Delstrigo

WARNUNG

Nachbehandlung akute Verschlechterung von Hepatitis B

Bei Patienten, die mit HIV-1 und HBV mit HIV-1 und HBV zusammengefasst sind, wurden über schwere akute akute Exazerbationen von Hepatitis B (HBV) berichtet und haben Lamivudin- oder Tenofovir-Disoproxil-Fumarat (TDF) abgeschlossen, die Komponenten von Delstrigo sind. Die Leberfunktion sollte mindestens mehrere Monate bei Patienten, die mit HIV-1 und HBV und Delstrigo zusammengefasst sind, eng mit der klinischen und laborischen Nachsorge überwacht werden. Wenn eine angemessene Einleitung einer Anti-Hepatitis-B-Therapie gerechtfertigt sein kann [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Beschreibung für Delstrigo

Delstrigo ist ein fixiertes Kombination mit Filmbeschichtungs-Tablette mit Doravirine Lamivudin und TDF für die orale Verabreichung.

Doravirin ist ein HIV-1-Nicht-Nucleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI).

Lamivudin ist das (-) Enantiomer eines Dideoxy-Analogon von Cytidin und ein HIV-1-Nukleosidanalogum-Reverse-Transkriptase-Inhibitor.

TDF (ein Prodrug von Tenofovir) ist ein Fumarsäuresalz des Bis-Isopropoxycarbonyloxymethylester-Derivats von Tenofovir. In vivo TDF wird in Tenofovir ein acyclisches Nukleosidphosphonat (Nucleotid) -Analogon von Adenosin 5'-monophosphat umgewandelt. Tenofovir ist ein HIV-1-Reverse-Transkriptase-Inhibitor.

Jede Tablette enthält 100 mg Doravirin 300 mg Lamivudin und 300 mg TDF (gleichwertig zu 245 mg Tenofovir -Disoproxil) als Wirkstoffe. Die Tabletten umfassen die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: kolloidales Siliziumdioxid -Croscarmellose -Natriumhypromellose -Acetat -Succinat -Magnesium -Stearat -mikrokristallines Cellulose- und Natriumstearylfumarat. Die Tabletten sind filmbezogen mit einem Beschichtmaterial, das die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe enthält: Hypromellose -Eisenoxidgelb -Lactose -Monohydrat -Titandioxid und Triacetin. Die beschichteten Tabletten sind mit Carnuba -Wachs poliert.

Doravirine

Der chemische Name für Doravirin ist 3-Chlor-5-[1-[(45-dihydro-4-methyl-5-oxo-1H-124-triazol-3-yl) -12-dihydro-2-oxo-4- (Trifluoromethyl) -3-3-pydro-2-oxo-Oxy.

Es hat eine molekulare Formel von C ₁₇ H ₁₁ Clf ₃ N ₅ O ₃ und ein Molekulargewicht von 425,75.

Es hat die folgende strukturelle Formel:

Doravirine is practically insoluble in water.

Lamivudin

Der chemische Name für Lamivudin lautet (-)-1-[(2R5s) -2- (Hydroxymethyl) -13-oxathiolan-5-yl] -cytosin.

Es hat eine molekulare Formel von C ₈ H ₁₁ N ₃ O ₃ S und ein Molekulargewicht von 229,26.

Es hat die folgende strukturelle Formel:

Lamivudin is soluble in water.

Tdf

Der chemische Name für TDF beträgt 9-[(r) -2-[bis [[(Isopropoxycarbonyl) Oxy] Methoxy] Phosphinyl]-Methoxy] Propyl] Adeninfumarat (1: 1).

Es hat eine molekulare Formel von C ₁₉ H ₃₀ N ₅ O ₁₀ P · c ₄ H ₄ O ₄ und ein Molekulargewicht von 635,52.

Es hat die folgende strukturelle Formel:

Tdf is slightly soluble in water.

Verwendung für Delstrigo

Delstrigo ^{® wird als vollständiges Regime zur Behandlung von HIV-1-Infektionen bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 35 kg angegeben:}

• ohne vorherige antiretrovirale Behandlungsgeschichte oder
• Um das aktuelle antiretrovirale Regime bei Personen zu ersetzen, die virologisch unterdrückt sind (HIV-1-RNA weniger als 50 Kopien pro ml) auf einem stabilen antiretroviralen Regime ohne Anamnese des Behandlungsversagens und ohne bekannte Substitutionen, die mit Resistenz gegen die einzelnen Komponenten von Delstrigo assoziiert sind [siehe Klinische Studien ].

Dosierung für Delstrigo

Tests beim Initiieren und während der Behandlung mit Delstrigo

Vor oder bei der Einleitung von Delstrigo -Testpatienten für eine HBV -Infektion [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Vor oder beim Initiieren von Delstrigo und während der Behandlung mit Delstrigo in einem klinisch geeigneten Zeitplan bei allen Patienten geschätzte Kreatinin -Kreatinin -Clearance -Urin -Glukose- und Urinprotein. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung bewerten auch Serumphosphor [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Empfohlene Dosierung

Delstrigo is a fixed-dose combination product containing 100 mg of doravirine (DOR) 300 mg of lamivudine (3TC) Und 300 mg of Tdf. The recommended dosage of Delstrigo in adults Und pediatric patients weighing at least 35 kg is one tablet taken orally once daily with or without food [see Klinische Pharmakologie ].

Nierenbehinderung

Da Delstrigo ein Kombinationstablett mit fester Dosis ist und die Dosierung von Lamivudin und TDF nicht angepasst werden kann Delstrigo wird bei Patienten mit geschätzter Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min nicht empfohlen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Dosierungsanpassung mit Rifabutin

Wenn Delstrigo mit Rifabutin eine Tablette Delstrigo einnimmt, gefolgt von einer Tablette Doravirine 100 mg (Pifeltro) ungefähr 12 Stunden nach der Dosis von Delstrigo für die Dauer der Rifabutin-Ko-Administration einnimmt [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ].

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Delstrigo Filmbeschichtete Tabletten sind gelbe ovale Tabletten, die mit dem Firmenlogo und 776 auf der einen Seite und auf der anderen Seite geschaffen wurden. Jedes Tablet enthält 100 mg Doravirin 300 mg Lamivudin und 300 mg Tenofovir -Disoproxil -Fumarat (entspricht 245 mg Tenofovir -Disoproxil).

Lagerung und Handhabung

Jedes Delstrigo-Tablet enthält 100 mg Doravirin 300 mg Lamivudin und 300 mg Tenofovir-Disoproxil-Fumarat (gleichwertig zu 245 mg Tenofovir-Disoproxil) ist gelb ovalförmig und schlicht auf der anderen Seite. Jede Flasche enthält 30 Tabletten (NDC 0006-5007-01) und Kieselgel-Exsizants und ist mit einem kinderresistenten Verschluss geschlossen.

Lagern Sie Delstrigo in der ursprünglichen Flasche. Halten Sie die Flasche fest geschlossen, um vor Feuchtigkeit zu schützen. Entfernen Sie die Trockenmittel nicht.

Lagern Sie Delstrigo bei 20 ° C bis 25 ° C (68 ° F bis 77 ° F); Exkursionen, die auf 15 ° C bis 30 ° C (59 ° F bis 86 ° F) zulässig sind [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ].

Hergestellt für: Merck Sharp

Nebenwirkungen for Delstrigo

Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung erörtert:

• Schwere akute Exazerbation von Hepatitis B bei Menschen mit gleichzeitigem HIV-1 und HBV [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Neuer Beginn oder Verschlechterung der Nierenbeeinträchtigung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Knochenverlust und Mineralisierungsfehler [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Immunrekonstitutionssyndrom [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Nebenwirkungen bei Erwachsenen ohne antiretrovirale Behandlungsanamnese

Die Sicherheitsbewertung von Delstrigo basiert auf Woche 96 Daten aus zwei randomisierten internationalen, multizentrischen, doppelblinden aktiv gesteuerten Studien. Insgesamt 747 Teilnehmer erhielten Doravirin entweder als einzelne Entität in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln als Hintergrundregime (n = 383) oder als Delstrigo mit fester Dosis (n = 364) und insgesamt 747 Teilnehmer wurden randomisiert, um Arme zu kontrollieren.

In Drive-Ahead (Protokoll 021) erhielten 728 erwachsene Teilnehmer entweder Delstrigo (n = 364) oder EFV/FTC/TDF einmal täglich (n = 364). Bis Woche 96 3% in der Delstrigo -Gruppe und 7% in der EFV/FTC/TDF -Gruppe hatten unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen der Studienmedikamente führten.

In Tabelle 1 sind unerwünschte Reaktionen in mehr als oder gleich 5% der Teilnehmer in einer Behandlungsgruppe in Antriebsheft angegeben.

Tabelle 1: Nebenwirkungen* (alle Klassen), die in ≥ 5%† von Teilnehmern in einer Behandlungsgruppe bei Erwachsenen ohne antiretrovirale Behandlungsanamnese in der Anamnese der Aufnahme berichtet werden (Woche 96)

Die Mehrheit (66%) der mit Delstrigo verbundenen unerwünschten Reaktionen trat bei Schweregradgrad 1 (mild) auf.

Neuropsychiatrische unerwünschte Ereignisse

Für die Analyse der Teilnehmer mit neuropsychiatrischen unerwünschten Ereignissen in Woche 48 ist die Teilnehmer in Tabelle 2 dargestellt. Der Anteil der Teilnehmer, die ein oder mehrere neuropsychiatrische unerwünschte Ereignisse berichteten, betrug 24% und 57% in den Gruppen von Delstrigo und EFV/FTC/TDF.

Ein statistisch signifikant niedrigerer Anteil der mit Delstrigo behandelten Teilnehmer im Vergleich zu EFV/FTC/TDF-behandelten Teilnehmern berichtete in Woche 48 neuropsychiatrische unerwünschte Ereignisse in den drei vorgegebenen Kategorien von Schlafstörungen und Störungen und veränderten Sensorium.

Tabelle 2: Antriebsanalyse von Teilnehmern mit neuropsychiatrischen unerwünschten Ereignissen* (Woche 48)

Neuropsychiatrische unerwünschte Ereignisse in der vordefinierten Kategorie von Depressionen und Selbstmord/Selbstverletzung wurden in 4% und 7% der Teilnehmer der Delstrigo- und EFV/FTC/TDF-Gruppen gemeldet.

In der Durchfahrten durch 48 Wochen Behandlung berichteten die Mehrheit der Teilnehmer, die neuropsychiatrische unerwünschte Ereignisse berichteten, Ereignisse, die im Schweregrad leicht bis moderat waren (97% [83/86] und 96% [198/207]. In den Delstrigo- und EFV/FTC/TDF-Gruppen wurden in den ersten 4 Wochen (72%). In den ersten 4 Wochen (72%) berichteten diese Veranstaltungen in den ersten 4 Wochen (72%). 86% [177/207] in der EFV/FTC/TDF -Gruppe).

