Cardizem

Beschreibung für Cardizem LA

Cardizem® La (Diltiazem Hydrochlorid) ist ein Nichtdihydropyridin Kalziumkanalblocker (langsamer Kanalblocker oder Kalziumantagonist). Chemisch Diltiazemhydrochlorid ist 15-Benzothiazepin-4 (5H) -One 3- (Acetyloxy) -5- [2 (Dimethylamino) -Thyl] -2 3-dihydro-2- (4-methoxyphenyl)-Monohydrochorid () -CIS-. Die strukturelle Formel lautet:

Diltiazem Hydrochlorid ist ein weißes bis breites Kristallpulver mit einem bitteren Geschmack. Es ist löslich in Wassermethanol und Chloroform. Es hat ein Molekulargewicht von 450,99. Cardizem LA wird als einst täglicher tagsübergreifendes Tablet für orale Verabreichung mit 120 mg 180 mg 240 mg 300 mg 360 mg oder 420 mg Diltiazemhydrochlorid formuliert.

Tablets also contain: carnauba wax colloidal silicon dioxide croscarmellose sodium ethyl acrylate and methyl methacrylate copolymer dispersion hydrogenated vegetable oil hypromellose magnesium stearate microcrystalline cellulose microcrystalline wax polydextrose polyethylene glycol polysorbate povidone pregelatinized starch simethicone Natriumstärke Glykolat Saccharose Stearat Talk und Titandioxid.

Verwendung für Cardizem la

Hypertonie

Cardizem LA ist für die Behandlung von Bluthochdruck mit geringem Blutdruck angezeigt. Die Senkung des Blutdrucks verringert das Risiko tödlicher und nicht tödlicher kardiovaskulärer Ereignisse hauptsächlich Schlaganfälle und Myokardinfarkten. Diese Vorteile wurden in kontrollierten Studien mit blutdrucksenkenden Medikamenten aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen einschließlich dieses Arzneimittels beobachtet.

Die Kontrolle des Bluthochdrucks sollte Teil des umfassenden kardiovaskulären Risikomanagements sein, einschließlich einer geeigneten Lipidkontrolle -Diabetes -Management -Antithrombotherapie Raucherentwöhnung und begrenzte Natriumaufnahme. Viele Patienten benötigen mehr als ein Medikament, um Blutdruckziele zu erreichen. Spezifische Ratschläge zu Zielen und das Management finden Sie in veröffentlichten Richtlinien wie dem gemeinsamen Nationalkomitee des Nationalen Blutdruckausbildungsprogramms zur Bewertung und Behandlung von Bluthochdruck (JNC).

Zahlreiche blutdrucksenkende Medikamente aus einer Vielzahl von pharmakologischen Klassen und mit unterschiedlichen Wirkmechanismen wurden in randomisierten kontrollierten Studien gezeigt, um die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität zu verringern, und es kann der Schluss gezogen werden, dass es sich um eine Blutdruckreduktion und keine andere pharmakologische Eigenschaft der Medikamente handelt, die für diese Vorteile weitgehend verantwortlich sind. Der größte und beständigste kardiovaskuläre Ergebnisvorteil war eine Verringerung des Schlaganfallrisikos, aber es wurden auch regelmäßig eine Verringerung des Myokardinfarkts und der kardiovaskulären Mortalität beobachtet.

Ein erhöhter systolischer oder diastolischer Druck verursacht ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, und der absolute Risikoanstieg pro mm Hg ist bei höheren Blutdrucks höher, sodass selbst eine geringe Reduzierung schwerer Hypertonie einen erheblichen Nutzen bringen kann. Die relative Risikominderung durch Blutdruckreduktion ist in den Populationen mit unterschiedlichem absolutem Risiko ähnlich, sodass der absolute Nutzen bei Patienten mit höherem Risiko unabhängig von ihrer Bluthochdruck (z.

Einige blutdrucksenkende Medikamente haben bei schwarzen Patienten kleinere Blutdruckeffekte (als Monotherapie), und viele blutdrucksenkende Medikamente haben zusätzliche zugelassene Indikationen und Wirkungen (z. B. auf die Herzinsuffizienz oder die diabetische Nierenerkrankung). Diese Überlegungen können die Auswahl der Therapie leiten.

Cardizem LA kann allein oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Medikamenten verwendet werden.

Angina

Cardizem LA ist angezeigt, um die Trainingstoleranz bei Patienten mit chronischer stabiler Angina zu verbessern.

Dosierung für Cardizem LA

Nehmen Sie Cardizem LA einmal am Tag ungefähr zur gleichen Zeit. Kauen oder zerquetschen Sie die Tablette nicht.

Hypertonie

Initiieren Sie die Dosierung von 180 bis 240 mg einmal täglich, obwohl einige Patienten auf niedrigere Dosen reagieren können. Titrieren Sie nach Blutdruck auf maximal 540 mg täglich. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird normalerweise durch 14 Tage chronischer Therapie beobachtet.

Angina

Initiieren Sie die Dosierung bei 180 mg einmal täglich und erhöhen Sie die Dosis in Abständen von 7 bis 14 Tagen, wenn nicht eine angemessene Reaktion auf maximal 360 mg erhalten wird.

