition von Valdecoxib führen (siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Ein aktiver Metaboliten Valdecoxib wurde in menschlichem Plasma bei ungefähr 10% der Konzentration von Valdecoxib identifiziert. Dieser Metabolit, der ein weniger starker COX-2-spezifischer Inhibitor ist als der Elternteil, erfährt ebenfalls einen umfangreichen Stoffwechsel und macht weniger als 2% der Valdecoxib-Dosis aus, die im Urin und im Kot ausgeschieden wird. Aufgrund seiner geringen Konzentration im systemischen Kreislauf trägt es wahrscheinlich nicht wesentlich zum Wirksamkeitsprofil von Bextra bei.

Ausscheidung

Valdecoxib is eliminated predominantly via hepatic metabolism with less than 5% of the dose excreted unchanged in the urine Und feces. About 70% of the dose is excreted in the urine as metabolites Und about 20% as valdecoxib N-glucuronide. The apparent oral clearance (CL/F) of valdecoxib is about 6 L/hr. The mean elimination half-life (T1/2) ranges from 8–11 hours Und increases with age.

Besondere Populationen

Geriatrisch

Bei älteren Probanden (> 65 Jahren) sind die Gewichtsgrad-Plasmakonzentrationen (AUC (0–12 Stunden)) etwa 30% höher als bei jungen Probanden. Aufgrund des Alters ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrisch

Bextra wurde bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.

Wettrennen

Pharmakokinetische Unterschiede aufgrund der Rasse wurden in klinischen und pharmakokinetischen Studien, die bisher durchgeführt wurden, nicht identifiziert.

Leberinsuffizienz

Valdecoxib plasma concentrations are significantly increased (130%) in patients with moderate (Child- Pugh Class B) hepatic impairment. In clinical trials doses of BEXTRA above those recommended have been associated with fluid retention. Hence treatment with BEXTRA should be initiated with caution in patients with mild to moderate hepatic impairment Und fluid retention. The use of BEXTRA in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C) is not recommended.

Nieren Insufficiency

Die Pharmakokinetik von Valdecoxib wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Nierenbeeinträchtigungen untersucht. Da die Niereneliminierung von Valdecoxib für seine Disposition nicht wichtig ist, wurden auch bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung oder bei Patienten, die sich einer Nierendialyse unterziehen, keine klinisch signifikanten Veränderungen der Valdecoxib -Clearance festgestellt. Bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, war die Plasmakleanzierung (CL/F) von Valdecoxib ähnlich der CL/F, die bei gesunden älteren Probanden (CL/F ca. 6 bis 7 l/h) mit normaler Nierenfunktion (basierend auf Kreatinin -Clearance) gefunden wurde.

NSAIDs wurden mit einer Verschlechterung der Nierenfunktion in Verbindung gebracht und es wird nicht empfohlen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN - Niereneffekte ).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Quantitative Informationen zu folgenden Studien zur Interaktion zwischen Arzneimitteln finden Sie unter Wechselwirkungen mit Arzneimitteln .

Allgemein

Valdecoxib undergoes both P450 (CYP) dependent Und non-P450 dependent (glucuronidation) metabolism. In vitro studies indicate that valdecoxib is not a significant inhibitor of CYP 1A2 3A4 or 2D6 Und is a weak inhibitor of CYP 2C9 Und a weak to moderate inhibitor of CYP 2C19 at therapeutic concentrations. The P450-mediated metabolic pathway of valdecoxib predominantly involves the 3A4 Und 2C9 isozymes. Using prototype inhibitors Und substrates of these isozymes the following results were obtained. Coadministration of a known inhibitor of CYP 2C9/3A4 (fluconazole) Und a CYP 3A4 inhibitor (ketoconazole) enhanced the total plasma exposure (AUC) of valdecoxib. Coadministration of valdecoxib with a CYP 3A4 inducer (phenytoin) decreased total plasma exposure (AUC) of valdecoxib. ( see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln . )

Die gleichzeitige Verabreichung von Valdecoxib mit Warfarin (A CYP 2C9-Substrat) führte zu einem kleinen, aber statistisch signifikanten Anstieg der Plasmakalin-Expositionen von R-Warfarin und S-Warfarin und auch in den pharmakodynamischen Effekten (international normalisierte Ratio-An-R) von Warfarin. ( sehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln . )

Die gleichzeitige Verabreichung von Valdecoxib mit Diazepam (A CYP 2C19/3A4 -Substrat) führte zu einer erhöhten Exposition von Diazepam, nicht jedoch der Hauptmetaboliten Desmethyldiazepam. ( sehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln . )

Die gleichzeitige Verabreichung von Valdecoxib mit Glyburid (ein CYP 2C9 -Substrat) (40 mg Valdecoxib -QD mit 10 mg Glyburid -BID) führte zu einer erhöhten Exposition von Glyburid. ( sehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln . )

Die gleichzeitige Verabreichung von Valdecoxib mit einem oralen Kontrazeptiv 1 mg Norethindron/0,035 mg Ethinylstradiol (CYP 3A4 -Substrate) führte zu einer erhöhten Exposition von Norethindron und Ethinylstradiol. (sehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln . )

Die gleichzeitige Verabreichung von Valdecoxib mit Omeprazol (A CYP 3A4/2C19 -Substrat) führte zu einer Zunahme der Omeprazolexposition. (sehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln . )

Die gleichzeitige Verabreichung von Valdecoxib mit Dextromethorphan (ein CYP 2D6/3A4 -Substrat) führte zu einer Erhöhung der Dextromethorphan -Plasmakehme über denen, die bei Probanden mit normalen CYP -Spiegeln von CYP 2D6 beobachtet wurden. Trotzdem waren diese Werte fast 5-fach niedriger als die bei CYP 2D6 schlechten Stoffwechsel. (sehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln . )

Die gleichzeitige Verabreichung von Valdecoxib mit Phenytoin (A CYP 2C9/2C19 -Substrat) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Phenytoin.

Die gleichzeitige Verabreichung von Valdecoxib oder seinem injizierbaren Prodrug mit Substraten von CYP 2C9 (Propofol) und CYP 3A4 (Midazolam Alfentanil Fentanyl) hemmte den Metabolismus dieser Substrate nicht.

Klinische Studien

Die Wirksamkeit und der klinische Nutzen von Bextra -Tabletten wurden bei Osteoarthritis (OA) rheumatoider Arthritis (RA) und bei der Behandlung von primären Dysmenorrhoe nachgewiesen.

Arthrose

Bextra wurde zur Behandlung der Anzeichen und Symptome einer Arthrose des Knies oder der Hüfte in fünf doppelblinden randomisierten kontrollierten Studien untersucht, bei denen 3918 Patienten 3 bis 6 Monate behandelt wurden. Es wurde gezeigt, dass BEXTRA Placebo bei der Verbesserung von drei Domänen von OA -Symptomen überlegen ist: (1) Der WOMAC (Western Ontario und McMaster Universitäten) Osteoarthritis Index Ein Zusammengesetzter von Schmerzsteifigkeit und funktionelle Maßnahmen bei OA (2) Die Gesamtbewertung der Patienten und (3) der globalen Bewertung des Patienten der gesamten Patienten. Die beiden 3-monatigen zentralen Studien in OA zeigten im Allgemeinen Veränderungen, die sich statistisch signifikant von Placebo unterschieden und mit der Naproxen-Kontrolle in Maßnahmen dieser Domänen für die 10 mg/Tag-Dosis vergleichbar sind. Bei einer Valdecoxib 20-mg tägliche Dosis wurde kein zusätzlicher Nutzen beobachtet.