Neuropsychiatrische unerwünschte Ereignisse führten zu einer Behandlungsabnahme in 1% (2/364) und 1% (5/364) der Teilnehmer der Delstrigo- und EFV/FTC/TDF -Gruppen. Der Anteil der Teilnehmer, die über neuropsychiatrische unerwünschte Ereignisse bis Woche 4 berichteten, betrug in der Delstrigo -Gruppe 17% (62/364) und 49% (177/364) in der EFV/FTC/TDF -Gruppe. In Woche 48 betrug die Prävalenz neuropsychiatrischer unerwünschter Ereignisse in der Delstrigo -Gruppe 12% (44/364) und 22% (81/364) in der EFV/FTC/TDF -Gruppe. In Woche 96 betrug die Prävalenz neuropsychiatrischer unerwünschter Ereignisse 13% (47/364) in der Delstrigo -Gruppe und 23% (82/364) in der EFV/FTC/TDF -Gruppe.

Laboranomalien

Die Prozentsätze der Teilnehmer mit ausgewählten Laboranomalien (die eine Verschlechterung von Ausgangswert darstellen), die mit Delstrigo oder EFV/FTC/TDF in Auffahrt behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien bei erwachsenen Teilnehmern ohne antiretrovirale Behandlungsanamnese in der Anlaufstelle (Woche 96)

Veränderung der Lipide vor Ausgangswert

Für Antriebsbeschwerden in Woche 48 in LDL-Cholesterin-Cholesterin-Cholesterin-Triglyceriden und HDL-Cholesterin-Cholesterin-Cholesterin-Cholesterin-Änderungen sind in Tabelle 4 gezeigt. Die Änderungen der Ausgangswerte in Woche 96 waren den Befunden in Woche 48 ähnlich.

Die LDL- und Nicht-HDL-Vergleiche wurden vorgegeben und sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Die Unterschiede waren statistisch signifikant signifikant über die Überlegenheit von Delstrigo für beide Parameter. Der klinische Nutzen dieser Ergebnisse wurde nicht nachgewiesen.

Tabelle 4: Mittlere Änderung von der Ausgangswerte bei Nüchternlipiden bei erwachsenen Teilnehmern ohne antiretrovirale Behandlungsanamnese in der Auffahrt (Woche 48)

Unerwünschte Reaktionen bei virologisch unterdrückten Erwachsenen

The safety of DELSTRIGO in virologically-suppressed adults was based on Week 48 data from 670 participants in the DRIVE-SHIFT trial (Protocol 024) a randomized international multicenter open-label trial in which virologically-suppressed participants were switched from a baseline regimen consisting of two nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) in combination with a protease inhibitor (PI) plus either Ritonavir oder Cobicistat oder ElviteGravir plus Cobicistat oder ein nnrti nach Delstrigo. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei virologisch unterdrückten erwachsenen Teilnehmern dem bei Teilnehmern ohne antiretrovirale Behandlungsanamnese ähnlich.

Laboranomalien

Serum -Alt- und AST -Erhöhungen

In der Antriebsschichtversuch hatten 22% und 16% der Teilnehmer der unmittelbaren Schaltgruppe Alt- und AST-Höhen von mehr als 1,25 x ULN bis 48 Wochen auf Delstrigo. Für diese ALT- und AST -Erhöhungen wurden keine scheinbaren Zeitmuster in Bezug auf die Zeit zum Einsetzen des Schalters beobachtet. Ein Prozent der Teilnehmer hatten ALT- oder AST -Höhen von mehr als 5 x Uln bis 48 Wochen in Delstrigo. Die ALT- und AST -Erhöhungen waren im Allgemeinen asymptomatisch und nicht mit Bilirubinhöhen verbunden. Im Vergleich 4% und 4% der Teilnehmer in der verzögerten Switch -Gruppe hatten ALT- und AST -Erhöhungen von mehr als 1,25 x ULN bis 24 Wochen nach ihrem Basisregime.

Veränderung der Lipide vor Ausgangswert

Änderns from Grundlinie at Week 24 in LDL-cholesterol non-HDL-cholesterol total cholesterol triglycerides Und HDL-cholesterol in participants on a PI plus ritonavir-based regimen at Grundlinie are shown in Table 5. The LDL Und non-HDL comparisons were pre-specified Und the differences were statistically significant showing superiority for an immediate switch to Delstrigo for both parameters. The clinical benefit of these findings has not been demonstrated.

Tabelle 5: Mittlere Änderung von der Grundlinie bei Nüchternlipiden bei adulten virologisch unterdrückten Teilnehmern auf einem PI Plus Ritonavir-basierten Regime zu Studienbeginn in Antriebsverschiebung (Woche 24)

Nebenwirkungen bei pädiatrischen Teilnehmern

Die Sicherheit von Delstrigo wurde in 45 virologisch unterdrückten oder behandlungsnaiven pädiatrischen Teilnehmern 12 bis weniger als 18 Jahre im Alter von HIV bis Woche 24 in einer Open-Label-Studie (IMPAACT 2014 (Protokoll 027)) bewertet [siehe Klinische Studien ]. The safety profile in pediatric participants was similar to that in adults. There were no serious or Grade 3 or 4 adverse reactions. No participants discontinued due to an adverse event.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Nachkrankungserfahrung bei Patienten identifiziert, die Doravirin-Lamivudin-oder TDF-haltige Regime erhielten. Da Reaktionen nach dem Stempeln freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Doravirine

Haut- und subkutane Gewebeerkrankungen: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/Toxic Epidermal Necrolyse (Ten)

Lamivudin

Körper als Ganzes: Umverteilung/Akkumulation von Körperfett

Endokrin und metabolisch: Hyperglykämie

Allgemein: Schwäche

Hemisch und lymphatisch: Anämie (einschließlich reine rote Zellaplasie und schwere Anämien, die sich bei der Therapie entwickeln)

Leber und Pankreas: Lacticazidose und Lebersteatose nach der Behandlung Exazerbationen von Hepatitis B

Überempfindlichkeit: Anaphylaxie Urticaria

Muskuloskelett: Muskelschwäche CPK -Erhöhung Rhabdomyolyse

Haut: Alopezie

Tdf

Störungen des Immunsystems: allergische Reaktion einschließlich Angioödeme

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Laktatazise -Hypokaliämie Hypophosphatämie

Atemstörungen für Brust- und Mediastinalerkrankungen: Dyspnoe

Magen -Darm -Störungen: Pankreatitis erhöhte Amylase -Bauchschmerzen

Lebererkrankungen: Hepatische Steatose -Hepatitis erhöhte Leberenzyme (am häufigsten AST ALT Gamma GT)

Haut und subkutane Gewebeerkrankungen: Ausschlag

Muskuloskelett- und Bindegewebestörungen: Rhabdomyolyse -Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen und die zu Frakturen beitragen können) Muskeldreams Myopathie

Nieren- und Harnstörungen: Akuter Nierenversagen Nierenversagen akute tubuläre Nekrose Fanconi -Syndrom Proximal Nieren Tubulopathie Interstitielle Nephritis (einschließlich akuter Fälle) Nephrogene Diabetes insipidus Niereninsuffizienz erhöhte Kreatinin -Proteinurie Polyurie Polyurie

Was sind die Auswirkungen von Benadryl

Allgemeine Störungen und Verwaltungsortbedingungen: Asthenie

Die folgenden unerwünschten Reaktionen, die unter den oben genannten Körpersystemüberschriften aufgeführt sind, können als Folge der proximalen Nieren -Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse -Osteomalazie -Hypokaliämie Muskeldreams Myopathie -Hypophosphatämie.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Delstrigo

Gleichzeitige Anwendung mit anderen antiretroviralen Medikamenten

Da Delstrigo ein vollständiges Regime für die Behandlung von HIV-1-Infektionen ist, wird dies nicht mit anderen antiretroviralen Medikamenten zur Behandlung von HIV-1-Infektionen empfohlen. Informationen zu potenziellen Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und anderen antiretroviralen Medikamenten werden nicht bereitgestellt.

Auswirkung anderer Medikamente auf Delstrigo

Die gleichzeitige Verabreichung von Delstrigo mit einem CYP3A-Induktor verringert die Doravirin-Plasmakonzentrationen, die die Wirksamkeit der Delstrigo verringern können [siehe Kontraindikationen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Klinische Pharmakologie ].

Die gleichzeitige Verabreichung von Delstrigo und Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Doravirin führen.

Tabelle 6 zeigt die signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen mit den Komponenten von Delstrigo. Die beschriebenen Arzneimittelwechselwirkungen basieren auf Studien, die entweder mit Delstrigo oder den Komponenten von Delstrigo als einzelne Wirkstoffe durchgeführt wurden.

Tabelle 6: Arzneimittelwechselwirkungen mit Delstrigo*

Die gleichzeitige Verabreichung von Delstrigo mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion verringern oder um aktive tubuläre Sekretion konkurrieren, kann die Serumkonzentrationen von Lamivudin-Tenofovir und/oder anderen renal eliminierten Arzneimitteln erhöhen. Einige Beispiele für Arzneimittel, die durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert werden WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Klinische Pharmakologie ].

Bei Doravirin wurden keine klinisch signifikanten Konzentrationsänderungen beobachtet, wenn sie mit den folgenden Wirkstoffen zusammengehalten wurden: TDF-Lamivudin-Elbasvir und Grazoprevir ledipasvir und Sofosbuvir-Ritonavir-Ketokonazol-Aluminiumhydroxid/Magnesium-Hydroxid/Simethikon-Hydroxid-Hydroxid/Simethicon-Hydroxid-Hydroxid/Simethicon, das Antacidazolus-Pantopazol-Pantopazol-Pantopazol-Pantopazol-Pantopazol-Hydroxid-Hydroxid/Simethicon-Hydroxid-Hydroxid/Simethicon-Hydroxid/Simethicon-Hydroxid/Simethicon, das enthielt, enthut Klinische Pharmakologie ].

Bei Tenofovir wurden bei Co-Aster mit Tacrolimus oder Encavir keine klinisch signifikanten Konzentrationsänderungen beobachtet [siehe Klinische Pharmakologie ].

Wirkung von Delstrigo auf andere Medikamente

Bei den folgenden Wirkstoffen wurden keine klinisch signifikanten Konzentrationsänderungen beobachtet, wenn sie mit Doravirin zusammengearbeitet haben: Lamivudin TDF Elbasvir und Grazoprevir ledipasvir und Sofosbuvir Atorvastatin ein orales Verhütungsmittel oder im mittlere Midazolamol-Midazolamol-Methadon-Methadon.

Es wurden keine klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen zwischen TDF und den folgenden Medikamenten beobachtet: Entecavir -Methadon orale Kontrazeptiva -Sofosbuvir oder Tacrolimus in Studien, die bei gesunden Teilnehmern durchgeführt wurden.

Lamivudin is not significantly metabolized by CYP enzymes nor does it inhibit or induce this enzyme system; therefore it is unlikely that clinically significant drug interactions will occur through these pathways [see Klinische Pharmakologie ].

