Detrol

Beschreibung für Detrol

Detrol -Tabletten enthalten Tolterodin -Tartrat. Der Tolterodin der aktiven Einheit ist ein muskarinischer Rezeptorantagonist. Der chemische Name des Tolterodin-Tartrat ist (r) -2- [3- [Bis (1-methylethyl) -amino 1-phenylpropyl] -4- methylphenol [r- (r*r*)]-23dihydroxybutanedioat (1: 1) (Salz). Die empirische Formel von Tolterodin -Tartrat ist c ₂₆ H ₃₇ NEIN ₇ und sein Molekulargewicht beträgt 475,6. Die strukturelle Formel von Tolterodin -Tartrat ist unten dargestellt:

Tolterodintartrat ist ein weißes kristallines Pulver. Der PKA -Wert beträgt 9,87 und die Löslichkeit in Wasser beträgt 12 mg/ml. In Methanol ist es in Ethanol leicht löslich und in Toluol praktisch unlöslich. Der Partitionskoeffizient (log D) zwischen N-Oktanol und Wasser beträgt 1,83 bei pH 7,3.

Detrol -Tabletten für die orale Verabreichung enthalten 1 oder 2 mg Tolterodin -Tartrat. Die inaktiven Inhaltsstoffe sind kolloidaler wasserfreies Silica Calcium -Wasserstoff -Phosphat -Dihydrat -Cellulose -Mikrokristallin -Hypromellose -Magnesium -Stearat -Natriumstärkglykolat (pH 3,0 bis 5,0) Stearinsäure und Titaniumdioxid.

Verwendet für Detrol

Detrol -Tabletten sind für die Behandlung einer überaktiven Blase mit Symptomen einer Dringlichkeit und Häufigkeit von Harneinkontinenz angezeigt.

Dosierung für Detrol

Die anfängliche empfohlene Dosis von Detrol -Tabletten beträgt 2 mg zweimal täglich. Die Dosis kann zweimal täglich auf 1 mg gesenkt werden, basierend auf individuellen Reaktion und Verträglichkeit. Bei Patienten mit signifikant reduzierter Leber- oder Nierenfunktion oder die derzeit Medikamente einnehmen, die potente Inhibitoren von CYP3A4 sind VORSICHTSMASSNAHMEN Allgemein VORSICHTSMASSNAHMEN Reduzierte Leber- und Nierenfunktion Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Wie geliefert

DETROL -Tabletten 1 mg (weiße runde biconvex filmbeschichtete Tabletten mit Bögen über und unter den Buchstaben an) und) und DETROL -Tabletten 2 mg (White Round Biconvex-filmbeschichtete Tabletten, die mit Bögen über und unter den Buchstaben DT graviert sind) werden wie folgt geliefert:

60 Flaschen

1 mg NDC 0009-4541-02
2 mg NDC 0009-4544-02

Flaschen von 500

2 mg NDC 0009-4544-03

Nebenwirkungen von Tobramycin -Augentropfen

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Exkursionen, die zu 15-30 ° C zulässig sind (59-86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ] (DTL).

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Nebenwirkungen für Detrol

Das klinische Studienprogramm der Phase 2 und 3 für Detrol -Tabletten umfasste 3071 Patienten, die mit DETROL (n = 2133) oder Placebo (n = 938) behandelt wurden. Die Patienten wurden bis zu 12 Monate mit 1 2 4 oder 8 mg/Tag behandelt. Es wurden keine Unterschiede im Sicherheitsprofil von Tolterodin auf der Grundlage der Altersgeschlechtsrasse oder des Stoffwechsels identifiziert.

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber 2 mg BID bei 986 Patienten und Placebo bei 683 Patienten, die 12 Wochen in fünf kontrollierten klinischen Studien in Phase 3 ausgesetzt waren, wider. Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider. Die nachteiligen Reaktionsinformationen aus klinischen Studien bilden jedoch eine Grundlage für die Identifizierung der unerwünschten Ereignisse, die mit dem Drogenkonsum und der Annäherungsraten zusammenhängen.

Sechsundsechzig Prozent der Patienten, die ein Detrol 2 mg-BID erhielten, berichteten über unerwünschte Ereignisse gegenüber 56% der Placebo-Patienten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die von Patienten berichtet wurden, die Detrol erhielten, waren trockene Kopfschmerzen im Mund Kopfschmerzen Verstopfung Schwindel/Schwindel und Bauchschmerzen. Trockener Verstopfung des Mundes Abnormales Sehvermögen (Unterkunftsanomalien) Harnretention und Xerophthalmie sind Nebenwirkungen von antimuskarinischen Wirkstoffen.

Der trockene Mund war das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis bei Patienten, die in den klinischen Phase-3-Studien, die bei 34,8% der mit DETROL behandelten Patienten und 9,8% der mit Placebo behandelten Patienten behandelt wurden, mit DETROL 2 mg-BID behandelt wurden. Ein Prozent der Patienten, die mit Detrol behandelt wurden, wurden aufgrund des trockenen Mundes behandelt.

Die Häufigkeit des Absetzens aufgrund von unerwünschten Ereignissen war in den ersten 4 Wochen der Behandlung am höchsten. Sieben Prozent der mit Detrol 2 mg behandelten Patienten haben die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse im Vergleich zu 6% der Placebo -Patienten abgebaut. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum Absetzen von Detrol führten, waren Schwindel und Kopfschmerzen.

Drei Prozent der mit Detrol 2 mg BID behandelten Patienten berichteten über ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis gegenüber 4% der Placebo -Patienten. Bei Patienten, die mit Detrol 2 mg-BID behandelt wurden, wurden signifikante EKG-Veränderungen in QT und QTC nicht nachgewiesen. Tabelle 5 listet die unerwünschten Ereignisse auf, die in 1% oder mehr der Patienten mit Detrol 2 mg BID in den 12-wöchigen Studien behandelt wurden. Die unerwünschten Ereignisse werden unabhängig von der Kausalität gemeldet.