Rheumatoide Arthritis

BEXTRA zeigte eine signifikante Verringerung im Vergleich zu Placebo in den Anzeichen und Symptomen von RA, gemessen vom ACR (American College of Rheumatology) 20 Verbesserung Ein Komposit, der sowohl eine Verbesserung von 20% in der Anzahl der zart- als auch die Anzahl der schwollenen Gelenke für Patienten und eine 20% ige Verbesserung des Patienten globaler Arztpatientenfunktion und C-Gerät und C-React-Protein (CRP) definiert. Bextra wurde zur Behandlung der Anzeichen und Symptome einer rheumatoiden Arthritis in vier randomisierten doppelblinden kontrollierten Studien untersucht, in denen 3444 Patienten 3 bis 6 Monate behandelt wurden. Die zwei 3-monatigen zentralen Studien verglichen Valdecoxib mit Naproxen und Placebo. Die Ergebnisse für die ACR20 -Antworten in diesen Versuchen sind nachstehend aufgeführt (Tabelle 2). Studien mit Bextra bei rheumatoider Arthritis ermöglichten eine gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden und/oder krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Arzneimitteln (DMARDs) wie Methotrexat-Goldsalzen und Hydroxychloroquin. Bei einer Valdecoxib 20-mg tägliche Dosis wurde kein zusätzlicher Nutzen beobachtet.

Tabelle 2 ACR20 Ansprechrate (%) bei rheumatoider Arthritis

Primäre Dysmenorrhoe

Bextra wurde mit Naproxen-Natrium 550 mg in zwei placebokontrollierten Studien von Frauen mit mittelschweren bis schweren primären Dysmenorrhoe verglichen. Der Beginn der Analgesie lag innerhalb von 60 Minuten für Bextra 20 mg. Die Beginngröße und Dauer des analgetischen Effekts mit Bextra 20 mg waren vergleichbar mit Naproxen -Natrium 550 mg.

Sicherheitsstudien

Studien an post-chirurgischen Patienten (Untersuchungsgebrauch)

Drei placebokontrollierte Studien (zwei Studien zur Bypass (zwei Koronararterien-Bypass) bei Patienten mit medialer Sternotomie, die auf kardiopulmonalem Bypass gestellt wurden, und einer einzigen allgemeinen Studie), um die Sicherheit des Untersuchungsmittels Parcoxib-Natrium (das parenterale Pro-Mangel von Valdecoxib) und Valdecoxib) und Valdecoxib) und Valdecoxib) durchzuführen. Die Patienten erhielten mindestens 3 Tage lang Parcoxib -Natrium und wurden dann für eine Gesamtbehandlungsdauer von 10 bis 14 Tagen nach Valdecoxib übergeführt. Alle Patienten erhielten während der Behandlung Standard für die Pflegeanalgesie und alle Patienten erhielten vor der Randomisierung und in den beiden Studien zur CABG-Operation ein niedrig dosiertes Aspirin.

Zusätzlich zur routinemäßigen unerwünschten Ereignisberichterstattung wurden vorgegebene unerwünschte Ereignisse von Interesse nach vorgegebenen Definitionen eines unabhängigen Ausschusses entschieden, das für die Behandlung von Behandlungen blind war. In den drei Studien waren die im gesamten Routine unerwünschten Ereignisprofile zwischen aktiven Behandlungen und Placebo ähnlich.

In der ersten Studie zur CABG-Operation wurden Patienten untersucht, die mit IV-Parecoxib-Natrium-40-mg-BID für mindestens 3 Tage behandelt wurden, gefolgt von einer Behandlung mit Valdecoxib 40 mg BID (Parecoxib-Natrium/Valdecoxib-Gruppe) (n = 311) oder Placebo/Placebo (n = 151) in einer 14-tägigen Doppelblind-Placebo-Controlled-Studie. Es wurden neun vorgegebene unerwünschte Ereigniskategorien bewertet (kardiovaskuläre thromboembolische Ereignisse Perikarditis Neuer Beginn oder Verschlimmerung von Nierenversagen von Kongestiven Herzversagen/Dysfunktion obere GI-Ulkus-Komplikationen Major Nicht-GI-Blutungen Infektionen nicht-infektiöse Lungenkomplikationen und Todessteuer). Es gab eine signifikant (p) <0.05) greater incidence of cardiovascular/thromboembolic events (myocardial infarction ischemia cerebrovascular accident deep vein thrombosis Und pulmonary embolism) detected in the parecoxib/valdecoxib treatment group compared to the placebo/placebo treatment group for the IV dosing period (2.2% Und 0.0% respectively) Und over the entire study period (4.8% Und 1.3% respectively). Surgical wound complications (most involving the sternal wound) were observed at an increased rate with parecoxib/valdecoxib treatment.

