Depacon

WARNUNG

Lebensbedrohliche Nebenwirkungen

Hepatotoxizität

Allgemeine Bevölkerung: Bei Patienten, die Valproat und seine Derivate erhalten, ist Leberversagen aufgetreten. Diese Vorfälle sind normalerweise während der ersten sechs Monate der Behandlung aufgetreten. Eine schwerwiegende oder tödliche Hepatotoxizität kann durch nicht spezifische Symptome wie Unfallschwäche-Lethargie-Gesichtsöde-Anorexie und Erbrechen vorausgehen. Bei Patienten mit Epilepsie kann auch ein Verlust der Anfallskontrolle auftreten. Die Patienten sollten genau auf das Erscheinungsbild dieser Symptome überwacht werden. Serumleber -Tests sollten vor der Therapie und in häufigen Intervallen danach insbesondere in den ersten sechs Monaten durchgeführt werden [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Kinder unter zwei Jahren haben ein erheblich erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer tödlichen Hepatotoxizität, insbesondere bei mehreren Antikonvulsiva mit angeborenen Stoffwechselstörungen, die bei schweren Anfallsstörungen, die von geistiger Behinderung begleitet sind, und bei organischen Hirnerkrankungen. Wenn DePacon in dieser Patientengruppe verwendet wird, sollte er mit äußerster Vorsicht und als alleiniger Wirkstoff verwendet werden. Die Vorteile der Therapie sollten gegen die Risiken abgewogen werden. Die Inzidenz von tödlicher Hepatotoxizität nimmt erheblich ältere Patientengruppen ab.

Patienten mit mitochondrialer Erkrankung: Es besteht ein erhöhtes Risiko eines durch Valproat induzierten akuten Leberversagens und resultierende Todesfälle bei Patienten mit erblichen neurometabolischen Syndromen, die durch DNA-Mutationen des Mitochondrien-DNA-Polymerase-γ-Gens γ (polg) (z. B. Alpers Huttenlocher-Syndrom) verursacht werden. DePacon ist bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie mit oochondrialen Störungen durch polg -Mutationen und Kinder unter zwei Jahren verursacht werden und die klinisch vermutet haben, eine mitochondriale Störung zu haben, kontraindiziert [siehe klinisch vermutet Kontraindikationen ]. In patients over two years of age who are clinically suspected of having a hereditary mitochondrial disease Depacon should only be used after other anticonvulsants have failed. This older group of patients should be closely monitored during treatment with Depacon for the development of acute liver injury with regular clinical assessments Und serum liver testing. POLG mutation screening should be performed in accordance with current clinical practice [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Fetales Risiko

Valproat kann wichtige angeborene Missbildungen, insbesondere Neuralrohrdefekte (z. B. Spina bifida), verursachen. Darüber hinaus kann Valproat nach einer verminderten IQ -Bewertungen nachgehen in der Gebärmutter Belichtung.

Valproat sollte nur zur Behandlung schwangerer Frauen mit Epilepsie eingesetzt werden, wenn andere Medikamente ihre Symptome nicht kontrollieren konnten oder ansonsten inakzeptabel sind.

Valproat sollte einer Frau mit gebärfähigen Potenzial nicht verabreicht werden, es sei denn, das Medikament ist für die Behandlung ihres Krankheit von wesentlicher Bedeutung. Dies ist besonders wichtig, wenn die Verwendung von Valproat für eine Erkrankung in Betracht gezogen wird, die normalerweise nicht mit einer dauerhaften Verletzung oder dem Tod (z. B. Migräne) verbunden ist. Frauen sollten eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, während sie Valproat verwenden [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Und Patienteninformationen ].

Pankreatitis

Es wurden Fälle von lebensbedrohlicher Pankreatitis sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen berichtet, die Valproat erhalten. Einige der Fälle wurden als hämorrhagisch beschrieben, wobei ein schnelles Fortschreiten von anfänglichen Symptomen bis zu Tode ist. Fälle wurden kurz nach der ersten Verwendung sowie nach mehreren Jahren der Verwendung gemeldet. Patienten und Erziehungsberechtigte sollten gewarnt werden, dass Übelkeit von Bauchschmerzen und/oder Anorexie Symptome einer Pankreatitis sein können, die eine sofortige medizinische Untersuchung erfordern. Wenn eine Pankreatitis diagnostiziert wird, sollte Valproat normalerweise eingestellt werden. Die alternative Behandlung für die zugrunde liegende Erkrankung sollte als klinisch angegeben eingeleitet werden [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Beschreibung für DePacon

DePacon (Valproat -Natrium) ist das Natriumsalz aus Valproinsäure, das als Natrium 2Propylpentanoat bezeichnet wird. Valproat Natrium hat die folgende Struktur:

Valproat -Natrium hat ein Molekulargewicht von 166,2. Es kommt als im Wesentlichen weißer und geruchloser kristalliner grundlichen Pulver auf.

Die Depacon-Lösung ist in 5-ml-Einzeldosis-Fläschchen zur intravenösen Injektion erhältlich. Jede ML enthält Valproat -Natrium -Äquivalent zu 100 mg Valproinsäure -Edetat -Dissatrium von 0,40 mg und Wasser zur Injektion in Volumen. Der pH wird mit Natriumhydroxid und/oder Salzsäure auf 7,6 eingestellt. Die Lösung ist klar und farblos.

Verwendung für Depacon

Epilepsie

DePacon wird als intravenöse Alternative bei Patienten angezeigt, bei denen die orale Verabreichung von Valproat -Produkten unter den folgenden Bedingungen vorübergehend nicht möglich ist:

Depacon wird als Monotherapie und Zusatztherapie bei der Behandlung von Patienten mit komplexen teilweisen Anfällen angezeigt, die entweder isoliert oder in Verbindung mit anderen Arten von Anfällen auftreten. DePacon ist auch für die Verwendung als Einzel- und Zusatztherapie bei der Behandlung von Patienten mit einfachen und komplexen Abwesenheitsanfällen und zusätzlich bei Patienten mit mehreren Anfällen, die Fehlanfälle enthalten, angezeigt.

Einfaches Fehlen ist definiert als eine sehr kurze Trübung des Sensoriums oder des Bewusstseinsverlusts, begleitet von bestimmten verallgemeinerten epileptischen Entladungen ohne andere nachweisbare klinische Anzeichen. Komplexer Abwesenheit ist der Begriff, der verwendet wird, wenn auch andere Zeichen vorhanden sind.

sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Für Erklärung zur tödlichen Leberfunktionsstörung.

Wichtige Einschränkungen

Aufgrund des Risikos für den Fötus von verringerten IQ -Defekten für neurologische Entwicklungsstörungen und andere wesentliche angeborene Fehlbildungen, die sehr früh in der Schwangerschaft auftreten können, sollte Valproat nicht zur Behandlung von Frauen mit Epilepsie oder bipolarer Störung verwendet werden, die schwanger werden, es sei denn, andere Medikamente haben keine angemessene Symptomkontrolle oder auf andere Weise unkonizokonisch oder auf andere Weise zur Schaffung von Symptomstörungen oder auf andere Weise, die ansonsten unkonzeptrechtlich sind, oder die auf andere Weise sind, die angemessene Symptome zu ermöglichen oder auf andere Weise zu sympathischen oder auf andere Weise zu sympathischen oder auf andere Weise zu sorgen, oder auf andere Weise sind, die angemessene Symptome zu liefern oder auf andere Weise zu sorgen, oder auf andere Weise sind, die angemessene Symptome zu liefern oder auf andere als schwanger zu werden, oder auf andere Weise sind, um angemessene Symptome zu liefern oder auf andere Weise zu sorgen, oder auf andere Weise sind, die angemessen sind oder auf andere Weise sind. Valproat sollte einer Frau mit einem gebärfähigen Potenzial nicht verabreicht werden, es sei denn WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Verwendung in bestimmten Populationen Und Patienteninformationen ].

Für die Prophylaxe von Migräne -Kopfschmerzen ist Valproat bei Frauen, die schwanger sind, und bei Frauen mit gebärfähigen Potenzial, die keine wirksame Empfängnisverhütung einsetzen [siehe Kontraindikationen ].

Dosierung für DePacon

Epilepsie

DePacon dient nur für den intravenösen Gebrauch.

Die Verwendung von DePacon für Zeiträume von mehr als 14 Tagen wurde nicht untersucht. Die Patienten sollten auf orale Valproat -Produkte umgestellt werden, sobald sie klinisch machbar sind.

DePacon sollte als 60 -minütige Infusion (jedoch nicht mehr als 20 mg/min) mit der gleichen Frequenz wie die oralen Produkte verabreicht werden, obwohl die Überwachung der Plasmakonzentration und die Dosierungsanpassungen erforderlich sind.

In einer klinischen Sicherheitsstudie erhielten ungefähr 90 Patienten mit Epilepsie und ohne messbare Plasmaspiegel von Valproat eine einzelne Infusion von DEPACON (bis zu 15 mg/kg und mittlere Dosis von 1184 mg) über 5-10 Minuten (NULL,5-3,0 mg/kg/min). Die Patienten tolerierten im Allgemeinen die schnellen Infusionen gut [siehe Nebenwirkungen ]. This study was not designed to assess the effectiveness of these regimens. For pharmacokinetics with rapid infusions sehen Klinische Pharmakologie .

Anfängliche Exposition gegenüber Valproat

Die folgenden Dosierungsempfehlungen wurden aus Studien erhalten, in denen orale Natriumprodukte orales Divalproxe verwendet wurden.

Komplexe teilweise Anfälle

Für Erwachsene und Kinder 10 Jahre oder älter.

Monotherapie (Ersttherapie)

DePacon wurde nicht systematisch als Ersttherapie untersucht. Die Patienten sollten eine Therapie mit 10 bis 15 mg/kg/Tag einleiten. Die Dosierung sollte um 5 bis 10 mg/kg/Woche erhöht werden, um eine optimale klinische Reaktion zu erzielen. Normalerweise wird eine optimale klinische Reaktion bei täglichen Dosen unter 60 mg/kg/Tag erreicht. Wenn eine zufriedenstellende klinische Reaktion nicht erreicht wurde, sollte die Plasmaspiegel gemessen werden, um festzustellen, ob sie sich im normalerweise akzeptierten therapeutischen Bereich (50 bis 100 mcg/ml) befinden oder nicht. Es kann keine Empfehlung bezüglich der Sicherheit von Valproat für die Verwendung in Dosen über 60 mg/kg/Tag erfolgen.

Die Wahrscheinlichkeit einer Thrombozytopenie steigt bei den gesamten Valproat -Plasmakonzentrationen über 110 mcg/ml bei Frauen und 135 mcg/ml bei Männern signifikant an. Der Vorteil einer verbesserten Anfallskontrolle mit höheren Dosen sollte gegen die Möglichkeit einer stärkeren Inzidenz von unerwünschten Reaktionen abgewogen werden.

Konvertierung zur Monotherapie

Die Patienten sollten eine Therapie mit 10 bis 15 mg/kg/Tag einleiten. Die Dosierung sollte um 5 bis 10 mg/kg/Woche erhöht werden, um eine optimale klinische Reaktion zu erzielen. Normalerweise wird eine optimale klinische Reaktion bei täglichen Dosen unter 60 mg/kg/Tag erreicht. Wenn eine zufriedenstellende klinische Reaktion nicht erreicht wurde, sollte die Plasmaspiegel gemessen werden, um festzustellen, ob sie sich im normalerweise akzeptierten therapeutischen Bereich (50-100 MCG/ml) befinden oder nicht. Es kann keine Empfehlung bezüglich der Sicherheit von Valproat für die Verwendung in Dosen über 60 mg/kg/Tag erfolgen. Eine gleichzeitige Antiepilepsie -Medikamente (AED) Dosierung kann normalerweise alle 2 Wochen um etwa 25% reduziert werden. Diese Reduktion kann mit der Einleitung einer Depacon -Therapie begonnen oder um 1 bis 2 Wochen verzögert werden, wenn Bedenken besteht, dass Anfälle wahrscheinlich mit einer Reduzierung auftreten. Die Geschwindigkeit und Dauer des Entzuges des begleitenden AED kann sehr unterschiedlich sein, und die Patienten sollten während dieses Zeitraums auf eine erhöhte Anfallsfrequenz genau überwacht werden.

Zusatztherapie

DePacon kann dem Patientenschema mit einer Dosierung von 10 bis 15 mg/kg/Tag hinzugefügt werden. Die Dosierung kann um 5 bis 10 mg/kg/Woche erhöht werden, um eine optimale klinische Reaktion zu erzielen. Normalerweise wird eine optimale klinische Reaktion bei täglichen Dosen unter 60 mg/kg/Tag erreicht. Wenn eine zufriedenstellende klinische Reaktion nicht erreicht wurde, sollte die Plasmaspiegel gemessen werden, um festzustellen, ob sie sich im normalerweise akzeptierten therapeutischen Bereich (50 bis 100 mcg/ml) befinden oder nicht. Es kann keine Empfehlung bezüglich der Sicherheit von Valproat für die Verwendung in Dosen über 60 mg/kg/Tag erfolgen. Wenn die gesamte tägliche Dosis 250 mg überschreitet, sollte sie in geteilten Dosen verabreicht werden.

In einer Studie zur Zusatztherapie bei komplexen teilweisen Anfällen, bei denen die Patienten entweder Carbamazepin oder Phenytoin erhielten, wurde zusätzlich zu Valproat keine Anpassung von Carbamazepin oder Phenytoin -Dosierung benötigt [siehe Klinische Studien ]. However since valproate may interact with these or other concurrently administered AEDs as well as other drugs periodic plasma concentration determinations of concomitant AEDs are recommended during the early course of therapy [sehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Einfache und komplexe Abwesenheitsanfälle

Die empfohlene anfängliche Dosis beträgt 15 mg/kg/Tag, der in Intervallen von einer Woche um 5 bis 10 mg/kg/Tag zunimmt, bis die Anfälle kontrolliert sind oder Nebenwirkungen weitere Erhöhungen ausschließen. Die maximal empfohlene Dosierung beträgt 60 mg/kg/Tag. Wenn die gesamte tägliche Dosis 250 mg überschreitet, sollte sie in geteilten Dosen verabreicht werden.