Warnungen für Partstrigo

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Delstrigo

Schwere Hautreaktionen

Schwere Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/die toxische epidermale Nekrolyse (zehn) wurden während des Nachmarkterlebnisses mit Doravirin-haltigen Therapien berichtet [siehe Nebenwirkungen ]. Discontinue Delstrigo Und other medications known to be associated with severe skin reactions immediately if a painful Ausschlag with mucosal involvement or a progressive severe Ausschlag develops. Clinical status should be closely monitored Und appropriate therapy should be initiated.

Schwere akute Exazerbation von Hepatitis B bei Menschen mit gleichzeitigem HIV-1 und HBV

Alle Patienten mit HIV-1 sollten auf das Vorhandensein von HBV getestet werden, bevor die antiretrovirale Therapie initiiert wird.

Schwere akute Exazerbationen von Hepatitis B (z. B. Dekompensierte Leber und Leberversagen) wurden bei Menschen mit gleichzeitigem HIV-1 und HBV berichtet, die Produkte, die Lamivudin und/oder TDF enthalten, eingestellt haben und mit Abbruch von Delstrigo auftreten können. Patienten, die mit HIV-1 und HBV zusammengefasst sind, die Delstrigo absetzen, sollten mindestens einige Monate nach der Beendigung der Behandlung mit Delstrigo mindestens mehrere Monate lang mit klinischer und laborischer Nachsorge überwacht werden. Wenn eine angemessene Initiierung der Anti-Hepatitis-B-Therapie insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose gerechtfertigt sein kann, kann die Exazerbation von Hepatitis nach der Behandlung zu einer Dekompensation von Leber und zu Leberversagen führen.

Neues Beginn oder Verschlechterung der Nierenbeeinträchtigungen

Nierenbehinderung einschließlich Fälle von Akutes Nierenversagen Und Fanconi syndrome (renal tubular injury with severe hypophosphatemia) has been reported with the use of Tdf a component of Delstrigo.

Delstrigo should be avoided with concurrent or recent use of a nephrotoxic agent (e.g. high-dose or multiple nonsteroidal anti-inflammatory drugs [NSAIDs]) [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. Cases of Akutes Nierenversagen after initiation of high-dose or multiple NSAIDs have been reported in patients living with HIV with risk factors for renal dysfunction who appeared stable on Tdf. Some patients required hospitalization Und renal replacement therapy. Alternatives to NSAIDs should be considered if needed in patients at risk for renal dysfunction.

Anhaltende oder verschlechternde Knochenschmerzen in Extremitätenfrakturen und/oder Muskelschmerzen oder Schwächen können Manifestationen der proximalen Nieren-Tubulopathie sein und eine Bewertung der Nierenfunktion bei gefährdeten Patienten veranlassen.

Vor oder beim Initiieren von Delstrigo und während der Behandlung mit Delstrigo in einem klinisch geeigneten Zeitplan bei allen Patienten geschätzte Kreatinin -Kreatinin -Clearance -Urin -Glukose- und Urinprotein. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung bewerten auch Serumphosphor. Einstellung von Delstrigo bei Patienten, die eine klinisch signifikante Abnahme der Nierenfunktion oder einen Hinweis auf das Fanconi -Syndrom entwickeln.

Die Lamivudin- und TDF -Komponenten von Delstrigo werden hauptsächlich von der Niere ausgeschieden. Deaktivieren Sie Delstrigo, wenn der geschätzte Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min abnimmt, da für Lamivudin und TDF die Dosisintervalleinstellung erforderlich ist, kann nicht mit dem Kombinationstablett mit fester Dosis erreicht werden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Risiko von Nebenwirkungen oder Verlust der virologischen Reaktion aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen

Die gleichzeitige Verwendung von Delstrigo und bestimmten anderen Arzneimitteln kann zu bekannten oder potenziell signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen führen, von denen einige zu einigen führen können [siehe Dosierung und Verwaltung Kontraindikationen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]:

• Verlust der therapeutischen Wirkung von Delstrigo und mögliche Entwicklung von Resistenz.
• Mögliche klinisch signifikante Nebenwirkungen von größeren Expositionen einer Komponente von Delstrigo.

In Tabelle 6 finden Sie Schritte, um diese möglichen und bekannten signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen einschließlich der Dosierungsempfehlungen zu verhindern oder zu bewältigen. Berücksichtigen Sie das Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen vor und während der Delstrigo -Therapie, die gleichzeitige Medikamente während der Delstrigo -Therapie und -überwachung auf unerwünschte Reaktionen bewerten.

Knochenverlust und Mineralisierungsfehler

Knochenmineraldichte

In klinischen Studien bei Erwachsenen, die mit HIV -TDF (ein Bestandteil von Delstrigo) lebten, war mit einer geringfügigen Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) und einer Erhöhung der biochemischen Marker des Knochenstoffwechsels (BMD) verbunden, was auf erhöhten Knochenumsatz im Vergleich zu Komparatoren hinweist. Serum -Parathyroidhormonspiegel und 125 Vitamin -D -Spiegel waren auch bei Teilnehmern, die TDF erhielten, höher.

Klinische Studien zur Bewertung von TDF bei pädiatrischen Teilnehmern wurden durchgeführt. Unter normalen Umständen steigt BMD bei pädiatrischen Patienten schnell an. In den Teilnehmern waren 2 Jahre bis weniger als 18 Jahre im Alter von HIV -Knocheneffekten den bei erwachsenen Teilnehmern beobachteten und deuten auf einen erhöhten Knochenumsatz hin. Der Gesamtkörper-BMD-Gewinn war bei den mit TDF behandelten pädiatrischen Teilnehmern, die mit HIV lebten, im Vergleich zu den Kontrollgruppen geringer. Ähnliche Trends wurden bei chronischen HBV-infizierten pädiatrischen Teilnehmern von 2 Jahren bis weniger als 18 Jahren beobachtet. In allen pädiatrischen Studien war das normale Skelettwachstum (Höhe) für die Dauer der klinischen Studien nicht beeinflusst.

Die Auswirkungen von TDF-assoziierten Veränderungen in BMD und biochemischen Markern auf die langfristige Knochengesundheit und das zukünftige Frakturrisiko sind unbekannt. Die Bewertung der BMD sollte bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten in Betracht gezogen werden, die mit HIV leben, die eine pathologische Knochenbrüche oder andere Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenverlust aufweisen. Obwohl die Wirkung der Supplementierung mit Calcium und Vitamin D nicht untersucht wurde, kann eine solche Ergänzung bei allen Patienten von Vorteil sein. Wenn Knochenanormalitäten vermutet werden, sollte eine angemessene Konsultation erzielt werden.

Mineralisierungsfehler

Fälle von Osteomalazie im Zusammenhang mit proximalen Nieren -Tubulopathie, die sich als Knochenschmerzen oder Schmerzen in den Extremitäten manifestieren und zu Frakturen beitragen können, wurde in Verbindung mit der Verwendung von TDF berichtet [siehe Nebenwirkungen ]. Arthralgias Und Muskelschmerzen or Schwäche have also been reported in cases of proximal renal tubulopathy. Hypophosphatemia Und osteomalacia secondary to proximal renal tubulopathy should be considered in patients at risk of renal dysfunction who present with persistent or worsening bone or muscle symptoms while receiving products containing Tdf [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Immunrekonstitutionssyndrom

Immunrekonstitutionssyndrom wurde bei Patienten berichtet, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt wurden. Während der Anfangsphase der kombinierten antiretroviralen Behandlung Patienten, deren Immunsystem eine entzündliche Reaktion auf indolente oder verbleibende opportunistische Infektionen (wie Mycobacterium avium -Infektion) entwickeln kann Cytomegalovirus Pneumocystis Jirovecii Pneumonie (PCP) oder Tuberkulose), die eine weitere Bewertung und Behandlung erforderlich machen können.

Auch Autoimmunerkrankungen (z. Die Zeit zum Beginn ist jedoch variabler und kann viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Patienteninformationen ).

Schwere Hautreaktionen

Mit Delstrigo wurden die Patienten darüber informiert, dass schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/Toxic Epidermal Necrolyse (Ten) (zehn) berichtet wurden. Raten Sie den Patienten, sich sofort mit ihrem Gesundheitsdienstleister wenden, wenn sie einen Ausschlag entwickeln. Weisen Sie die Patienten an, sofort die Einnahme von Delstrigo zu beenden und medizinische Hilfe zu suchen, wenn sich ein schmerzhafter Ausschlag mit Schleimhautbeteiligung entwickelt [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Schwere akute Exazerbation von Hepatitis B bei Menschen mit gleichzeitigem HIV-1 und HBV

Die Patienten informieren, dass bei Menschen mit gleichzeitigem HIV-1 und HBV, die Lamivudin oder TDF abgesetzt haben, über schwere akute Exazerbationen von Hepatitis B berichtet wurden und bei der Absetzung von Delstrigo auftreten können [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Advise patients not to discontinue Delstrigo without first informing their healthcare provider.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Informieren die Patienten, dass Delstrigo mit bestimmten anderen Medikamenten interagieren kann. Raten Sie den Patienten, ihrem Gesundheitsdienstleister die Verwendung eines anderen verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamente oder Kräuterprodukte wie St. Johns Würze zu melden [siehe Kontraindikationen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Bei Patienten, die gleichzeitig Rifabutin erhalten, nehmen Sie eine Tablette Doravirine (Pifeltro) 100 mg ungefähr 12 Stunden nach der Dosis von Delstrigo [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Neues Beginn oder Verschlechterung der Nierenbeeinträchtigungen

Die Patienten informieren, dass Nierenbeeinträchtigungen einschließlich Fälle von akutem Nierenversagen und Fanconi -Syndrom in Verbindung mit der Verwendung von TDF berichtet wurden. Beraten Sie den Patienten, Delstrigo mit gleichzeitiger oder neuer Verwendung eines nephrotoxischen Mittel (z. B. hochdosierte oder mehrere NSAIDs) zu vermeiden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Knochenverlust und Mineralisierungsfehler

Die Patienten, die die Knochenmineraldichte abnehmen, wurden unter Verwendung von TDF -Bestandteil von Delstrigo beobachtet. Die Bewertung der Knochenmineraldichte (BMD) sollte bei Patienten mit pathologischer Knochenbrüche oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenverlust berücksichtigt werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Immunrekonstitutionssyndrom

Informieren Sie Patienten, dass bei einigen Patienten mit fortgeschrittenen HIV-Infektionen (AIDS) und Symptomen von Entzündungen aus früheren Infektionen kurz nach Beginn der Anti-HIV-Behandlung auftreten können. Es wird angenommen, dass diese Symptome auf eine Verbesserung der Immunantwort des Körpers zurückzuführen sind, damit der Körper Infektionen bekämpfen kann, die möglicherweise ohne offensichtliche Symptome vorhanden waren. Raten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister sofort über alle Infektionssymptome zu informieren [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Dosierungsanweisungen

Raten Sie den Patienten, Delstrigo jeden Tag zu einer regelmäßig geplanten Zeit mit oder ohne Nahrung zu nehmen. Informieren Sie die Patienten, dass es wichtig ist, keine Dosen zu verpassen oder zu überspringen, da dies zur Entwicklung von Resistenz führen kann. Wenn ein Patient vergisst, Delstrigo zu nehmen, fordern Sie dem Patienten auf, die verpasste Dosis sofort zu nehmen, es sei denn, es ist fast Zeit für die nächste Dosis. Raten Sie dem Patienten, keine 2 Dosen gleichzeitig einzunehmen und die nächste Dosis zur regelmäßig geplanten Zeit zu nehmen.