In der zweiten größeren CABG-Chirurgie-Studie wurden vier vorgegebene Ereigniskategorien bewertet (kardiovaskulär/thromboembolisch; Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen; Ulkus/Blutung der Obergrenze; ​​chirurgische Wundkomplikation). Die Patienten wurden innerhalb von 24 Stunden nach der Kabine-Operation randomisiert, um zu: Parecoxib-Anfangsdosis von 40 mg IV, dann 20 mg IV Q12H für mindestens 3 Tage, gefolgt von Valdecoxib PO (20 mg Q12H) (n = 544) für den Rest einer 10-tägigen Behandlungszeit; Placebo IV gefolgt von Valdecoxib PO (n = 544); oder Placebo IV gefolgt von Placebo PO (n = 548). Eine signifikante (p = 0,033) höhere Inzidenz von Ereignissen in der kardiovaskulären/thromboembolischen Kategorie wurde in der Parecoxib/Valdecoxib -Behandlungsgruppe (NULL,0%) im Vergleich zur Placebo/Placebo -Behandlungsgruppe (NULL,5%) nachgewiesen. Die Behandlung mit Placebo/Valdecoxib war auch mit einer höheren Inzidenz von CV -thromboembolischen Ereignissen im Vergleich zu Placebo -Behandlung verbunden, aber dieser Unterschied erreichte keine statistische Signifikanz. Drei der kardiovaskulären thromboembolischen Ereignisse in der Placebo/Valdecoxib -Behandlungsgruppe traten während der Placebo -Behandlungszeit auf; Diese Patienten erhielten Valdecoxib nicht. Vor spezifizierte Ereignisse, die mit der höchsten Inzidenz in allen drei Behandlungsgruppen auftraten, betrafen die Kategorie chirurgischer Wundkomplikationen, einschließlich tiefer chirurgischer Infektionen und Ereignissen zur Heilung von Sternalwunden (siehe Tabelle unten).

Inzidenz von präsidierten unerwünschten Ereignissen in der CABG -Chirurgie -Studie 2 [N (% der Patienten)]

Allgemein Surgery: In the third study a large (N=1050) major orthopedic/general surgery trial patients received an initial dose of parecoxib 40 mg IV then 20 mg IV Q12H for a minimum of 3 days followed by valdecoxib PO (20 mg Q12H) (n=525) for the remainder of a 10 day treatment period or placebo IV followed by placebo PO (n=525). There were no significant differences in the overall safety profile including the four pre-specified event categories described above for the second CABG surgery study for parecoxib sodium/valdecoxib compared to placebo treatment in these post-surgical patients (see table below).

Inzidenz von vorgegebenen unerwünschten Ereignissen in der CABG -Chirurgie -Studie 2 [N (% der Patienten)]

Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet

Bextra ist für die Behandlung von postoperativen Schmerzen unmittelbar nach der Bypass-Transplantation der Koronararterien kontraindiziert und sollte in dieser Umgebung nicht verwendet werden (siehe Kontraindikationen ).

Herz -Kreislauf Safety Analysis from Arthrose Und Rheumatoide Arthritis Studies

Randomisierte kontrollierte klinische Studien mit Bextra länger als ein Jahr wurden weder durchgeführt, noch haben Studien zur Erkennung von Unterschieden in kardiovaskulären Ereignissen in einer chronischen Umgebung durchgeführt.

In einer Analyse von 10 randomisierten kontrollierten klinischen Studien an Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis 4531 erhielten Bextra in Dosen von 10 mg bis 80 mg für Zeiträume von 6 bis 52 Wochen. Die Mehrheit dieser Patienten erhielt 12 Wochen oder weniger Bextra. Diese Analyse verglichen die Inzidenz schwerer kardiovaskulärer Ereignisse bei Bextra-behandelten Patienten mit der Inzidenz dieser Ereignisse bei Patienten, die Placebo (n = 1142) oder NSAID-Therapie (n = 2261) erhalten. In dieser Analyse wurden in den expositionsbereinigten schwerwiegenden kardiovaskulären thromboembolischen Ereignisraten zwischen Patienten, die Bextra Placebo und NSAIDs erhalten, keine offensichtlichen Unterschiede festgestellt.