Tabelle 5: Inzidenz* (%) der unerwünschten Ereignisse, die die Placebo-Rate überschreiten und bei> 1% der mit Detrol-Tabletten behandelten Patienten (2 mg BID) in der 12-wöchigen Phase 3 klinischen Studien gemeldet wurden

Nachmarktüberwachung

Die folgenden Ereignisse wurden in Zusammenarbeit mit Tolterodin in der weltweiten Erfahrung nach der Marketierung berichtet: Allgemein: Anaphylaxie und Angioödem; Herz -Kreislauf: Tachykardie -Palpitationen peripheres Ödem; Zentral-/peripherer Nerven: Verwirrungsdesorientierungsgedächtnisbehinderung Halluzinationen.

Berichte über die Verschlechterung der Symptome von Demenz (z. B. Verwirrungsdesorientierung) wurden berichtet, nachdem bei Patienten die Tolterodin -Therapie eingeleitet wurde, die Cholinesterase -Inhibitoren zur Behandlung von Demenz einnahmen.

Da diese spontan gemeldeten Ereignisse aus der weltweiten Nachmarkterfahrung stammen, kann die Häufigkeit von Ereignissen und die Rolle von Tolterodin bei ihrer Kausalität nicht zuverlässig bestimmt werden.

Arzneimittelwechselwirkungen für Detrol

CYP3A4 -Inhibitoren

Ketoconazol, ein Inhibitor des Arzneimittelmetabolisierungsenzyms CYP3A4 Klinische Pharmakologie Variabilität des Stoffwechsels und Arzneimittelwechselwirkungen ). For patients receiving ketoconazole or other potent CYP3A4 inhibitors such as other azole antifungals (e.g. itraconazole miconazole) or macrolide antibiotics (e.g. erythromycin clarithromycin) or cyclosporine or vinblastine the recommended dose of DETROL is 1 mg twice daily (see Dosierung und Verwaltung ).

Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Labor-Test

Wechselwirkungen zwischen Tolterodin und Labortests wurden nicht untersucht.

Warnungen für Detrol

Anaphylaxie und Angioödem, die eine Krankenhauseinweisung und eine medizinische Notfallbehandlung erfordern, sind bei den ersten oder nachfolgenden Dosen von Detrol aufgetreten. Bei Schwierigkeiten beim Atmen der oberen Atemwegsobstruktion oder des Einbruchs des Blutdrucks sollte der Abfall abgesetzt werden und eine angemessene Therapie umgehend bereitgestellt werden.

Vorsichtsmaßnahmen für Detrol

Allgemein

Risiko einer Harnretention und Magenretention

Patienten mit klinisch signifikanter Blasenabfließungsobstruktion aufgrund des Risikos einer Harnretention und an Patienten mit gastrointestinalen obstruktiven Erkrankungen wie Pylor -Stenose aufgrund des Risikos Magenretention (siehe Kontraindikationen ).

Verringerte Magen -Darm -Motilität

Detrol wie andere Antimuskarin -Medikamente sollte bei Patienten mit verminderter Magen -Darm -Motilität mit Vorsicht angewendet werden.

Kontrolliertes Glaukom mit schmalem Winkel

Detrol sollte mit Vorsicht bei Patienten verwendet werden, die wegen Glaukoms mit Schmalwinkel behandelt werden.

Effekte des Zentralnervensystems (ZNS)

Detrol ist mit dem Anticholinergen Zentralnervensystem (CNS) (CNS) in Verbindung gebracht, einschließlich Schwindel und Somnolence (siehe Nebenwirkungen ). Patients should be monitored for signs of anticholinergic CNS effects particularly after beginning treatment or increasing the dose. Advise patients not to drive or operate heavy machinery until the drug's effects have been determined. If a patient experiences anticholinergic CNS effects dose reduction or drug discontinuation should be considered.

Reduzierte Leber- und Nierenfunktion

Bei Patienten mit signifikant reduzierter Leberfunktion oder Nierenfunktion ist die empfohlene Dosis von DETROL 1 mg zweimal täglich (siehe Klinische Pharmakologie Pharmakokinetik in speziellen Populationen ).

Myasthenia gravis

Detrol sollte bei Patienten mit Myasthenie -Gravis mit Vorsicht eingesetzt werden, eine Krankheit, die durch eine verminderte cholinerge Aktivität an der neuromuskulären Verbindung gekennzeichnet ist.

Patienten mit angeborener oder erworbener QT -Verlängerung

In einer Untersuchung der Wirkung von Tolterodin -Sofortfreisetzungs -Tabletten auf das QT -Intervall (siehe Klinische Pharmakologie Herzelektrophysiologie ) Die Wirkung auf das QT -Intervall schien 8 mg/Tag (zweifache therapeutische Dosis) als 4 mg/Tag größer zu sein und war bei schlechten Metabolisatoren von CYP2D6 (PM) stärker ausgeprägt als umfangreiche Metabolisierer (EMS). Die Wirkung von Tolterodin 8 mg/Tag war nicht so groß wie die, die nach vier Tagen therapeutischer Dosierung mit dem aktiven Kontroll -Moxifloxacin beobachtet wurde. Die Konfidenzintervalle überlappten sich jedoch. Diese Beobachtungen sollten bei klinischen Entscheidungen berücksichtigt werden Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ). There has been no association of Torsade de Pointes in the international post-marketing experience with DETROL or DETROL LA.

Informationen für Patienten

Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass antimuskarinische Wirkstoffe wie Detrol die folgenden Auswirkungen haben können: verschwommenes Sehensschwindigkeit oder Schläfrigkeit. Patienten sollten empfohlen werden, bei Entscheidungen Vorsicht zu wechseln, um potenziell gefährliche Aktivitäten durchzuführen, bis die Wirkungen des Arzneimittels bestimmt wurden.