Schwangerschaftsregister

Informieren Sie die Patienten, dass es ein antiretrovirales Schwangerschaftsregister gibt, um die fetalen Ergebnisse schwangerer Personen zu überwachen, die Delstrigo ausgesetzt sind [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillzeit

Informieren Sie Personen mit HIV-1-Infektion, dass das potenzielle Risiko des Stillens: (1) HIV-1-Übertragung (bei HIV-1-negativen Säuglingen) umfassen (2) die Entwicklung einer viralen Resistenz (bei HIV-1-positiven Säuglingen) und (3) schwerwiegende Nebenwirkungen bei einem stillenden Kind, ähnlich wie bei Erwachsenen, die bei Erwachsenen gesehen wurden [siehe [siehe [siehe) [siehe [siehe) Verwendung in bestimmten Populationen ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Doravirine

Doravirine was not carcinogenic in long-term oral carcinogenicity studies in mice Und rats at exposures up to 6 Und 7 times respectively the human exposures at the RHD. A statistically significant incidence of thyroid parafollicular cell adenoma Und carcinoma seen only in female rats at the high dose was within the range observed in historical controls.

Lamivudin

Langzeitkarzinogenitätsstudien mit Lamivudin bei Mäusen und Ratten zeigten keine Hinweise auf karzinogenes Potential bei Expositionen bis zu 10-mal (Mäuse) und 58-mal (Ratten) der menschlichen Expositionen am RHD.

Tdf

Langzeit-orale Karzinogenitätsstudien von TDF bei Mäusen und Ratten wurden bei Expositionen bis zu ungefähr 16-mal (Mäuse) und 5-mal (Ratten) durchgeführt, die beim RHD beim Menschen beobachtet wurden. Bei der hohen Dosis bei weiblichen Mäusen waren die Leberadenome bei Expositionen 16 Mal des Menschen erhöht. Bei Ratten war die Studie für krebserregende Befunde bei Expositionen bis zu 5 Mal negativ, die beim Menschen am RHD beobachtet wurden.

Mutagenese

Doravirine

Doravirine was not genotoxic in a battery of in vitro or in vivo assays including microbial mutagenesis chromosomal aberration in Chinese hamster ovary cells Und in in vivo rat micronucleus assays.

Lamivudin

Lamivudin was mutagenic in an L5178Y mouse lymphoma assay Und clastogenic in a cytogenetic assay using cultured human lymphocytes. Lamivudin was not mutagenic in a microbial mutagenicity assay in an in vitro cell transformation assay in a rat micronucleus test in a rat bone marrow cytogenetic assay Und in an assay for unscheduled DN / A synthesis in rat liver. Lamivudin showed no evidence of in vivo genotoxic activity in the rat at oral doses of up to 2000 mg per kg producing plasma levels of 35 to 45 times those in humans at the recommended dose for HIV-1 infection.

Tdf

Tdf was mutagenic in the in vitro mouse lymphoma assay Und negative in an in vitro bacterial mutagenicity test (Ames test). In an in vivo mouse micronucleus assay Tdf was negative when administered to male mice.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Doravirine

Es gab keine Auswirkungen auf die Leistung der Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung, wenn Doravirine den Ratten bis zur höchsten getesteten Dosis verabreicht wurde. Die systemischen Expositionen (AUC) gegenüber Doravirin waren ungefähr 7 -mal so hoch wie bei Menschen am RHD.

Lamivudin

In einer Studie zur Reproduktionsleistung wurde Lamivudin, die Ratten mit Dosen von bis zu 4000 mg pro kg pro Tag verabreicht wurde und die Plasma -Werte 47 bis 70 -mal produzierte, keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit und keinen Einfluss auf das Überlebenswachstum und die Entwicklung des Absetzens der Nachkommen.

Tdf

Es gab keine Auswirkungen auf die Leistung der Fertilität oder die frühe embryonale Entwicklung, wenn männliche Ratten an einem Dosis, der dem 10 -fachen der RHD entspricht, 28 Tage vor der Paarung und an weibliche Ratten für 15 Tage vor der Paarung von Tag 7 28 Tage der RHD verabreicht wurde. Es gab jedoch eine Veränderung des Östruszyklus bei weiblichen Ratten.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Exposure Registry

Es gibt ein Schwangerschafts -Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Personen, die während der Schwangerschaft Delstrigo ausgesetzt sind, überwacht. Gesundheitsdienstleister werden ermutigt, Patienten zu registrieren, indem sie das Antiretroviral-Schwangerschaftsregister (APR) unter 1-800-258-4263 bezeichnen.

Risikozusammenfassung

Es gibt nicht genügend prospektive Schwangerschaftsdaten aus dem APR, um das Risiko von Geburtsfehlern und Fehlgeburten angemessen zu bewerten. Der Einsatz von Doravirin bei Personen während der Schwangerschaft wurde nicht bewertet. Lamivudin- und TDF -Anwendung während der Schwangerschaft wurde jedoch in einer begrenzten Anzahl von Personen untersucht, die dem APR gemeldet wurden. Die verfügbaren Daten aus dem APR zeigen keinen Unterschied im Gesamtrisiko von schweren Geburtsfehlern für Lamivudin und TDF im Vergleich zur Hintergrundrate für schwere Geburtsfehler von 2,7% in der US -Referenzbevölkerung des Metropolitan Atlanta Congenital Defektprogramm (MACDP) (siehe Daten ). The rate of miscarriage is not reported in the APR. The estimated background rate of miscarriage in the clinically recognized pregnancies in the U.S. general population is 15-20%. Methodological limitations of the APR include the use of MACDP as the external comparator group. The MACDP population is not disease-specific evaluates individuals Und infants from the limited geographic area Und does not include outcomes for births that occurred at less than 20 weeks gestation.

In tierischen Fortpflanzungsstudien führte die orale Verabreichung von Lamivudin an schwangere Kaninchen während der Organogenese zu einer Embryolethalität bei systemischer Exposition (AUC), ähnlich der empfohlenen klinischen Dosis; Bei oraler Verabreichung von Lamivudin an schwangere Ratten während der Organogenese bei Plasmakonzentrationen (CMAX) wurden jedoch 35 -fache der empfohlenen klinischen Dosis jedoch keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet.

Es wurden keine nachteiligen Entwicklungseffekte beobachtet, wenn Doravirin und TDF bei Dosen/Expositionen ≥ 8 (Doravirin) und ≥ 14 (TDF) -Fimem die der empfohlenen menschlichen Dosis (RHD) von Delstrigo separat verabreicht wurden (siehe Daten ).

Daten

Menschliche Daten

Lamivudin

Der APR hat insgesamt über 13000 prospektive Berichte mit Follow-up-Daten einer möglichen Exposition gegenüber lamivudinhaltigen Regimen erhalten. über 5900 Berichte im ersten Trimester; über 5600 Berichte im zweiten Trimester; und über 1800 Berichte im dritten Trimester. Geburtsfehler traten bei 170 von 5472 (NULL,1% 95% CI: 2,7% bis 3,6%) Lebendgeburten für lamivudinhaltige Regime (Exposition des ersten Trimester) auf; und 218 von 7513 (NULL,9% 95% CI: 2,5% bis 3,3%) Lebendgeburten für lamivudinhaltige Regime (Exposition des zweiten/dritten Trimesters). Bei schwangeren Müttern in der US -Referenzbevölkerung beträgt die Hintergrundrate von Geburtsfehlern 2,7%. Es gab keinen Zusammenhang zwischen Lamivudin und allgemeinen Geburtsfehlern, die im APR beobachtet wurden.

Tdf

Der APR hat insgesamt über 7000 prospektive Berichte mit Follow-up-Daten einer möglichen Exposition gegenüber Tenofovir-Disoproxil-haltigen Regimen erhalten. über 5100 Berichte im ersten Trimester; über 1300 Berichte im zweiten Trimester; und über 600 Berichte im dritten Trimester. Geburtsfehler traten bei 113 von 4576 (NULL,5% 95% CI: 2,0% bis 3,0%) Lebendgeburten für TDF-haltige Therapien (Exposition des ersten Trimesters) auf; und 51 von 1965 (NULL,6% 95% CI: 1,9% bis 3,4%) Lebendgeburten für TDF-haltige Regime (Exposition des zweiten/dritten Trimesters). Bei schwangeren Müttern in der US -Referenzbevölkerung beträgt die Hintergrundrate von Geburtsfehlern 2,7%. Es gab keinen Zusammenhang zwischen Tenofovir und allgemeinen Geburtsfehlern, die im APR beobachtet wurden.

Tierdaten

Doravirine

Doravirine was administered orally to pregnant rabbits (up to 300 mg/kg/day on gestation days (GD) 7 to 20) Und rats (up to 450 mg/kg/day on GD 6 to 20 Und separately from GD 6 to lactation/postpartum day 20). No significant toxicological effects on embryo-fetal (rats Und rabbits) or pre/post-natal (rats) development were observed at exposures (AUC) approximately 9 times (rats) Und 8 times (rabbits) the exposure in humans at the RHD. Doravirine was transferred to the fetus through the placenta in embryo-fetal studies with fetal plasma concentrations of up to 40% (rabbits) Und 52% (rats) that of maternal concentrations observed on GD 20.

Lamivudin

Lamivudin was administered orally to pregnant rats (at 90 600 Und 4000 mg per kg per day) Und rabbits (at 90 300 Und 1000 mg per kg per day Und at 15 40 Und 90 mg per kg per day) during organogenesis (on GD 7 through 16 [rat] Und 8 through 20 [rabbit]). No evidence of fetal malformations due to lamivudine was observed in rats Und rabbits at doses producing plasma concentrations (Cmax) approximately 35 times higher than human exposure at the recommended daily dose. Evidence of early embryolethality was seen in the rabbit at system exposures (AUC) similar to those observed in humans but there was no indication of this effect in the rat at plasma concentrations (Cmax) 35 times higher than human exposure at the recommended daily dose. Studies in pregnant rats showed that lamivudine is transferred to the fetus through the placenta. In the fertility/pre- Und postnatal development study in rats lamivudine was administered orally at doses of 180 900 Und 4000 mg per kg per day (from prior to mating through postnatal Day 20). In the study development of the offspring including fertility Und reproductive performance was not affected by maternal administration of lamivudine.

Tdf

Fortpflanzungsstudien wurden bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zum 14- und 19 -fachen der menschlichen Dosis auf der Grundlage der Vergleiche der Körperoberfläche durchgeführt und zeigten keinen Hinweis auf den Fötus.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Basierend auf begrenzten veröffentlichten Daten sind sowohl Lamivudin als auch Tenofovir in Muttermilch vorhanden. Es ist nicht bekannt, ob Doravirine in der Muttermilch vorhanden ist, aber Doravirine ist in der Milch stillender Ratten vorhanden (siehe Daten ). It is not known whether Delstrigo or the components of Delstrigo affects human milk production or has effects on the breastfed infant. Potential risks of breastfeeding include: (1) HIV-1 transmission (in HIV-1-negative infants) (2) developing viral resistance (in HIV-1-positive infants) Und (3) serious adverse reactions in a breastfed infant similar to those seen in adults.