Eine gute Korrelation wurde nicht zwischen den täglichen Serumkonzentrationen der Dosis und der therapeutischen Wirkung festgestellt. Die therapeutische Valproat -Serumkonzentration für die meisten Patienten mit Abwesenheitsanfällen liegt jedoch als zwischen 50 und 100 mcg/ml. Einige Patienten können mit niedrigeren oder höheren Serumkonzentrationen kontrolliert werden [siehe Klinische Pharmakologie ].

Da die Depacon -Dosierung auf die Blutkonzentrationen von Phenobarbital titriert wird und/oder Phenytoin möglicherweise betroffen sein [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Antiepilepsie -Medikamente sollten bei Patienten, bei denen das Medikament verabreicht wird, nicht abrupt abgebrochen werden, um schwerwiegende Anfälle zu verhindern, da eine starke Möglichkeit einer Ausfällung des Status epilepticus mit der damit verbundenen Hypoxie und der Bedrohung des Lebens ausfällt.

Ersatztherapie

Wenn Sie von oralen Valproat -Produkten wechseln Klinische Pharmakologie ] und sollte als 60 -minütige Infusion (jedoch nicht mehr als 20 mg/min) mit der gleichen Frequenz wie die oralen Produkte verabreicht werden, obwohl die Überwachung der Plasmakonzentration und die Dosierungsanpassungen erforderlich sind. Patienten, die Dosen in der Nähe der maximal empfohlenen täglichen Dosis von 60 mg/kg/Tag erhalten, insbesondere Patienten, die keine Enzym-induzierenden Medikamente erhalten, sollten enger überwacht werden. Wenn die gesamte Tagesdosis 250 mg überschreitet, sollte sie in einem geteilten Regime verabreicht werden. Es gibt keine Erfahrung mit schnelleren Infusionen bei Patienten, die Depacon als Ersatztherapie erhalten. Die Äquivalenz zwischen DePacon- und Oral Valproat -Produkten (Depakote) im stationären Zustand wurde jedoch nur in einem 6 -Stunden -Regime bewertet. Ob Depacon weniger häufig verabreicht wird (d. H. Zweimal oder dreimal täglich), fallen die Muldenspiegel unter die, die aus einer oralen Dosierungsform resultieren, die über dasselbe Regime angegeben ist, unbekannt. Aus diesem Grund, wenn DePacon zwei- oder dreimal täglich verabreicht wird, kann die enge Überwachung des Plasmaspiegels von Trogs erforderlich sein.

Allgemeiner Dosierungsrat

Dosierung bei älteren Patienten

Aufgrund einer Abnahme der ungebundenen Clearance von Valproat und möglicherweise einer größeren Empfindlichkeit gegenüber Schläfchen bei älteren Menschen sollte die Startdosis bei diesen Patienten verringert werden. Die Dosierung sollte langsamer und regelmäßiger Überwachung der Dehydration von Flüssigkeits- und Ernährungsaufnahme und anderen Nebenwirkungen erhöht werden. Dosisreduktionen oder Absetzen von Valproat sollten bei Patienten mit verminderter Nahrungsaufnahme oder Flüssigkeitsaufnahme und bei Patienten mit übermäßiger Somnolenz berücksichtigt werden. Die ultimative therapeutische Dosis sollte sowohl auf der Grundlage der Verträglichkeit als auch der klinischen Reaktion erreicht werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Dosisbedingte Nebenwirkungen

Die Häufigkeit nachteiliger Wirkungen (insbesondere erhöhte Leberenzyme und Thrombozytopenie) kann dosisbedingt sein. Die Wahrscheinlichkeit einer Thrombozytopenie scheint bei Gesamtvalproatkonzentrationen von ≥ 110 mcg/ml (Frauen) oder ≥ 135 mcg/ml (Männer) signifikant zu steigen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. The benefit of improved therapeutic effect with higher doses should be weighed against the possibility of a greater incidence of adverse reactions.

Verwaltung

Eine schnelle Infusion von DePacon wurde mit einer Zunahme der Nebenwirkungen in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit Epilepsie gibt es nur begrenzte Erfahrung mit Infusionszeiten von weniger als 60 Minuten oder Infusionsraten> 20 mg/min [siehe Epilepsie Nebenwirkungen ].

DePacon sollte intravenös als 60 -minütige Infusion wie oben erwähnt verabreicht werden. Es sollte mit mindestens 50 ml eines kompatiblen Verdünnungsmittels verdünnt werden. Jeder ungenutzte Teil des Fläschcheninhalts sollte verworfen werden.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.

Kompatibilität und Stabilität

Es wurde festgestellt, dass DePacon in den folgenden parenteralen Lösungen mindestens 24 Stunden lang physikalisch kompatibel und chemisch stabil ist, wenn sie in Glas- oder Polyvinylchlorid (PVC) -Taschen bei kontrollierter Raumtemperatur 15-30 ° C (59-86 ° F) gelagert werden.

• Dextrose (5%) Injektion USP
• Natriumchlorid (NULL,9%) Injektion USP
• Laktierter Ringer -Injektion USP

Dosierung bei Patienten, die Rufinamid einnehmen

Patienten, die auf Rufinamid stabilisiert wurden, bevor Valproat verschrieben wurde Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

Depacon (Valproat-Natriuminjektion) entspricht 100 mg Valproinsäure pro ml eine klare farblose Lösung in 5-ml-Eindosis-Flächen, die in Tabletts mit 10 Fläschchen verfügbar sind.

Empfohlener Speicher

Lagern Sie Fläschchen bei kontrollierter Raumtemperatur 15-30 ° C (59-86 ° F). Es wurden keine Konservierungsmittel hinzugefügt. Der unbenutzte Teil des Behälters sollte verworfen werden.

Lagerung und Handhabung

Depacon (Valproat -Natriuminjektion) Äquivalent zu 100 mg Valproinsäure pro ml ist eine klare farblose Lösung in 5-ml-Einzeldosis-Fläschchen, die in Tabletts mit 10 Fläschchen erhältlich sind ( NDC 0074-1564-10).

Empfohlener Speicher

Lagern Sie Fläschchen bei kontrollierter Raumtemperatur 15-30 ° C (59-86 ° F). Es wurden keine Konservierungsmittel hinzugefügt. Der unbenutzte Teil des Behälters sollte verworfen werden.

Hergestellt von Hounta Inc. Lake Forest IL 60045 USA. Überarbeitet: Mai 2020

Nebenwirkungen for Depacon

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden nachstehend und anderswo in der Kennzeichnung beschrieben:

• Leberversagen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Geburtsfehler [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Verminderte IQ -Anhänger in der Gebärmutter Exposition [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Pankreatitis [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Hyperammonämische Enzephalopathie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Blutungen und andere hämatopoetische Störungen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Unterkühlung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Kleid)/Multiorgan -Überempfindlichkeitsreaktionen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Schläfrigkeit bei älteren Menschen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden können, können die in den klinischen Arzneimitteln nicht direkten Reaktionsraten nicht direkt mit den in der Praxis beobachteten Raten verglichen werden.

Die nachteiligen Reaktionen, die sich aus der DEPACON -Verwendung ergeben können, umfassen alle mit oralen Formen von Valproat verbundenen Personen. Im Folgenden beschreibt die Erfahrung speziell mit DePacon. DePacon wurde in klinischen Studien mit 111 männlichen männlichen männlichen und 352 Patienten mit Epilepsie in Dosen von 125 bis 6000 mg (Gesamtdosis) im Allgemeinen gut vertragen. Insgesamt 2% der Patienten stellten die Behandlung mit DePacon aufgrund von Nebenwirkungen ab. Die häufigsten nachteiligen Reaktionen, die zum Absetzen führten, waren zwei Fälle von Übelkeit/Erbrechen und erhöhter Amylase. Weitere nachteilige Reaktionen, die zum Absetzen führten, waren Halluzinationen Pneumonie Kopfschmerzeinspritz -Standortreaktion und abnormaler Gang. Schwindel- und Injektionsstellenschmerzen wurden häufiger bei einer Infusionsrate von 100 mg/min als bei Raten von bis zu 33 mg/min beobachtet. Bei einer Geschwindigkeit von 200 mg/min traten Schwindel und Geschmackshäufigkeit häufiger auf als bei einer Geschwindigkeit von 100 mg/min. Die maximale untersuchte Infusionsrate betrug 200 mg/min.

In Tabelle 1 sind unerwünschte Reaktionen, die von mindestens 0,5% aller Probanden/Patienten in klinischen Studien von DEPACON gemeldet wurden.

Tabelle 1. Nebenwirkungen in Studien von DePacon berichteten

In einer separaten klinischen Sicherheitsstudie erhielten 112 Patienten mit Epilepsie Infusionen von Depacon (bis zu 15 mg/kg) über 5 bis 10 Minuten (NULL,5-3,0 mg/kg/min). Die häufigen Nebenwirkungen (> 2%) waren die Schwindel (NULL,1%) Sämgliedern (NULL,1%) Asthenie (NULL,1%) Übelkeit (NULL,3%) und Kopfschmerzen (NULL,7%). Während die Inzidenz dieser unerwünschten Reaktionen im Allgemeinen höher war als in Tabelle 1 (Erfahrung mit viel langsameren Infusionsraten), z. Schläfrigkeit (NULL,7%) Schwindel (NULL,2%) Parästhesie (NULL,9%) Asthenie (0%) Übelkeit (NULL,2%) und Kopfschmerzen (NULL,3%) Ein direkter Vergleich zwischen der Inzidenz von Nebenwirkungen in den 2 Kohorten können nicht durchgeführt werden, da Unterschiede in Patientenpopulationen und Studiendesigns durchgeführt werden können.

Die Ammoniakspiegel wurden nach IV -Valproat nicht systematisch untersucht, so dass eine Schätzung der Inzidenz von Hyperammonämie nach IV Depacon nicht bereitgestellt werden kann. Bei 2 Patienten nach Infusionen von DePacon wurde über eine Hyperammonämie mit Enzephalopathie berichtet.

Epilepsie

Die im folgenden Abschnitt beschriebenen Daten wurden unter Verwendung von Depakote (Divalprox -Natrium) -Tabletten erhalten.

Alfuzosin HCl 10 mg SA Tab

Basierend auf einer placebokontrollierten Studie zur Zusatztherapie zur Behandlung komplexer partieller Anfälle Depakote (Divalprox-Natrium) wurde im Allgemeinen gut vertragen, wobei die meisten unerwünschten Reaktionen als leicht bis mäßig an Schwere eingestuft wurden. Intoleranz war der Hauptgrund für die Absage bei den DePakote-behandelten Patienten (6%) im Vergleich zu 1% der mit Placebo behandelten Patienten.

Tabelle 2 listet mit ≥ 5% der depakotehierten Patienten, für die die Inzidenz größer war als in der Placebo-Gruppe in der placebokontrollierten Studie zur Zusatztherapie zur Behandlung komplexer teilweiser Anfälle, mit Behandlungsemerget-Hilfsreaktionen auf. Da Patienten auch mit anderen Antiepilepsie -Medikamenten behandelt wurden, ist es in den meisten Fällen nicht möglich zu bestimmen, ob die folgenden Nebenwirkungen Depakote allein oder die Kombination von Depakote und anderen Antiepilepsie -Medikamenten zugeschrieben werden können.

Tabelle 2. Nebenwirkungen von ≥ 5% der Patienten, die während einer placebokontrollierten Studie zur Zusatztherapie bei komplexen teilweisen Anfällen mit Depakote behandelt wurden, berichtet

Tabelle 3 listet in einer kontrollierten Studie zur Behandlung von Depakote-Monotherapie mit einer kontrollierten Studie mit der Depakote-Monotherapie mit einer geringen Dosisgruppe in einer kontrollierten Studie mit Depakote-Monotherapie behandelte Anfälle mit einer kontrollierten Studie zur Depakote-Monotherapie, für die die Inzidenz größer war als in der Gruppe mit niedriger Dosis, mit Behandlungsemergentemaßnahmen, die von ≥ 5% der Patienten mit hoher Dosisgruppe größer waren. Da die Patienten während des ersten Teils der Studie von einem anderen Antiepilepsie -Medikament titriert wurden, ist es in vielen Fällen nicht möglich, zu bestimmen, ob die folgenden Nebenwirkungen Depakote allein oder die Kombination von Valproat und anderen Antiepilepsie -Medikamenten zugeschrieben werden können.

Tabelle 3. Nebenwirkungen von ≥ 5% der Patienten in der hohen Dosisgruppe in der kontrollierten Studie zur Valproat -Monotherapie bei komplexen teilweisen Anfällen berichtet ¹

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Reaktionen wurden von mehr als 1% berichtet, weniger als 5% der 358 Patienten, die in den kontrollierten Studien komplexer Teilanfälle mit Valproat behandelt wurden:

Körper als Ganzes: Rückenschmerzen Brust Schmerz Unwohlsein.

Herz -Kreislauf System: Tachykardie Bluthochdruckkalpitation.

Verdauungssystem: Erhöhte Appetit -Flatulenz -Hämatemese Euktation Pankreatitis Parodontaler Abszess.

Hemisches und lymphatisches System: Petechia.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: SGOT erhöhte die SGPT.

Muskuloskelettales System: Myalgie zuckt, die Arthralgia -Bein Krämpfe Myasthenia.

Nervensystem: Angst Verwirrung Abnormale Gang Parästhesie Hypertonie Inkoordination Abnormale Träume Persönlichkeitsstörung.

Atemweg System: Sinusitis -Husten erhöhte die Lungenentzündung Epistaxis.

Haut und Anhänge: Hautausschlag für trockene Haut.

Besondere Sinne: Geschmack Perversion abnormale Vision Taubheit Otitis Media.

Urogenitalsystem: Harninkontinenzvaginitis Dysmenorrhoe Amenorrhoe Harnhäufigkeit.

Manie

Obwohl DePacon bei der Behandlung von manischen Episoden im Zusammenhang mit der Behandlung nicht auf Sicherheit und Wirksamkeit bewertet wurde bipolare Störung Die folgenden nicht oben aufgeführten Nebenwirkungen wurden von 1% oder mehr Patienten aus zwei placebokontrollierten klinischen Studien mit Depakote (DivalProex-Natrium) -Tabletten gemeldet.