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien mit Tolterodin wurden bei Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei der maximal tolerierten Dosis bei Mäusen (30 mg/kg/Tag) waren weibliche Ratten (20 mg/kg/Tag) und männliche Ratten (30 mg/kg/Tag) die für Tolterodin erhaltenen AUC -Werte 355 291 bzw. 462 μg • H/l. Im Vergleich zum menschlichen AUC -Wert für eine zweimal täglich verabreichte 2 mg -Dosis wird auf 34 μg • H/l geschätzt. Somit war die Tolterodin-Exposition in den Karzinogenitätsstudien 9- bis 14-fach höher als beim Menschen erwartet. Bei Mäusen oder Ratten wurde kein Anstieg der Tumoren gefunden.

In einer Batterie von wurden keine mutagenen Effekte von Tolterodin festgestellt in vitro Tests mit bakteriellen Mutationstests (AMES -Test) in 4 Stämmen von Salmonella typhimurium und in 2 Stämmen von Escherichia coli Ein Genmutationsassay in L5178Y -Maus -Lymphomzellen und chromosomalen Aberrationstests in menschlichen Lymphozyten. Tolterodin war ebenfalls negativ vergeblich im Knochenmarkmikronukleus -Test in der Maus.

Bei weiblichen Mäusen, die 2 Wochen vor der Paarung und während der Schwangerschaft mit 20 mg/kg/Tag (entsprechend dem AUC -Wert von etwa 500 μg) behandelt wurden, wurden keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsleistung oder die Fruchtbarkeit beobachtet. Basierend auf AUC-Werten war die systemische Exposition bei Tieren etwa 15-fach höher als beim Menschen. Bei männlichen Mäusen induzierte eine Dosis von 30 mg/kg/Tag keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.

Schwangerschaft

Tolterodin, verabreicht in oralen Dosen von 20 mg/kg/Tag (ungefähr das 14 -fache der menschlichen Exposition) zeigten keine Anomalien oder Missbildungen bei Mäusen. Bei Dosen von 30 bis 40 mg/kg/Tag wurde gezeigt, dass Tolterodin das fetale Gewicht von Embryolethal reduziert und die Inzidenz fetaler Abnormalitäten erhöht (digitale Anomalien der Digitalitäten von Spalten intraabdominal und verschiedene Skelettanormalitäten reduzierten die Issifizierung in MICE) in MICE. Bei diesen Dosen waren die AUC-Werte etwa 20 bis 25-fach höher als beim Menschen. Kaninchen, die in einer Dosis von 0,8 mg/kg/Tag subkutan behandelt wurden, erreichten eine AUC von 100 & mgr; g • H/l, was etwa 3-fach höher ist als die aus der menschlichen Dosis. Diese Dosis führte nicht zu einer Embryotoxizität oder Teratogenität. Es gibt keine Studien zu Tolterodin bei schwangeren Frauen. Daher sollte Detrol während der Schwangerschaft nur dann verwendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Pflegemütter

Tolterodin wird in Mäusen in die Milch ausgeschieden. Nachkommen von weiblichen Mäusen, die während der Laktationsperiode mit Tolterodin 20 mg/kg/Tag behandelt wurden, hatten eine leicht verringerte Körpergewichtszunahme. Die Nachkommen haben das Gewicht während der Reifungsphase wiedererlangt. Es ist nicht bekannt, ob Tolterodin in der Muttermilch ausgeschieden ist; Daher sollte Detrol während der Krankenpflege nicht verabreicht werden. Es sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob die Krankenpflege eingestellt oder die Detrole bei Pflegemüttern eingestellt werden soll.

Pädiatrische Verwendung

Die Wirksamkeit in der pädiatrischen Bevölkerung wurde nicht nachgewiesen.

Zwei randomisierte, placebokontrollierte 12-wöchige zweiblinde, pädiatrische Phase 3 wurden unter Verwendung von Tolterodin Extended Release (DETROL LA) -Kapseln durchgeführt. Insgesamt 710 pädiatrische Patienten (486 auf Detrol LA und 224 auf Placebo) im Alter von 5-10 Jahren mit Harnhäufigkeit und Urinkontinenz drang untersucht. Der Prozentsatz der Patienten mit Harnwegsinfektionen war bei Patienten, die mit Detrol LA (NULL,6%) behandelt wurden, höher als bei Patienten, die Placebo (NULL,5%) erhielten. Bei 2,9% der mit Placebo behandelten Kinder traten aggressive abnormale und hyperaktive Verhaltens- und Aufmerksamkeitsstörungen bei 2,9% der mit Detrol LA behandelten Kinder auf.

Geriatrische Verwendung

Von den 1120 Patienten, die in den vier 12-wöchigen klinischen Phase-Studien mit Detrol 474 (42%) behandelt wurden, waren 65 bis 91 Jahre alt. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit zwischen den älteren und jüngeren Patienten beobachtet (siehe Klinische Pharmakologie Pharmakokinetik in speziellen Populationen ).

Überdosierungsinformationen für Detrol

Ein 27 Monate altes Kind, das 5 bis 7 Detrol-Tabletten 2 mg aufnahm, wurde mit einer Suspension von aktiviertem Holzkohle behandelt und über Nacht mit Symptomen eines trockenen Mundes ins Krankenhaus eingeliefert. Das Kind erholte sich vollständig.

Management der Überdosierung

Überdosierung mit DETROL kann möglicherweise zu schweren zentralen anticholinergen Wirkungen führen und sollten entsprechend behandelt werden.

Die EKG -Überwachung wird im Falle einer Überdosierung empfohlen. Bei Hunden wurden Veränderungen im QT -Intervall (eine geringfügige Verlängerung von 10% bis 20%) in einer suprapharmakologischen Dosis von 4,5 mg/kg beobachtet, die etwa 68 -mal höher ist als die empfohlene menschliche Dosis. In klinischen Studien mit normalen Freiwilligen und Patienten wurde die QT -Intervallverlängerung mit Tolterodin unmittelbarer Freisetzung bei Dosen von bis zu 8 mg (4 mg BID) beobachtet und höhere Dosen wurden nicht bewertet (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Patienten mit angeborener oder erworbener QT -Verlängerung ).

Kontraindikationen für Detrol

DETROL -Tabletten sind bei Patienten mit Magenretention im Urin oder unkontrolliertem Grenzangelglaukom kontraindiziert. Detrol ist auch bei Patienten kontraindiziert, die eine Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel oder seinen Inhaltsstoffen oder gegen Fesoterodin-Fumarat-Tabletten mit verlängerter Freisetzung nachgewiesen haben, die wie Detrol auf 5-Hydroxymethyl-Tolterodin metabolisiert werden.

Klinische Pharmakologie for Detrol

Tolterodin ist ein wettbewerbsfähiger Muskarinrezeptor -Antagonist. Sowohl die Kontraktion der Harnblasenblasen als auch der Speichelfluss werden über cholinerge muskarinische Rezeptoren vermittelt.

Nach der oralen Verabreichung wird Tolterodin in der Leber metabolisiert, was zur Bildung des 5-Hydroxymethylderivats ist, ein wichtiges pharmakologisch aktives Metaboliten. Der 5-Hydroxymethyl-Metabolit, der eine antimuskarinische Aktivität aufweist, die der von Tolterodin ähnlich ist, trägt signifikant zur therapeutischen Wirkung bei. Sowohl Tolterodin als auch der 5-Hydroxymethylmetaboliten zeigen eine hohe Spezifität für muskarinische Rezeptoren, da beide eine vernachlässigbare Aktivität oder Affinität für andere Neurotransmitter-Rezeptoren und andere potenzielle zelluläre Ziele wie Calciumkanäle aufweisen.

Tolterodin hat einen ausgeprägten Effekt auf die Blasenfunktion. Die Auswirkungen auf urodynamische Parameter vor und 1 und 5 Stunden nach einer einzigen 6,4 -mg -Dosis von Tolterodin -Sofortfreisetzung wurden bei gesunden Freiwilligen bestimmt. Die Haupteffekte von Tolterodin nach 1 und 5 Stunden waren ein Anstieg des Resturins, der eine unvollständige Entleerung der Blase widerspiegelt und eine Abnahme des Detrusordrucks. Diese Ergebnisse stimmen mit einer antimuskarinischen Wirkung auf den unteren Harnweg überein.

Pharmakokinetik

Absorption

In einer Studie mit ¹⁴ C-Tolterodinlösung bei gesunden Freiwilligen, die eine orale 5 mg-Dosis mindestens 77% der radioaktiv markierten Dosis erhielten, wurden absorbiert. Die sofortige Freisetzung von Tolterodin wird schnell absorbiert und maximale Serumkonzentrationen (CMAX) treten typischerweise innerhalb von 1 bis 2 Stunden nach der Dosisverabreichung auf. Cmax und Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC), die nach der Dosierung der sofortigen Freisetzung von Tolterodin ermittelt wurde, sind dooseProctional über den Bereich von 1 bis 4 mg.

Wirkung von Nahrung

Die Nahrungsaufnahme erhöht die Bioverfügbarkeit von Tolterodin (durchschnittlicher Anstieg von 53%), wirkt sich jedoch nicht auf die Spiegel des 5-Hydroxymethylmetaboliten in umfangreichen Metabolisierern aus. Es wird nicht erwartet, dass diese Änderung ein Sicherheitsbedenken ist und keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Verteilung

Tolterodin ist stark an Plasmaproteine ​​gebunden, hauptsächlich α1 -Säure -Glykoprotein. Unbeschlossene Konzentrationen von Tolterodin durchschnittlich 3,7% ± 0,13% über den in klinischen Studien erreichten Konzentrationsbereich. Der 5-Hydroxymethyl-Metabolit ist nicht ausgiebig an Proteingebunden mit ungebundenen Fraktionskonzentrationen von durchschnittlich 36% ± 4,0% gebunden. Das Blut-Serum-Verhältnis von Tolterodin und dem 5-Hydroxymethylmetaboliten beträgt durchschnittlich 0,6 bzw. 0,8, was darauf hinweist, dass sich diese Verbindungen nicht ausführlich in Erythrozyten verteilen. Das Tolterodin -Verteilungsvolumen nach Verabreichung einer intravenösen Dosis von 1,28 mg beträgt 113 ± 26,7 l.

Stoffwechsel

Tolterodin wird durch die Leber nach oraler Dosierung ausführlich metabolisiert. Der primäre Stoffwechselweg beinhaltet die Oxidation der 5-Methylgruppe und wird durch das Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) vermittelt und führt zur Bildung eines pharmakologisch aktiven 5-Hydroxymethylmetaboliten. Ein weiterer Metabolismus führt zur Bildung der 5-Carboxylsäure- und N-Dealkylier-5-Carboxylsäure-Metaboliten, die 51% ± 14% bzw. 29% ± 6,3% der im Urin gewonnenen Metaboliten ausmachen.

Variabilität des Stoffwechsels

Eine Untergruppe (ca. 7%) der Population ist ohne CYP2D6 des Enzyms, das für die Bildung des 5-Hydroxymethylmetaboliten von Tolterodin verantwortlich ist. Der identifizierte Weg des Stoffwechsels für diese Personen (schlechte Metabolisierer) ist die Dealkylierung über Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) zu n-dealkyliertem Tolterodin. Der Rest der Bevölkerung wird als umfangreiche Metabolisierer bezeichnet. Pharmakokinetische Studien zeigten, dass Tolterodin bei schlechten Metabolisierern mit langsamerer Geschwindigkeit als in umfangreichen Stoffwechselmodabolisatoren metabolisiert wird. Dies führt zu signifikant höheren Serumkonzentrationen von Tolterodin und in vernachlässigbaren Konzentrationen des 5-Hydroxymethylmetaboliten.

Ausscheidung

Nach der Verabreichung einer 5 mg oralen Dosis C-Tolterodin-Lösung an gesunde Freiwillige wurden 77% der Radioaktivität im Urin gewonnen und 17% wurden in Kot in 7 Tagen gewonnen. Weniger als 1% ( <2.5% in poor metabolizers) of the dose was recovered as intact tolterodine Und 5% to 14% ( < 1% in poor metabolizers) was recovered as the active 5-hydroxymethyl metabolite.

Eine Zusammenfassung der mittleren (± Standardabweichung) pharmakokinetischen Parameter der sofortigen Freisetzung von Tolterodin und der 5-Hydroxymethylmetaboliten in umfangreichen (EM) und schlechten (PM) -Metabolisierern ist in Tabelle 1 bereitgestellt. Diese Daten wurden nach einzelnen und mehreren Dosen von Tolterodin 4 mg, die zweimal täglich bis zu 16 gesunde männliche Freiwillige verabreicht wurden (8 PM).

Tabelle 1: Zusammenfassung der mittleren (± SD) pharmakokinetischen Parameter von Tolterodin und seinem aktiven Metaboliten (5-Hydroxymethylmetabolit) bei gesunden Freiwilligen

Pharmakokinetik In Special Populations

Alter

In Phase 1-Mehrfachdosis-Studien, in denen Tolterodin sofortige Freisetzung von 4 mg (2 mg BID) Serumkonzentrationen von Tolterodin und des 5-Hydroxymethyl-Metabolitenkonzentrationen bei gesunden älteren Freiwilligen (64 bis 80 Jahre) und gesunden jungen Freiwilligen (agierte weniger als 40 Jahre) verabreicht wurden. In einer anderen Phase -1 -Studie erhielten ältere Freiwillige (71 bis 81 Jahre) Tolterodin sofortige Freisetzung 2 oder 4 mg (1 oder 2 mg Angebot). Die mittleren Serumkonzentrationen von Tolterodin und dem 5-Hydroxymethylmetaboliten bei diesen älteren Freiwilligen waren ungefähr 20% bzw. 50% höher als bei jungen gesunden Freiwilligen. In der Sicherheit zwischen älteren und jüngeren Patienten auf Tolterodin wurden jedoch keine Gesamtunterschiede in der 12-wöchigen kontrollierten klinischen Studien in Phase 3 beobachtet. Daher wird keine Tolterodin -Dosierungsanpassung bei älteren Patienten empfohlen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Geriatrische Verwendung ).

Pädiatrisch

Die Pharmakokinetik von Tolterodin wurde bei pädiatrischen Patienten nicht etabliert.

Geschlecht

Die Pharmakokinetik der sofortigen Freisetzung von Tolterodin und des 5-Hydroxymethylmetaboliten werden nicht durch das Geschlecht beeinflusst. Durchschnittlich Cmax von Tolterodin (NULL,6 μg/l bei Männern gegenüber 2,2 μg/l bei Frauen) und dem aktiven 5-Hydroxymethylmetabolit (NULL,2 μg/l bei Männern gegen 2,5 μg/l bei Frauen) sind bei Männern und Frauen, die Tolterodin tolterodin und sofortig wurden, 2 mg verabreicht. Durchschnittliche AUC-Werte von Tolterodin (NULL,7 & mgr; g • H/l bei Männern gegenüber 7,8 μg • H/l bei Frauen) und dem 5-Hydroxymethylmetaboliten (10 μg • H/l bei Männern gegenüber 11 μg • H/l bei Frauen) sind ebenfalls ähnlich. Die Eliminierungs Halbwertszeit von Tolterodin für Männer und Frauen beträgt 2,4 Stunden und die Halbwertszeit des 5-Hydroxymethylmetaboliten beträgt 3,0 Stunden bei Frauen und bei Männern 3,3 Stunden.

Wettrennen

Pharmakokinetische Unterschiede aufgrund der Rasse wurden nicht festgestellt.

Niereninsuffizienz

Nierenbeeinträchtigungen können die Disposition der sofortigen Freisetzung von Tolterodin und ihren Metaboliten erheblich verändern. In einer Studie, die bei Patienten mit Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 30 ml/min Tolterodin unmittelbarer Freisetzung und der 5-Hydroxymethyl-Metabolitenspiegel durchgeführt wurde, waren bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigung um etwa 2-3-fache höher als bei gesunden Freiwilligen. Die Expositionsniveaus anderer Metaboliten von Tolterodin (z. B. Tolterodinsäure N-dealkyliertes Tolterodinsäure N-dealkyliertes Tolterodin und n-dealkyliertes hydroxyliertes Tolterodin) waren bei renal beeinträchtigten Patienten im Vergleich zu den gesunden Freiwilligen signifikant höher (10-30 Falten). Die empfohlene Dosierung für Patienten mit signifikant reduzierter Nierenfunktion ist zweimal täglich 1 mg (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Allgemein Und Dosierung und Verwaltung ).

Leberinsuffizienz

Die Leberbeeinträchtigung kann die Disposition der sofortigen Freisetzung von Tolterodin erheblich verändern. In einer Studie, die bei Zirrhose-Patienten durchgeführt wurde, war die Elimination halbwertsfreie der sofortigen Freisetzung bei Zirrhotikpatienten (Mittelwert 7,8 Stunden) länger als bei gesunden jungen und älteren Freiwilligen (Mittelwert 2 bis 4 Stunden). Die Clearance von oral verabreichtem Tolterodin war bei Zirrhose -Patienten (NULL,0 ± 1,7 l/h/kg) wesentlich niedriger als bei den gesunden Freiwilligen (NULL,7 ± 3,8 l/h/kg). Die empfohlene Dosis für Patienten mit signifikant reduzierter Leberfunktion ist zweimal täglich 1 mg (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Allgemein Und Dosierung und Verwaltung ).

Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten

Fluoxetin

Fluoxetin is a selective serotonin reuptake inhibitor Und a potent inhibitor of CYP2D6 activity. In a study to assess the effect of fluoxetine on the pharmacokinetics of tolterodine immediate release Und its metabolites it was observed that fluoxetine significantly inhibited the metabolism of tolterodine immediate release in extensive metabolizers resulting in a 4.8-fold increase in tolterodine AUC. There was a 52% decrease in Cmax Und a 20% decrease in AUC of the 5-hydroxymethyl metabolite. Fluoxetin thus alters the pharmacokinetics in patients who would otherwise be extensive metabolizers of tolterodine immediate release to resemble the pharmacokinetic profile in poor metabolizers. The sums of unbound serum concentrations of tolterodine immediate release Und the 5-hydroxymethyl metabolite are only 25% higher during the interaction. No dose adjustment is required when DETROL Und fluoxetine are coadministered.

Andere Medikamente, die von Cytochrom p450 Isoenzymen metabolisiert wurden

Tolterodin immediate release does not cause clinically significant interactions with other drugs metabolized by the major drug metabolizing CYP enzymes. Vergeblich Arzneimittel-Interaktionsdaten zeigen, dass die sofortige Freisetzung von Tolterodin nicht zu einer klinisch relevanten Hemmung von CYP1A2 2D6 2C9 2C19 oder 3A4 führt, was durch den mangelnden Einfluss auf die Markermedikamente Koffeindebrisoquin S-Warfarin und Omeprazol zeigt. In vitro Daten zeigen, dass die sofortige Freisetzung von Tolterodin ein konkurrenzfähiger Inhibitor von CYP2D6 in hohen Konzentrationen (KI 1,05 μM) ist, während die sofortige Freisetzung von Tolterodin sowie das 5-Hydroxymethylmetaboliten in Bezug auf die anderen Isoenzyme ohne signifikante Hemmpotential ohne signifikante Hemmpotential enthält.

CYP3A4 -Inhibitoren

Die Wirkung von 200 mg täglicher Dosis Ketoconazol auf die Pharmakokinetik der sofortigen Freisetzung von Tolterodin wurde in 8 gesunden Freiwilligen untersucht, die alle schlechte Metabolisierer waren (siehe Pharmakokinetik Variabilität des Stoffwechsels für die Diskussion schlechter Stoffwechsel ). In the presence of ketoconazole the mean Cmax Und AUC of tolterodine increased by 2 Und 2.5 fold respectively. Based on these findings other potent CYP3A inhibitors such as other azole antifungals (e.g. itraconazole miconazole) or macrolide antibiotics (e.g. erythromycin clarithromycin) or cyclosporine or vinblastine may also lead to increases of tolterodine plasma concentrations (see VORSICHTSMASSNAHMEN Und Dosierung und Verwaltung ).

Warfarin

Bei gesunden Freiwilligen war die gleichzeitige Verabreichung von Tolterodin sofortiger Freisetzung 4 mg (2 mg BID) für 7 Tage und eine einzige Dosis Warfarin 25 mg an Tag 4 keinen Einfluss auf die Prothrombin -Zeitfaktor VII -Unterdrückung oder die Pharmakokinetik von Warfarin.

Orale Kontrazeptiva

Tolterodin immediate release 4 mg (2 mg bid) had no effect on the pharmacokinetics of an oral contraceptive (ethinyl estradiol 30 μg/levonorgestrel 150 μg) as evidenced by the monitoring of ethinyl estradiol Und levonorgestrel over a 2-month cycle in healthy female volunteers.

Diuretika

Die gleichzeitige Verabreichung von Tolterodin Sofortiger Freisetzung von bis zu 8 mg (4 mg BID) für bis zu 12 Wochen mit diuretischen Wirkstoffen wie Indapamidhydrochlorothiazid -Triamteren -Bendroflumethiazid Chlorothiazid -Methylchlorothiazid oder Furosemid hat keine adverse Elektrokardiographie verursacht (ECGG) (ECGG) (ECGG) (ECGG) (ECGG) (ECGG) (ECGGIGOGRAPHEN (ECGGISCH) (ECGGISHIAZID) (ECGGISHIAZID) (ECGGISHIAZID) (ECGGISHIAZID) (ECGGISHIAZID) (ECGGISHIAZID) (

Herzelektrophysiologie

Der Effekt von 2 mg BID und 4 mg BID einer Tolterodin-Sofortigen Freisetzung (IR) auf das QT-Intervall wurde in einem 4-Wege-Crossover-Doppelblind-Placebo- und aktiv kontrollierten (moxifloxacin 400 mg QD) -Studie bei gesunden Männern (n = 25) (n = 23) bewertet. Studienpersonen [ungefähr gleiche Darstellung von CYP2D6-umfassenden Metabolisierern (EMS) und schlechten Metabolisierern (PMS)] absolvierten sequentielle 4-Tage-Dosierungszeiträume mit Moxifloxacin 400 mg QD Tolterodin 2 mg Bid Tolterodin 4 mg BID und Placebo. Die 4 -mg -Gebotsdosis von Tolterodin IR (zweifache der höchsten empfohlenen Dosis) wurde ausgewählt, da diese Dosi Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ). QT interval was measured over a 12-hour period following dosing including the time of peak plasma concentration (Tmax) of tolterodine Und at steady state (Day 4 of dosing).

Tabelle 2 fasst die mittlere Änderung von der Grundlinie zum stationären Zustand im korrigierten QT -Intervall (QTC) relativ zum Placebo zum Zeitpunkt der Konzentrationen von Peak -Tolterodin (1 Stunde) und Moxifloxacin (2 Stunden) zusammen. Sowohl Fridericia's (QTCF) als auch eine populationsspezifische Methode (QTCP) wurden verwendet, um das QT-Intervall für die Herzfrequenz zu korrigieren. Es ist bekannt, dass keine einzelne QT -Korrekturmethode gültiger ist als andere. Das QT -Intervall wurde manuell gemessen und durch Maschinen und Daten von beiden werden dargestellt. Die mittlere Zunahme der Herzfrequenz im Zusammenhang mit einer 4 mg/Tag -Dosis Tolterodin in dieser Studie betrug 2,0 Schläge/Minute und 6,3 Schläge/Minute mit Tolterodin von 8 mg/Tag. Die Veränderung der Herzfrequenz mit Moxifloxacin betrug 0,5 Schläge/Minute.

Tabelle 2: Mittelwert (CI) Änderung des QTC von Grundlinie zum stationären Zustand (Tag 4 der Dosierung) bei TMAX (im Vergleich zum Placebo)

Der Grund für den Unterschied zwischen Maschinen- und Manual -Lesen des QT -Intervalls ist unklar.

Der QT -Effekt von Tabletten mit sofortiger Freisetzung von Tolterodin erschien für 8 mg/Tag (zweifache therapeutische Dosis) als 4 mg/Tag. Die Wirkung von Tolterodin 8 mg/Tag war nicht so groß wie die, die nach vier Tagen therapeutischer Dosierung mit dem aktiven Kontroll -Moxifloxacin beobachtet wurde. Die Konfidenzintervalle überlappten sich jedoch.

Tolterodin's effect on QT interval was found to correlate with plasma concentration of tolterodine. There appeared to be a greater QTc interval increase in CYP2D6 poor metabolizers than in CYP2D6 extensive metabolizers after tolterodine treatment in this study.

Diese Studie war nicht so konzipiert, dass sie direkte statistische Vergleiche zwischen Arzneimitteln oder Dosisgrad durchführen. In der internationalen Nachmarkterfahrung mit Detrol oder Detrol LA gab es keine Vereinigung von Torsade de Pointes (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Patienten mit angeborener oder erworbener QT -Verlängerung ).

Klinische Studien

Detrol-Tabletten wurden zur Behandlung von überaktiver Blase mit Symptomen einer Dringlichkeit der Urinkontinenz und Häufigkeit in vier randomisierten zweiblinden placebokontrollierten 12-wöchigen Studien bewertet. Insgesamt 853 Patienten erhielten zweimal täglich 2 mg und 685 Patienten Placebo. Die Mehrheit der Patienten war kaukasisch (95%) und weiblich (78%) mit einem Durchschnittsalter von 60 Jahren (Bereich 19 bis 93 Jahre). Bei der Studieneingabe hatten fast alle Patienten die Dringlichkeit, und die meisten Patienten hatten eine erhöhte Häufigkeit von Mikten und Inkontinenz. Diese Merkmale waren für die Studien in den Behandlungsgruppen gut ausgeglichen.

Die Wirksamkeitsendpunkte für Studie 007 (siehe Tabelle 3) enthielt die Änderung von der Ausgangswert für:

• Anzahl der Inkontinenz -Episoden pro Woche
• Anzahl der Miktionen pro 24 Stunden (gemittelt über 7 Tage)
• Das Urinvolumen stimmte pro Miktion (gemittelt über 2 Tage)

Die Wirksamkeitsendpunkte für Studien 008 009 und 010 (siehe Tabelle 4) waren mit den obigen Endpunkten identisch, mit der Ausnahme, dass die Anzahl der Inkontinenzpisoden pro 24 Stunden betrug (gemittelt über 7 Tage).

Tabelle 3: 95% -Konfidenzintervalle (CI) für die Differenz zwischen Detrol (2 mg BID) und Placebo für die mittlere Änderung in Woche 12 von Ausgangswert in Studie 007

Tabelle 4: 95% -Konfidenzintervalle (CI) für die Differenz zwischen DETROL (2 mg BID) und Placebo für die mittlere Änderung in Woche 12 in den Studien 008 009 010

Patienteninformationen für Detrol

DETROL®
(De-tRol)
(Tolterodin -Tartrat) Tabletten

Lesen Sie die Patienteninformationen, die mit Detrol geliefert werden, bevor Sie mit der Verwendung beginnen, und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Es kann neue Informationen geben. Diese Broschüre tritt nicht mit Ihrem Arzt über Ihren Zustand oder Ihre Behandlung an. Nur Ihr Arzt kann feststellen, ob die Behandlung mit DETROL für Sie geeignet ist.

Was ist Detrol?

Detrol ist eine verschreibungspflichtige Medizin für Erwachsene verwendet, um die folgenden Symptome aufgrund einer Erkrankung genannt zu behandeln überaktive Blase:

• Urinkontinenz drängen: Ein starkes Bedürfnis, mit undichten oder Benetzungsunfällen zu urinieren
• Dringlichkeit: Ein starkes Bedürfnis, sofort zu urinieren
• Frequenz: oft urinieren

Detrol LA (Tolterodin -Tartrat Extended Freisetzungskapseln) half bei Kindern bei Kindern nicht die Symptome einer überaktiven Blase.

Was ist eine überaktive Blase?

Überaktive Blase tritt auf, wenn Sie Ihren Blasenmuskel nicht kontrollieren können. Wenn sich der Muskel zu oft zusammenzieht oder nicht kontrolliert werden kann, erhalten Sie Symptome einer überaktiven Blase, bei denen Urin (Drang Harninkontinenz) sofort urinieren und häufig urinieren müssen (Frequenz).

Wer sollte Detrol nicht nehmen?

Nehmen Sie Detrol nicht, wenn Sie:

• Sind nicht in der Lage, Ihre Blase zu leeren (Harnaufbewahrung)
• Verzögert oder langsame Entleerung Ihres Magens (Magenretention)
• Ein Augenproblem haben, das als unkontrolliertes Glaukom mit dem Schmalwinkel bezeichnet wird
• Sind allergisch gegen Detrol oder gegen eine seiner Zutaten. Eine vollständige Liste von Zutaten finden Sie im Ende dieser Broschüre
• Sind allergisch gegen Toviaz, die Fesoterodin enthält.

Was soll ich meinem Arzt sagen, bevor ich Detrol anfange?

Bevor Sie mit dem Detrol beginnen, informieren Sie Ihren Arzt von all Ihren medizinischen und anderen Erkrankungen, die die Verwendung von Detrol beeinflussen können, einschließlich:

• Magen- oder Darmprobleme oder Probleme mit Verstopfung
• Probleme beim Entleeren Ihrer Blase oder wenn Sie einen schwachen Urinstrom haben
• Behandlung für ein Augenproblem, das als Schmalwinkelglaukom bezeichnet wird
• Leberprobleme
• Nierenprobleme
• Ein Zustand namens Myasthenia gravis
• Wenn Sie oder Familienmitglieder eine seltene Herzerkrankung namens QT -Verlängerung haben (Long QT -Syndrom)
• Wenn Sie schwanger sind oder versuchen, schwanger zu werden. Es ist nicht bekannt, ob Detrol Ihrem ungeborenen Baby schaden könnte.
• Wenn Sie stillen. Es ist nicht bekannt, ob Detrol in Ihre Muttermilch übergeht oder ob es Ihrem Baby schaden kann. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über den besten Weg, um Ihr Baby zu füttern, wenn Sie Detrol nehmen.

Erzählen Sie Ihrem Arzt von allen Medikamenten, die Sie einnehmen, einschließlich verschreibungspflichtiger und nicht verschreibungspflichtiger Medikamente Vitamine und Kräuterpräparate. Andere Medikamente können sich auf die Art und Weise auswirken, wie Ihr Körper die Detrol verhandelt. Ihr Arzt kann eine niedrigere Dosis Detrol verwenden, wenn Sie einnehmen:

• Bestimmte Medikamente für Pilz- oder Hefeinfektionen
• Bestimmte Medikamente für bakterielle Infektionen
• Sandimmune® (Cyclosporin) oder Velban® (Vinblastin)

Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker nach einer Liste dieser Medikamente, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Kennen Sie die Medikamente, die Sie einnehmen. Behalten Sie eine Liste von ihnen bei, um Ihrem Arzt oder Apotheker jedes Mal zu zeigen, wenn Sie ein neues Medikament erhalten.

Wie soll ich Detrol nehmen?

• Nehmen Sie Detrol genau so, wie Ihr Arzt Ihnen sagt, dass Sie es nehmen sollen.
• Ihr Arzt wird Ihnen sagen, wie viele Detrol -Tablets zu nehmen sind und wann Sie sie einnehmen sollen.
• Ändern Sie Ihre Dosis nicht, es sei denn, Sie sollen dies von Ihrem Arzt tun.
• Sie können Detrol mit oder ohne Nahrung einnehmen.
• Nehmen Sie Detrol jeden Tag gleichzeitig.
• Wenn Sie eine Dosis Detrol verpassen, nehmen Sie einfach Ihre nächste reguläre Dosis zu Ihrem nächsten regulären Zeitpunkt. Versuchen Sie nicht, Ihre verpasste Dosis auszugleichen.
• Wenn Sie zu viel Detrol nehmen, rufen Sie Ihren Arzt an oder gehen Sie sofort in die Notaufnahme des Krankenhauses.

Was soll ich vermeiden, während ich Detrol einnehme?

Medikamente wie Detrol können verschwommene Sehzahnschwindigkeit und Schläfrigkeit verursachen. Fahren Sie nicht mit Maschinen oder führen Sie andere gefährliche Aktivitäten durch, bis Sie wissen, wie sich Detrol auf Sie auswirkt.

Was sind mögliche Nebenwirkungen von Detrol?

Detrol kann allergische Reaktionen verursachen, die schwerwiegend sein können. Die Symptome einer schwerwiegenden allergischen Reaktion können die Schwellung der Gesichtslippen oder der Zunge umfassen. Wenn Sie diese Symptome erleben, sollten Sie die Einnahme von Detrol und die medizinische Notfallhilfe sofort einnehmen.

Die häufigsten Nebenwirkungen mit Detrol sind:

• Trockener Mund
• Schwindel
• Kopfschmerzen
• Magenschmerzen
• Verstopfung

Sagen Sie Ihrem Arzt, wenn Sie Nebenwirkungen haben, die Sie stören oder nicht verschwinden.

Dies sind nicht alle Nebenwirkungen mit Detrol. Eine vollständige Liste fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker.

Rufen Sie Ihren Arzt an, um medizinische Beratung zu Nebenwirkungen zu erhalten. Sie können der FDA bei 1-800-FDA-1088 Nebenwirkungen melden.

Wie speichere ich Detrol?

• Lagern Sie Detrol bei Raumtemperatur (59 bis 86 ° F).
• Halten Sie es an einem trockenen Ort.

Halten Sie Detrol und alle Medikamente außerhalb der Reichweite der Kinder.

Allgemein Information about DETROL

Medikamente werden manchmal für Erkrankungen verschrieben, die in der Blätterung der Patienteninformation nicht erwähnt werden. Verwenden Sie Detrol nur so, wie Ihr Arzt es Ihnen sagt. Geben Sie andere Menschen nicht, auch wenn sie die gleichen Symptome haben, die Sie haben. Es kann ihnen schaden.

Diese Broschüre fasst die wichtigsten Informationen über Detrol zusammen. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt. Sie können Ihren Arzt oder Apotheker um Informationen über Detrol bitten, die für Angehörige der Gesundheitsberufe geschrieben wurden.

Was sind die Zutaten in Detrol?

Wirkstoffe: Tolterodin -Tartrat

Inaktive Zutaten: kolloidales wasserfreies Silica Calcium -Wasserstoffphosphat -Dihydrat -Cellulose -mikrokristalline Hypromellose -Magnesium -Stearat -Natriumstärkglykolat (pH 3,0 bis 5,0) Stearinsäure und Titandioxid.

Das Etikett dieses Produkts wurde möglicherweise aktualisiert. Aktuelle Informationen zur vollständigen Verschreibung finden Sie unter www.pfizer.com.