Bextra wurde in klinischen Studien nicht über 12 Monate Dauer untersucht.

Magen -Darm (GI) Endoscopy Studies with Therapeutic Doses

Die geplanten endoskopischen Bewertungen des oberen GI wurden mit Bextra in Dosen von 10 und 20 mg täglich bei über 800 OA-Patienten durchgeführt, die in zwei randomisierte 3-Monats-Studien mit aktiven Komponenten und Placebo-Kontrollpersonen aufgenommen wurden (Studie 3 und Studie 4). Diese Studien umfassten Patienten, die frei von endoskopischen Geschwüren zu Studienbeginn, und verglichen die Raten von endoskopischen Geschwüren, die als gastroduodenaler Ulkus definiert wurden, die endoskopisch gesehen wurden, vorausgesetzt, sie bestand aus einer „eindeutigen Tiefe“ und mindestens 3 mm Durchmesser.

In beiden Studien war Bextra 10 mg täglich mit einer statistisch signifikanten niedrigeren Inzidenz von endoskopischen Gastroduodenalgeschwüren im Vergleich zu den aktiven Komparatoren assoziiert. Abbildung 1 fasst die Inzidenz von Gastroduodenalgeschwüren in den Studien 3 und 4 für Placebo Valdecoxib und aktive Kontrollarme zusammen.

Sicherheitsstudie mit supratherapeutischen Dosen

Die geplanten endoskopischen Bewertungen des oberen GI wurden in einer randomisierten 6-monatigen Studie mit 1217 Patienten mit OA und RA durchgeführt, in denen Valdecoxib 20 mg BID (40 mg täglich) und 40 mg BID (80 mg täglich) (4- bis 8-mal die empfohlene Therapiedosis) bis Naproxen 500 mg BID (Studie 5) verglichen wurde. Diese Studie bewertete die Nierenereignisse auch formell als primäres Ergebnis mit supratherapeutischen Dosen von Bextra. Der Nierenendpunkt wurde definiert wie eine der folgenden: Neuen/Erhöhung des Ödems Neuen/Erhöhung der Herzinsuffizienzerhöhung des Blutdrucks (bp;> 20 mm Hg systolisch> 10 mm Hg diastolisch) Neu/Erhöhung der BP -Behandlung Neu/Erhöhung der Diuretherapie -Kreinin -Erhöhung über 30% (oder> 1,2 mg/dl, wenn die Grundeleine Basislinienbasis Basislinienbasis <0.9 mg/dL) BUN increase over 200% or> 50 mg/dl 24-Stunden-Proteinhöhung auf> 500 mg (falls die Grundlinie 0–150 mg oder> 750, wenn die Grundlinie 151–300 oder> 1000, wenn die Ausgangslinie 301–500) Serumkalium-Anstieg auf> 6 mäq/l oder Serum-Natrium-Abnahme auf die Natrium-Natrium-Natriumanlage auf> 6 mäq/l <130 mEq/L.

Abbildung 2 fasst die Inzidenzraten von Gastroduodenalgeschwüren und Nierenereignissen zusammen, die in Studie 5. Bextra 40 mg und 80 mg täglich mit einer statistisch signifikanten niedrigeren Inzidenz endoskopischer Gastrodenalgeschwüre im Vergleich zu Naproxen assoziiert waren. Die Inzidenz von Nierenereignissen war zwischen der Bextra 80 mg Daily Group und Naproxen signifikant unterschiedlich. Die klinische Relevanz von Nierenereignissen, die mit supratherapeutischen Dosen (4- bis 8 -fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis) von Bextra beobachtet werden, ist nicht bekannt (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN - Niereneffekte ).