Körper als Ganzes: Kaltschmerzen Nackensteifheit.

Herz -Kreislauf System: Hypotonie Haltungshypotonie -Vasodilatation.

Verdauungssystem: Fäkalkontinenz -Gastroenteritis -Glossitis.

Muskuloskelettales System: Arthrose .

Nervensystem: Agitation Catatonic Reaction Hypokinesie Reflexe erhöhten die pastive Dyskinesie -Schwindel.

Haut und Anhänge: Furunculosis makulopapulärer Hautausschlag Seborrhoe.

Besondere Sinne: Bindehautentzündung trockene Augen Augenschmerzen.

Urogenital: Dysurie.

Migräne

Obwohl DePacon nicht auf Sicherheit und Wirksamkeit bei der prophylaktischen Behandlung von Migränekopfschmerzen bewertet wurde, wurden die folgenden nicht aufgeführten unerwünschten Nebenwirkungen von 1% oder mehr von Patienten aus zwei placebokontrollierten klinischen Studien mit Depakote (Divalprox-Natrium) -Tabletten berichtet.

Körper als Ganzes: Ödem machen.

Verdauungssystem: Trockener Mund -Stomatitis.

Urogenitalsystem: Zystitis -Metrorrhagie und Vaginalblutung.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von DePakote nach der Genehmigung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Dermatologisch: Haartextur Verändert Haarfarben Verändert Photoempfindlichkeit Erythem Multiforme Gifte epidermale Nekrolyse-Nagel- und Nagelbettstörungen und Stevens-Johnson-Syndrom.

Psychiatrisch: Emotionale Störung Psychose Aggression Psychomotor Hyperaktivität Feindseligkeitsstörung in der Lernstörung und Verhaltensverschlechterung.

Neurologisch: Paradoxer Krampfparkinsons

Es gab mehrere Berichte über einen akuten oder subakuten kognitiven Rückgang und Verhaltensänderungen (Apathie oder Reizbarkeit) mit zerebralem Pseudoatrophie für die mit der Valproat -Therapie verbundene Bildgebung. Sowohl die kognitiven/verhaltensbezogenen Veränderungen als auch die zerebrale Pseudoatrophie kehrten nach Absetzen von Valproat teilweise oder vollständig um.

Es gab Berichte über eine akute oder subakute Enzephalopathie ohne erhöhte Ammoniakspiegel erhöhte Valproatspiegel oder Neuroimaging -Veränderungen. Die Enzephalopathie kehrte nach Absetzen von Valproat teilweise oder vollständig um.

Muskuloskelett: Frakturen verringerten die Osteopenie -Osteoporose und Schwäche der Knochenmineraldichte.

Hämatologisch: Relative Lymphozytose -Makrozytose -Leukopenie -Anämie einschließlich makrozytischer oder ohne Folatmangel Knochenmarksuppression Pancytopenie Aplastische Anämie -Agranulozytose und akute intermittentierte Porphyrie.

Endokrin: Unregelmäßige Menstruation Sekundäre Amenorrhoe Hyperandrogenismus Hirsutismus Erhöhtes Testosteronspiegel -Brustvergrößerung Galaktorrhoe Parotis Schwellung polyzystischer Eierstockkrankheit verringerte Carnitinkonzentrationen Hyponaträmie Hyperglycinämie und unangemessener ADH -Sekretion.

Es gab seltene Berichte über das Fanconi -Syndrom, das hauptsächlich bei Kindern auftrat.

Stoffwechsel und Ernährung: Gewichtszunahme.

Reproduktiv: Aspermia azoospermie verringerte die Spermienzahl verringerte die männliche Unfruchtbarkeit der Spermatozoen und eine abnormale Spermienmorphologie.

REGOURIANARY: Enuresis und Harnwegsinfektion.

Besondere Sinne: Hörverlust.

Andere: Allergische Reaktion Anaphylaxie Entwicklungsverzögerung Knochenschmerzen Bradykardie und Hautvaskulitis.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Depacon

Auswirkungen von gemeinsam verabreichten Arzneimitteln auf die Valproat-Clearance

Medikamente, die den Expressionsniveau von hepatischen Enzymen beeinflussen, insbesondere solche, die die Spiegel von Glucuronosyltransferasen (wie Ritonavir) erhöhen, können die Clearance von Valproat erhöhen. Zum Beispiel können Phenytoin Carbamazepin und Phenobarbital (oder Primidon) die Clearance von Valproat verdoppeln. Daher haben Patienten mit Monotherapie im Allgemeinen längere Halbwertszeiten und höhere Konzentrationen als Patienten, die eine Polytherapie mit Antiepilepsie-Medikamenten erhalten.

Im Gegensatz dazu sind Medikamente, die Inhibitoren von Cytochrom p450 -Isozymen sind, z. Es ist zu erwarten, dass Antidepressiva nur geringe Auswirkungen auf die Valproat-Clearance haben, da die mikrosomalvermittelte Cytochrom-P450-Oxidation im Vergleich zu Glucuronidation und Beta-Oxidation ein relativ geringfügiger sekundärer Stoffwechsel ist.

Aufgrund dieser Veränderungen in der Valproat -Clearance -Überwachung von Valproat- und begleitenden Arzneimittelkonzentrationen sollten immer dann erhöht werden, wenn Enzym -induzierende Arzneimittel eingeführt oder zurückgezogen werden.

Die folgende Liste enthält Informationen über das Potenzial für einen Einfluss mehrerer häufig verschriebener Medikamente zur Valproat -Pharmakokinetik. Die Liste ist weder erschöpfend noch, da neue Wechselwirkungen kontinuierlich gemeldet werden.

Medikamente, für die eine potenziell wichtige Wechselwirkung beobachtet wurde

Aspirin

Eine Studie mit der gleichzeitigen Verabreichung von Aspirin an antipyretischen Dosen (11 bis 16 mg/kg) mit Valproat zu pädiatrischen Patienten (n = 6) ergab eine Abnahme der Proteinbindung und eine Hemmung des Metabolismus von Valproat. Valproat-freier Fraktion war in Gegenwart von Aspirin im Vergleich zu Valproat allein um das 4-fache erhöht. Der β-Oxidationsweg, bestehend aus 2-e-Valproinsäure 3-OHVALProinsäure und 3-Keto-Valproinsäure, wurde von 25% der gesamten Metaboliten verringert, die in Gegenwart von Aspirin allein auf Valproat auf 8,3% ausgeschieden wurden. Vorsicht sollte beobachtet werden, wenn Valproat und Aspirin gemeinsam verabreicht werden sollen.

Carbapenem -Antibiotika

Eine klinisch signifikante Verringerung der Serum -Valproins -Säurekonzentration wurde bei Patienten mit Carbapenem -Antibiotika berichtet (z. B. Ertapenem Imipenem Meropenem Dies ist keine vollständige Liste) und kann zu einem Verlust der Beschlagnahmekontrolle führen. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist nicht gut verstanden. Die Serum -Valproins -Säurekonzentrationen sollten nach Beginn der Carbapenem -Therapie häufig überwacht werden. Eine alternative antibakterielle oder antikonvulsive Therapie sollte berücksichtigt werden, wenn die Serum -Valproins -Säure -Konzentrationen signifikant sinken oder die Kontrollkontrolle sich verschlechtern [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Östrogenhaltige hormonelle Kontrazeptiva

Östrogen -haltige hormonelle Kontrazeptiva kann die Clearance von Valproat erhöhen, was zu einer verminderten Konzentration von Valproat und einer potenziell erhöhten Anfallsfrequenz führen kann. Die Verschreibungen sollten die Serum -Valproat -Konzentrationen und die klinische Reaktion überwachen, wenn sie Östrogen enthalten, die Produkte enthalten.

Felbamat

Eine Studie mit der gleichzeitigen Verabreichung von 1200 mg/Tag Felbamat mit Valproat an Patienten mit Epilepsie (n = 10) ergab einen Anstieg der mittleren Valproat-Spitzenkonzentration um 35% (von 86 auf 115 mcg/ml) im Vergleich zu Valproat allein. Die Erhöhung der Felbamatdosis auf 2400 mg/Tag erhöhte die mittlere Valproat -Peakkonzentration auf 133 mcg/ml (weitere 16% Anstieg). Eine Abnahme der Valproat -Dosierung kann erforderlich sein, wenn die Felbamat -Therapie initiiert wird.

Rifampin

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Eine Studie mit der Verabreichung einer einzelnen Dosis Valproat (7 mg/kg) 36 Stunden nach 5 Nächten täglicher Dosierung mit Rifampin (600 mg) ergab eine 40% ige Anstieg der oralen Clearance von Valproat. Eine Valproat-Dosierungsanpassung kann erforderlich sein, wenn sie mit Rifampin gemeinsam verabreicht wird.

Medikamente, für die entweder keine Wechselwirkung oder eine wahrscheinliche klinisch unwichtige Wechselwirkung beobachtet wurde

Antazida

Eine Studie mit der gleichzeitigen Verabreichung von Valproat 500 mg mit häufig verabreichten Antazida (Maalox Trisogel und Titralac -160 -MEQ -Dosen) ergab keinen Einfluss auf das Ausmaß der Absorption von Valproat.

Chlorpromazin

Eine Studie mit der Verabreichung von 100 bis 300 mg/Tag Chlorpromazin an schizophrene Patienten, die bereits Valproat (200 mg BID) erhielten, ergab einen Anstieg der Valproatspiegel des Trog -Plasmas.

Haloperidol

Eine Studie mit der Verabreichung von 6 bis 10 mg/Tag Haloperidol an schizophrene Patienten, die bereits Valproat (200 mg BID) erhielten, ergab keine signifikanten Veränderungen im Valproat -Trog -Plasmaspiegel.

Cimetidin und Ranitidin

Cimetidin und Ranitidin beeinflussen die Clearance von Valproat nicht.

Auswirkungen von Valproat auf andere Medikamente

Es wurde festgestellt, dass Valproat ein schwacher Inhibitor einiger P450 -Isozyme -Epoxidhydrose und Glucuronosyltransferasen ist.

Die folgende Liste enthält Informationen über das Potenzial für einen Einfluss der Ko-Verabreichung von Valproat auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik mehrerer häufig verschriebener Medikamente. Die Liste ist nicht erschöpfend, da neue Wechselwirkungen kontinuierlich gemeldet werden.

Medikamente, für die eine potenziell wichtige Wechselwirkung von Valproat beobachtet wurde

Amitriptylin/Nortriptylin

Verwaltung of a single oral 50 mg dose of amitriptyline to 15 normal volunteers (10 males Und 5 females) who received valproate (500 mg BID) resulted in a 21% decrease in plasma clearance of amitriptyline Und a 34% decrease in the net clearance of nortriptyline. Rare postmarketing reports of concurrent use of valproate Und amitriptyline resulting in an increased amitriptyline level have been received. Concurrent use of valproate Und amitriptyline has rarely been associated with toxicity. Überwachung of amitriptyline levels should be considered for patients taking valproate concomitantly with amitriptyline. Consideration should be given to lowering the dose of amitriptyline/nortriptyline in the presence of valproate.

Carbamazepin/Carbamazepin-1011-Epoxid

Die Serumspiegel von Carbamazepin (CBZ) nahmen um 17% ab, während die von Carbamazepin-1011poxid (CBZ-E) bei gleichzeitiger Verabreichung von Valproat und CBZ an epileptische Patienten um 45% stieg.

Clonazepam

Die gleichzeitige Verwendung von Valproat und Clonazepam kann bei Patienten mit Anfällen von Abwesenheitstypen den Fehlstatus induzieren.

Diazepam

Valproat verdrängt Diazepam von seinen Plasma -Albumin -Bindungsstellen und hemmt seinen Stoffwechsel. Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat (1500 mg täglich) erhöhte den freien Teil von Diazepam (10 mg) bei gesunden Freiwilligen um 90% (n = 6). Die Plasma -Clearance und das Verteilungsvolumen für freie Diazepam wurden in Gegenwart von Valproat um 25% bzw. 20% reduziert. Die Eliminierungshälfte von Diazepam blieb bei der Zugabe von Valproat unverändert.

Ethosuximid

Valproat hemmt den Metabolismus von Ethosuximid. Die Verabreichung einer einzelnen Ethosuximid-Dosis von 500 mg mit Valproat (800 bis 1600 mg/Tag) an gesunde Freiwillige (n = 6) wurde von einer Anstieg der Eliminationssäle-Lebensdauer von Ethosuximid um 25% und einer Abnahme seiner Gesamteinlagerung im Vergleich zu Ethosuximid nur um 15% begleitet. Patienten, die Valproat und Ethosuximid erhalten, insbesondere zusammen mit anderen Antikonvulsiva, sollten auf Veränderungen der Serumkonzentrationen beider Arzneimittel überwacht werden.

Lamotrigin

In einer stationären Studie mit 10 gesunden Freiwilligen stieg die Eliminierungshälfte von Lamotrigin mit der Ko-Verabreichung von Valproat von 26 auf 70 Stunden (eine Steigerung von 165%). Die Dosis von Lamotrigin sollte reduziert werden, wenn sie mit Valproat gemeinsam verabreicht wird. Schwerwiegende Hautreaktionen (wie das Stevens-Johnson-Syndrom und eine toxische epidermale Nekrolyse) wurden mit gleichzeitiger Verabreichung von Lamotrigin und Valproat berichtet. Weitere Informationen zur Lamotrigin -Dosierung mit einer gleichzeitigen Valproat -Verabreichung finden Sie unter Lamotrigin -Paket.

Phenobarbital

Es wurde festgestellt, dass Valproat den Metabolismus von Phenobarbital hemmt. Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat (250 mg BID für 14 Tage) mit Phenobarbital zu normalen Probanden (n = 6) führte zu einem 50% igen Anstieg der Halbwertszeit und einer Abnahme der Plasma-Clearance von Phenobarbital (60 mg Einzeldosis). Der Anteil der Phenobarbitaldosis, die unverändert ausgeschieden wurde, stieg in Gegenwart von Valproat um 50% an.