Daten

Doravirine

Doravirine was excreted into the milk of lactating rats following oral administration (450 mg/kg/day) from GD 6 to lactation day 14 with milk concentrations approximately 1.5 times that of maternal plasma concentrations observed 2 hours post dose on lactation day 14.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Delstrigo zur Behandlung von HIV-1-Infektionen wurde bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von mindestens 35 kg festgelegt [siehe Indikationen und Nutzung Und Dosierung und Verwaltung ].

Die Verwendung von Delstrigo in dieser Gruppe wird durch Beweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien bei Erwachsenen mit zusätzlichen pharmakokinetischen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten aus einer Open-Label-Studie in virologisch unterdrückten oder behandelten oder behandelten pädiatrischen Teilnehmern 12 bis weniger als 18 Jahren gestützt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Delstrigo in diesen pädiatrischen Teilnehmern war der bei Erwachsenen ähnlich und es gab keinen klinisch signifikanten Unterschied in der Exposition für die Komponenten von Delstrigo. [sehen Nebenwirkungen Klinische Pharmakologie Und Klinische Studien ].

Sicherheit und Wirksamkeit von Delstrigo bei pädiatrischen Patienten mit einem Gewicht von weniger als 35 kg wurden nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Doravirine Lamivudin oder TDF umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Teilnehmern im Alter von 65 Jahren und mehr, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Teilnehmer reagieren. Im Allgemeinen sollte bei der Verabreichung von Delstrigo bei älteren Patienten Vorsicht genommen werden Klinische Pharmakologie ].

Nierenbehinderung

Da Delstrigo ein Kombinationstablett mit fester Dosis ist und die Dosierung von Lamivudin und TDF nicht verändert werden kann, wird Delstrigo bei Patienten mit geschätzter Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml/min nicht empfohlen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Klinische Pharmakologie ].

Hepatische Beeinträchtigung

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mittelschwerer (Kinder-Pugh-Klasse B) ist keine Dosierungsanpassung von Delstrigo erforderlich. Delstrigo wurde bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht [siehe Klinische Pharmakologie ].

Überdosierungsinformationen für Delstrigo

Es sind keine Daten zur Überdosis von Delstrigo bei Patienten verfügbar, und es gibt keine spezifische Behandlung für Überdosis mit Delstrigo. Wenn eine Überdosierung auftritt, sollte der Patient überwacht und nach Bedarf standardmäßige unterstützende Behandlung angewendet werden.

Doravirine

Es gibt keine spezifische Behandlung für Überdosierung mit Doravirin.

Lamivudin

Da eine vernachlässigbare Menge an Lamivudin durch (4-Stunden-) Hämodialyse kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse und automatisierte Peritonealdialyse entfernt wurde, ist nicht bekannt, ob eine kontinuierliche Hämodialyse einen klinischen Nutzen bei einer Überdosis-Ereignis von Lamivudinen liefern würde.

Tdf

Tdf is efficiently removed by hemodialysis with an extraction coefficient of approximately 54%. Following a single 300 mg dose of Tdf a 4-hour hemodialysis session removed approximately 10% of the administered tenofovir dose.

Kontraindikationen für Delstrigo

• Delstrigo is contraindicated when co-administered with drugs that are strong cytochrome P450 (CYP)3A enzyme inducers as significant decreases in doravirine plasma concentrations may occur which may decrease the effectiveness of Delstrigo [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ]. These drugs include but are not limited to the following:
  • die Antikonvulsiva carbamazepin oxcarbazepin -Phenobarbitalphenytoin
  • Der Androgenrezeptor -Inhibitor Enzalutamid
  • die antimykobakterischen Rifampin -Rifapentinin
  • das zytotoxische Mittel Mitotan
  • St. Johns Würze (Hypericum Perforatum)
• Delstrigo is contraindicated in patients with a previous hypersensitivity reaction to lamivudine.

Klinische Pharmakologie for Delstrigo

Wirkungsmechanismus

Delstrigo is a fixed-dose combination of the antiretroviral drugs doravirine lamivudine Und Tdf [see Mikrobiologie ].

Pharmakodynamik

In einer Phase-2-Studie zur Bewertung von Doravirin über einen Dosisbereich von 0,25 bis 2-mal die empfohlene Doravirin-Dosis in Delstrigo (in Kombination mit FTC/TDF) an Teilnehmern, die mit HIV ohne antiretrovirale Behandlungsanamnese leben, wurde keine Expositionsbeziehung für Wirksamkeit für Doravirin identifiziert.

Herzelektrophysiologie

Bei einer Doravirindosis von 1200 mg, die ungefähr das 4 -fache der nach der empfohlenen Doravirin -Dosis in Delstrigo beobachteten Spitzenkonzentration liefert, verlängert sich das QT -Intervall nicht auf klinisch relevantes Ausmaß.

Pharmakokinetik

Die Verabreichung einer Einzeldosis eines Delstrigo-Tablets an gesunde Teilnehmer lieferte vergleichbare Expositionen von Doravirin-Lamivudin und Tenofovir für die Verabreichung von Doravirin-Tabletten (100 mg) plus Lamivudin-Tabletten (300 mg) plus TDF-Tabletten (300 mg). Doravirine Pharmacokinetics ähnelt bei gesunden Teilnehmern und Teilnehmern, die mit HIV leben. Pharmakokinetische Eigenschaften der Komponenten von Delstrigo sind in Tabelle 7 angegeben.

Tabelle 7: pharmakokinetische Eigenschaften der Komponenten von Delstrigo

Spezifische Populationen

Bei Erwachsenen wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik bestimmter Delstrigo -Komponenten basierend auf ≥ 65 Jahren (für Doravirin) Geschlecht (für Doravirine Lamivudine Tenofovir) und Rasse/Ethnizität (für Doravirin -Lamivudin) beobachtet. Die Auswirkungen des Alters (≥ 65 Jahre) auf die Pharmakokinetik von Lamivudin und Tenofovir und die Auswirkung der Rasse auf die Pharmakokinetik von Tenofovir sind unbekannt.

Patienten mit Nierenbehinderung

Doravirine

Bei Teilnehmern mit einer leichten bis schweren Nierenbeeinträchtigung (Kreatinin-Clearance (CLCR)> 15 ml/min, geschätzt durch Cockcroft-Gault) wurde kein klinisch signifikanter Unterschied in der Pharmakokinetik von Doravirin beobachtet. Doravirin wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium oder bei Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen, nicht untersucht.

Lamivudin

Die Auc∞ Cmax und die Halbwertszeit von Lamivudin nahmen mit abnehmender Nierenfunktion in klinisch signifikantem Maße ab (CLCR 111 bis in einem klinisch signifikanten Ausmaß <10 mL/min).

Tdf

Bei Teilnehmern mit CLCR wurde ein klinisch signifikanter Anstieg der Cmax und AUC von Tenofovir beobachtet <50 mL/min or with end stage renal disease requiring dialysis [see WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Patienten mit Leberbehinderung

Doravirine

Bei Teilnehmern ohne hepatische Beeinträchtigung wurde kein klinisch signifikanter Unterschied in der Pharmakokinetik von Doravirin bei Teilnehmern mit mittelschwerer Leberbeeinträchtigungen (Kinder-Pugh-Score B) beobachtet. Doravirine wurde bei Teilnehmern mit schwerer Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh Score C) nicht untersucht.

Lamivudin

Bei abnehmender Leberfunktion wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Lamivudin -Pharmakokinetik beobachtet. Sicherheit und Wirksamkeit von Lamivudin wurde in Gegenwart einer dekompensierten Lebererkrankung nicht festgelegt.

Tdf

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Tenofovir -Pharmakokinetik zwischen Teilnehmern mit einem gewissen Grad an Leberbeeinträchtigungen und nicht beeinträchtigen Teilnehmern beobachtet.

Pädiatrische Patienten

Die mittleren Doravirin -Expositionen waren bei 54 pädiatrischen Teilnehmern im Alter von 12 bis weniger als 18 Jahren ähnlich und wiegen mindestens 35 kg, die Doravirine oder Delstrigo in IMPAACT 2014 (Protokoll 027) im Vergleich zu Erwachsenen nach Verabreichung von Doravirin oder Delstrigo wiegen. Die Exposition von Lamivudin und Tenofovir bei pädiatrischen Teilnehmern nach der Verabreichung von Delstrigo ähnelten denen bei Erwachsenen nach Verabreichung von Lamivudin und Tenofovir (Tabelle 8). Für pädiatrische Teilnehmer mit einem Gewicht von ≥ 35 kg und <45 kg who receive doravirine 100 mg or Delstrigo the population pharmacokinetic model-predicted mean C24 of doravirine was comparable to that achieved in adults whereas mean AUC0-24 Und Cmax of doravirine were 25% Und 36% higher than adult values respectively. However the predicted AUC0-24 Und Cmax increases are not considered clinically significant.

Tabelle 8: Stationstaat

Arzneimittelinteraktionsstudien

Delstrigo is a complete regimen for the treatment of HIV-1 infection; therefore Delstrigo is not recommended to be administered with other HIV-1 antiretroviral medications. Information regarding potential drug-drug interactions with other antiretroviral medications is not provided.

Die beschriebenen Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden mit Doravirine Lamivudin und/oder TDF als einzelne Einheiten durchgeführt; Unter Verwendung der Kombination von Doravirine Lamivudin und TDF wurden keine Arzneimittelwechselwirkungsversuche durchgeführt. Es wurden keine klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Doravirine Lamivudin und TDF beobachtet.

Doravirine

Doravirine is primarily metabolized by CYP3A Und drugs that induce or inhibit CYP3A may affect the clearance of doravirine. Co-administration of doravirine Und drugs that induce CYP3A may result in decreased plasma concentrations of doravirine. Co-administration of doravirine Und drugs that inhibit CYP3A may result in increased plasma concentrations of doravirine.

Doravirine is not likely to have a clinically relevant effect on the exposure of medicinal products metabolized by CYP enzymes. Doravirine did not inhibit major drug metabolizing enzymes in vitro including CYPs 1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 3A4 Und UGT1A1 Und is not likely to be an inducer of CYP1A2 2B6 or 3A4. Based on in vitro assays doravirine is not likely to be an inhibitor of OATP1B1 OATP1B3 P-glycoprotein BSEP OAT1 OAT3 OCT2 MATE1 Und MATE2K. Drug interaction studies were performed with doravirine Und other drugs likely to be co-administered or commonly used as probes for pharmacokinetic interactions. The effects of co-administration with other drugs on the exposure (Cmax AUC Und C24) of doravirine are summarized in Table 9. A single doravirine 100 mg dose was administered in these studies unless otherwise noted.