Abbildung 2 Inzidenz endoskopischer Gastroduodenalgeschwüre und Nierenereignisse in der hochdosierten Sicherheitsstudie

Nieren Safety at the Therapeutic Chronic Dose

Die Niereneffekte von Valdecoxib im Vergleich zu Placebo und herkömmlichen NSAIDs wurden ebenfalls durch prospektiv entworfene gepoolte Analysen von Nierenereignisdaten (siehe oben Definition-SUPRATHERAPEUTIC-Dosen) aus fünf Placebo- und Active-kontrollierten 12-Wochen-Arthritis-Studien, zu denen 995 OA- oder RA-Patienten eingeholt wurden, mit 995 OA- oder RA-Patienten, die Valdecoxib täglich angegeben haben. Die Inzidenz von Nierenereignissen, die in dieser Analyse mit Valdecoxib 10 mg täglich (3%) ibuprofen 800 mg TID (7%) Naproxen 500 mg BID (2%) und Diclofenac 75 mg BID (4%) beobachtet wurden als placebo-behandelte Patienten (1%). In allen Behandlungsgruppen war der Großteil der Nierenereignisse entweder auf das Auftreten von Ödemen oder auf einer sich verschlechternden Blutdrucke zurückzuführen.

Magen -Darm Ulcers in High-Risk Patients

Untergruppenanalysen wurden von Patienten mit Risikofaktoren durchgeführt (Alter begleitende niedrig dosierte Aspirin-Verwendung Vorgeschichte früherer Ulkuserkrankungen), die in vier endoskopischen Studien des oberen GI eingeschlossen waren. Tabelle 3 fasst die beobachteten Trends zusammen.

Tabelle 3 Inzidenz von endoskopischen Gastroduodenalgeschwüren bei Patienten mit und ohne ausgewählte

Aus diesen Vergleiche können keine statistischen Schlussfolgerungen gezogen werden.

Die Korrelation zwischen den Ergebnissen endoskopischer Studien und der Inzidenz klinisch signifikanter schwerer oberer GI -Ereignisse wurde nicht festgestellt.

Blutplättchen

In vier klinischen Studien mit jungen und älteren (≥ 65 Jahren) waren Einzel- und mehrere Dosen bis zu 7 Tage Bextra 10 bis 40 mg BID keinen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation.

Wofür wird Eisensulfat verwendet?

Patienteninformationen für Bextra

Bextra kann GI -Beschwerden und selten schwerwiegendere GI -Nebenwirkungen verursachen, die zu Krankenhausaufenthalten und sogar zu tödlichen Ergebnissen führen können. Obwohl schwerwiegende GI -Traktate und Blutungen ohne Warnsymptome auftreten können, sollten die Patienten auf die Anzeichen und Symptome von Geschwüren und Blutungen aufmerksam sein und bei der Beobachtung von Indikationszeichen oder Symptomen um medizinische Beratung bitten. Patienten sollten über die Bedeutung dieser Nachuntersuchung informiert werden (siehe Warnungen - Magen -Darm -Effekte (GI) - Risiko für Blutungen und Perforation von GI -Ulzerationen ).

Die Patienten sollten ihren Ärzten Anzeichen oder Symptome einer Magen -Darm -Ulzeration oder der Gewichtszunahme oder des Ödems aus Blutung melden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, die Behandlung abzubrechen und bei den ersten Anzeichen einer Hautreaktion (Pruritus Rash Erythem oder Schleimhautläsionen) medizinische Hilfe zu suchen (siehe Warnungen - schwerwiegende Hautreaktionen ).

Patienten sollten auch angewiesen werden, bei einer Anaphylaktoidreaktion eine sofortige Nothilfe zu erhalten (siehe Warnungen - Anaphylaktoidreaktionen ).

Die Patienten sollten über die Warnzeichen und Symptome einer Hepatotoxizität informiert werden (z. B. Übelkeit Müdigkeit Lethargie Pruritus-Gelbsucht rechts oberer Quadrant-Zartheit und grippeähnliche Symptome). Wenn diese auftreten, sollten Patienten angewiesen werden, die Therapie zu stoppen und sofortige medizinische Hilfe zu suchen.

In der späten Schwangerschaft sollte Bextra vermieden werden, da dies zu einem vorzeitigen Verschluss des Ductus -Arteriosus führen kann.