Es gibt Hinweise auf eine schwere ZNS -Depression mit oder ohne signifikante Erhöhungen der Barbiturat- oder Valproat -Serumkonzentrationen. Alle Patienten, die eine gleichzeitige Barbiturat -Therapie erhalten, sollten auf die neurologische Toxizität genau überwacht werden. Wenn möglich, sollten Serum -Barbiturate -Konzentrationen erhalten werden und die Barbiturat -Dosierung gegebenenfalls abnahm.

Primidon, das auf ein Barbiturat metabolisiert wird, kann in eine ähnliche Wechselwirkung mit Valproat verwickelt sein.

Phable

Valproat verdrängt Phenytoin aus seinen Plasma -Albumin -Bindungsstellen und hemmt seinen Leberstoffwechsel. Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat (400 mg TID) mit Phenytoin (250 mg) in normalen Freiwilligen (n = 7) war mit einer Anstieg des freien Bruchs von Phenytoin um 60% verbunden. Die Gesamtplasmabahl und das scheinbare Verteilungsvolumen von Phenytoin stiegen in Gegenwart von Valproat um 30%. Sowohl das Clearance als auch das scheinbare Verteilungsvolumen von freiem Phenytoin wurden um 25%reduziert.

Bei Patienten mit Epilepsie gab es Berichte über Durchbrüche mit der Kombination von Valproat und Phenytoin. Die Dosierung von Phenytoin sollte gemäß der klinischen Situation angepasst werden.

Propofol

Die gleichzeitige Verwendung von Valproat und Propofol kann zu einem erhöhten Propofolspiegel von Blut führen. Reduzieren Sie die Propofol-Dosis, wenn Sie mit Valproat zusammenarbeiten. Überwachen Sie die Patienten eng auf Anzeichen einer erhöhten Sedierung oder einer kardiorespiratorischen Depression.

Rufinamid

Basierend auf einer populations pharmakokinetischen Analyse wurde die Rufinamid -Clearance durch Valproat verringert. Die Rufinamidkonzentrationen wurden durch erhöht <16% to 70% dependent on concentration of valproate (with the larger increases being sehenn in pediatric patients at high doses or concentrations of valproate). Patienten, die auf Rufinamid stabilisiert wurden, bevor Valproat verschrieben wurde Dosierung und Verwaltung ]. Similarly patients on valproate should begin at a rufinamide dose lower than 10 mg/kg per day (pediatric patients) or 400 mg per day (adults).

Tolbutamid

Clobetasol -Propionat -Salbe USP 0.05 Verwendungen

Aus in vitro Experimente Der ungebundene Anteil von Tolbutamid wurde von 20% auf 50% erhöht, wenn sie zu Plasmaproben zugesetzt wurden, die von mit Valproat behandelten Patienten entnommen wurden. Die klinische Relevanz dieser Verschiebung ist unbekannt.

Warfarin

In an in vitro Die Studie Valproat erhöhte den ungebundenen Anteil von Warfarin um bis zu 32,6%. Die therapeutische Relevanz davon ist unbekannt; Es sollten jedoch Koagulationstests überwacht werden, wenn bei Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen, eine Valproat -Therapie eingesetzt wird.

Zidovudine

Bei sechs Patienten, die für HIV seropositiv waren, war die Clearance von Zidovudin (100 mg Q8H) nach Verabreichung von Valproat (250 oder 500 mg Q8H) um 38% verringert; Die Halbwertszeit von Zidovudin war nicht betroffen.

Medikamente, für die entweder keine Wechselwirkung oder eine wahrscheinliche klinisch unwichtige Wechselwirkung beobachtet wurde

Acetaminophen

Valproat hatte keinen Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Paracetamol, wenn es gleichzeitig drei epileptischen Patienten verabreicht wurde.

Clozapin

Bei psychotischen Patienten (n = 11) wurde keine Wechselwirkung beobachtet, wenn Valproat mit Clozapin gemeinsam verabreicht wurde.

Lithium

Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat (500 mg BID) und Lithiumcarbonat (300 mg TID) für normale männliche Freiwillige (n = 16) hatte keinen Einfluss auf die kinetische Kinetik der stationären Zustand von Lithium.

Lorazepam

Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat (500 mg BID) und Lorazepam (1 mg BID) bei normalen männlichen Freiwilligen (n = 9) wurde von einer Abnahme der Plasma -Clearance von Lorazepam um 17% begleitet.

Olanzapin

Wenn Olanzapin gleichzeitig mit Valproat verabreicht wird, ist keine Dosisanpassung für Olanzapin erforderlich. Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat (500 mg BID) und Olanzapin (5 mg) an gesunde Erwachsene (n = 10) führte zu einer Verringerung der Cmax und einer Verringerung der AUC von Olanzapin um 15%.

Orale Verhütungssteroide

Verwaltung of a single-dose of ethinyloestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) to 6 women on valproate (200 mg BID) therapy for 2 months did not reveal any pharmacokinetic interaction.

Topiramat

Die gleichzeitige Verabreichung von Valproat und Topiramat wurde mit Hyperammonämie mit und ohne Enzephalopathie in Verbindung gebracht [siehe Kontraindikationen Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Concomitant administration of topiramate with valproate has also been associated with hypothermia in patients who have tolerated either drug alone. It may be prudent to examine blood ammonia levels in patients in whom the onset of hypothermia has been reported [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Warnungen für Depacon

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für DePacon

Hepatotoxizität

Allgemeine Informationen zur Hepatotoxizität

Leberversagen, die zu Todesfällen führen, ist bei Patienten, die Valproat erhielten, aufgetreten. Diese Vorfälle sind normalerweise während der ersten sechs Monate der Behandlung aufgetreten. Eine schwerwiegende oder tödliche Hepatotoxizität kann durch nicht spezifische Symptome wie Unfallschwäche-Lethargie-Gesichtsöde-Anorexie und Erbrechen vorausgehen. Bei Patienten mit Epilepsie kann auch ein Verlust der Anfallskontrolle auftreten. Die Patienten sollten genau auf das Erscheinungsbild dieser Symptome überwacht werden. Serumleber -Tests sollten vor der Therapie und in häufigen Abständen danach insbesondere in den ersten sechs Monaten der Valproat -Therapie durchgeführt werden. Gesundheitsdienstleister sollten sich jedoch nicht vollständig auf die Biochemie der Serum verlassen, da diese Tests in allen Fällen möglicherweise nicht abnormal sind, sondern auch die Ergebnisse sorgfältiger medizinischer Vorgeschichte und körperlicher Untersuchung berücksichtigen sollten.

Bei der Verabreichung von Valproat -Produkten an Patienten mit einer Vorgeschichte von Lebererkrankungen sollte Vorsicht geboten werden. Patienten mit mehreren Antikonvulantien Kinder mit angeborenen Stoffwechselstörungen bei schweren Anfallsstörungen, die von geistiger Behinderung begleitet sind, und diejenigen mit organischer Hirnerkrankung können einem besonderen Risiko ausgesetzt sein. Siehe folgende Patienten mit bekannten oder vermuteten Mitochondrienerkrankungen.

Die Erfahrung hat gezeigt, dass Kinder unter zwei Jahren ein erheblich erhöhtes Risiko haben, eine tödliche Hepatotoxizität zu entwickeln, insbesondere bei den oben genannten Bedingungen. Wenn DePacon in dieser Patientengruppe verwendet wird, sollte er mit äußerster Vorsicht und als alleiniger Wirkstoff verwendet werden. Die Vorteile der Therapie sollten gegen die Risiken abgewogen werden. Die Verwendung von DePacon wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht untersucht. In der Folge ältere Patientengruppen in der Epilepsie hat gezeigt, dass die Inzidenz von tödlicher Hepatotoxizität erheblich abnimmt.

Patienten mit bekannten oder vermuteten Mitochondrienerkrankungen

DePacon ist bei Patienten, von denen bekannt ist, dass sie mit oochondrialen Störungen durch polg -Mutationen und Kinder unter zwei Jahren verursacht werden und die klinisch vermutet haben, eine mitochondriale Störung zu haben, kontraindiziert [siehe klinisch vermutet Kontraindikationen ]. Valproate-induced acute liver failure Und liver-related deaths have been reported in patients with hereditary neurometabolic syndromes caused by mutations in the gene for mitochondrial DNA polymerase γ (POLG) (e.g. Alpers-Huttenlocher Syndrome) at a higher rate than those without these syndromes. Most of the reported cases of liver failure in patients with these syndromes have been identified in children Und adolescents.

Polg-verwandte Erkrankungen sollten bei Patienten mit Familienanamnese oder suggestiven Symptomen einer polgbezogenen Störung vermutet werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf ungeklärte Enzephalopathie-refraktär Migräne mit okzipitaler Aura. POLG -Mutationstests sollten gemäß der aktuellen klinischen Praxis zur diagnostischen Bewertung solcher Störungen durchgeführt werden. Die A467T- und W748S-Mutationen sind bei ungefähr 2/3 Patienten mit autosomalen rezessiven Polg-bezogenen Erkrankungen vorhanden.

Bei Patienten über zwei Jahre, bei denen klinisch vermutet wird, dass eine erbliche Mitochondrienerkrankung Depacon aufweist, sollte erst nach dem Fehlgeschlagen anderer Antikonvulsiva verwendet werden. Diese ältere Gruppe von Patienten sollte während der Behandlung mit DEPACON zur Entwicklung einer akuten Leberverletzung mit regelmäßigen klinischen Bewertungen und der Überwachung des Serumleber -Leber -Tests eng überwacht werden.

Das Arzneimittel sollte in Gegenwart einer signifikanten oder offensichtlichen Dysfunktion von Lebern unmittelbar abgesetzt werden. In einigen Fällen hat sich die Leberfunktionsstörung trotz des Absetzens des Arzneimittels entwickelt [siehe WARNUNG BOXED Und Kontraindikationen ].

Strukturelle Geburtsfehler

Valproat kann einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird. Daten des Schwangerschaftsregisters zeigen, dass der Gebrauch von Valproat mütterlichem Valproat Neuralrohrdefekte und andere strukturelle Anomalien verursachen kann (z. Die Geschwindigkeit angeborener Fehlbildungen bei Babys, die von Müttern geboren wurden, die Valproat verwenden, ist etwa viermal höher als die Rate bei Babys, die von epileptischen Müttern geboren wurden, die andere Anti-Seizur-Monotherapien verwenden. Hinweise deuten darauf hin, dass die Supplementierung der Folsäure vor der Empfängnis und während des ersten Schwangerschaftstrimens das Risiko für angeborene Neuralrohrdefekte in der Allgemeinbevölkerung verringert [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Verringerte IQ -Anhänger bei der Gebärmutter -Exposition

Valproat kann nach einer verminderten IQ -Werte nachgehen in der Gebärmutter Belichtung. Veröffentlichte epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Kinder Valproat ausgesetzt sind in der Gebärmutter niedrigere kognitive Testergebnisse haben als Kinder ausgesetzt sind in der Gebärmutter entweder zu einem anderen Antiepileptikum oder zu keiner Antiepileptika. Der größte dieser Studien ¹ ist eine prospektive Kohortenstudie, die in den Vereinigten Staaten und in Großbritannien durchgeführt wurde, die feststellte, dass Kinder mit pränataler Exposition gegenüber Valproat (n = 62) im Alter von 6 Jahren niedrigere IQ-Werte hatten (95% C.I. 94-101]) Carbamazepin (105 [95% C.I. 102–108]) und Phenytoin (108 [95% C.I. 104–112]). Es ist nicht bekannt, wann während der Schwangerschaft kognitive Wirkungen bei valproat-exponierten Kindern auftreten. Da die Frauen in dieser Studie während der gesamten Schwangerschaft einem Antiepileptikum ausgesetzt waren, ob das Risiko für einen verringerten IQ mit einem bestimmten Zeitraum während der Schwangerschaft in Zusammenhang stand, konnte nicht bewertet werden.

Obwohl alle verfügbaren Studien methodische Einschränkungen haben, stützt das Gewicht der Beweise die Schlussfolgerung, dass Valproat -Exposition in der Gebärmutter kann bei Kindern einen verringerten IQ verursachen.

In animal studies offspring with prenatal exposure to valproate had malformations similar to those sehenn in humans Und demonstrated neurobehavioral deficits [sehen Verwendung in bestimmten Populationen ].

Verwendung bei Frauen mit Geburtspotential

Aufgrund des Risikos für den Fötus von verminderten iQ -störenden Erkrankungen und wichtigen angeborenen Fehlbildungen (einschließlich Neuralrohrdefekten), die sehr früh in der Schwangerschaft auftreten können, sollten Valproat nicht an eine Frau mit einem gebärfähigen Potenzial verabreicht werden, es sei denn, andere Medikamente haben keine angemessene Symptome kontrolliert oder sind ansonsten unakzeptabel. Dies ist besonders wichtig, wenn die Verwendung von Valproat für eine Erkrankung in Betracht gezogen wird, die normalerweise nicht mit dauerhaften Verletzungen oder Todesfällen wie der Prophylaxe von Migränekopfschmerzen verbunden ist [siehe Kontraindikationen ]. Women should use effective contraception while using valproate.

Frauen mit gebärztem Potenzial sollten regelmäßig über die relativen Risiken und Vorteile des Valproat -Gebrauchs während der Schwangerschaft beraten werden. Dies ist besonders wichtig für Frauen, die eine Schwangerschaft und für Mädchen zu Beginn der Pubertät planen. Für diese Patienten sollten alternative therapeutische Optionen in Betracht gezogen werden [siehe WARNUNG BOXED Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Um schwerwiegende Anfälle zu verhindern, sollte Valproat nicht abrupt abgebrochen werden, da dies den Status epilepticus mit der daraus resultierenden mütterlichen und fetalen Hypoxie und der Drohung des Lebens auslösen kann.

Es gibt Hinweise darauf, dass die Supplementierung der Folsäure vor der Empfängnis und während des ersten Schwangerschaftstrimesters das Risiko für angeborene Neuralrohrdefekte in der Allgemeinbevölkerung verringert. Es ist nicht bekannt, ob das Risiko von Neuralrohrdefekten oder verringertem IQ bei den Nachkommen von Frauen, die Valproat erhalten, durch Folsäure -Supplementierung verringert werden. Folsäure -Supplementierung diätetische Supplementierung sowohl vor der Empfängnis als auch während der Schwangerschaft sollte routinemäßig für Patienten mit Valproat empfohlen werden.

Pankreatitis

Es wurden Fälle von lebensbedrohlicher Pankreatitis sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen berichtet, die Valproat erhalten. Einige der Fälle wurden als hämorrhagisch beschrieben, wobei schnelles Fortschreiten von anfänglichen Symptomen bis zu Tode ist. Einige Fälle sind kurz nach der ersten Verwendung sowie nach mehreren Jahren der Verwendung aufgetreten. Die auf den gemeldete Fälle basierende Rate übersteigt die in der Allgemeinbevölkerung erwartete und es gab Fälle, in denen eine Pankreatitis nach der Wiederaufnahme mit Valproat wiedergegeben wurde. In klinischen Studien gab es 2 Fälle von Pankreatitis ohne alternative Ätiologie bei 2416 Patienten, die 1044 Patientenjahre erleben. Patienten und Erziehungsberechtigte sollten gewarnt werden, dass Übelkeit von Bauchschmerzen und/oder Anorexie Symptome einer Pankreatitis sein können, die eine sofortige medizinische Untersuchung erfordern. Wenn eine Pankreatitis diagnostiziert wird, sollte Depacon normalerweise abgesetzt werden. Die alternative Behandlung für die zugrunde liegende Erkrankung sollte wie klinisch angegeben [siehe WARNUNG BOXED ].

Harnstoffzyklusstörungen

Depacon ist bei Patienten mit bekannten Harnstoffzyklusstörungen (UCD) kontraindiziert.

Eine hyperammonämische Enzephalopathie Manchmal wurde nach Beginn der Valproat -Therapie bei Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen eine Gruppe ungewöhnlicher genetischer Anomalien, insbesondere Ornithin -Transcarbamylase -Mangel, berichtet. Vor der Einleitung der Depacon-Therapie-Bewertung für UCD sollte bei folgenden Patienten berücksichtigt werden: 1) diejenigen mit einer in der Vorgeschichte unerklärlichen Enzephalopathie oder der Koma-Enzephalopathie, die mit einer schwangeren Proteinbelastung assoziiert ist, schwangerschaftsbedingte oder postpartale Enzephalopathie, unerklärliche mentale Behinderung oder Geschichte der Erhöhten Plasma Ammonia Ammonia Amonia Amminia Amonia Amminia Amoniamine, assoziiert. 2) diejenigen mit zyklischem Erbrechen und Lethargie -episodischer extremer Reizbarkeit Ataxie mit niedrigem Brötchen oder Proteinvermeidung; 3) diejenigen mit einer Familiengeschichte der UCD oder einer Familiengeschichte unerklärlicher Todesfälle (insbesondere Männer); 4) Personen mit anderen Anzeichen oder Symptomen von UCD. Patienten, die Symptome einer unerklärlichen hyperammonämischen Enzephalopathie entwickeln, während die Valproat -Therapie erhalten wird Kontraindikationen Und Hyperammonämie und Enzephalopathie im Zusammenhang mit dem gleichzeitigen Topiramatgebrauch ].

Blutungen und andere hämatopoetische Störungen

Valproat ist mit dosisbedingter Thrombozytopenie verbunden. In einer klinischen Studie mit Depakote (DivalProex Natrium) als Monotherapie bei Patienten mit Epilepsie 34/126 Patienten (27%), die im Durchschnitt etwa 50 mg/kg/Tag erhalten ⁹ /L. Ungefähr die Hälfte dieser Patienten hatte die Behandlung mit Rückkehr der Thrombozytenzahlen zu normal. Bei den verbleibenden Patienten wird die Thrombozytenzahlen mit fortgesetzter Behandlung normalisiert. In dieser Studie schien die Wahrscheinlichkeit einer Thrombozytopenie bei Gesamtvalproatkonzentrationen von ≥ 110 mcg/ml (Frauen) oder ≥ 135 mcg/ml (Männer) signifikant zu steigen. Der therapeutische Nutzen, der die höheren Dosen begleiten kann, sollte daher gegen die Möglichkeit einer stärkeren Inzidenz von nachteiligen Auswirkungen abgewogen werden. Die Verwendung von Valproat wurde auch mit Abnügen in anderen Zelllinien und Myelodysplasie in Verbindung gebracht.

Aufgrund von Berichten über die Zytopenien -Hemmung der Sekundärphase der Thrombozytenaggregation und der abnormalen Koagulationsparameter (z. B. Mangel an Fibrinogen -Koagulationsfaktoren, die von von der Willebrand -Krankheit erfasst wurden), werden Messungen der vollständigen Blutzählung und Koagulationstests empfohlen, bevor die Therapie initiiert wurde, und bei Periodenintervallen. Es wird empfohlen, dass Patienten, die Depacon erhalten Verwendung in bestimmten Populationen ]. Evidence of hemorrhage bruising or a disorder of hemostasis/coagulation is an indication for reduction of the dosage or withdrawal of therapy.

Hyperammonämie

Hyperammonämie has been reported in association with valproate therapy Und may be present despite normal liver function tests. In patients who develop unexplained lethargy Und Erbrechen or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered Und an ammonia level should be measured. Hyperammonämie should also be considered in patients who present with hypothermia [sehen Unterkühlung ]. If ammonia is increased valproate therapy should be discontinued. Appropriate interventions for treatment of hyperammonemia should be initiated Und such patients should undergo investigation for underlying urea cycle disorders [sehen Kontraindikationen Und Harnstoffzyklusstörungen Hyperammonämie und Enzephalopathie im Zusammenhang mit dem gleichzeitigen Topiramatgebrauch ].

Asymptomatische Erhöhungen von Ammoniak sind häufiger und erfordern bei der vorhandenen Überwachung des Plasma -Ammoniakspiegels eine genaue Überwachung. Wenn die Erhöhung beibehalt wird, sollte die Abnahme der Valproat -Therapie in Betracht gezogen werden.

Hyperammonämie und Enzephalopathie im Zusammenhang mit dem gleichzeitigen Topiramatgebrauch

Die gleichzeitige Verabreichung von Topiramat und Valproat wurde mit Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie bei Patienten in Verbindung gebracht, die eines alleinigen Arzneimittels allein toleriert haben. Die klinischen Symptome einer hyperammonämischen Enzephalopathie umfassen häufig akute Veränderungen des Bewusstseinsgrades und/oder der kognitiven Funktion mit Lethargie oder Erbrechen. Unterkühlung kann auch eine Manifestation von Hyperammonämie sein [siehe Unterkühlung ]. In most cases symptoms Und signs abated with discontinuation of either drug. This adverse reaction is not due to a pharmacokinetic interaction. Patients with inborn errors of metabolism or reduced hepatic mitochondrial activity may be at an increased risk for hyperammonemia with or without encephalopathy. Although not studied an interaction of topiramate Und valproate may exacerbate existing defects or unmask deficiencies in susceptible persons. In patients who develop unexplained lethargy Erbrechen or changes in mental status hyperammonemic encephalopathy should be considered Und an ammonia level should be measured [sehen Kontraindikationen Und Hyperammonämie ].

Unterkühlung

Unterkühlung defined as an unintentional drop in body core temperature to <35°C (95°F) has been reported in association with valproate therapy both in conjunction with Und in the absence of hyperammonemia. This adverse reaction can also occur in patients using concomitant topiramate with valproate after starting topiramate treatment or after increasing the daily dose of topiramate [sehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. Consideration should be given to stopping valproate in patients who develop hypothermia which may be manifested by a variety of clinical abnormalities including lethargy confusion coma Und significant alterations in other major organ systems such as the cardiovascular Und respiratory systems. Clinical management Und assessment should include examination of blood ammonia levels.

Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Kleid)/Multiorgan -Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Patienten, die Valproat einnehmen, wurde bei Patienten berichtet, die auch als Multiorgan -Überempfindlichkeit bezeichnet werden, die auch als Multiorgan -Überempfindlichkeit bezeichnet wird. Kleid kann tödlich oder lebensbedrohlich sein. Kleider ist typischerweise, obwohl sie nicht ausschließlich mit Fieberausschlag Lymphadenopathie und/oder Gesichtsschwellung in Verbindung mit anderen Organsystem -Beteiligung wie Hepatitis -Nephritis Hämatologische Anomalien Myokarditis oder Myositis ähnelt, die manchmal einer akuten viralen Infektion ähneln. Eosinophilie ist oft vorhanden. Da diese Störung in ihrem Ausdruck variabel ist, können andere hier nicht festgestellte Organsysteme beteiligt sein. Es ist wichtig zu beachten, dass frühe Manifestationen der Überempfindlichkeit wie Fieber oder Lymphadenopathie vorhanden sein können, obwohl der Hautausschlag nicht erkennbar ist. Wenn solche Anzeichen oder Symptome vorliegen, sollte der Patient sofort bewertet werden. Valproat sollte abgesetzt werden und nicht wieder aufgenommen werden, wenn eine alternative Ätiologie für die Anzeichen oder Symptome nicht festgelegt werden kann.

Interaktion mit Carbapenem -Antibiotika

Carbapenem -Antibiotika (z. B. Ertapenem Imipenem Meropenem; Dies ist keine vollständige Liste) können die Serum -Valproat -Konzentrationen auf subtherapeutische Werte reduzieren, was zu einem Verlust der Anfallskontrolle führt. Serum -Valproat -Konzentrationen sollten nach der Initiierung der Carbapenem -Therapie häufig überwacht werden. Eine alternative antibakterielle oder antikonvulsive Therapie sollte berücksichtigt werden, wenn die Serum -Valproat -Konzentrationen signifikant sinken oder die Kontrollkontrolle sich verschlechtern [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Schläfrigkeit bei älteren Menschen

In einer doppelblinden multizentrischen Studie mit Valproat bei älteren Patienten mit Demenz (Durchschnittsalter = 83 Jahre) waren Dosen um 125 mg/Tag auf eine Zieldosis von 20 mg/kg/Tag erhöht. Ein signifikant höherer Anteil an Valproat -Patienten hatte im Vergleich zu Placebo eine Schläuche, und obwohl statistisch nicht signifikant ein höheres Anteil der Patienten mit Dehydration gab. Die Diskontinuationen für die Schläfrigkeit waren ebenfalls signifikant höher als bei Placebo. Bei einigen Patienten mit Somnolence (ungefähr die Hälfte) wurde eine verringerte Ernährungsaufnahme und Gewichtsverlust in Verbindung gebracht. Es gab einen Trend für die Patienten, die diese Ereignisse erlebten, um eine niedrigere Baseline -Albumin -Konzentration mit niedrigerem Valproat -Clearance und einem höheren Brötchen zu haben. Bei älteren Patienten sollte die Dosierung langsamer und mit regelmäßiger Überwachung der Dehydration von Flüssigkeiten und der Ernährungsaufnahme -Dehydration und anderen Nebenwirkungen erhöht werden. Dosisreduzierungen oder Absetzen von Valproat sollten bei Patienten mit verminderter Nahrungsmittel- oder Flüssigkeitsaufnahme und bei Patienten mit übermäßiger Somnolenz in Betracht gezogen werden [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Posttraumatische Anfälle

Eine Studie wurde durchgeführt, um die Wirkung von IV Valproat bei der Vorbeugung posttraumatischer Anfälle bei Patienten mit akuten Kopfverletzungen zu bewerten. Die Patienten erhielten zufällig entweder IV Valproat für eine Woche (gefolgt von oralen Valproat -Produkten für eine oder sechs Monate pro Zufallsbehandlungszuweisung) oder IV -Phenytoin für eine Woche (gefolgt von Placebo). In dieser Studie wurde festgestellt, dass die Todesfälle in den beiden Gruppen, die der Valproat -Behandlung zugewiesen wurden, im Vergleich zur Rate bei denen der IV -Phenytoin -Behandlungsgruppe (13% gegenüber 8,5%) höher ist. Viele dieser Patienten waren kritisch mit mehreren und/oder schweren Verletzungen und der Bewertung der Todesursachen deuteten keine spezifische Arzneimittelverursachung vor. In Ermangelung einer gleichzeitigen Placebo -Kontrolle in der ersten Woche der intravenösen Therapie ist es unmöglich zu bestimmen, ob die Mortalitätsrate bei den mit Valproat behandelten Patienten größer oder weniger war als die in einer ähnlichen Gruppe, die nicht mit Valproat behandelt wurde, oder ob die Rate, die in den IV -Phenytoin -behandelten Patienten zu erwarten war, niedriger war als erwartet. Bis weitere Informationen verfügbar sind, scheint es ratsam, Depacon bei Patienten mit akutem Kopftrauma für die Prophylaxe posttraumatischer Anfälle nicht zu verwenden.

Überwachung

Konzentration des Arzneimittelplasmas

Da Valproat mit gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln interagieren kann, die in der Lage sind, die Bestimmungen zur Periode -Plasmakonzentration von Enzyminduktion von Valproat und gleichzeitigen Medikamenten zu empfehlen, die im frühen Verlauf der Therapie empfohlen werden [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Auswirkung auf Keton- und Schilddrüsenfunktionstests

Valproat wird teilweise im Urin als Keto-Metaboliten beseitigt, was zu einer falschen Interpretation des Urin-Keton-Tests führen kann.

Es gab Berichte über veränderte Schilddrüsenfunktionstests, die mit Valproat verbunden sind. Die klinische Bedeutung dieser ist unbekannt.

Auswirkung auf die Replikation von HIV- und CMV -Viren

Es gibt in vitro Studien, die darauf hinweisen, dass Valproat die Replikation der HIV- und CMV -Viren unter bestimmten experimentellen Bedingungen stimuliert. Die klinische Konsequenz ist nicht bekannt. Zusätzlich die Relevanz dieser in vitro Die Ergebnisse sind ungewiss für Patienten, die maximal unterdrückende antiretrovirale Therapie erhalten. Trotzdem sollten diese Daten berücksichtigt werden, wenn die Ergebnisse der regelmäßigen Überwachung der Viruslast bei HIV -infizierten Patienten interpretiert werden, die Valproat erhalten, oder wenn sie klinisch mit CMV -infizierten Patienten verfolgt werden.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

Valproat wurde Ratten und Mäusen oral mit Dosen von 80 und 170 mg/kg/Tag verabreicht (weniger als die maximal empfohlene menschliche Dosis auf einem mg/m ² Basis) für zwei Jahre. Die primären Befunde waren eine Zunahme der Inzidenz von subkutanen Fibrosarkomen bei hochdosierten männlichen Ratten, die Valproat erhielten, und einen dosisbedingten Trend für gutartige Lungenadenome bei männlichen Mäusen, die Valproat erhalten.

Mutagenese

Valproat war nicht mutagen in einem in vitro Der Bakterienassay (AMES -Test) führte bei Mäusen nicht dominante tödliche Effekte und erhöhte keine Chromosomen -Aberrationsfrequenz in einem vergeblich Zytogenetische Studie an Ratten. In einer Studie an epileptischen Kindern, die Valproat einnehmen, wurden erhöhte Frequenzen des Schwester -Chromatid -Austauschs (SCE) berichtet. Diese Assoziation wurde in einer anderen Studie nicht beobachtet, die bei Erwachsenen durchgeführt wurde.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

In chronischen Toxizitätsstudien an jugendlichen und erwachsenen Ratten und Hunden führten die Verabreichung von Valproat zu einer testikulären Atrophie und einer verringerten Spermatogenese bei oralen Dosen von 400 mg/kg/Tag oder mehr bei Ratten (ungefähr gleich oder größer als die maximal empfohlene menschliche Dosis (MRHD) bei einem mg/m an einem mg/m an einem mg/m ² Basis) und 150 mg/kg/Tag oder mehr bei Hunden (ungefähr gleich oder größer als die MRHD bei einem mg/m ² Basis). Fruchtbarkeitsstudien an Ratten haben keinen Einfluss auf die Fertilität bei oralen Dosen von Valproat von bis zu 350 mg/kg/Tag (ungefähr gleich dem MRHD bei einem mg/m ² Basis) für 60 Tage.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Exposure Registry

Es gibt ein Schwangerschafts -Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die Antiepileptika (AEDs) einschließlich DePacon während der Schwangerschaft ausgesetzt sind. Ermutigen Sie Frauen, die DePacon während der Schwangerschaft einnehmen, sich für das North American Antiepileptic Drug (NAAED) -Verschwangerschaftsregister aufzunehmen, indem Sie gebührenfrei 1-888-233-2334 bezeichnen oder die Website besuchen https://www.aedpregnancyregistry.org/. Dies muss von der Patientin selbst getan werden.

Risikozusammenfassung

Zur Verwendung bei der Prophylaxe von Migränekopfschmerzen Valproat ist bei Frauen, die schwanger sind, und bei Frauen mit gebärfähigen Potenzial, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden [siehe Kontraindikationen ].

Zur Verwendung bei Epilepsie oder bipolarer Störung sollte Valproat nicht zur Behandlung von Frauen verwendet werden, die schwanger sind oder schwanger werden möchten, es sei denn WARNUNG BOXED Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Women with epilepsy who become pregnant while taking valproate should not discontinue valproate abruptly as this can precipitate status epilepticus with resulting maternal Und fetal hypoxia Und threat to life.

Die Verwendung von Valproat auf der Mutter während der Schwangerschaft für jegliche Indikation erhöht das Risiko angeborener Missbildungen, insbesondere Neuralrohrdefekte, einschließlich Spina bifida, aber auch Fehlbildungen, an denen andere Körpersysteme beteiligt sind (z. Dieses Risiko ist dosisabhängig; Eine Schwelle -Dosis, unter der kein Risiko besteht, kann jedoch nicht festgelegt werden. In der Gebärmutter Die Exposition gegenüber Valproat kann auch zu Hörstörungen oder Hörverlust führen. Die Valproat -Polytherapie mit anderen AEDs wurde im Vergleich zur AED -Monotherapie mit einer erhöhten Häufigkeit angeborener Missbildungen in Verbindung gebracht. Das Risiko schwerer struktureller Anomalien ist im ersten Trimester am größten. Andere schwerwiegende Entwicklungseffekte können jedoch während der gesamten Schwangerschaft bei Valproat auftreten. Die Geschwindigkeit angeborener Missbildungen bei Babys, die von epileptischen Müttern geboren wurden, die während der Schwangerschaft Valproat verwendeten WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Daten ( Menschlich )].

Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Kinder Valproat ausgesetzt sind in der Gebärmutter haben niedrigere IQ -Werte und ein höheres Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen als Kinder, die einer anderen AED ausgesetzt sind in der Gebärmutter oder zu keinem AEDs in der Gebärmutter [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Daten ( Menschlich )].

Eine Beobachtungsstudie hat vorgeschlagen, dass die Exposition gegenüber Valproat -Produkten während der Schwangerschaft das Risiko für Autismus -Spektrum -Störungen erhöht [siehe Daten ( Menschlich )].

In animal studies valproate administration during pregnancy resulted in fetal structural malformations similar to those sehenn in humans Und neurobehavioral deficits in the offspring at clinically relevant doses [sehen Daten ( Tier )].

Es gab Berichte über Hypoglykämie bei Neugeborenen und tödliche Fälle von Leberversagen bei Säuglingen nach mütterlicher Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft.

Schwangere Frauen, die Valproat einnehmen, können Leberversagen oder Gerinnungsstörungen wie Thrombozytopenie -Hypofibrinogenämie und/oder Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren entwickeln, die zu hämorrhagischen Komplikationen im Neugeborenen einschließlich des Todes führen können [siehe [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Verfügbare pränatale diagnostische Tests zur Erkennung von Nervenrohr und anderen Defekten sollten schwangeren Frauen mit Valproat angeboten werden.

Es gibt Hinweise darauf, dass die Supplementierung der Folsäure vor der Empfängnis und während des ersten Schwangerschaftstrimesters das Risiko für angeborene Neuralrohrdefekte in der Allgemeinbevölkerung verringert. Es ist nicht bekannt, ob das Risiko von Neuralrohrdefekten oder verringertem IQ bei den Nachkommen von Frauen, die Valproat erhalten, durch Folsäure -Supplementierung verringert werden. Nahrungssäure -Supplementierung sowohl vor der Empfängnis als auch während der Schwangerschaft sollte routinemäßig für Patienten mit Valproat empfohlen werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw. 15 bis 20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsassoziierte mütterliche und/oder embryo/fetale Risiko

Um zu verhindern, sollten Frauen mit Epilepsie Valproat nicht abrupt abbrechen, da dies den Status epilepticus mit der daraus resultierenden mütterlichen und fetalen Hypoxie und der Bedrohung des Lebens auslösen kann. Selbst kleinere Anfälle können den sich entwickelnden Embryo oder Fötus eine Gefahr darstellen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. However discontinuation of the drug may be considered prior to Und during pregnancy in individual cases if the seizure disorder severity Und frequency do not pose a serious threat to the patient.

Mütterliche Nebenwirkungen

Schwangere, die Valproat einnehmen, können Gerinnungsanomalien wie Thrombozytopenie -Hypofibrinogenämie und/oder Abnahme anderer Gerinnungsfaktoren entwickeln, die zu hämorrhagischen Komplikationen im Neugeborenen einschließlich des Todes führen können [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. If valproate is used in pregnancy the clotting parameters should be monitored carefully in the mother. If abnormal in the mother then these parameters should also be monitored in the neonate.

Patienten, die Valproat einnehmen, können Leberversagen entwickeln [siehe WARNUNG BOXED Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Fatal cases of hepatic failure in infants exposed to valproate in der Gebärmutter wurden auch nach der mütterlichen Anwendung von Valproat während der Schwangerschaft gemeldet.

Hypoglykämie wurde bei Neugeborenen gemeldet, deren Mütter während der Schwangerschaft Valproat eingenommen haben.

Daten

Menschlich

Neuralrohrdefekte und andere strukturelle Anomalien

Es gibt eine umfangreiche Beweise, die zeigen, dass die Exposition gegenüber Valproat ausgesetzt ist in der Gebärmutter Erhöht das Risiko für Neuralrohrdefekte und andere strukturelle Anomalien. Basierend auf veröffentlichten Daten aus dem nationalen Geburtsfehler Präventionsnetzwerk der CDC beträgt das Risiko einer Spina bifida in der Allgemeinbevölkerung etwa 0,06 bis 0,07% (6 bis 7 bei 10000 Geburten) im Vergleich zum folgenden Risiko in der Gebärmutter Die Valproat -Exposition beträgt schätzungsweise 1 bis 2% (100 bis 200 bei 10000 Geburten).

Das NAAED-Schwangerschaftsregister hat eine schwerwiegende Missbildung von 9-11% bei den Nachkommen von Frauen gemeldet, die durchschnittlich 1000 mg/Tag der Valproat-Monotherapie während der Schwangerschaft ausgesetzt sind. Diese Daten zeigen ein bis zu einem fünffach erhöht in der Gebärmutter im Vergleich zu dem Risiko nach Exposition in der Gebärmutter zu anderen AEDs als Monotherapie. Die wichtigsten angeborenen Missbildungen umfassten Fälle von kardiovaskulären Fehlbildungen von Neuralrohr -Defekten Craniofaziale Defekte (z. B. orale Spalten Craniosynostose) Hypospadien -Gliedmaßenfehlbildungen (z. B. Clubfoot -Polydaktyie) und andere Missbildungen von variierenden Grenzen, die andere Körpersysteme beinhalten [siehe [siehe [siehe [siehe [siehe) [siehe [siehe [siehe [siehe) [siehe [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Auswirkung auf IQ- und neurologische Entwicklungseffekte

Veröffentlichte epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Kinder Valproat ausgesetzt sind in der Gebärmutter haben niedrigere IQ -Werte als Kinder, die einer anderen AED ausgesetzt sind in der Gebärmutter oder zu keinem AEDs in der Gebärmutter . Der größte dieser Studien ¹ ist eine prospektive Kohortenstudie, die in den Vereinigten Staaten und in Großbritannien durchgeführt wurde, die feststellte, dass Kinder mit pränataler Exposition gegenüber Valproat (n = 62) niedrigere IQ-Werte im Alter von 6 Jahren hatten (95% C.I. 94-101]) Carbamazepin (105 [95% C.I. 102–108]) und Phenytoin (108 [95% C.I. 104–112]). Es ist nicht bekannt, wann während der Schwangerschaft kognitive Wirkungen bei valproat-exponierten Kindern auftreten. Da die Frauen in dieser Studie während der gesamten Schwangerschaft AEDs ausgesetzt waren WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Obwohl die verfügbaren Studien methodische Einschränkungen haben, unterstützt das Gewicht der Beweise einen kausalen Zusammenhang zwischen der Exposition von Valproat in der Gebärmutter Und subsequent adverse effects on neurodevelopment including increases in autism spectrum disorders Und attention deficit/hyperactivity disorder ( ADHD ). An observational study has suggested that exposure to valproate products during pregnancy increases the risk of autism spectrum disorders. In this study children born to mothers who had used valproate products during pregnancy had 2.9 times the risk (95% confidence interval [CI]: 1.7-4.9) of developing autism spectrum disorders compared to children born to mothers not exposed to valproate products during pregnancy. The absolute risks for autism spectrum disorders were 4.4% (95% CI: 2.6%-7.5%) in valproateexposed children Und 1.5% (95% CI: 1.5%-1.6%) in children not exposed to valproate products. Another observational study found that children who were exposed to valproate in der Gebärmutter hatte ein erhöhtes Risiko für ADHS (angepasste HR 1,48; 95% CI 1,09-2,00) im Vergleich zu den nicht exponierten Kindern. Da diese Studien von Natur aus beobachtet wurden in der Gebärmutter Die Exposition gegenüber Valproat und ein erhöhtes Risiko für Autismus -Spektrum -Störungen und ADHS kann nicht als endgültig angesehen werden.

Andere

Es gibt published case reports of fatal hepatic failure in offspring of women who used valproate during pregnancy.

Tier

In Entwicklungstoxizitätsstudien, die bei Mäusen Ratten durchgeführt wurden, erhöhten Kaninchen und Affen die Rate fetaler struktureller Anomalien intrauteriner Wachstumsverzögerung und Embryo-Fetal-Tod nach Verabreichung von Valproat zu schwangeren Tieren während der Organisation bei klinisch relevanten Dosen (berechnet auf einer Körperfläche [Mg/M. ² ] Basis). Valproat induzierte Missbildungen mehrerer Organsysteme, einschließlich Skelett -Herz- und Urogenitaldefekte. Bei Mäusen wurden zusätzlich zu anderen Fehlbildungen fetale Neuralrohrdefekte nach der Verabreichung von Valproat während kritischer Organogeneseperioden berichtet und die teratogene Reaktion korrelierte mit den mütterlichen Arzneimitteln. Verhaltensanomalien (einschließlich kognitiver lokomotorischer und sozialer Interaktionsdefizite) und histopathologische Veränderungen im Gehirn wurden auch bei Mäusen und Ratten -Nachkommen vorgeburtlich in klinisch relevante Dosen von Valproat berichtet.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Valproat wird in Muttermilch ausgeschieden. Daten in der veröffentlichten Literatur beschreiben das Vorhandensein von Valproat in der Muttermilch (Bereich: 0,4 mcg/ml bis 3,9 mcg/ml), die 1% bis 10% der mütterlichen Serumspiegel entsprechen. Valproat -Serumkonzentrationen, die von gestillten Säuglingen im Alter von 3 Tagen nach der Nachnahme bis 12 Wochen nach der Entbindung gesammelt wurden, lagen zwischen 0,7 mcg/ml bis 4 mcg/ml, die 1% bis 6% des Valproat -Spiegels des mütterlichen Serums betrugen. Eine veröffentlichte Studie an Kindern im Alter von bis zu sechs Jahren berichtete nicht über nachteilige Entwicklungs- oder kognitive Auswirkungen nach Exposition gegenüber Valproat über die Muttermilch [siehe Daten ( Menschlich )].

Es gibt no data to assess the effects of Depacon on milk production or excretion.

Klinische Überlegungen

Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an DePacon und potenziellen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes aus DePacon oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

wie man Dilaudid IV drückte

Überwachen Sie das gestillte Kind auf Anzeichen von Leberschäden wie Gelbsucht und ungewöhnliche Blutergüsse oder Blutungen. Es gab Berichte über Leberversagen und Gerinnungsstörungen bei den Nachkommen von Frauen, die während der Schwangerschaft Valproat verwendeten [siehe Schwangerschaft ].

Daten

Menschlich

In einer veröffentlichten Studie wurden Muttermilch und mütterliche Blutproben von 11 Epilepsie -Patienten erhalten, die Valproat in Dosen von 300 mg/Tag bis 2400 mg/Tag an postnatalen Tagen 3 bis 6 lagen. Bei 4 Patienten, die nur Valproat einnahmen, enthielt die Muttermilch eine durchschnittliche Valproat -Konzentration von 1,8 mcg/ml. Mütterliche Plasmakonzentration (Bereich: 2,7% bis 7,4%). Bei allen Patienten (von denen 7 andere AEDs gleichzeitig einnahm) wurden ähnliche Ergebnisse für die Muttermilchkonzentration (NULL,8 mcg/ml Bereich: 0,4 mcg/ml bis 3,9 mcg/ml) und das Plasmatio -Verhältnis von Müttern (NULL,1% Bereich: 1,3% bis 9,6%) erhalten.

Eine veröffentlichte Studie mit 6 stillenden Mutter-Infant-Paaren bewertete die Serum-Valproat-Spiegel während der mütterlichen Behandlung bei bipolaren Störungen (750 mg/Tag oder 1000 mg/Tag). Keiner der Mütter erhielt während der Schwangerschaft Valproat und Säuglinge waren zum Zeitpunkt der Bewertung zwischen 4 Wochen und 19 Wochen alt. Die Säuglingsserumspiegel lagen zwischen 0,7 mcg/ml bis 1,5 mcg/ml. Mit dem mütterlichen Serum -Valproat -Spiegel in der Nähe oder innerhalb des therapeutischen Bereichs betrug die Säuglings -Exposition von 0,9% bis 2,3% der Mütterwerte. In ähnlicher Weise in 2 veröffentlichten Fallberichten mit Mütterdosen von 500 mg/Tag oder 750 mg/Tag während des Stillens von Säuglingen im Alter von 3 Monaten und 1 -monatiger Säuglingsbekämpfung betrug 1,5% bzw. 6% der der Mutter.

Eine prospektive beobachtende multizentrische Studie bewertete die langfristigen neurologischen Entwicklungseffekte der AED-Verwendung auf Kinder. Schwangere Frauen, die für Epilepsie eine Monotherapie erhielten, wurden im Alter von 3 Jahren und 6 Jahren mit den Bewertungen ihrer Kinder eingeschrieben. Die Mütter setzten während der Stillzeit die Therapie weiter. Einbereinigte IQs, gemessen nach 3 Jahren für gestillte und nicht-brieftfierte Kinder, betrugen 93 (n = 11) bzw. 90 (n = 24). Nach 6 Jahren betrugen die Punktzahlen für gestillte und nicht brieftfierte Kinder 106 (n = 11) bzw. 94 (n = 25) (p = 0,04). Für andere kognitive Domänen, die nach 6 Jahren bewertet wurden, wurden keine nachteiligen kognitiven Auswirkungen einer fortgesetzten Exposition gegenüber einem AED (einschließlich Valproat) über die Muttermilch beobachtet.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Empfängnisverhütung

Frauen mit gebärfähigen Potenzial sollten wirksame Empfängnisverhütung verwenden, während sie Valproat einnehmen [siehe WARNUNG BOXED WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Schwangerschaft ]. This is especially important when valproate use is considered for a condition not usually associated with permanent injury or death such as prophylaxis of migraine Kopfschmerzens [sehen Kontraindikationen ].

Unfruchtbarkeit

Es gab Berichte über männliche Unfruchtbarkeit, die mit der Valproate -Therapie zusammenfällt [siehe Nebenwirkungen ].

In animal studies oral administration of valproate at clinically relevant doses resulted in adverse reproductive effects in males [sehen Nichtklinische Toxikologie ].

Pädiatrische Verwendung

Die Erfahrung mit oralem Valproat hat gezeigt, dass pädiatrische Patienten unter zwei Jahren ein erheblich erhöhtes Risiko haben, eine tödliche Hepatotoxizität zu entwickeln, insbesondere bei den oben genannten Bedingungen [siehe WARNUNG BOXED ]. The safety of Depacon has not been studied in individuals below the age of 2 years. If a decision is made to use Depacon in this age group it should be used with extreme caution Und as a sole agent. The benefits of therapy should be weighed against the risks. Above the age of 2 years experience in epilepsy has indicated that the incidence of fatal hepatotoxicity decreases considerably in progressively older patient groups.

Jüngere Kinder, insbesondere diejenigen, die enzyminduzierende Medikamente erhalten, benötigen größere Erhaltungsdosen, um gezielte Gesamt- und ungebundene Valproat-Konzentrationen zu erreichen.

Die Variabilität der freien Fraktion begrenzt die klinische Nützlichkeit der Überwachung der gesamten Serum -Valproins -Säure -Konzentrationen. Die Interpretation von Valproinsäurekonzentrationen bei Kindern sollte die Berücksichtigung von Faktoren umfassen, die den Leberstoffwechsel und die Proteinbindung beeinflussen.

Pädiatrische klinische Studien

Bei den 35 Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren, die Depacon in klinischen Studien erhielten, wurden keine einzigartigen Sicherheitsbedenken festgestellt.

Eine zwölfmonatige Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit von Depakote-Streuelkapseln bei der Indikation von teilweisen Anfällen (169 Patienten im Alter von 3 bis 10 Jahren) zu bewerten. Es wurde gezeigt, dass die Sicherheit und Verträglichkeit von Depakote bei pädiatrischen Patienten mit denen bei Erwachsenen vergleichbar ist [siehe Nebenwirkungen ].

Juvenile Animal Toxicology

In Untersuchungen von Valproat bei unreifen Tieren, die bei erwachsenen Tieren nicht beobachtet wurden, umfassten toxische Effekte bei Ratten, die während der Neugeborenenperiode behandelt wurden (ab dem postnatalen Tag 4), und die Nephrotoxizität bei Ratten, die während des Neugeborenen- und Jugendlichen (ab dem 14. Tag) behandelt wurden. Die No-Effect-Dosis für diese Befunde war geringer als die maximal empfohlene menschliche Dosis bei einem mg/m ² Basis.

Geriatrische Verwendung

Es wurden keine Patienten über dem Alter von 65 Jahren in prospektive klinische doppelblinde, mit bipolare Erkrankungen verbundene doppelblinde klinische Studien eingeschlossen. In einer Fallüberprüfungsstudie mit 583 Patienten waren 72 Patienten (12%) über 65 Jahren. Ein höherer Prozentsatz der Patienten über 65 Jahren berichtete über ein versehentliches Verletzungsschmerz, die Schläfrigkeit und das Tremor. Die Einstellung von Valproat wurde gelegentlich mit den beiden letztgenannten Ereignissen in Verbindung gebracht. Es ist nicht klar, ob diese Ereignisse ein zusätzliches Risiko anzeigen oder ob sie sich aus bereits bestehenden medizinischen Erkrankungen und einem gleichzeitigen Einsatz von Medikamenten bei diesen Patienten ergeben.

Eine Studie über ältere Patienten mit Demenz ergab medikamentenbedingte Schläfrigkeit und Abnahme der Schläfrigkeit [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. The starting dose should be reduced in these patients Und dosage reductions or discontinuation should be considered in patients with excessive somnolence [sehen Dosierung und Verwaltung ].

Bei den 21 Patienten> 65 Jahre wurden in klinischen Studien keine einzigartigen Sicherheitsbedenken identifiziert.

Referenzen

1.Meador KJ Baker Ga Browning N et al. Fetale Antiepileptika -Arzneimittelexposition und kognitive Ergebnisse im Alter von 6 Jahren (NEAD -Studie): Eine prospektive Beobachtungsstudie. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244-252.

Überdosierungsinformationen für DePacon

Überdosierung mit Valproat kann zu einem Somnolence Heart Block Deep Coma und Hypernatriämie führen. Es wurden Todesfälle gemeldet; Die Patienten haben sich jedoch von Valproat -Serumkonzentrationen von bis zu 2120 mcg/ml erholt.

In Überdosierungssituationen ist der nicht an Protein nicht gebundene Arzneimittel hoch und die Hämodialyse oder Tandem -Hämodialyse sowie eine Hämoperfusion können zu einer signifikanten Entfernung des Arzneimittels führen. Allgemeine unterstützende Maßnahmen sollten auf die Aufrechterhaltung einer angemessenen Harnleistung angewendet werden.

Es wurde berichtet, dass Naloxon die ZNS -Depressivumseffekte von Valproat -Überdosierung umkehren. Da Naloxon theoretisch auch die antiepileptischen Wirkungen von Valproat umkehren könnte, sollte es bei Patienten mit Epilepsie mit Vorsicht verwendet werden.

Kontraindikationen für DePacon

• DePacon sollte nicht an Patienten mit Lebererkrankungen oder einer signifikanten Leberfunktionsstörung verabreicht werden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Depacon ist bei Patienten, von denen bekanntermaßen bekanntermaßen durch Mutationen bei mitochondrialer DNA-Polymerase γ verursacht werden WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Depacon ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel kontraindiziert [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Depacon ist bei Patienten mit bekannten Harnstoffzyklusstörungen kontraindiziert [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Zur Verwendung bei der Prophylaxe von Migränekopfschmerzen: DePacon ist bei Frauen, die schwanger sind, und bei Frauen mit gebärfähigen Potenzial, die keine wirksame Empfängnisverhütung anwenden [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Klinische Pharmakologie for Depacon

Wirkungsmechanismus

DePacon existiert als Valproat -Ion im Blut. Die Mechanismen, durch die Valproat seine therapeutischen Wirkungen ausübt, wurden nicht festgestellt. Es wurde vermutet, dass seine Aktivität in der Epilepsie mit erhöhten Gehirnkonzentrationen von Gamma-Aminobuttersäure (GABA) zusammenhängt.

Pharmakodynamik

Die Beziehung zwischen Plasmakonzentration und klinischem Ansprechen ist nicht gut dokumentiert. Ein Faktor ist die nichtlineare konzentrationsabhängige Proteinbindung von Valproat, die die Clearance des Arzneimittels beeinflusst. Somit kann die Überwachung des gesamten Serum -Valproat keinen zuverlässigen Index der bioaktiven Valproat -Spezies liefern.

Zum Beispiel, weil die Plasmamroteinbindung von Valproat konzentrationsabhängig ist, steigt die freie Fraktion von ungefähr 10% bei 40 mcg/ml auf 18,5% bei 130 mcg/ml. Höher als erwartete freie Fraktionen treten bei älteren Menschen bei hyperlipidämischen Patienten und bei Patienten mit Leber- und Nierenerkrankungen auf.

Epilepsie

Der therapeutische Bereich bei Epilepsie wird allgemein als 50 bis 100 mcg/ml Gesamtvalproat angesehen, obwohl einige Patienten möglicherweise mit niedrigeren oder höheren Plasmakonzentrationen kontrolliert werden.

Äquivalente Dosen von DePacon und Depakote (Divalprox -Natrium) ergeben äquivalente Plasmaspiegel des Valproation [siehe Pharmakokinetik ].

Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit

Es wird erwartet, dass äquivalente Dosen von intravenösen (iv) Valproat- und oralen Valproat -Produkten zu einem äquivalenten CMAX -Cmin und einer vollständigen systemischen Exposition gegenüber dem Valproat -Ion führen, wenn das IV Valproat als 60 -minütige Infusion verabreicht wird. Die Rate der Valproat -Ionenabsorption kann jedoch mit der verwendeten Formulierung variieren. Diese Unterschiede sollten unter den stationären Bedingungen bei der chronischen Anwendung bei der Behandlung von Epilepsie von geringer klinischer Bedeutung sein.

Verwaltung of Depakote (divalproex sodium) tablets Und IV valproate (given as a one hour infusion) 250 mg every 6 hours for 4 days to 18 healthy male volunteers resulted in equivalent AUC Cmax Cmin at steady state as well as after the first dose. The Tmax after IV Depacon occurs at the end of the one hour infusion while the Tmax after oral dosing with Depakote occurs at approximately 4 hours. Because the kinetics of unbound valproate are linear bioequivalence between Depacon Und Depakote up to the maximum recommended dose of 60 mg/kg/day can be assumed. The AUC Und Cmax resulting from administration of IV valproate 500 mg as a single one hour infusion Und a single 500 mg dose of Depakene syrup to 17 healthy male volunteers were also equivalent.

Patienten, die auf Valproinsäure -Dosen von 750 mg bis 4250 mg täglich (in geteilten Dosen alle 6 Stunden) als orales Depakote (Divalprox -Natrium) (n = 24) oder mit einer anderen stabilisierten Antiepilepilez -Arzneimittel [Carbamazepin (N = 15) Phenytoin (N = 11) -Auskörnern (N = 15) Phenytoin (N = 11) (N = 1) -Phenytoin (N = 11) (N = 1) -Sphenytoin (N = 11) oder Phenobarbitalbuse (N = 1) beibehalten wurden (n = 1), zeigten, wurden auf. Wechsel von oraler Depakote auf IV Valproat (1-stündige Infusion).

Elf gesunde Freiwillige erhielten in einer 4-Period-Crossover-Studie eine einzelne Infusion von 1000 mg IV IV Valproat über 5 10 30 und 60 Minuten. Die Gesamtvalproatkonzentrationen wurden gemessen; Ungebundene Konzentrationen wurden nicht gemessen. Nach den 5 -minütigen Infusionen (mittlere Geschwindigkeit von 2,8 mg/kg/min) betrug der mittlere Cmax 145 ± 32 mcg/ml, während der mittlere Cmax von 60 Minuten nach den 60 -minütigen Infusionen 115 ± 8 mcg/ml betrug. Neunundneunzig bis 120 Minuten nach der Infusionsinitiierung waren die Gesamtvalproatkonzentrationen für alle 4 Infusionsraten ähnlich. Da die Proteinbindung bei höheren Gesamtvalproatkonzentrationen nichtlinear ist, wird der entsprechende Anstieg des ungebundenen Cmax bei schnelleren Infusionsraten höher sein.