Tabelle 9: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln: Veränderungen der pharmakokinetischen Parameterwerte von Doravirin in der Verbreitung des gemeinsam verabreichten Arzneimittels

Based on drug interaction studies conducted with doravirine no clinically significant drug interactions have been observed following the co-administration of doravirine and the following drugs: dolutegravir TDF lamivudine elbasvir and grazoprevir ledipasvir and sofosbuvir ketoconazole ritonavir aluminum hydroxide/magnesium hydroxide/simethicone containing Antazides Pantoprazol Atorvastatin Ein orales Verhütungsmittel, das Ethinyl -Östradiol und Levonorgestel Metformin Methadon und Midazolam enthält.

Lamivudin

Trimethoprim/sulfamethoxazol

Die gleichzeitige Verabreichung von TMP/SMX mit Lamivudin führte zu einem Anstieg von 43% ± 23% (Mittelwert ± SD) in Lamivudin-Auc∞ Eine Abnahme von 29% ± 13% bei der oralen Lamivudin-Clearance und einer Abnahme von 30% ± 36% in Lamivudin-Nieren-Clearance. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von TMP und SMX wurden nicht durch gleichzeitige Verabreichung mit Lamivudin verändert.

Sorbit (Hilfsmittel)

Die gleichzeitige Verabreichung von Lamivudin mit einer einzelnen Dosis von 3,2 Gramm 10,2 Gramm oder 13,4 Gramm Sorbit führte zu einer dosisabhängigen Abnahme von 14% 32% und 36% im AuC∞; und 28% 52% bzw. 55% im Cmax von Lamivudin.

Tdf

Bei Tenofovir wurden keine klinisch signifikanten Expositionsveränderungen beobachtet, wenn sie mit Tacrolimus oder Entecavir gemeinsam verabreicht wurden.

Bei den folgenden Arzneimitteln wurden keine klinisch signifikanten Expositionsänderungen beobachtet, wenn sie mit Tenofovir gemeinsam verabreicht wurden: Tacrolimus entcavir Methadon oder Ethinylstradiol/Norstimate.

Mikrobiologie

Wirkungsmechanismus

Doravirine

Doravirine is a pyridinone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor of HIV-1 Und inhibits HIV-1 replication by non-competitive inhibition of HIV-1 reverse transcriptase (RT). The inhibitory concentration at 50% (IC50) of doravirine for RN / A-dependent DN / A polymerization of recombinant wild-type HIV-1 RT in a biochemical assay was 12.2±2.0 nM (n=3). Doravirine does not inhibit the human cellular DN / A polymerasesα β Und mitochondrial DN / A polymerase γ.

Lamivudin

Lamivudin is a synthetic nucleoside analogue. Intracellularly lamivudine is phosphorylated to its active 5´-triphosphate metabolite lamivudine triphosphate (3TC-TP). The principal mode of action of 3TC-TP is inhibition of RT via DN / A chain termination after incorporation of the nucleotide analogue. Lamivudin triphosphate (3TC-TP) is a weak inhibitor of mammalian DN / A polymerasesα β Und mitochondrial DN / A polymerase γ.

Tdf

Tdf is an acyclic nucleoside phosphonate diester analog of adenosine monophosphate. Tdf requires initial diester hydrolysis for conversion to tenofovir Und subsequent phosphorylations by cellular enzymes to form tenofovir diphosphate. Tenofovir diphosphate inhibits the activity of HIV-1 RT by competing with the natural substrate deoxyadenosine 5'-triphosphate Und after incorporation into DN / A by DN / A chain termination. Tenofovir diphosphate is a weak inhibitor of mammalian DN / A polymerasesα β Und mitochondrial DN / A polymerase γ.

Antivirale Aktivität in der Zellkultur

Doravirine

Doravirine exhibited an EC50 value of 12.0±4.4 nM against wild-type laboratory strains of HIV-1 when tested in the presence of 100% normal human serum (NHS) using MT4-GFP reporter cells Und a median EC50 value for HIV-1 subtype B primary isolates (n=118) of 4.1 nM (range: 1.0 nM-16.0 nM). Doravirine demonstrated Virostatikum activity against a broad panel of primary HIV-1 isolates (A A1 AE AG B BF C D G H) with EC50 values ranging from 1.2 nM to 10.0 nM. The Virostatikum activity of doravirine was not antagonistic when combined with lamivudine Und Tdf.

Lamivudin

Die antivirale Aktivität von Lamivudin gegen HIV-1 wurde in einer Reihe von Zelllinien untersucht, einschließlich Monozyten und mononukleären Zellen (peripherer Blut) unter Verwendung von Standard-Suszeptibilitäts-Assays. Die EC50 -Werte lagen im Bereich von 3 bis 15000 nm (1000 nm = 230 ng pro ml). The median EC50 values ​​of lamivudine were 60 nM (range: 20 to 70 nM) 35 nM (range: 30 to 40 nM) 30 nM (range: 20 to 90 nM) 20 nM (range: 3 to 40 nM) 30 nM (range: 1 to 60 nM) 30 nM (range: 20 to 70 nM) 30 nM (range: 3 to 70 nM) and 30 nM (range: 20 to 90 nM) against HIV-1-Kladen A-G und Gruppe O-Viren (n = 3 außer n = 2 für Klade B). Ribavirin (50000 nm), die bei der Behandlung einer chronischen HCV-Infektion verwendet wurden, verringerte die Anti-HIV-1-Aktivität von Lamivudin um 3,5-fach in MT-4-Zellen.

Tdf

Die antivirale Aktivität von Tenofovir gegen Labor- und klinische Isolate von HIV-1 wurde in T-Lymphoblastoidzelllinien primäre Monozyten/Makrophagen-Zellen und periphere Blutlymphozyten bewertet. Die EC50-Werte für Tenofovir lagen im Bereich von 40-8500 nm. Tenofovir zeigte eine antivirale Aktivität in der Zellkultur gegen HIV-1-Kladen A B C D E F G und O (EC50-Werte lagen zwischen 500 bis 2200 nm).

Widerstand

In der Zellkultur

Doravirine

Doravirine-resistant strains were selected in cell culture starting from wild-type HIV-1 of different origins Und subtypes as well as NNRTI-resistant HIV-1. Observed emergent amino acid substitutions in RT included: V106A V106I V106M V108I H221Y F227C F227I F227L F227V M230I L234I P236L Und Y318F. The V106A V106M V108I H221Y F227C M230I P236L Und Y318F substitutions conferred 3.4-fold to 70-fold reductions in susceptibility to doravirine. Y318F in combination with V106A V106M V108I or F227C conferred greater decreases in susceptibility to doravirine than Y318F alone which conferred a 10-fold reduction in susceptibility to doravirine.

Lamivudin

Lamivudin-resistant variants of HIV-1 have been selected in cell culture Und in participants treated with lamivudine. Genotypic analysis showed that substitutions M184I or V cause resistance to lamivudine.

Tdf

HIV-1-Isolate, die von Tenofovir in der Zellkultur ausgewählt wurden, exprimierten eine K65R-Substitution in HIV-1-RT und zeigten eine 2 € 4-fache Verringerung der Anfälligkeit für Tenofovir. Zusätzlich wurde eine K70E-Substitution in HIV-1-RT von Tenofovir ausgewählt und führt zu einer geringeren reduzierten Anfälligkeit für Abacavir-Emtrizitabin-Lamivudin und Tenofovir.

In klinischen Studien

Die klinische Studie führt bei Erwachsenen ohne antiretrovirale Behandlungsanamnese

Doravirine

In der Doravirin-Behandlungsarm der Antriebsstudie (n = 364) bis 96 Wochen zeigten 10 Teilnehmer die Auftreten von Doravirinresistenz-assoziierten Substitutionen bei 24 (42%) Teilnehmern an der Resistenzanalyse-Untergruppe (Teilnehmer mit HIV-1-RNA größer als 400 Kopien pro ML bei virologischem Versagen oder Früherkenntnissen oder Früherkenntnissen oder Früherkenntnissen oder Früherkenntnissen oder Früherkenntnissen, ohne dass die Resistenanz nach der Basie zu Basistern abfällt). Emergent doravirine resistance-associated substitutions in RT included one or more of the following: V90V/G A98G V106A V106I V106M/T V108I E138G Y188L H221Y P225H P225L P225P/S F227C F227C/R Y318Y/F and Y318Y/S. Sechs der zehn Teilnehmer mit aufstrebenden doravirinresistenzassoziierten Substitutionen zeigten eine phänotypische Doravirinresistenz und alle hatten eine mehr als 100-fache Verringerung der Doravirinanfälligkeit (Bereich> 103 bis> 211). Die anderen 4 virologischen Fehler, die nur Aminosäuremischungen von NNRTI-Resistenzsubstitutionen hatten, zeigten, dass doravirinische phänotypische Faltungswechsel von weniger als 2-fach doravirinisch war.

In der EFV/FTC/TDF-Behandlungsarm der Antriebsstudie (n = 364) bis Woche 96 15 Teilnehmer zeigten die Auftreibung der Resistenz-assoziierten Substitutionen von Efavirenz unter 25 (60%) Teilnehmern in der Resistenzanalyse-Untergruppe.

Lamivudin And Tdf

In einer gepoolten Analyse von antiretroviralen Teilnehmern, die Doravirin-Lamivudin- und TDF-Genotypisierung erhielten, wurden an Plasma-HIV-1-Isolaten von allen Teilnehmern mit HIV-1-RNA von mehr als 400 Kopien pro ml bei bestätigten virologischen Versagen oder zum Zeitpunkt der frühen Studiendiskontinuation durchgeführt. Genotypische Resistenz entwickelte sich in 8 evaluierbaren Teilnehmern, die bis Woche 96 DOR/3TC/TDF erhielten. Die auftretenden Resistenz -Substitutionen waren RT M41L (n = 1) A62A/V (n = 1) K65R (n = 2) T69T/A (n = 1) V75V/I (n = 1). Im Vergleich dazu entwickelte die genotypische Resistenz gegen Emtrizitabin oder Tenofovir bei 5 evaluierbaren Teilnehmern, die EFV/FTC/TDF in Driveâahead erhielten; Emergent Resistance-assoziierte Substitutionen waren RT K65R (n = 1) D67G/K70E (n = 1) L74V/V75M/V118i (n = 1) M184i oder V (n = 5) und K219K/E (n = 1).

Klinische Studie führt zu virologisch unterdrückten Erwachsenen

In der klinischen Studie zur Antriebsschaltung [siehe Klinische Studien ] Es gab 6 Teilnehmer in der unmittelbaren Switch-Gruppe (n = 447) und 2 Teilnehmer der verzögerten Schaltgruppe (n = 209), die die Protokolldefinierte virologische Versagenskriterien erfüllten (bestätigte HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/ml). Zwei der 6 Teilnehmer des virologischen Versagens an der unmittelbaren Switch -Gruppe hatten verfügbare Resistenzdaten und weder nachweisbare genotypische noch phänotypische Resistenz gegen Doravirine Lamivudin oder Tenofovir während der Behandlung mit Delstrigo. Einer der beiden virologischen Misserfolgsteilnehmer an der verzögerten Switch -Gruppe, deren Resistenzdaten verfügbar waren, entwickelte die RT M184M/I -Substitution und die phänotypische Resistenz gegen Emtrizitabin und Lamivudin während der Behandlung mit ihrem Baseline -Regime.