Wechsel zu Cardizem LA Tablets

Patienten, die Diltiazem allein oder in Kombination mit anderen Medikamenten kontrolliert haben, können einmal täglich in der nächsten täglichen Dosis in Cardizem LA umgestellt werden. Bei einigen Patienten, die auf klinischem Ansprechen basieren, können höhere Dosen von Cardizem LA erforderlich sein.

Wie geliefert

Dosierung Forms And Stärkes

Tabletten mit erweiterter Freisetzung mit 120 mg 180 mg 240 mg 300 mg 360 mg oder 420 mg Diltiazemhydrochlorid pro Tablette. Cardizem LA-Tabletten werden als Kapsel geformte weiße filmbeschichtete Tabletten geliefert, die auf der einen Seite mit B und dem Diltiazem-Gehalt (Mg) auf der anderen Seite gestrichen wurden.

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Lagerung und Handhabung

Cardish ^® LA wird als Kapsel geformte weiße filmbeschichtete Tabletten geliefert, die auf der einen Seite mit B und dem Diltiazem-Gehalt (Mg) auf der anderen Seite gestrichen wurden.

Speicherbedingungen: Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Exkursionen, die auf 15 ° bis 30 ° C (59 ° bis 86 ° F) zulässig sind [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ].

Vermeiden Sie übermäßige Luftfeuchtigkeit und Temperaturen über 30 ° C (86 ° F).

In eng, hellem Behälter wie in USP definiert.

Hergestellt für: Bausch Health US LLC Bridgewater NJ 08807 USA. Hergestellt von: Bausch Health Companies Inc. Steinbach MB R5G 1Z7 Kanada. Überarbeitet: Apr 2025

Nebenwirkungen für Cardizem LA

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten ausführlicher beschrieben:

• Bradykardie und AV -Block [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Herzinsuffizienz [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Akute Leberverletzung [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Schwere Hautreaktionen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Für die Bluthochdruckstudien zeigt die folgende Tabelle Nebenwirkungen auf Diltiazem als auf Placebo (ohne Ereignisse ohne plausible Beziehung zur Behandlung), wie in placebokontrollierten Hypertonie-Studien bei Patienten, die eine Diltiazem-Hydrochloridformulierung erhielten, bis zu 540 mglorid (einst am Tag) berichtet.

In der Angina -Studie stimmte das unerwünschte Ereignisprofil von Cardizem LA mit dem überein, was zuvor für Cardizem LA und andere Formulierungen von Diltiazem HCL beschrieben wurde. Die häufigsten nachteiligen Effekte, die von Cardizem LA-behandelten Patienten erlebt wurden, waren ein Ödemermeterschwindel (NULL,8%) Schwindel (NULL,4%) Müdigkeit (NULL,8%) Bradykardie (NULL,6%) ersten Grades atrioventrikulärer Block (NULL,2%) und Husten (2%).

Darüber hinaus wurden die folgenden Ereignisse in Angina- oder Bluthochdruckversuchen selten (weniger als 1%) gemeldet:

Herz -Kreislauf: Angina bundle branch block palpitations syncope tachycardia ventricular extrasystoles [see Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Nervensystem: Abnormale Träume Amnesie Depression Gang Abnormalität Halluzinationen Schlaflosigkeit Nervosität Parästhesie Persönlichkeit Veränderung Somnolence Tinnitus Zittern.

Magen -Darm: Anorexie Verstopfung Durchfall trockener Munddysgeusie Dyspepsie Durst Erbrechen Gewicht Anstieg.

Dermatologisch: Petechiae Photosensitivität Pruritus Urticaria [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Andere: Amblyopie CPK Erhöhung der Dyspnoe -Epistaxis -Irritation Hyperglykämie Hyperurikämie Impotenz Muskeln Krämpfe Nasenstau Nocturie Osteoartikuläre Schmerzen Polyurie sexuelle Schwierigkeiten.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Diltiazem nach der Annahme identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit abzuschätzen oder eine kausale Beziehung zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Die folgenden Reaktionen nach dem Marketing wurden selten bei Patienten, die Diltiazem erhielten: akute verallgemeinerte exanthematische Pustulose-allergische Reaktionen Alopekie-Angioödeme (einschließlich periorbitaler Ödeme) Erythemen-Multiformen-Extrapyramiden-Symptome, die hämolytisch hämolytisch anämienhärytisch-lautensibal-hämolytisch-lautens-lautensibal-hämolytisch-loch-lautens-lautensiblen (lukoliisch hämolytisch anämien verstärkte käste Keratose und Hyperpigmentierung in sonnenverzeigten Hautbereichen) Purpura-Retinopathie-Myopathie und Thrombozytopenie.

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Zusätzlich wurden Ereignisse wie Myokardinfarkt beobachtet, die bei diesen Patienten nicht ohne weiteres von der Naturgeschichte der Krankheit unterscheiden können.

Eine Reihe gut dokumentierter Fälle von verallgemeinertem Hautausschlag, von denen einige als Leukozytoklastik-Vaskulitis charakterisiert wurden, wurde berichtet.

Arzneimittelinteraktionen für Cardizem LA

Agenten, von denen bekannt ist, dass sie Herzkontraktilität und Leitung beeinträchtigen

Die Verwendung anderer Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie die Herzleitung oder die Kontraktilität mit Diltiazem beeinflussen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Ivabradine

Die gleichzeitige Verwendung von Diltiazem erhöht die Exposition gegenüber Ivabradin und kann Bradykardien und Leitungsstörungen verschärfen. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung von Ivabradin und Diltiazem.

P-Glykoprotein (P-GP) und Cytochrom p450 3A4 vermittelte Arzneimittelwechselwirkungen

Diltiazem ist sowohl ein Substrat als auch ein Inhibitor des PG-P- und Cytochrom-P450 3A4-Enzymsystems, das die Exposition gegenüber Diltiazem und damit verbundenen Arzneimitteln beeinflussen kann, die durch diese Wege metabolisiert wurden. Patienten mit Nieren- und/oder Leberbeeinträchtigungen können besonders ausgesetzt sein [siehe Klinische Pharmakologie ].

Warnungen für Cardizem LA

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Cardizem LA

Bradykardie oder AV -Block

Cardish LA may cause abnormally slow heart rates or second- or third-degree AV block. Patients with sick sinus syndrome are at increased risk of bradycardia. Concomitant use of diltiazem with beta-blockers or digitalis may result in additive effects on cardiac conduction. A patient with Prinzmetal's angina developed periods of asystole (2 to 5 seconds) after a single dose of 60 mg of diltiazem [see Nebenwirkungen ]. Monitor for effects on heart rate and cardiac conduction.

Herzinsuffizienz

Eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz wurde bei Patienten mit Beeinträchtigung der ventrikulären Funktion berichtet. Die Erfahrung mit der Verwendung von Diltiazem in Kombination mit Beta-Blockern bei Patienten mit beeinträchtigter ventrikulärer Funktion ist begrenzt.

Akute Leberverletzung

Bei der Diltiazem -Therapie wurden signifikante Erhöhungen der Leberenzyme wie alkalischer Phosphatase -LDH -AST (SGOT) -LAG (SGPT) und Anzeichen einer akuten Leberverletzung berichtet. Diese Reaktionen traten tendenziell früh nach der Therapie -Initiierung (1 bis 8 Wochen) auf und waren nach Absetzen der medikamentösen Therapie reversibel. Es wurden milde Erhöhungen von Transaminasen mit und ohne gleichzeitige Erhöhung der alkalischen Phosphatase und Bilirubin ebenfalls beobachtet. Solche Erhebungen waren normalerweise vorübergehend und wurden häufig auch bei der Behandlung von Diltiazem aufgelöst.

Schwere Hautreaktionen

Es wurde ein Stevens-Johnson-Syndrom Toxic Epidermal Necrolyse Erythem Multiforme und/oder Peeling Dermatitis berichtet.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine 24-monatige Studie an Ratten mit oralen Dosierungsniveaus von bis zu 100 mg/kg/Tag und eine 21-monatige Studie bei Mäusen bei oralen Dosierungsniveaus von bis zu 30 mg/kg/Tag zeigte keine Hinweise auf Karzinogenität. In vitro oder in vivo gab es in Säugetierzell -Assays oder in vitro in Bakterien auch keine mutagene Reaktion. In einer Studie, die bei männlichen und weiblichen Ratten bei oralen Dosierungen von bis zu 100 mg/kg/Tag durchgeführt wurde, wurden keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit beobachtet.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Die verfügbaren Daten aus der veröffentlichten Literatur über Jahrzehnte lang mit Diltiazem während der Schwangerschaft haben kein medikamenten damit verbundenes Risiko für schwerwiegende Geburtsfehler Fehlgeburten oder unerwünschte Ergebnisse der Mutter oder fetal identifiziert. In tierischen Fortpflanzungsstudien an Ratten und Kaninchenverabreichung von Diltiazem an schwangere Tiere während der Organogenese bei oralen Dosen ungefähr 1 und 4 -mal die maximal empfohlene menschliche Dosis (MRHD) von Cardizem la produzierte Embryofetal -Todesfälle und erhöhte Inzidenz von Skelett -Abmormalitäten. Eine erhöhte Inzidenz von Totgeburten wurde in Diltiazem -Dosen etwa das 2 -fache der MRHD von Cardizem LA festgestellt.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen schweren Verlust von Geburtsfehlern und andere nachteilige Ergebnisse. In der US-allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2- 4% bzw. 15 bis 20%.

Daten

Tierdaten

Embryofetalentwicklungsstudien wurden mit Diltiazem bei Ratten und Kaninchen durchgeführt. Die tägliche orale Verabreichung von Diltiazem bei 0 17,5 35 oder 70 mg/kg an schwangere Kaninchen während der Organogenese (Schwangerschaftstag 6 bis 18) führte zu einer Embryofetal -Letalität bei 35 mg/kg/Tag (ungefähr 1 Mal die MRHD der Kardizem -LA -Basis) und eine höhere Konzentration mit mütterlicher Giftigkeit (reduziertes Körpergewinn). Die tägliche orale Verabreichung von Diltiazem bei 0 100 200 und 400 mg/kg an schwangere Ratten während der Organogenese (Schwangerschaftstag 9 bis 14) führte zu einer Embryo-Fetal-Letalität bei 200 mg/kg/Tag (ungefähr das 4-fache der MRHD von Cardizem LA auf mg/m²) und höher. In einigen Studien wurde berichtet, dass diese Dosen erhöhte Inzidenz von Skelettfehlbildungen (z. B. Missbildungen der Wirbelsäulen) oder Variationen verursachen. In einer oralen perinatalen/postnatalen Studie an Ratten mit Diltiazem bei 0 50 100 200 und 400 mg/kg/Tag vom Tag 15 bis zu Laktation/postpartaler Tag 20 gab es ungefähr zweimal (mg/m²).

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Diltiazem ist in der Muttermilch ausgeschieden. Ein Bericht legt nahe, dass Konzentrationen in der Muttermilch den Serumspiegel annähern können. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei Säuglingen von Diltiazem sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob die Pflege eingestellt oder die Droge eingestellt werden soll, um die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen.

Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter nach Diltiazem und möglichen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes aus Diltiazem oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien zu Diltiazem umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Probanden reagieren. Andere gemeldete klinische Erfahrung haben keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs, der die größere Häufigkeit einer verringerten Nieren- oder Herzfunktion von Lebern und einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

Verwendung bei Nierenbeeinträchtigungen

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Verwendung bei hepatischen Beeinträchtigungen

Für eine leichte, mittelschwere Leberbeeinträchtigung ist wahrscheinlich keine Dosisanpassung erforderlich.

Überdosierungsinformationen für Cardizem LA

Der orale LD50 beträgt 415 bis 740 mg/kg bei Mäusen und 560 bis 810 mg/kg bei Ratten. Der intravenöse LD50 ist bei Mäusen 60 mg/kg und bei Ratten 38 mg/kg. Der orale LD50 bei Hunden gilt als über 50 mg/kg, während die Letalität bei Affen bei 360 mg/kg beobachtet wurde.

Die giftige Dosis im Menschen ist nicht bekannt. Der Blutspiegel nach einer Standarddosis von Diltiazem kann über die zehnfache Nützlichkeit des Blutspiegels in Überdosierungsfällen variieren.

Es gab 29 Berichte über Diltiazem -Überdosis in Dosen im Bereich von weniger als 1 g bis 18 g. Sechzehn dieser Berichte betrafen mehrere Drogenaufnahme.

Zweiundzwanzig Berichte zeigten, dass sich die Patienten von einer Überdosis von Diltiazem im Bereich von weniger als 1 g bis 10,8 g erholt hatten. Es gab sieben Berichte mit einem tödlichen Ergebnis; Obwohl die Menge der aufgenommenen Diltiazem in sechs der sieben Berichte unbekannt war.

Zu den nach Diltiazem -Überdosierungen beobachteten Ereignisse gehörten eine Bradykardie -Hypotonie -Herzblock und Herzversagen. Die meisten Berichte über eine Überdosierung beschrieben eine unterstützende medizinische Maßnahme und/oder eine medikamentöse Behandlung. Bradykardie reagierte häufig günstig auf Atropin ebenso wie Herzblockade, obwohl auch die Herzstimke zur Behandlung des Herzblocks häufig verwendet wurde. Flüssigkeiten und Vasopressoren wurden verwendet, um den Blutdruck aufrechtzuerhalten, und bei kardialen Versagen wurden inotrope Mittel verabreicht. Darüber hinaus erhielten einige Patienten eine Behandlung mit Beatmungsunterstützung Magenlavage Aktivkohle und/oder intravenöses Calcium.

Im Falle einer Überdosierung oder übertriebenen Reaktionsinstitut angemessene unterstützende Maßnahmen und gastrointestinale Dekontamination. Diltiazem scheint nicht durch Peritoneal oder Hämodialyse entfernt zu werden. Begrenzte Daten legen nahe, dass Plasmapherese oder Holzkohle -Hämoperfusion die Eliminierung der Diltiazem nach Überdosierung beschleunigen kann. Basierend auf den bekannten pharmakologischen Wirkungen von Diltiazem und/oder gemeldeten klinischen Erfahrungen können die folgenden Maßnahmen berücksichtigt werden:

Bradykardie: Atropin (NULL,60 bis 1,0 mg) verabreichen. Wenn es keine Reaktion auf vagale Blockade gibt, verabreichen Sie Isoproterenol vorsichtig vorsichtig.

Hochgängiger Block: Behandle Bradykardie oben. Der feste AV-Block mit hohem Grad sollte mit Herzstimate behandelt werden.

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Herzversagen: Inotrope Wirkstoffe (Isoproterenol -Dopamin oder Dobutamin) und Diuretika verabreichen.

Hypotonie: Verwenden Sie Vasopressoren (z. B. Dopamin oder Noradrenalin).

Die tatsächliche Behandlung und Dosierung sollte von der Schwere der klinischen Situation sowie der Beurteilung und Erfahrung des behandelnden Arztes abhängen.

Polizist für Cardizem die

Cardish LA is contraindicated in:

• Patienten mit krankem Sinus -Syndrom, außer in Gegenwart eines funktionierenden ventrikulären Schrittmachers.
• Patienten mit AV-Block zweiten oder dritten Grades, außer in Gegenwart eines funktionierenden ventrikulären Schrittmachers.
• Patienten mit Hypotonie (weniger als 90 mm Hg -systolischer).
• Patienten, die Überempfindlichkeit gegenüber dem Medikament gezeigt haben.
• Patienten mit akutem Myokardinfarkt und Lungen.