Verteilung

Proteinbindung

Die Plasmaproteinbindung von Valproat ist konzentrationsabhängig und die freie Fraktion steigt von ungefähr 10% bei 40 mcg/ml auf 18,5% bei 130 mcg/ml. Die Proteinbindung von Valproat ist bei älteren Menschen bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung und in Gegenwart anderer Arzneimittel (z. B. Aspirin) verringert. Umgekehrt kann Valproat bestimmte proteingebundene Medikamente verdrängen (z. B. Phenytoin Carbamazepin Warfarin und Tolbutamid) [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Für detailliertere Informationen zu den pharmakokinetischen Wechselwirkungen von Valproat mit anderen Arzneimitteln].

CNS -Verteilung

Valproat -Konzentrationen in Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) ungefähre ungebundene Konzentrationen im Plasma (etwa 10% der Gesamtkonzentration).

Stoffwechsel

Valproat wird fast ausschließlich von der Leber metabolisiert. Bei erwachsenen Patienten mit Monotherapie treten 30-50% einer verabreichten Dosis im Urin als Glucuronid-Konjugat auf. Mitochondriale β-Oxidation ist der andere Hauptstoffwechsel, der typischerweise über 40% der Dosis ausmacht. Normalerweise werden weniger als 15 bis 20% der Dosis durch andere oxidative Mechanismen beseitigt. Weniger als 3% einer verabreichten Dosis werden im Urin unverändert ausgeschieden.

Die Beziehung zwischen Dosis und Gesamt -Valproat -Konzentration ist nichtlinear; Die Konzentration nimmt nicht proportional mit der Dosis zu, sondern in geringerem Maße aufgrund der sättigbaren Plasmaproteinbindung. Die Kinetik des ungebundenen Arzneimittels ist linear.

Beseitigung

Die mittlere Plasmafreiheit und das Verteilungsvolumen für Gesamtvalproat beträgt 0,56 l/h/1,73 m ² Und 11 L/1.73 m ² jeweils. Die mittlere terminale Halbwertszeit für die Valproat-Monotherapie nach einer intravenösen Infusion von 1000 mg betrug 16 ± 3,0 Stunden.

Die genannten Schätzungen gelten hauptsächlich für Patienten, die keine Medikamente einnehmen, die die Lebermetabolisierungsenzymsysteme beeinflussen. Beispielsweise werden Patienten, die enzyminduzierende Antiepileptikum (Carbamazepin-Phenytoin und Phenobarbital) einnehmen, schneller auf Valproat auftreten. Aufgrund dieser Veränderungen in der Valproat -Clearance -Überwachung von Antiepileptik -Konzentrationen sollten immer wieder intensiviert werden, wenn zu gleichzeitige Antiepileptika eingeführt oder zurückgezogen werden.

Besondere Populationen

Auswirkung des Alters

Neugeborene

Kinder innerhalb der ersten zwei Lebensmonate haben eine deutlich verringerte Fähigkeit, Valproat im Vergleich zu älteren Kindern und Erwachsenen zu beseitigen. Dies ist ein Ergebnis einer verringerten Clearance (möglicherweise aufgrund der Verzögerung der Entwicklung von Glucuronosyltransferase und anderen Enzymsystemen, die an der Valproat -Eliminierung beteiligt sind) sowie ein erhöhtes Verteilungsvolumen (teilweise aufgrund einer verminderten Plasmaproteinbindung). Zum Beispiel lag in einer Studie die Halbwertszeit bei Kindern unter 10 Tagen zwischen 10 und 67 Stunden im Vergleich zu einem Bereich von 7 bis 13 Stunden bei Kindern über 2 Monate.

Kinder

Pädiatrische Patienten (d. H. Zwischen 3 Monaten und 10 Jahren) haben 50% höhere Clearances, die zum Gewicht (d. H. ML/min/kg) exprimiert werden als Erwachsene. Im Alter von 10 Jahren haben Kinder pharmakokinetische Parameter, die denen von Erwachsenen annähern.

Ältere Menschen

Die Kapazität älterer Patienten (Altersbereich: 68 bis 89 Jahre) zur Beseitigung von Valproat wurde im Vergleich zu jüngeren Erwachsenen (Altersbereich: 22 bis 26 Jahre) als verringert. Die intrinsische Clearance wird um 39%verringert; Die freie Fraktion wird um 44%erhöht. Dementsprechend sollte die anfängliche Dosierung bei älteren Menschen reduziert werden [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Auswirkung des Geschlechts

Es gibt no differences in the body surface area adjusted unbound clearance between males Und females (4.8 ± 0.17 Und 4.7 ± 0.07 L/hr per 1.73 m ² jeweils).

Effekt der Rasse

Die Auswirkungen der Rasse auf die Kinetik von Valproat wurden nicht untersucht.

Auswirkung von Krankheiten

Lebererkrankung

Die Lebererkrankung beeinträchtigt die Fähigkeit, Valproat zu beseitigen. In einer Studie war die Clearance von freiem Valproat bei 7 Patienten mit Zirrhose um 50% und bei 4 Patienten mit akuter Hepatitis um 16% im Vergleich zu 6 gesunden Probanden um 16% verringert. In dieser Studie wurde die Halbwertszeit von Valproat von 12 auf 18 Stunden erhöht. Die Lebererkrankung ist auch mit verminderten Albuminkonzentrationen und größeren ungebundenen Fraktionen (2 bis 2,6 -facher Anstieg) von Valproat verbunden. Dementsprechend kann die Überwachung der Gesamtkonzentrationen irreführend sein, da die freien Konzentrationen bei Patienten mit Lebererkrankungen erheblich erhöht werden können, während die Gesamtkonzentrationen normal zu sein scheinen [siehe WARNUNG BOXED Kontraindikationen Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Nierenerkrankung

Bei Patienten mit Nierenversagen (Kreatinin -Clearance <10 mL/minute); however hemodialysis typically reduces valproate concentrations by about 20%. Therefore no dosage adjustment appears to be necessary in patients with renal failure. Protein binding in these patients is substantially reduced; thus monitoring total concentrations may be misleading.

Klinische Studien

Die im folgenden Abschnitt beschriebenen Studien wurden mit oralen Depakote -Tabletten (DivalProex -Natrium) durchgeführt.

Epilepsie

Die Wirksamkeit von Valproat bei der Verringerung der Inzidenz komplexer partieller Anfälle (CPS), die isoliert oder in Verbindung mit anderen Anfallsarten auftreten, wurde in zwei kontrollierten Versuchen festgelegt.

In einer multi-clinisch-placebokontrollierten Studie unter Verwendung eines Add-On-Designs (Zusatztherapie) 144 Patienten, die während eines 8-wöchigen Zeitraums der Monotherapie mit Dosen von entweder Carbamazepin acht oder mehr CPS pro 8 Wochen leiden, wurden ausreichend, um Plasmakonzentrationen innerhalb der Therapie-Therapie zu gewährleisten. Randomisierte Patienten sollten insgesamt 16 Wochen lang verfolgt werden. Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse.

Tabelle 4. Zusätzliche Therapiestudie mittlere Inzidenz von CPS pro 8 Wochen

Abbildung 1 zeigt den Anteil der Patienten (X -Achse), deren prozentuale Reduktion gegenüber dem Ausgangswert in komplexen partiellen Anfallsraten mindestens so groß war wie die auf der Y -Achse in der Adjounctive -Therapie -Studie angegeben. Eine positive prozentuale Reduktion zeigt eine Verbesserung (d. H. Eine Abnahme der Anfallsfrequenz), während eine negative prozentuale Reduktion auf eine Verschlechterung hinweist. Somit wird in einer Anzeige dieser Art die Kurve für eine wirksame Behandlung nach links von der Kurve für Placebo verschoben. Diese Abbildung zeigt, dass der Anteil der Patienten, die ein bestimmtes Verbesserungsniveau erzielen, für Valproat durchweg höher war als für Placebo. Zum Beispiel hatten 45% der mit Valproat behandelten Patienten eine Reduktion der komplexen Teilanschlagsrate um ≥ 50%, verglichen mit 23% der mit Placebo behandelten Patienten.

Abbildung 1

In der zweiten Studie wurde die Kapazität von Valproat bewertet, um die Inzidenz von CPS zu verringern, wenn sie als alleinige AED verabreicht wurde. Die Studie verglich die Inzidenz von CPS bei Patienten, die entweder mit einem hohen oder niedrigen Dosisbehandlungsarm randomisiert wurden. Patienten, die sich nur dann für den Eintritt in die randomisierte Vergleichsphase dieser Studie qualifizierten, erlebten sie während einer 8- bis 12 -wöchigen Monotherapie -Zeit mit angemessenen Dosen eines AED (d. H. Phenytoin Carbamazepin -Phenobarbital oder Primidon) und 2). Patienten, die in die randomisierte Phase eintraten, wurden dann in ihre zugewiesene Zieldosis gebracht, die sich allmählich von ihrem begleitenden AED verjüngten und bis zu 22 Wochen eingehalten wurde. Weniger als 50% der Patienten haben die Studie jedoch randomisiert. Bei Patienten, die in die Depakote -Monotherapie umgewandelt wurden, betrugen die mittleren Gesamtvalproatkonzentrationen während der Monotherapie in der niedrigen Dosis- bzw. hohen Dosisgruppen 71 und 123 mcg/ml.

In der folgenden Tabelle werden die Ergebnisse für alle Patienten vorgestellt, die randomisiert wurden und mindestens eine Bewertung nach der Stratomisierung hatten.

Tabelle 5. Monotherapiestudie Median Inzidenz von CPS pro 8 Wochen

Abbildung 2 zeigt den Anteil der Patienten (X -Achse), deren prozentuale Reduktion gegenüber dem Ausgangswert in komplexen partiellen Anfallsraten mindestens so groß war wie die auf der Y -Achse in der Monotherapie -Studie angegeben. Eine positive prozentuale Reduktion zeigt eine Verbesserung (d. H. Eine Abnahme der Anfallsfrequenz), während eine negative prozentuale Reduktion auf eine Verschlechterung hinweist. Somit wird in einer Anzeige dieser Art die Kurve für eine wirksamere Behandlung links von der Kurve für eine weniger wirksame Behandlung verschoben. Diese Abbildung zeigt, dass der Anteil der Patienten, die ein bestimmtes Reduktionsniveau erzielen, bei hoher Dosis -Valproat durchweg höher war als bei niedrigem Dosis -Valproat. Zum Beispiel beim Wechsel von Carbamazepin -Phenytoin -Phenobarbital- oder Primidon -Monotherapie auf eine hohe Dosis -Valproat -Monotherapie erlebten 63% der Patienten keine Veränderung oder eine Verringerung der komplexen Teilnahmeberichtungsraten im Vergleich zu 54% der Patienten, die eine niedrige Dosis -Valproat hatten.

Abbildung 2

Informationen zu pädiatrischen Studien finden Sie in Abschnitt 8.

Patienteninformationen für Depacon

Hepatotoxizität

Warnen Sie die Patienten und Erziehungsberechtigten, dass Übelkeit erbrichte Bauchschmerzen Anorexie -Durchfall Asthenie und/oder Gelbsucht können Symptome einer Hepatotoxizität sein und daher unverzüglich eine weitere medizinische Bewertung erfordern [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Pankreatitis

Warnen Sie Patienten und Erziehungsberechtigte, dass Übelkeit von Bauchschmerzen und/oder Magersucht Symptome einer Pankreatitis sein können und daher umgehend eine weitere medizinische Bewertung erfordern [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Geburtsfehler und verringerte IQ

Informieren Sie schwangere Frauen und Frauen mit Geburtspotential (einschließlich Mädchen, die mit Beginn der Pubertät beginnen), dass die Verwendung von Valproat während der Schwangerschaft das Risiko von Geburtsfehlern erhöht in der Gebärmutter . Raten Sie Frauen, eine wirksame Empfängnisverhütung bei der Verwendung von Valproat einzusetzen. Bei geeigneter Anwendung diese Patienten über alternative therapeutische Optionen. Dies ist besonders wichtig, wenn die Verwendung von Valproat für eine Erkrankung in Betracht gezogen wird, die normalerweise nicht mit dauerhaften Verletzungen oder Todesfällen wie der Prophylaxe von Migränekopfschmerzen verbunden ist [siehe Kontraindikationen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Schwangerschaft Registry

Beraten Sie Frauen über das Potenzial des Gebäudes, die Schwangerschaftsplanung mit ihrem Arzt zu besprechen und sich sofort mit ihrem Arzt zu wenden, wenn sie der Meinung sind, dass sie schwanger sind.

Ermutigen Sie Frauen, die DePacon einnehmen, sich für das NANAED -Schwangerschaftsregister (NAAED) in das nordamerikanische Antiepileptikum (NAAED) einzuschreiben, wenn sie schwanger werden. Dieses Register sammelt Informationen über die Sicherheit von Antiepileptika während der Schwangerschaft. Um Patienten einzuschreiben, können Sie die gebührenfreie Nummer 1-888-233-2334 anrufen oder die Website besuchen https://www.aedpregnancyregistry.org/ [sehen Verwendung in bestimmten Populationen ].

Hyperammonämie

Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome, die mit einer hyperammonämischen Enzephalopathie verbunden sind, und um den Prescriber zu benachrichtigen, wenn eines dieser Symptome auftreten [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

ZNS -Depression

Da ValProate -Produkte eine ZNS -Depression produzieren können, insbesondere in Kombination mit einem anderen ZNS -Depressivum (z. B. Alkohol) raten den Patienten, sich nicht an gefährlichen Aktivitäten wie dem Fahren eines Automobils oder der Betrieb gefährlicher Maschinen zu betreiben, bis bekannt ist, dass sie nicht aus dem Medikament schläfrig werden.

Multiorgan -Überempfindlichkeitsreaktionen

Weisen Sie die Patienten an, dass ein Fieber, das mit einer anderen Organsystembeteiligung verbunden ist (Ausschlag von Lymphadenopathie usw.) WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].