Kreuzresistenz

Es wurde keine signifikante Kreuzresistenz zwischen doravirinresistenten HIV-1-Varianten und Lamivudin/Emtrizitabin oder Tenofovir oder zwischen Lamivudin- oder Tenofovir-resistenten Varianten und Doravirin nachgewiesen.

Doravirine

Bei nnrtis wurde eine Kreuzresistenz beobachtet. Behandlungsemmergent Doravirinresistenz-assoziierte Substitutionen können gegen Efavirenz etravirin Nevirapin und Rilpivirin eine Kreuzresistenz verleihen. Von den 6 virologischen Misserfolgsteilnehmern, die eine phänotypische Resistenz von Doravirin entwickelten, hatten alle phänotypische Resistenz gegen Efavirenz und Nevirapin 4 hatten eine phänotypische Resistenz gegen Rilpivirin und 4 hatten Resistenz gegen Etravirin im Monogramm -Phänosense -Assay. Von den 11 virologischen Versagen hatten die Teilnehmer phänotypisch gegen Efavirenz 2 (18%) eine verringerte Anfälligkeit für Doravirin (18-und 36-fach).

Die mit Behandlungsemmergentation doravirinresistenz assoziierte Substitution Y318F verlieh keine verringerte Anfälligkeit für Efavirenz etravirin oder Rilpivirin.

Ein Gremium von 96 verschiedenen klinischen Isolaten, die nnrti-resistenzassoziierte Substitutionen enthalten, wurde auf Anfälligkeit für Doravirin bewertet. Klinische Isolate, die die Y188L-Substitution allein oder in Kombination mit K103N oder V106I V106A in Kombination mit G190A und F227L oder E138K in Kombination mit Y181C und M230L enthielten, zeigten mehr als 100-fache reduzierte Anfälligkeit für Doravirin.

Lamivudin

Bei NRTIs wurde eine Kreuzresistenz beobachtet. Die M184I/V Lamivudin-assoziierte Substitution verleiht Abacavir Didanosin und Emtricitabin Resistenz. Lamivudin hat auch eine verringerte Anfälligkeit gegenüber der K65R -Substitution.

Tdf

Bei NRTIs wurde eine Kreuzresistenz beobachtet. Die von Tenofovir ausgewählte K65R-Substitution in HIV-1-RT wird auch bei einigen Patienten ausgewählt, die mit HIV leben, die mit Abacavir oder Didanosin behandelt wurden. HIV-1-Isolate mit der K65R-Substitution zeigten auch eine verringerte Anfälligkeit für Emtrizitabin und Lamivudin. Daher kann eine Kreuzresistenz bei diesen NRTIs bei Patienten auftreten, deren Virus die K65R-Substitution beherbergt. Die k70E -Substitution, die klinisch durch TDF ausgewählt wurde, führt zu einer verringerten Anfälligkeit für Abacavir -Didanosin -Emtrizitabin -Lamivudin und Tenofovir. HIV-1-Isolate von Patienten (n = 20), deren HIV-1 einen Mittelwert von 3 Zidovudinresistenz-assoziierten Substitutionen (M41L D67N K70R L210W T215Y/F oder K219Q/E/N) exprimierte, zeigte eine 3,1-fache Verringerung der Anfälligkeit gegenüber Tenofovir. Teilnehmer, deren Virus eine RT L74V-Substitution ohne Zidovudinresistenz-assoziierte Substitutionen (n = 8) exprimierten, hatten eine verringerte Reaktion auf TDF. Für Patienten sind begrenzte Daten verfügbar, deren Virus eine Y115F-Substitution (n = 3) Q151M-Substitution (n = 2) oder T69-Insertion (n = 4) in HIV-1-RT exprimiert hat, die alle in klinischen Studien reduziert wurden.

Klinische Studien

Die klinische Studie führt bei Erwachsenen ohne antiretrovirale Behandlungsanamnese

Die Wirksamkeit von Delstrigo basiert auf den Analysen von 96-wöchigen Daten aus einem randomisierten multizentrischen doppelblind-aktiven kontrollierten Phase-3-Studie (Drive-AHead NCT02403674) bei Teilnehmern, die mit HIV mit HIV leben, ohne antiretrovirale Behandlungsgeschichte (n = 728).

Die Teilnehmer wurden randomisiert und erhielten mindestens 1 Dosis von Delstrigo oder EFV 600 mg/ftc 200 mg/tdf 300 mg einmal täglich. Zu Studienbeginn betrug das Durchschnittsalter der Teilnehmer 31 Jahre 15% weiblich 52% waren nicht weiß 3% hatten Hepatitis B oder C-Koinfektion 14% hatten eine Vorgeschichte von AIDS 21% HIV-1-RNA mehr als 100000 Kopien/ml und 88% hatten den CD4-T-Zell-Anzahl von mehr als 200 Zellen/mm³; Diese Eigenschaften waren zwischen Behandlungsgruppen ähnlich. Woche 96 Ergebnisse für die Auffahrt sind in Tabelle 10 bereitgestellt.

Die mittleren CD4-T-Zell-Zahlen in den Gruppen Delstrigo und EFV/FTC/TDF nahmen von der Ausgangswert um 238 bzw. 223 Zellen/mm³ an.

Tabelle 10: Virologisches Ergebnis in der Auffahrt in Woche 96 bei HIV-1-Erwachsenen ohne antiretrovirale Behandlungsanamnese

Klinische Studie führt zu virologisch unterdrückten Erwachsenen

Die Wirksamkeit des Wechsels von einem Grundlinienregime, bestehend aus zwei NRTIs in Kombination mit einem PI plus Ritonavir oder Cobicistat oder Elvitegravir plus Cobicistat oder NNRTI zu Delstrigo, wurde in einer randomisierten offenen Label-Studie (Antriebsverschiebung NCT02397096) in virologisch supthu-achsen mit HIVS-Leber mit HIVT-Leber untersucht. Die Teilnehmer müssen virologisch unterdrückt gewesen sein (HIV-1-RNA <50 copies/mL) on their Grundlinie regimen for at least 6 months prior to trial entry with no history of virologic failure. Participants were rUndomized to either switch to Delstrigo at Grundlinie [n = 447 Immediate Switch Group (ISG)] or stay on their Grundlinie regimen until Week 24 at which point they switched to Delstrigo [n = 223 Delayed Switch Group (DSG)].

Zu Studienbeginn betrug das mittlere Alter der Teilnehmer 43 Jahre 16% weiblich und 24% waren nicht weiße 21% von hispanischer oder lateinamerikanischer Ethnizität 3% hatten Hepatitis B und/oder C-Virus-Co-Infektion 17% hatten eine Vorgeschichte von AIDS von 96%. Nnrti 6% befanden sich auf einem Regime, das Elvitegravir plus Cobicistat enthielt, und 1% befanden sich auf einem Regime, das einen PI plus Cobicistat enthielt. Diese Eigenschaften waren zwischen Behandlungsgruppen ähnlich.

Die Ergebnisse der virologischen Ergebnisse sind in Tabelle 11 gezeigt.

Tabelle 11: virologische Ergebnisse bei der Antriebsverschiebung in HIV-1-virologisch unterdrückten Teilnehmern, die zu Delstrigo wechselten

Klinische Studie führt zu pädiatrischen Teilnehmern

Die Wirksamkeit von Delstrigo wurde in Kohorte 2 einer Open-Label-Ein-Arm-2-Kohorten-Studie bei pädiatrischen Teilnehmern von 12 bis weniger als 18 Jahren mit HIV (IMPAACT 2014 (Protokoll 027) NCT03332095) bewertet. In Kohorten 1 erhielten die virologisch unterdrückten Teilnehmer (n = 9) eine einzelne 100-mg-Dosis Doravirin, gefolgt von intensiver PK-Probenahme. In Kohorten 2 wurden die virologisch unterdrückten Teilnehmer (n = 43) auf Delstrigo umgeschaltet und die Teilnehmer der Behandlung (n = 2) wurden auf Delstrigo gestartet.

In Kohorte 2 betrug das Durchschnittsalter der Teilnehmer zu Studienbeginn 15 Jahre (Bereich: 12 bis 17) Das Mediangewicht betrug 52 kg (Bereich: 45 bis 80). 58% waren weiblich 78% waren asiatisch und 22% waren schwarz und die mittlere CD4-T-Zell-Anzahl betrug 713 Zellen pro mm³ (Bereich 84 bis 1397). Nach dem Umschalten auf Delstrigo 95% (41/43) der virologisch unterdrückten Teilnehmer blieben unterdrückt (HIV-1-RNA <50 copies/mL) at Week 24. One of the two treatment-naïve participants achieved HIV-1-RNA <50 copies/mL at Week 24. The other treatment-naïve participant met the protocol-defined virologic failure criteria (defined as 2 consecutive plasma HIV-1-RNA test results ≥200 copies/mL at or after Week 24) Und was evaluated for the development of resistance; no emergence of genotypic or phenotypic resistance to doravirine lamivudine or tenofovir was detected.

Patienteninformationen für Delstrigo

Delstrigo®
(del-stree-go)
(Doravirine Lamivudin und Tenofovir Disoproxil Fumarat) Tabletten

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Delstrigo wissen sollte?

Delstrigo can cause serious side effects including:

Verschlechterung der Hepatitis -B -Virusinfektion (HBV). Wenn Sie humanes Immunschwäche-Virus-1 (HIV-1) und HBV-Infektion haben, kann sich Ihre HBV-Infektion verschlimmern (Flare-up), wenn Sie die Einnahme von Delstrigo aufhören. Ein Aufflackern ist, wenn Ihre HBV-Infektion plötzlich schlechter zurückkehrt als zuvor. Ihr Gesundheitsdienstleister wird Sie auf HBV -Infektionen testen, bevor Sie mit der Behandlung mit Delstrigo beginnen.

• Laufen Sie nicht aus Delstrigo. Füllen Sie Ihr Rezept nach oder sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister, bevor Ihr Delstrigo weg ist.
• Hören Sie nicht auf, Delstrigo zu nehmen, ohne zuerst mit Ihrem Gesundheitsdienstleister zu sprechen. Wenn Sie die Einnahme von Delstrigo aufhören, muss Ihr Gesundheitsdienstleister Ihre Gesundheit häufig überprüfen und einige Monate regelmäßig Blutuntersuchungen durchführen, um Ihre Leber zu überprüfen. Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister über neue oder ungewöhnliche Symptome mit, die Sie möglicherweise haben, nachdem Sie die Einnahme von Delstrigo aufhören.

Weitere Informationen zu Nebenwirkungen finden Sie unter Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Delstrigo?

Was ist Delstrigo?

Delstrigo is a prescription medicine that is used without other HIV-1 medicines to treat HIV-1 infection in adults Und children who weigh at least 77 pounds (35 kg):

• die in der Vergangenheit oder keine HIV-1-Medikamente erhalten haben oder
• Um ihre derzeitigen HIV-1-Medikamente für Menschen zu ersetzen, deren Gesundheitsdienstleister bestimmt bestimmte Anforderungen erfüllen.