Klinische Pharmakologie for Cardish LA

Wirkungsmechanismus

Es wird angenommen, dass die therapeutischen Wirkungen von Diltiazem mit seiner Fähigkeit zusammenhängen, den zellulären Zustrom von Calciumionen während der Membrandepolarisation von Herz- und Gefäß -glatten Muskeln zu hemmen.

Hypertonie

Diltiazem erzeugt seine blutdrucksenkende Wirkung hauptsächlich durch Relaxation des glatten Gefäßmuskels und die resultierende Abnahme der peripheren Gefäßresistenz. Die Größe der Blutdruckreduzierung hängt mit dem Grad von â zusammen

Angina

Es wurde gezeigt, dass Diltiazem eine Erhöhung der Trainingsentoleranz erzeugt, wahrscheinlich aufgrund seiner Fähigkeit, den Myokardsauerstoffbedarf zu verringern. Dies wird durch Verringerung der Herzfrequenz und des systemischen Blutdrucks bei submaximalen und maximalen Arbeitsbelastungen erreicht. Es wurde gezeigt, dass Diltiazem sowohl epikardial als auch subendokardial ein starker Dilator von Koronararterien ist. Spontane und Ergonovin-induzierte Koronararterien-Krämpfe werden durch Diltiazem gehemmt.

In Tiermodellen stört Diltiazem den langsamen (depolarisierenden) Strom im aufregenden Gewebe. Diltiazem führt zu einer Erregung der Kontraktion in verschiedenen Myokards. Diltiazem erzeugt die Entspannung der glatten koronaren glatten Muskulatur und der Verdünnung von großen und kleinen Koronararterien in Arzneimitteln, die wenig oder keine negative inotrope Wirkung verursachen. Der resultierende Anstieg des Koronarblutflusses (epikardial und subokardial) tritt in ischämischen und nicht ischämischen Modellen auf und wird von dosisabhängigen Abnahmen des systemischen Blutdrucks und Abnahme der peripheren Resistenz begleitet.

Pharmakodynamik

Wie andere Calciumkanal -Antagonisten diltiazem verringert sich die Sinoatrial- und atrioventrikuläre Leitung in isolierten Geweben und wirkt in isolierten Präparaten eine negative inotrope Wirkung. In der intakten Tierverlängerung des AH -Intervalls kann bei höheren Dosen beobachtet werden.

Im Mann verhindert Diltiazem spontane und ergonovinprovisierte Koronararterienkrampf. Es führt zu einer Abnahme der peripheren Gefäßresistenz und zu einem bescheidenen Blutdruck bei normotensiven Personen und bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung reduziert das Herz-Frequenz-Blutdruckprodukt für eine bestimmte Arbeitsbelastung. Bisherige Studien hauptsächlich bei Patienten mit guter ventrikulärer Funktion haben keine Hinweise auf einen negativen inotropen Effekt ergeben; Der diastolische Druck der Herzzeitabläufe und der linksventrikuläre Endendruck wurden nicht beeinträchtigt. Solche Daten haben keinen Vorhersagewert in Bezug auf die Auswirkungen bei Patienten mit schlechter ventrikulärer Funktion, und bei Patienten mit bereits bestehender Beeinträchtigung der ventrikulären Funktion wurde eine erhöhte Herzinsuffizienz berichtet. Es gibt noch wenige Daten zur Wechselwirkung von Diltiazem und Beta-Blockern bei Patienten mit schlechter ventrikulärer Funktion. Die Ruheherzfrequenz wird normalerweise durch Diltiazem geringfügig reduziert. Diltiazem verringert den Gefäßwiderstand erhöht das Herzzeitvolumen (durch Erhöhung des Schlagvolumens) und führt zu einer leichten Abnahme oder einer Veränderung der Herzfrequenz.

Während der dynamischen Bewegung wird der diastolische Druck erhöht, während der maximal erreichbare systolische Druck normalerweise verringert wird. Die chronische Therapie mit Diltiazem führt zu einer Veränderung oder einer Zunahme der Plasma -Katecholamine. Es wurde keine erhöhte Aktivität der Renin-Angiotensin-Aldosteron-Achse beobachtet. Diltiazem reduziert die Nieren- und peripheren Wirkungen von Angiotensin II. Hypertensive Tiermodelle reagieren auf Diltiazem mit einer Verringerung des Blutdrucks und einer erhöhten Ausgabe im Harn und einer Natriurese ohne Veränderung des Natrium-/Kaliumverhältnisses im Urin.

Intravenous Diltiazem Hydrochlorid 20 mg verlängert sich AH -Leitungszeit und av -Knoten funktionelle und effektive refraktäre Perioden um ungefähr 20%. In einer Studie mit einzelnen oralen Dosen von Diltiazemhydrochlorid 300 mg in sechs normalen Freiwilligen betrug die durchschnittliche maximale PR-Verlängerung 14% ohne Fälle von größerem AV-Block ersten Grades. Diltiazem assoziierte Verlängerung des AH-Intervalls ist bei Patienten mit Herzblockade ersten Grades nicht stärker. Bei Patienten mit Sinus -Syndrom verlängert Diltiazem die Sinuszykluslänge signifikant (in einigen Fällen bis zu 50%).

Die chronische orale Verabreichung von Diltiazemhydrochlorid an Patienten in Dosen von bis zu 540 mg/Tag hat zu geringen Erhöhungen des PR -Intervalls geführt und liefert gelegentlich eine abnormale Verlängerung [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Pharmakokinetik

Diltiazem ist aus dem gastrointestinalen Trakt gut absorbiert und unterliegt einem umfassenden Erstpass-Effekt, der eine absolute Bioverfügbarkeit (im Vergleich zur intravenösen Verabreichung) von etwa 40%verleiht. Diltiazem unterliegt einem umfangreichen Stoffwechsel, bei dem nur 2% bis 4% des unveränderten Arzneimittels im Urin auftreten. Medikamente, die hepatische mikrosomale Enzyme induzieren oder hemmen, können die Disposition von Diltiazem verändern.

Die gesamte Radioaktivitätsmessung nach kurzer IV -Verabreichung bei gesunden Freiwilligen deutet darauf hin, dass andere nicht identifizierte Metaboliten vorhanden sind, die höhere Konzentrationen erreichen als die von Diltiazem und langsamer beseitigt werden. Die Halfleben der gesamten Radioaktivität beträgt etwa 20 Stunden im Vergleich zu 2 bis 5 Stunden für Diltiazem.

In -vitro -Bindungsstudien zeigen, dass Diltiazem 70% bis 80% an Plasmaproteine ​​gebunden ist. Wettbewerbsfähige In -vitro -Ligandenbindungsstudien haben auch gezeigt, dass die Bindung von Diltiazemhydrochlorid nicht durch therapeutische Konzentrationen von Digoxinhydrochlorothiazid -Phenylbutazon -Propranolol -Salicylsäure oder Warfarin verändert wird. Die Plasma-Eliminierungs-Halbwertszeit nach einer einzelnen oder mehreren Arzneimittelverabreichung beträgt ungefähr 3,0 bis 4,5 Stunden. Desacetyl Diltiazem ist auch im Plasma mit 10% bis 20% des Elternmedikaments vorhanden und ist 25% bis 50% so wirksam wie ein Koronarvasodilatator wie Diltiazem. Die minimalen therapeutischen Plasma -Diltiazem -Konzentrationen scheinen im Bereich von 50 bis 200 ng/ml zu liegen. Es gibt eine Abweichung von der Linearität, wenn die Dosisstärken erhöht werden. Die Halbwertszeit wird mit der Dosis leicht erhöht. Eine Studie, in der Patienten mit normaler Leberfunktion mit Patienten mit Zirrhose verglichen wurden, ergab einen Anstieg der Halbwertszeit und eine Anstieg der Bioverfügbarkeit von 69% bei den Patienten mit Lebern. Eine einzelne Studie an neun Patienten mit stark beeinträchtigter Nierenfunktion zeigte keinen Unterschied im pharmakokinetischen Profil von Diltiazem im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Cardish LA Tablets

Eine einzelne 360 ​​-mg -Dosis Cardizem LA führt zu nachweisbaren Plasmaspiegeln innerhalb von 3 bis 4 Stunden und Spitzenplasmaspiegel zwischen 11 und 18 Stunden; Die Absorption tritt im gesamten Dosierungsintervall auf. Die scheinbare Eliminierungs-Halbwertszeit für Cardizem LA-Tablets nach einer einzelnen oder mehreren Dosierung beträgt 6 bis 9 Stunden. Wenn Cardizem -LA -Tabletten mit einem Frühstück mit hohem Fettgehalt zusammengefasst waren, waren Diltiazem Peak und systemische Expositionen nicht betroffen, was darauf hinweist, dass das Tablet ohne Rücksicht auf Lebensmittel verabreicht werden kann. Mit zunehmender Dosis von Cardizem-LA-Tabletten von 120 auf 240 mg Flächen- und Kurve (AUC) erhöht sich das 2,5-fache.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Auswirkungen von Diltiazem auf andere koadministratierte Medikamente

Anästhetika

Die Depression der Leitfähigkeit der Herzkontraktilität und der Automatik sowie die mit Anästhetika verbundene Gefäßverdünnung kann durch Calciumkanalblocker potenziert werden. Bei gleichzeitiger Verwendung sollten Anästhesie und Kalziumblocker sorgfältig titriert werden.

Benzodiazepine

Studien zeigten, dass Diltiazem die AUC von Midazolam und Triazolam um 3- bis 4-fach und das Cmax im Vergleich zu Placebo um 2-fach erhöhte. Die Eliminierungshälfte von Midazolam und Triazolam nahm während der gleichzeitigen Verabreichung mit Diltiazem ebenfalls (NULL,5 bis 2,5 zu) zu. Diese pharmakokinetischen Effekte, die während der koadminischen Verabreichung von Diltiazem beobachtet wurden, können zu erhöhten klinischen Wirkungen (z. B. längerer Sedierung) von Midazolam und Triazolam führen.

Beta-Blocker

Kontrollierte und unkontrollierte Inlandsstudien legen nahe, dass die gleichzeitige Verwendung von Diltiazem und Beta-Blockern in der Regel gut toleriert ist, die verfügbaren Daten jedoch nicht ausreichen, um die Auswirkungen einer gleichzeitigen Behandlung bei Patienten mit linksventrikulären Dysfunktionen oder kardialen Leitungsstörungen vorherzusagen.

Die Verabreichung von Diltiazem mit Propranolol bei fünf normalen Freiwilligen führte bei allen Probanden zu erhöhtem Propranololspiegel und die Bioverfügbarkeit von Propranolol war um ungefähr 50%erhöht. In -vitro -Propranolol scheint von Diltiazem aus seinen Bindungsstellen vertrieben zu werden. Wenn eine Kombinationstherapie in Verbindung mit Propranolol eingeleitet oder zurückgezogen wird, kann eine Anpassung der Propranolol -Dosis gerechtfertigt sein [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Buspiron

Bei neun gesunden Probanden erhöhte Diltiazem den mittleren Buspiron AUC 5,5-fach und Cmax im Vergleich zu Placebo um das 4,1-fache. Die Eliminierungs Halbwertszeit und Tmax von Buspiron wurden von Diltiazem nicht signifikant beeinflusst. Eine verbesserte Wirkung und die erhöhte Toxizität von Buspiron können während der gleichzeitigen Verabreichung mit Diltiazem möglich sein. Nachfolgende Dosisanpassungen können während der gleichzeitigen Verabreichung erforderlich sein und sollten auf der klinischen Bewertung beruhen.

Carbamazepin

Es wurde berichtet, dass eine gleichzeitige Verabreichung von Diltiazem mit Carbamazepin zu erhöhten Serumspiegeln an Carbamazepin (40% bis 72%) führt, was in einigen Fällen zu einer Toxizität führt.

Clonidin

Sinus Bradykardie, die zu Krankenhausaufenthalt und Herzschrittmacherinsertion führt, wurde in Verbindung mit der Verwendung von Clonidin gleichzeitig mit Diltiazem berichtet. Überwachen Sie die Herzfrequenz bei Patienten, die gleichzeitig Diltiazem und Clonidin erhalten.

Cyclosporin

In Studien mit Nieren- und Herztransplantationspatienten wurde eine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Diltiazem und Cyclosporin beobachtet. Bei Empfängern von Nieren- und Herztransplantaten war eine Verringerung der Cyclosporin -Dosis von 15% bis 48% erforderlich, um die Cyclosporin -Trogkonzentrationen zu erhalten, die denen vor der Zugabe von Diltiazem ähnlich waren. Wenn diese Wirkstoffe gleichzeitig die Cyclosporinkonzentrationen verabreicht werden sollen, sollten Cyclosporin -Konzentrationen überwacht werden, insbesondere wenn die Diltiazem -Therapie angepasst oder abgesetzt wird. Die Wirkung von Cyclosporin auf die Plasmakonzentrationen von Diltiazem wurde nicht bewertet.

Digitalis

Die Verabreichung von Diltiazem mit Digoxin bei 24 gesunden männlichen Probanden erhöhte die Plasma -Digoxin -Konzentrationen um ungefähr 20%. Ein anderer Untersucher fand bei 12 Patienten mit Koronararterienerkrankung keinen Anstieg der Digoxinspiegel. A Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Chinidin

Diltiazem erhöht die AUC (0 → ∞) von Chinidin um 51% Elimination halbwertsfrei um 36% und verringert seine orale Clearance um 33%. Überwachen Sie die nachteiligen Effekte von Chinidin und passen Sie die angepasste Dosis ein.

Statine

Es wurde gezeigt, dass Diltiazem die AUC einiger Statine signifikant erhöht. Das Risiko einer Myopathie und Rhabdomyolyse mit durch CYP3A4 metabolisierter Statinen kann durch die gleichzeitige Verwendung von Diltiazem erhöht werden. Wenn möglich ein Nicht-CYP3A4-metabolisierter Statin zusammen mit Diltiazem; Andernfalls sollten die Dosisanpassungen für Diltiazem und das Statin zusammen mit der engen Überwachung auf Anzeichen und Symptome von statinbedingten unerwünschten Ereignissen berücksichtigt werden.

In einer gesunden freiwilligen Cross-Over-Studie (n = 10) führte die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen 20 mg-Dosis Simvastatin am Ende eines 14-tägigen Regimes mit 120 mg Bid Diltiazem SR allein zu einer 5-fachen Zunahme des mittleren Simvastatin-Auc-Versus-Verusse-Verusse allein. Probanden mit erhöhtem durchschnittlichen stationären Exposition von Diltiazem zeigten einen höheren Faltungssteiger der Simvastatin-Exposition. Computerbasierte Simulationen zeigten, dass bei einer täglichen Dosis von 480 mg Diltiazem ein 8- bis 9-facher mittlerer Anstieg von Simvastatin AUC zu erwarten ist. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von Simvastatin mit Diltiazem erforderlich ist, begrenzen Sie die täglichen Dosen von Simvastatin auf 10 mg und Diltiazem auf 240 mg.

In einem 10-subjekt randomisierten offenen offenen 4-Wege-Cross-Over-Studien-Koadministrieren von Diltiazem (120 mg Bid Diltiazem SR für 2 Wochen) mit einer einzigen 20 mg-Dosis Lovastatin führte allein zu einem 3- bis 4-fachen Anstieg des mittleren Lovastatin AUC und CMAX Versus Lovastatin allein. In derselben Studie gab es keine signifikante Veränderung in 20 mg Einzeldosis -Pravastatin -AUC und Cmax während der gleichzeitigen Verabreichung von Diltiazem. Diltiazem -Plasmaspiegel wurden durch Lovastatin oder Pravastatin nicht signifikant beeinflusst.

Einfluss anderer koadministierter Medikamente auf Diltiazem umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein

Rifampin

Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampin mit Diltiazem senkte die Diltiazem -Plasmakonzentrationen auf nicht nachweisbare Werte. Die gleichzeitige Verabreichung von Diltiazem mit Rifampin oder einem bekannten CYP3A4 -Induktor sollte nach Möglichkeit vermieden werden und die alternative Therapie berücksichtigt.

Cimetidin und Ranitidin

Können Sie überdosis auf Cetirizinhydrochlorid überdosieren?

Eine Studie in sechs gesunden Freiwilligen hat nach einem 1-wöchigen Kurs Cimetidin bei 1200 mg pro Tag und einer einzigen Dosis Diltiazem 60 mg einen signifikanten Anstieg des Plasmaspiegels der Spitzendiltiazem (58%) und AUC (53%) gezeigt. Ranitidin produzierte kleinere nicht signifikante Erhöhungen. Der Effekt kann durch die bekannte Hemmung von Cimetidin des Leber-Cytochroms P450 des Enzymsystems vermittelt werden, das für den Erstpassstoffwechsel von Diltiazem verantwortlich ist. Patienten, die derzeit eine Diltiazem -Therapie erhalten, sollten sorgfältig auf eine Änderung der pharmakologischen Wirkung beim Initiieren und Abbruch der Therapie mit Cimetidin überwacht werden. Eine Anpassung in der Diliazem -Dosis kann gerechtfertigt sein.

Klinische Studien

Hypertonie

In einer randomisierten doppelblinden parallelen Gruppen-Dosis-Wirkungs-Studie mit 478 Patienten mit essentiellen Hypertonie-Abenddosen von Cardizem LA 120 240 360 und 540 mg wurden am Morgen mit Placebo verglichen und mit 360 mg verabreicht. Die mittlere Verringerung des diastolischen Blutdrucks um ABPM um ungefähr 24 Stunden nach dem Morgen (4 bis 8 Uhr) oder abends (18 bis 22 Uhr) (d. H. Die Zeit, die den erwarteten Trog -Serumkonzentrationen entspricht) sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

Mittlere Veränderung des diastolischen Drucks von Tiefgang durch ABPM

Eine zweite randomisierte doppelblinde doppelblinde Dosis-Wirkungs-Studie (n = 258) bewertete Cardizem la nach morgendlichen Dosen von Placebo oder 120 180 300 oder 540 mg. Der diastolische Blutdruck, gemessen durch Rückenlage Manschettenglasgmometer bei Trog (7 bis 9 Uhr), nahm scheinbar linear über dem untersuchten Dosierungsbereich ab. Gruppenmittelwertänderungen für Placebo 120 mg 180 mg 300 mg und 540 mg betrugen -2,6 -1,9 -5,4 -6,1 bzw. -8,6 mm Hg.

Ob der Zeitpunkt der Verabreichung den klinischen Nutzen einer blutdrucksenkenden Behandlung beeinflusst, ist nicht bekannt.

Haltliche Hypotonie wird selten festgestellt, wenn plötzlich eine aufrechte Position einnimmt. Keine Reflex -Tachykardie ist mit den chronischen blutdrucksenkenden Wirkungen verbunden.

Angina

Die Auswirkungen von Cardizem LA auf Angina wurden in einer randomisierten doppelblinden Dosis-Response-Studie mit chronisch stabiler Angina bewertet. Abenddosen von 180 360 und 420 mg wurden mit Placebo verglichen und mit 360 mg am Morgen verabreicht. Alle nachts verwalteten Dosen Cardizem La erhöhten die Trainingsverträglichkeit im Vergleich zu Placebo nach 21 Stunden. Der mittlere Effekt, der placebog-subtrahiert wurde, betrug 20 bis 28 Sekunden für alle drei Dosen und es wurde keine Dosis-Antwort nachgewiesen. Cardizem La 360 mg am Morgen verbesserte auch die Trainingsverträglichkeit, wenn sie 25 Stunden später gemessen wurden. Wie erwartet war der Effekt kleiner als die Effekte, die nur 21 Stunden nach der Nachtverwaltung gemessen wurden. Cardizem LA hatte einen größeren Effekt, um die Trainingstoleranz bei Spitzen -Serumkonzentrationen zu erhöhen als bei Tiefeln.

Patienteninformationen für Cardizem die

Patienten beraten

• Dass das Cardizem LA -Tablet ganz verschluckt und nicht gekaut oder zerquetscht werden sollte.
• Um den Arzt zu konsultieren, der Cardizem LA vor der Einnahme oder Beendigung anderer Medikamente, einschließlich rezeptfreier Produkte oder Nahrungsergänzungsmittel wie St. Johns Würze, verschrieben hat oder gestoppt hat.
• Um den Arzt zu kontaktieren, der Cardizem LA oder einen anderen Arzt sofort verschrieben hat, wenn sie mögliche Nebenwirkungen wie Bradykardien -Arrhythmien -Symptome aufweisen, die auf Hypotonie oder Herzinsuffizienz und Hautreaktionen hinweisen.
• Ihren Arzt konsultieren, wenn sie schwanger werden, während sie Cardizem LA einnehmen oder schwanger werden möchten.