HIV-1 ist das Virus, das das erworbene Immunfehler-Syndrom (AIDS) verursacht.

Delstrigo contains the prescription medicines Doravirine Lamivudin und Tenofovir disoproxil fumarat. It is not known if Delstrigo is safe Und effective in children who weigh less than 77 pounds (35 kg).

Wer sollte Delstrigo nicht einnehmen?

Nehmen Sie Delstrigo nicht, wenn Sie folgende Medikamente einnehmen:

• Carbamazepin
• Rifampin
• Oxcarbazepin
• Rifapentin
• Phenobarbital
• Mitotan
• phable
• St. Johns Würze
• Enzalutamid

Fragen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister oder Apotheker, ob Sie nicht sicher sind, ob Ihr Medikament oben aufgeführt ist.

Wenn Sie in den letzten 4 Wochen einen der Medikamente eingenommen haben, sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister oder Apotheker, bevor Sie mit der Behandlung mit Delstrigo beginnen.

Nehmen Sie Delstrigo nicht, wenn Sie jemals eine allergische Reaktion auf Lamivudin hatten.

Was soll ich meinem Gesundheitsdienstleister vor der Behandlung mit Delstrigo sagen?

Bevor Sie mit Delstrigo behandelt werden, teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister alle Ihre medizinischen Konditionen mit, einschließlich der, wenn Sie:

• haben Hepatitis -B -Virusinfektion
• Nierenprobleme haben
• haben Knochenprobleme, einschließlich einer Vorgeschichte von Knochenbrüchen
• sind schwanger oder planen, schwanger zu werden. Es ist nicht bekannt, ob Delstrigo Ihrem ungeborenen Baby schaden kann. A
  Schwangerschaftsregister: Es gibt ein Schwangerschaftsregister für Menschen, die während der Schwangerschaft Delstrigo einnehmen. Der Zweck dieser Registrierung ist es, Informationen über die Gesundheit von Ihnen und Ihrem Baby zu sammeln. Sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister darüber, wie Sie an dieser Registrierung teilnehmen können.
• stillen oder planen zu stillen. Zwei der Medikamente in Delstrigo (Lamivudin und Tenofovir) können in Ihre Muttermilch übergehen. Doravirine kann zu Ihrem Baby in Ihrer Muttermilch übergehen. Sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister über die folgenden Risiken für Ihr Baby beim Stillen während der Behandlung mit Delstrigo:
  • Das HIV-1-Virus kann an Ihr Baby übergehen, wenn Ihr Baby keine HIV-1-Infektion hat.
  • Das HIV-1-Virus kann schwerer zu behandeln sein, wenn Ihr Baby eine HIV-1-Infektion hat.
  • Ihr Baby kann Nebenwirkungen von Delstrigo erhalten.

Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister über alle Medikamente, die Sie einnehmen einschließlich verschreibungspflichtiger und über-the-Counter-Medikamente Vitamine und Kräuterpräparate.

• Einige Medikamente interagieren mit Delstrigo. Führen Sie eine Liste Ihrer Medikamente, um Ihren Gesundheitsdienstleister und Apotheker zu demonstrieren.
• Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister mit, ob Sie Rifabutin in den letzten 4 Wochen genommen haben.
• Sie können Ihren Gesundheitsdienstleister oder Apotheker um eine Liste von Medikamenten bitten, die mit Delstrigo interagieren.
• Nehmen Sie keine neue Medizin ein, ohne Ihrem Gesundheitsdienstleister mitzuteilen. Ihr Gesundheitsdienstleister kann Ihnen sagen, ob es sicher ist, Delstrigo mit anderen Medikamenten zu nehmen.

Wie soll ich Delstrigo nehmen?

• Nehmen Sie Delstrigo jeden Tag genau so, wie Ihr Gesundheitsdienstleister Ihnen sagt, dass Sie es nehmen sollen.
• Nehmen Sie Delstrigo jeden Tag jeden Tag jeden Tag jeden Tag jeden Tag.
• Delstrigo is usually taken by itself (without other HIV-1 medicines).
• Wenn Sie das Medikament Rifabutin während der Behandlung mit Delstrigo einnehmen, verschreibt Ihr Gesundheitsdienstleister Ihnen auch eine zusätzliche Dosis Doravirine. Möglicherweise haben Sie nicht genug Doravirine im Blut, wenn Sie während der Behandlung mit Delstrigo Rifabutin einnehmen. Befolgen Sie sorgfältig die Anweisungen Ihres Gesundheitsdienstleisters, wann Sie Doravirine einnehmen müssen und wie viel zu nehmen ist. Dies ist normalerweise 1 Tablette Doravirine etwa 12 Stunden nach Ihrer letzten Dosis Delstrigo.
• Nehmen Sie Delstrigo mit oder ohne Essen.
• Ändern Sie Ihre Dosis nicht oder hören Sie nicht auf, Delstrigo zu nehmen, ohne mit Ihrem Gesundheitsdienstleister zu sprechen. Bleiben Sie bei der Einnahme von Delstrigo unter der Versorgung eines Gesundheitsdienstleisters.
• Es ist wichtig, dass Sie keine Dosen von Delstrigo verpassen oder überspringen.
• Wenn Sie eine Dosis Delstrigo verpassen, nehmen Sie es so, wie Sie sich erinnern. Wenn es fast Zeit für Ihre nächste Dosis ist, überspringen Sie die verpasste Dosis und nehmen Sie die nächste Dosis zu Ihrer regulären Zeit ein. Nehmen Sie keine 2 Dosen Delstrigo gleichzeitig ein.
• Wenn Sie Fragen haben, rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister oder Apotheker an.
• Wenn Sie zu viel Delstrigo nehmen, rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister an oder gehen Sie sofort in die nächstgelegene Notaufnahme des Krankenhauses.
• Wenn Ihr Delstrigo -Versorgung niedrig läuft, erhalten Sie mehr von Ihrem Gesundheitsdienstleister oder Ihrer Apotheke. Dies ist sehr wichtig, da die Menge an Virus in Ihrem Blut zunehmen kann, wenn das Medikament für kurze Zeit gestoppt wird. Das Virus kann Resistenz gegen Delstrigo entwickeln und schwieriger zu behandeln.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Delstrigo?

Delstrigo may cause serious side effects including:

• Sehen Sie, was die wichtigsten Informationen über Delstrigo wissen sollte?
• Schwere Hautreaktionen sind in Menschen passiert, die mit Delstrigo behandelt wurden. Rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister sofort an, wenn Sie während der Behandlung mit Delstrigo einen Ausschlag entwickeln. Hören Sie auf, Delstrigo zu nehmen, und erhalten Sie sofort medizinische Hilfe, wenn Sie einen schmerzhaften Ausschlag mit den folgenden Symptomen entwickeln: Fieber blisters or sores in the mouth blisters or peeling of the skin or redness or swelling of the eyes (conjunctivitis).
• Neue oder schlechtere Nierenprobleme, einschließlich Nierenversagen. Ihr Gesundheitsdienstleister sollte Blut- und Urintests durchführen, um Ihre Nieren zu überprüfen, bevor Sie beginnen, und während der Behandlung mit Delstrigo. Ihr Gesundheitsdienstleister kann Ihnen sagen, dass Sie die Einnahme von Delstrigo aufhören sollen, wenn Sie neue oder schlechtere Nierenprobleme entwickeln.
• Knochenprobleme Kann bei einigen Leuten passieren, die Delstrigo nehmen. Zu den Knochenproblemen gehören Knochenschmerzen, die Erweichen oder -verdünnung (was zu Frakturen führen kann). Ihr Gesundheitsdienstleister muss möglicherweise Tests durchführen, um Ihre Knochen zu überprüfen. Sagen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister, wenn Sie während der Behandlung mit Delstrigo eine der folgenden Symptome haben: Knochenschmerzen, die nicht verschwinden oder Knochenschmerzen in Ihren Armen Beine Hände oder Füße gebrochen (gebrochen) Knochen oder Muskelschmerzen oder Schwäche verschlimmern. Dies können Symptome eines Knochen- oder Nierenproblems sein.
• Änderns in your immune system (Immunrekonstitutionssyndrom) kann passieren, wenn Sie anfangen, HIV-1-Medikamente einzunehmen. Ihr Immunsystem kann stärker werden und beginnen, Infektionen zu bekämpfen, die seit langem in Ihrem Körper versteckt sind. Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister sofort mit, wenn Sie nach Beginn Ihrer HIV-1-Medizin neue Symptome haben.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Delstrigo sind Schwindel Übelkeit und abnormale Träume.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Delstrigo. Rufen Sie Ihren Arzt an, um medizinische Beratung zu Nebenwirkungen zu erhalten. Sie können die FDA bei 1-800-FDAâ1088 Nebenwirkungen melden.

Wie sollte zum großen Teilstrigo?

• Speichern Sie Delstrigo -Tabletten bei Raumtemperatur zwischen 68 ° F und 77 ° C (20 ° C bis 25 ° C).
• Halten Sie Delstrigo in der ursprünglichen Flasche.
• Nehmen Sie die Tabletten nicht aus der Flasche, um in einem anderen Behälter wie einer Pill -Box aufzubewahren.
• Halten Sie die Flasche fest geschlossen, um Delstrigo vor Feuchtigkeit zu schützen.
• Die Delstrigo -Flasche enthält Trockenmittel, um Ihr Medikament trocken zu halten (schützen Sie sie vor Feuchtigkeit). Halten Sie die Trockenmittel in der Flasche. Essen Sie die Trockenmittel nicht.

Halten Sie Delstrigo und alle Medikamente außerhalb der Reichweite der Kinder.

Allgemein information about the safe Und effective use of Delstrigo.

Medikamente werden manchmal für andere Zwecke als diejenigen verschrieben, die in der Blätterblatt des Patienteninformation aufgeführt sind. Verwenden Sie Delstrigo nicht für eine Bedingung, für die es nicht vorgeschrieben wurde. Geben Sie Delstrigo nicht an andere Personen, auch wenn sie die gleichen Symptome haben, die Sie haben. Es kann ihnen schaden. Sie können Ihren Apotheker oder Gesundheitsdienstleister um Informationen zu Delstrigo fragen, die für medizinische Fachkräfte geschrieben wurden.

Was sind die Zutaten in Delstrigo?

Wirkstoffe: Doravirine Lamivudin und Tenofovir disoproxil fumarat.

Inaktive Zutaten: kolloidales Siliziumdioxid Croscarmellose Natrium -Hypromellose -Acetat -Succinat -Magnesium -Stearat -mikrokristallines Cellulose- und Natriumstearylfumarat. Die Tablettenfilmbeschichtung enthält Hypromellose -Eisenoxidgelb -Lactose -Monohydrat -Titandioxid und Triacetin. Die beschichteten Tabletten sind mit Carnuba -Wachs poliert.

Diese Patienteninformationen wurden von der US -amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen.