Dexter

WARNUNG

Kardiomyopathie und infusionsbedingte Reaktionen

• Doxil (Doxorubicin -HCl -Liposomeninjektion) kann Myokardschäden einschließlich einer Herzinsuffizienz verursachen, da die gesamte kumulative Dosis von Doxorubicin HCl 550 mg/m² nähert. In einer klinischen Studie an 250 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, die mit Doxil behandelt wurden, betrug das Risiko einer Kardiotoxizität 11%, wenn die kumulative Anthracyclin-Dosis zwischen 450 und 550 mg/m² lag. Vorherige US -amerikanische Anthracyclines oder Anthracediones sollten in Berechnungen der gesamten kumulativen Dosierung einbezogen werden. Das Risiko einer Kardiomyopathie kann bei niedrigeren kumulativen Dosen bei Patienten mit früherer mediastinaler Bestrahlung erhöht werden [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].
• Akute infusionsbedingte Reaktionen, die Nachteile von der Kürze bei Atemschwellungskopfschmerzen in der Brust- oder Rachenschmerzen in der Brust- oder Rachenschmerzen in 11% der mit Doxil behandelten Patienten mit festen Tumoren auftraten. Es wurden schwerwiegende lebensbedrohliche und tödliche Infusionsreaktionen berichtet [siehe Dosierung und Verwaltung und Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Beschreibung für Doxil

Doxil (Doxorubicin -HCl -Liposomeninjektion) ist Doxorubicin -Hydrochlorid (HCL), ein Anthracyclin -Topoisomerase -II -Inhibitor, der in Stealth® -Liposomen für den intravenösen Gebrauch eingekapselt ist.

Der chemische Name von Doxorubicin HCl ist (8S10S) -10-[(3-Amino-236-Trideoxy-α-L-Lyxohexopyranosyl) -8-Glycolyl-78910-Tetrahydro-6811-Trihory-1-Methoxy-512-Tetrahydrochlorisione-Hydrochlory-Hydrochlory-Hydrochlory-Hydrochlory-Hydrochlorylhydrochlorylhydrochlorylhydrochlogyl-512-Tetrahendione Die molekulare Formel ist C27 -H29 -NO11 • HCl; Sein Molekulargewicht beträgt 579,99.

Die molekulare Struktur lautet:

Doxil ist eine sterile durchscheinende rote liposomale Dispersion in 10-ml- oder 30-ml-Glas-Einsatzfläschchen. Jedes Fläschchen enthält 20 mg oder 50 mg Doxorubicin HCl in einer Konzentration von 2 mg/ml und einem pH -Wert von 6,5. Die Stealth -Liposomenträger bestehen aus Cholesterin 3,19 mg/ml; Vollhydriertes Soja -Phosphatidylcholin (HSPC) 9,58 mg/ml; und N- (Carbonyl-methoxypolyethylenglykol 2000) -12-Diffearoyl-Sn-Glycero-3-Phosphoethanolamin-Natriumsalz (MPEG-DSPE) 3,19 mg/ml. Jede ML enthält auch Ammoniumsulfat ungefähr 0,6 mg; Histidin als Puffer; Salzsäure und/oder Natriumhydroxid zur pH -Kontrolle; und Saccharose zur Aufrechterhaltung der Isotonizität. Mehr als 90% des Arzneimittels sind in den Stealth -Liposomen eingekapselt.

MPEG-DSPE hat die folgende strukturelle Formel:

n = ca. 45

HSPC hat die folgende strukturelle Formel:

m n = 14 oder 16

Darstellung eines Stealth -Liposoms:

Losartan ist generisch für welches Medikament

Verwendung für Doxil

Eierstockkrebs

Doxil ist für die Behandlung von Patienten mit Eierstockkrebs angezeigt, deren Krankheit nach einer Chemotherapie auf Platinbasis Fortschritte gemacht oder wieder aufgenommen wurde.

AIDS-bezogenes Kaposis Sarkom

Doxil ist für die Behandlung von AIDS-bezogenem Kaposi-Sarkom bei Patienten nach Versagen einer vorherigen systemischen Chemotherapie oder einer solchen Therapie angezeigt.

Multiples Myelom

Doxil in Kombination mit Bortezomib ist für die Behandlung von Patienten mit mehreren Myelomen angezeigt, die zuvor Bortezomib noch nicht erhalten haben und mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben.

Dosierung für Doxil

Wichtige Verwendung Informationen

Ersetzen nicht Doxil für Doxorubicin HCl -Injektion.

Nicht verabreichen als unverdünnte Suspension oder als intravenöser Bolus [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Eierstockkrebs

Die empfohlene Dosis von Doxil beträgt alle 28 Tage über 60 Minuten intravenös über 50 mg/m², bis das Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität ist.

AIDS-bezogenes Kaposis Sarkom

Die empfohlene Dosis von Doxil beträgt alle 21 Tage intravenös 20 mg/m² intravenös, bis das Fortschreiten der Krankheit oder eine inakzeptable Toxizität.

Multiples Myelom

Die empfohlene Dosis von Doxil beträgt 30 mg/m² intravenös über 60 Minuten an Tag 4 von jedem 21-Tage-Zyklus für acht Zyklen oder bis zum Fortschreiten der Krankheit oder der inakzeptablen Toxizität. Verwalten Sie Doxil nach Bortezomib am 4 -jährigen Tag jedes Zyklus [siehe Klinische Studien ].

Dosisänderungen für unerwünschte Reaktionen

Erhöhen Sie die Doxil nach einer Dosisreduktion der Toxizität nicht.

Tabelle 1: Empfohlene Dosismodifikationen für Stomatitis des Handfuß-Syndroms oder hämatologische Nebenwirkungen

Tabelle 2: Empfohlene Dosismodifikationen von Doxil zur Toxizität in Kombination mit Bortezomib

Für neuropathische Schmerzen oder periphere Neuropathie sind für Doxil keine Dosierungsanpassungen erforderlich. Siehe die Verschreibungsinformationen des Herstellers von Bortezomib.

Vorbereitung und Verwaltung

Vorbereitung

Verdünne Doxil -Dosen bis zu 90 mg in 250 ml 5% ige Dextrose -Injektion USP vor der Verabreichung. Verdünnte Dosen von mehr als 90 mg in 500 ml 5% igen Dextrose -Injektion USP vor der Verabreichung. Die verdünnte verdünnte Doxil bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) und innerhalb von 24 Stunden verabreichen.

Verwaltung

Überprüfen Sie parenterale Arzneimittelprodukte visuell auf Partikel und Verfärbungen vor der Verabreichung, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Verwenden Sie nicht, wenn ein Niederschlag oder eine ausländische Substanz vorhanden ist.

Verwenden Sie nicht mit Inline-Filtern.

Verabreichen Sie die erste Dosis Doxil mit einer Anfangsrate von 1 mg/min. Wenn keine infusionsbedingten Nebenwirkungen beobachtet werden WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Do not rapidly flush the infusion line.

Mischen Sie Doxil nicht mit anderen Medikamenten.

Verwaltung der mutmaßlichen Extravasation

Absetzen von Doxil zum Verbrennen oder Stacheln oder anderen Beweisen, die auf die pervenöse Infiltration oder Extravasation hinweisen. Verwalten Sie bestätigte oder vermutete Extravasation wie folgt:

• Entfernen Sie die Nadel erst, bis Versuche unternommen werden, um extravasiertes Flüssigkeit zu abzusagen
• Spülen Sie die Linie nicht
• Vermeiden Sie es, Druck auf die Website auszuüben
• Wenden Sie Eis 4 -mal pro Tag für 3 Tage auf die Website auf die Stelle auf
• Wenn sich die Extravasation in einer Extremität befindet

Verfahren für ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung

Dexter is a cytotoxic drug. Follow applicable special hUndling Und disposal procedures. ¹ Wenn Doxil mit Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, waschen Sie sofort gründlich mit Seife und Wasser.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Dexter: doxorubicin HCl liposomal injection: single use vials contain 20 mg/10 mL Und 50 mg/25 mL doxorubicin HCl as a translucent red liposomal dispersion.

Lagerung und Handhabung

Dexter is a sterile translucent red liposomal dispersion in 10-ml or 30-ml glass single use vials.

Jede 10-ml-Fläschchen enthält 20 mg Doxorubicin HCl bei einer Konzentration von 2 mg/ml.

Jedes 30-ml-Fläschchen enthält 50 mg Doxorubicin HCl in einer Konzentration von 2 mg/ml.

Die folgenden einzeln kartonierten Fläschchen sind verfügbar:

Tabelle 14

Kühlschrankern Sie ungeöffnete Fläschchen von Doxil bei 2 °- 8 ° C (36 °- 46 ° F). NICHT einfrieren.

Dexter is a cytotoxic drug. Follow applicable special hUndling Und disposal procedures.

Referenzen

1. Gefährliche Medikamente OSHA https://www.osha.gov/sltc/hazardousedrugs/index.html

Hergestellt von: Tty Biopharm Company Limited Taoyuan City 32069 Taiwan oder GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A. Parma Italy. Hergestellt für: Janssen Products LP Horsham PA 19044

Nebenwirkungen für Doxil

Die folgenden nachteiligen Reaktionen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert.

• Kardiomyopathie [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Infusionsbezogene Reaktionen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Handfuß-Syndrom [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Sekundäre orale Neoplasmen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (> 20%), die mit Doxil beobachtet werden, sind Asthenie-Müdigkeitsfieber-Übelkeits-Stomatitis-Stomatitis, die Durchfall-Verstopfung der Verstopfung des Handfuß-Syndroms und der Neutropenie-Thrombozytopenie und Anämie erbricht.

Nebenwirkungen in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die beobachteten unerwünschten Reaktionsraten nicht direkt mit den Raten in anderen klinischen Studien verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.

Die Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Doxil bei 1310 Patienten wider, darunter: 239 Patienten mit Eierstockkrebs 753 Patienten mit AIDS-verwandtem Kaposi-Sarkom und 318 Patienten mit mehreren Myelomen.

Die folgenden Tabellen zeigen unerwünschte Reaktionen aus klinischen Studien mit Doxil mit einem Agenten bei Eierstockkrebs und AIDS-bezogenem Kaposi-Sarkom.

Patienten mit Eierstockkrebs

Die nachstehend beschriebenen Sicherheitsdaten stammen aus Studie 4, die 239 Patienten mit Eierstockkrebs umfassten, die alle 4 Wochen mit Doxil 50 mg/m für mindestens vier Kurse in einer randomisierten multizentrischen Open-Label-Studie behandelt wurden. In dieser Studie erhielten die Patienten Doxil für eine durchschnittliche Anzahl von 3,2 Monaten (Bereich 1 Tag bis 25,8 Monate). Das Durchschnittsalter der Patienten beträgt 60 Jahre (Bereich 27 bis 87) mit 91% kaukasisch 6% schwarz und 3% hispanisch oder anderer.

Tabelle 3 zeigt die hämatologischen Nebenwirkungen aus Versuch 4.

Tabelle 3: Hämatologische Nebenwirkungen in Versuch 4

Tabelle 4 zeigt die nicht-hematologischen Nebenwirkungen aus Versuch 4.

Tabelle 4: Nicht-hämatologische Nebenwirkungen in Versuch 4

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei Patienten mit Eierstockkrebs mit Dosen, die alle vier Wochen verabreicht wurden, beobachtet (Studie 4).

Inzidenz 1% bis 10%

Herz -Kreislauf: Vasodilatation Tachykardie Tiefe Thrombose Hypotonie Herzstillstand.

Verdauungs: orale Moniliasis Mund Ulzeration Ösophagitis Dysphagie Rektalblutung Ileus.

Hämatologisch und lymphatisch: Ecchymose.

Stoffwechsel und Ernährung: Dehydration Gewichtsverlust Hyperbilirubinämie Hypokaliämie Hyperkalzämie Hyponatriämie.

Nervös: Schläfrigkeit Schwindeldepression.

Atemweg: Rhinitis pneumonie Sinusitis Epistaxis.

Haut und Anhänge: Pruritus Hautverfärbung vesiculobulöse Hautausschlag makulopapuläre Hautausschlag Exfoliative Dermatitis Herpes Zoster Trockenhaut Herpes simplex Pilz Dermatitis Furunculosis Akne.

Besondere Sinne: Konjunktivitis Geschmack Perversion Trockene Augen.

Urin: Harnwegsinfektion Hämaturie Vaginalmoniliasis.

Patienten mit AIDS-bezogenem Kaposis Sarkom

Die beschriebenen Sicherheitsdaten basieren auf den Erfahrungen, die bei 753 Patienten mit AIDS-bezogenem Kaposi-Sarkom (KS), das in vier unkontrollierten Studien mit offenem Label untergebracht ist, mit Doxil in Dosen zwischen 10 und 40 mg/m² alle 2 bis 3 Wochen berichtet. Die Demografie der Bevölkerung betrug: Durchschnittliches Alter von 38,7 Jahren (Bereich 24-70); 99% männlich; 88% Kaukasischer 6% Hispanic 4% Schwarz und 2% Asiaten/Other/Unbekannt. Die Mehrheit der Patienten wurde alle 2 bis 3 Wochen mit 20 mg/m² Doxil mit einer mittleren Exposition von 4,2 Monaten (Bereich 1 Tag bis 26,6 Monate) behandelt. Die mittlere kumulative Dosis betrug 120 mg/m² (Bereich 3,3 bis 798,6 mg/m²); 3% erhielten kumulative Dosen von mehr als 450 mg/m².

Die Krankheitseigenschaften waren: 61% schlechtes Risiko für KS -Tumorbelastung 91% schlechtes Risiko für Immunsysteme und 47% schlechtes Risiko für systemische Erkrankungen; 36% waren ein schlechtes Risiko für alle drei Kategorien; Median CD4 zählen 21 Zellen/mm (51% weniger als 50 Zellen/mm³); mittlere absolute Neutrophilenzahl beim Studieneintrag ca. 3000 Zellen/mm³.

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Von den 693 Patienten mit gleichzeitigen Medikamenteninformationen waren 59% ein oder mehrere antiretrovirale Medikamente [35% Zidovudin (AZT) 21% Didanosin (DDI) 16% Zalcitabin (DDC) und 10% Stavudin (D4T)]; 85% erhielten PCP -Prophylaxe (54% Sulfamethoxazol/Trimethoprim); 85% erhielten Antimykotika -Medikamente (76% Fluconazol); 72% erhielten antivirale (56% Acyclovir 29% Ganciclovir und 16% Foscarnet) und 48% Patienten erhielten während ihres Behandlungsprogramms kolonigstimulierende Faktoren (Sargramostim/Filgrastim).

Nebenwirkungen führten zum Absetzen der Behandlung bei 5% der Patienten mit AIDS-bezogenem Kaposi-Sarkom und umfassten Myelosuppression kardiale Nebenwirkungen infusionsbedingte Reaktionen Toxoplasmose HFS Pneumonia cough/dyspneea-Erde-Neuritis-Progression eines Non-k-Tumor-Allergieges und unsprecher Unspaltungsgründe von unsprecher Unspezifikationen von unsprecher Unspezifikationen von unsprecher Unspezifikationsregen von unabhängigen Gründen von Non-k-Tumor-Allerie zu Penicillin und unsprecher Unsprachgründen von unabhängigen Gründen, die nicht zu Unspaltungsgründen von unsprecher Unspezifikationen von unsprecher Unspezifikationsregen von Unsprachungsgründen von Non-k-Tumor-Allerie zu Unabhängigkeit von unsprecher Gründe von unsprechendem Un spezifisch sind. Die Tabellen 5 und 6 fassen unerwünschte Reaktionen zusammen, die bei Patienten mit Doxil für AIDS-bezogene Kaposi-Sarkom in einer gepoolten Analyse der vier Studien berichtet wurden.

Tabelle 5: Hämatologische Nebenwirkungen bei Patienten mit AIDS-bezogenem Kaposi-Sarkom berichtet

Tabelle 6: Nicht-hämatologische Nebenwirkungen bei ≥ 5% der Patienten mit AIDS-bezogenem Kaposi-Sarkom berichtet

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden bei 705 Patienten mit AIDS-bezogenem Kaposi-Sarkom beobachtet.

Inzidenz 1% bis 5%

Körper als Ganzes: Kopfschmerzen back pain infection allergic reaction chills.

Herz -Kreislauf: Brustschmerz Hypotonie Tachykardie.

Haut: Herpes simplex -Ausschlag Juckreiz.

Verdauungs: Mund Ulzeration Anorexie Dysphagie.

Stoffwechsel und Ernährung: SGPT erhöht Gewichtsverlust Hyperbilirubinämie.

Andere: Dyspnoe Lungenentzündung Schwindel Schläuche.

Inzidenz von weniger als 1%

Körper als Ganzes: Sepsis Moniliasis Cryptococcosis.

Herz -Kreislauf: Thrombophlebitis Kardiomyopathiekalpitation Bündel Block Block Kongestive Herzinsuffizienz Herzstillstand Thrombose ventrikuläre Arrhythmie.

Verdauungs: Hepatitis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Dehydration.

Atemweg: Husten erhöht die Pharyngitis.

Haut und Anhänge: Makulopapulärausschlag Herpes Zoster.

Besondere Sinne: Geschmack Perversion Bindehautentzündung.

Patienten mit mehreren Myelom

Die beschriebenen Sicherheitsdaten stammen von 318 Patienten, die mit Doxil (30 mg/m²) behandelt wurden, die am Tag 4 nach Bortezomib (NULL,3 mg/m²) alle 3 Wochen an den Tagen 1 4 8 und 11) in einer randomisierten Open-Label-Multizentrums-Studie (Studie 6) an den Tagen 1 4 8 und 11) (Studie 6) verabreicht wurden. In dieser Studie wurden Patienten in der Doxil Bortezomib -Kombinationsgruppe für eine mittlere Anzahl von 4,5 Monaten (Bereich 21 Tage bis 13,5 Monate) behandelt. Die Bevölkerung war 28 bis 85 Jahre alt (Durchschnittsalter 61 Jahre) 58% männlicher 90% kaukasischer 6% Schwarz und 4% Asiaten und anderen. In Tabelle 7 sind unerwünschte Reaktionen aufgeführt, die bei 10% oder mehr der mit Doxil in Kombination mit Bortezomib behandelten Patienten für multiple Myelom angegeben wurden.

Tabelle 7: Häufigkeit von Behandlungsemerget-Nebenwirkungen bei ≥ 10% Patienten, die mit Doxil in Kombination mit Bortezomib behandelt wurden

Nachmarkterfahrung

Die folgenden zusätzlichen nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Doxil nach der Genehmigung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Muskuloskelett- und Bindegewebestörungen: Muskelkrämpfe

Atemweg Thoracic Und Mediastinal Disorders: Lungenembolie (in einigen Fällen tödlich)

Hämatologische Störungen: Sekundäre akute myelogene Leukämie

Haut- und subkutane Gewebeerkrankungen: Erythema Multiforme Stevens-Johnson-Syndrom Toxic epidermale Nekrolyse

Sekundäre orale Neoplasmen: [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln für Doxil

Mit Doxil wurden keine formalen Studien zur Wechselwirkung von Arzneimitteln durchgeführt.

Warnungen für Doxil

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Doxil

Kardiomyopathie

Doxorubicin HCl kann zu Myokardschäden führen, einschließlich akuter linksventrikulärer Versagen. Das Risiko einer Kardiomyopathie mit Doxorubicin HCl ist im Allgemeinen proportional zur kumulativen Exposition. Die Beziehung zwischen kumulativer Dosis -Dosis und dem Risiko einer Herztoxizität wurde nicht bestimmt.

In einer klinischen Studie an 250 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, die mit Doxil behandelt wurden, betrug das Risiko einer Kardiotoxizität 11%, wenn die kumulative Anthracyclin-Dosis zwischen 450 und 550 mg/m² lag. Die Kardiotoxizität wurde als Abnahme von> 20% bei der ruhenden linken ventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) aus dem Ausgangswert definiert, wobei LVEF im normalen Bereich blieb, oder eine Abnahme von LVEF von> 10% von LVEF gegenüber dem Ausgangswert, wobei LVEF geringer war als die institutionelle Untergrenze des Normalwerts. Zwei Prozent der Patienten entwickelten Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz ohne dokumentierte Beweise für eine Kardiotoxizität.

Bewerten Sie die linksventrikuläre Herzfunktion (z. B. Muga oder Echokardiogramm) vor Beginn der Doxil während der Behandlung, um akute Veränderungen nachzuweisen, und nach der Behandlung, um eine verzögerte Kardiotoxizität zu erkennen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Herz -Kreislauf -Erkrankungen nur dann, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung das Risiko überwiegt.

Infusionsbedingte Reaktionen

Ernsthafte und manchmal lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen, die durch ein oder mehrere der folgenden Symptome gekennzeichnet sind, können mit Doxil auftreten: Spülung von Atemnot und Kopfschmerzen in der Schmerzen in der Brust- und Rachenfieber-Tachykardie-Pruritus-Zyanose-Syncope-Bronchospasmen und der Hypotion. Die Mehrheit der infusionsbedingten Ereignisse trat während der ersten Infusion auf. Von 239 Patienten mit Ovarialkarzinom, die in der Studie mit Doxil behandelt wurden, erlebten 4 7% der Patienten eine akute infusionsbedingte Reaktionen, was zu einer Dosisunterbrechung führte. Alle traten während der nachfolgenden Zyklen während Zyklus 1 und keine auf. In mehreren Studien zur Doxil-Monotherapie einschließlich dieser und anderer Studien, in denen 760 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren teilnahmen, hatten 11% der Patienten infusionsbedingte Reaktionen.

Stellen Sie sicher, dass Medikamente zur Behandlung von infusionsbedingten Reaktionen und kardiopulmonalen Wiederbelebungsgeräten vor Beginn von Doxil sofort verwendet werden können. Initiieren Sie Doxil -Infusionen mit einer Geschwindigkeit von 1 mg/min und erhöht sich wie toleriert [siehe Dosierung und Verwaltung ]. In the event of an infusionrelated reaction temporarily stop the drug until resolution then resume at a reduced infusion rate. Discontinue Dexter infusion for serious or life-threatening infusion-related reactions.

Handfuß-Syndrom (HFS)

In Studie 4 betrug die Inzidenz von HFS 51% der Patienten im Doxil-Arm und 0,9% der Patienten im Topotecan-Arm, einschließlich 24% oder 4 Fällen von HFS bei Doxil-behandelten Patienten und ohne mit Topotecan behandelte Fälle von Doxil-behandelten Patienten. HFS oder andere Hauttoxizität erforderte die Abnahme von Doxil bei 4,2% der Patienten.

HFS wurde im Allgemeinen nach 2 oder 3 Behandlungszyklen beobachtet, kann jedoch früher auftreten. Verzögern Sie Doxil für die erste Episode von HFS 2 oder größer [siehe Dosierung und Verwaltung ]. Discontinue Dexter if HFS is severe Und debilitating.

Sekundäre orale Neoplasmen

Sekundäre orale Krebserkrankungen hauptsächlich Plattenepithelkarzinom wurden aus Erfahrung nach der Marketierung bei Patienten mit langfristiger (mehr als einem Jahr) Exposition gegenüber Doxil berichtet. Diese Malignitäten wurden sowohl während der Behandlung mit Doxil als auch bis zu 6 Jahren nach der letzten Dosis diagnostiziert. Untersuchen Sie die Patienten in regelmäßigen Abständen auf das Vorhandensein von oralem Ulzerationen oder mit mündlichen Beschwerden, die auf sekundäre Mundkrebs hinweisen können.

Die veränderte Verteilung der Pharmakokinetik und der bevorzugten Gewebeverteilung von liposomalem Doxorubicin, das zu einer verbesserten Hauttoxizität und Mukositis beiträgt, kann im Vergleich zu freiem Doxorubicin eine Rolle bei der Entwicklung oraler sekundärer Malignitäten mit langfristiger Verwendung spielen.

Embryofetaltoxizität

Basierend auf Tierdaten kann Doxil einen fetalen Schaden verursachen, wenn sie einer schwangeren Frau verabreicht werden. Bei Dosen war die empfohlene klinische Dosis Doxil ungefähr das 0,12 -fache embryotoxisch und bei Kaninchen abortifacient. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Beraten Sie Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials, während und 6 Monate nach der Behandlung mit Doxil eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Mutagenität oder Karzinogenitätsstudien wurden nicht mit Doxil durchgeführt in vitro Assays (Cho Cell V79 Hamster Cell Human Lymphoblast und SCE -Assays) und die vergeblich Maus -Mikronukleus -Assay. Die möglichen nachteiligen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit bei Tieren wurden nicht angemessen bewertet. Doxil führte bei Mäusen nach Verabreichung einer einzelnen Dosis von 36 mg/kg zu einer leichten bis mittelschweren Ovarial- und Hodenatrophie (etwa das 2 -fache der 50 mg/m² -Dosis mg/m²). Verringerte Hodengewichte und Hypospermie wurden bei Ratten nach Wiederholungsdosen von ≥ 0,25 mg/kg/Tag (etwa 0,03 -mal die 50 mg/m² große menschliche Dosis auf mg/m²) beobachtet, und diffusen Degeneration der Seminier -Tubuli und einer deutlichen Abnahme der Spermatogeneseds wurden bei Hunden, die bei Hunden mit 1 m² ausgezeichnet wurden. menschliche Dosis mg/m).

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf Befunden bei Tieren kann Doxil bei Verabreichung einer schwangeren Frau einen fetalen Schaden verursachen. In tierischen Fortpflanzungsstudien war Doxil bei Ratten embryotoxisch und abortifacient bei Kaninchen nach intravenöser Verabreichung während der Organogenese in Dosen ungefähr 0,12 -mal der empfohlenen klinischen Dosis [siehe Daten ]. There are no available human data informing the drug-associated risk. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Das Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen ist unbekannt. Das Hintergrundrisiko in der allgemeinen Bevölkerung schwerer Geburtsfehler beträgt jedoch 2-4% und bei Fehlgeburt 15-20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Daten

Tierdaten

Dexter was embryotoxic at doses of 1 mg/kg/day in rats Und was embryotoxic Und abortifacient at 0.5 mg/kg/day in rabbits (both doses are about 0.12 times the recommended dose of 50 mg/m² human dose on a mg/m² basis). Embryotoxicity was characterized by increased embryo-fetal deaths Und reduced live litter sizes.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es ist nicht bekannt, ob Doxil in der Muttermilch vorhanden ist. Weil viele Medikamente einschließlich Anthracyclines in Muttermilch und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei Säuglingen von Doxil während der Behandlung mit Doxil ausgeschieden werden.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Empfängnisverhütung

Frauen

Dexter can cause fetal harm when administered to a pregnant woman [sehen Verwendung in bestimmten Populationen ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during Und for 6 months after treatment with Dexter.

Männer

Dexter may damage spermatozoa Und testicular tissue resulting in possible genetic fetal abnormalities. Männer with female sexual partners of reproductive potential should use effective contraception during Und for 6 months after treatment with Dexter [sehen Nichtklinische Toxikologie ].

Unfruchtbarkeit

Frauen

Bei Frauen des Fortpflanzungspotentials kann Doxil Unfruchtbarkeit verursachen und zu Amenorrhoe führen. Vorzeitige Wechseljahre können mit Doxorubicin HCl auftreten. Die Wiederherstellung von Menstruation und Ovulation hängt mit dem Alter bei der Behandlung zusammen.

Männer

Dexter may result in oligospermia azoospermia Und permanent loss of fertility. Sperm counts have been reported to return to normal levels in some men. This may occur several years after the end of therapy [sehen Nichtklinische Toxikologie ].

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Doxil bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien von Doxil, die bei Patienten mit epithelialem Ovarialkarzinom (Studie 4) oder mit AIDS-verwandtem Kaposi-Sarkom (Studie 5) durchgeführt wurden, enthielten nicht eine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren, um festzustellen, ob sie unterschiedlich von jüngeren Probanden reagieren.

In Studie 6 von 318 Patienten, die mit Doxil in Kombination mit Bortezomib für multiple Myelom behandelt wurden, waren 37% ab 65 Jahren und 8% 75 Jahre oder älter. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.

Hepatische Beeinträchtigung

Die Pharmakokinetik von Doxil wurde bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung nicht angemessen bewertet. Doxorubicin wird größtenteils durch die Leber beseitigt. Reduzieren Sie Doxil für Serumbilirubin von 1,2 mg/dl oder höher.

Überdosierungsinformationen für Doxil

Eine akute Überdosierung mit Doxorubicin HCl führt zu einem erhöhten Risiko für schwere Mukositis -Leukopenie und Thrombozytopenie.

Kontraindikationen für Doxil

Dexter is contraindicated in patients who have a history of severe hypersensitivity reactions including anaphylaxis to doxorubicin HCl [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Klinische Pharmakologie for Doxil

Wirkungsmechanismus

Der Wirkstoff von Doxil ist Doxorubicin HCl. Es wird angenommen, dass der Wirkungsmechanismus von Doxorubicin HCL mit seiner Fähigkeit zusammenhängt, DNA zu binden und die Nukleinsäuresynthese zu hemmen. Zellstrukturstudien zeigten eine schnelle Zellpenetration und die perinukleäre Chromatin -Bindung eine schnelle Hemmung der mitotischen Aktivität und die Nukleinsäuresynthese und die Induktion der Mutagenese und Chromosomaberrationen.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter für das gesamte Doxorubicin nach einer einzigen Dosis von Doxil, die über 30 Minuten infundiert sind, sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: Pharmakokinetische Parameter des gesamten Doxorubicin von Doxil bei Patienten mit AIDS-bezogenem Kaposi-Sarkom

Dexter displayed linear pharmacokinetics over the range of 10 to 20 mg/m². Relative to Dexter doses at or below 20 mg/m² the pharmacokinetics of total doxorubicin following a 50 mg/m² Dexter dose are nonlinear. At this dose the elimination half-life of Dexter is longer Und the clearance lower compared to a 20 mg/m² dose.

Verteilung

Die direkte Messung von liposomalem Doxorubicin zeigt, dass mindestens 90% des verwendeten Arzneimittels (der verwendete Assay nicht weniger als 5-10% freies Doxorubicin quantifizieren kann) während des Kreislaufs liposomenverkapselt bleibt.

Im Gegensatz zu Doxorubicin, das ein großes Verteilungsvolumen (Bereich 700 bis 1100 l/m²) aufweist, deutet das kleine stationäre Verteilungsvolumen von liposomalem Doxorubicin darauf hin, dass Doxil weitgehend auf Gefäßflüssigkeit beschränkt ist. Doxorubicin wird verfügbar, nachdem die Liposomen extravasiert sind. Die Plasmaproteinbindung von Doxil wurde nicht bestimmt; Die Plasmaproteinbindung von Doxorubicin beträgt ungefähr 70%.

Stoffwechsel

Doxorubicinol Der Hauptmetabolit von Doxorubicin wurde in Konzentrationen von 0,8 bis 26,2 ng/ml im Plasma von Patienten, die 10 oder 20 mg/m² Doxil erhielten, nachgewiesen.

Beseitigung

Die Plasma -Clearance des gesamten Doxorubicin aus Doxil betrug 0,041 l/h/m² bei einer Dosis von 20 mg/m². Nach der Verabreichung von Doxorubicin HCl beträgt die Plasma -Clearance von Doxorubicin 24 bis 35 l/h/m².

Klinische Studien

Eierstockkrebs

Dexter was studied in three open-label single-arm clinical studies of 176 patients with metastatic ovarian cancer (Trials 1 2 Und 3). One hundred forty-five of these patients were refractory to both paclitaxel- Und platinum-based chemotherapy regimens defined as disease progression while on treatment or relapse within 6 months of completing treatment. Patients received Dexter at 50 mg/m² every 3 or 4 weeks for 3-6+ cycles in the absence of dose-limiting toxicity or disease progression.

Das durchschnittliche Alter bei der Diagnose lag zwischen 52 und 64 Jahren in den 3 Studien und der Bereich betrug 22 bis 85 Jahre. Die meisten Patienten hatten eine internationale Föderation von Geburtshelfern und Gynäkologen (Figo) Stadium III oder IV (zwischen 83% und 93%). Ungefähr ein Drittel der Patienten hatte drei oder mehr frühere Therapielinien (zwischen 22% und 33%).

Die primäre Ergebnismaßnahme wurde bestätigt, dass die Ansprechrate auf der Grundlage der Kriterien der Southwestern Oncology Group (SWOG) für Patienten sowohl für Paclitaxel- als auch für ein platinhaltiges Regime basiert. Die sekundären Wirksamkeitsparameter waren Zeit für die Reaktionsdauer von Reaktion und Zeit bis zum Fortschreiten.

Die Rücklaufquoten für die einzelnen Einzelarmversuche sind in Tabelle 9 unten angegeben.

Tabelle 9: Ansprechraten bei Patienten mit refraktärem Eierstockkreb

In einer gepoolten Analyse der Studien 1 bis 3 betrug die Rücklaufquote für alle Patienten, die mit Paclitaxel und Platinumagenten refraktisch waren, 13,8% (95% CI 8,1% bis 19,3%). Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 15,9 Wochen Die mediane Zeit bis zur Reaktion betrug 17,6 Wochen und die Reaktionsdauer 39,4 Wochen.

In Studie 4 wurden eine randomisierte multizentrische Open-Label-Studie bei 474 Patienten mit Epithel-Ovarialkarzinom nach Platinbasis-Chemotherapie-Patienten alle 4 Wochen (n = 239) oder Topotecan 1,5 mg/m² täglich alle 3 Wochen (n = 235) täglich entweder 50 mg/m² täglich 50 mg/m² erhalten. Die Patienten wurden nach Platinempfindlichkeit (Reaktion auf eine anfängliche Therapie auf Platinbasis und ein progressionsfreies Intervall von mehr als 6 Monaten Rabatt) und das Vorhandensein von sperrigen Erkrankungen (Tumormasse von mehr als 5 cm) geschichtet. Das primäre Ergebnismaß war Zeit bis zum Fortschreiten (TTP). Andere Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben und die objektive Rücklaufquote.

Von den 474 Patienten betrug das mittlere Alter bei der Diagnose 60 Jahre (Bereich 25 bis 87) 90% waren Figo Stadium III und IV; 46% waren platinempfindlich; und 45% hatten sperrige Erkrankungen.

Malediven mit kleinem Budget

Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied in der TTP zwischen den beiden Armen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 10 angegeben.

Tabelle 10: Ergebnisse der Wirksamkeitsanalysen*

AIDS-bezogenes Kaposis Sarkom

Dexter was studied in an open-label single-arm multicenter study at a dose of 20 mg/m² every 3 weeks until disease progression or unacceptable toxicity (Trial 5).

Daten is described for a cohort of 77 patients retrospectively identified as having disease progression on prior systemic combination chemotherapy (at least two cycles of a regimen containing at least two of three treatments: bleomycin vincristine or vinblastine or doxorubicin) or as being intolerant to such therapy. Forty-nine of the 77 (64%) patients had received prior doxorubicin HCl.

Die mittlere Zeit in der Studie betrug 5,1 Monate (Bereich 1 Tag bis 15 Monate). Die mediane kumulative Dosis von Doxil betrug 154 mg/m² (Bereich 20 bis 620 mg/m²). Unter den 77 Patienten betrug das Durchschnittsalter 38 Jahre (Bereich 24 bis 54); 87% waren kaukasische 5% hispanische 4% schwarze und 4% Asiaten/andere/Unbekannte; Die mediane CD4 -Anzahl betrug 10 Zellen/mm³; ACTG -Staging -Kriterien waren 78% schlechtes Risiko für eine Tumorbelastung 96% schlechtes Risiko für Immunsysteme und 58% schlechtes Risiko für systemische Erkrankungen zu Studienbeginn. und der mittlere Karnofsky -Statuswert betrug 74%. Alle Patienten hatten kutane oder subkutane Läsionen 40% ebenfalls orale Läsionen 26% Lungenläsionen und 14% hatten Läsionen des Magen/Darms.

Es wurden zwei Analysen der Tumorreaktion verwendet: eine basierend auf der Bewertung von Veränderungen der Läsionen der Untersucher auf der Grundlage modifizierter ACTG -Kriterien (partielle Reaktion definiert als keine neuen Läsionsstellen von Krankheiten oder Verschlechterungsödemen; Abflachung von ≥ 50% der zuvor erhöhten Läsionen oder der Fläche von Indikatorläsionen, die auf ≥ 50% abnehmen, und die Reaktion, die auf ≥ 50% abnimmt, und eine Reaktion, die mindestens 21 Tage dauerten, und nicht mehr 21 -Tage -Abgaben) und die Reaktion von ud bis mindestens 21 Tagen) und nicht mehr als 21 -Tage -Abtretungen) und nicht mehr als 21 -Tage -Abtretungen, die bis zumindest abhielten, und nicht mehr als 21 -Tage -Abträge, und nicht mehr 21 -Tage -Abträge, und nicht mehr 21 -Tage -Progressionen, die bis zu den zu agasischen Tagen dauerten, und nicht mehr als 21 -Tage -Progressionen) und die Reaktion von ud bis mindestens abhäufigen. Indikatorläsionen (partielle Reaktion definiert als Abflachung von ≥ 50% der zuvor erhöhten Indikatorläsionen oder zu> 50% Abnahme der Fläche von Indikatorläsionen und mindestens 21 Tage ohne vorherige Progression).

Von den 77 Patienten waren 34 für die Untersuchung der Forschungsbewertung bewertbar und 42 für die Bewertung der Indikatorläsion bewertbar; Analysen der Tumorantworten sind in Tabelle 11 gezeigt.

Tabelle 11: Reaktion bei Patienten mit refraktärem* AIDS-bezogenem Kaposi-Sarkom

Retrospektive Wirksamkeitsanalysen wurden in zwei Studien durchgeführt, in denen Untergruppen von Patienten mit Doxil mit einem Agenten erhielten und mindestens 60 Tage vor der Aufnahme eine stabile antiretrovirale Therapie hatten und bis eine Reaktion nachgewiesen wurde. In einer Studie hatten 7 von 17 (40%) Patienten eine dauerhafte Reaktion (mediane Dauer nicht erreicht, aber länger als 11,6 Monate). In der zweiten Studie zeigten 4 von 11 Patienten (40%) bei einer stabilen antiretroviralen Therapie dauerhafte Reaktionen.

Multiples Myelom

Die Wirksamkeit von Doxil in Kombination mit Bortezomib wurde in Studie 6 eine randomisierte OpenLabel -internationale multizentrische Studie an 646 Patienten bewertet, die zuvor Bortezomib nicht erhalten hatten und deren Krankheit während oder mindestens eine frühere Therapie voranschreitte. Die Patienten wurden randomisiert (1: 1), um entweder Doxil (30 mg/m²) am Tag 4 nach Bortezomib (NULL,3 mg/m IV an den Tagen 1 4 8 und 11) oder Bortezomib alle 3 Wochen für bis zu 8 Zyklen oder bis zur Fortschreitung oder nicht akzeptabler Giftheit von Krankheiten zu erhalten. Patienten, die eine Reaktion aufrechterhalten hatten, durften eine weitere Behandlung erhalten. Die mittlere Anzahl von Zyklen in jedem Behandlungsarm betrug 5 (Bereich 1-18).

Die Basis -Demografie und die klinischen Merkmale der Patienten mit mehreren Myelom waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich (Tabelle 12).

Tabelle 12: Zusammenfassung der Merkmale des Basis von Patienten und Krankheiten

Das primäre Ergebnismaß war Zeit bis zum Fortschreiten (TTP). TTP wurde als Zeit von Randomisierung bis zum ersten Auftreten einer fortschreitenden Erkrankung oder des Todes aufgrund einer fortschreitenden Erkrankung definiert. Der Kombinationsarm zeigte eine signifikante Verbesserung der TTP. Da das vorgegebene Hauptziel an den Interim -Analyse -Patienten in der Bortezomib -Monotherapiegruppe erreicht wurde, durften dann die Doxil Bortezomib -Kombination erhalten. Die Wirksamkeitsergebnisse sind wie in Tabelle 13 und Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 13: Wirksamkeit von Doxil in Kombination mit Bortezomib bei der Behandlung von Patienten mit mehreren Myelomen

Abbildung 1: Zeit bis zur Progression Kaplan-Meier-Kurve

Abschließend waren 78% der Probanden in der Doxil- und Bortezomib -Kombinationstherapiegruppe und 80% der Probanden in der Bortezomib -Monotherapiegruppe nach einem mittleren Nachfolger von 8,6 Jahren gestorben. Das mittlere Überleben betrug 33 Monate in der Kombinationstherapiegruppe von Doxil und Bortezomib und 31 Monate in der Bortezomib -Monotherapiegruppe. Bei der endgültigen Analyse wurde kein Unterschied im Gesamtüberleben beobachtet [HR für Doxil Bortezomib gegen Bortezomib = 0,96 (95% CI 0,80 1,14)].

Achtundsiebzig Prozent der Probanden in der Kombinationstherapiegruppe von Doxil und Bortezomib und 80% der Probanden in der Bortezomib-Monotherapiegruppe hatten eine anschließende Therapie erhalten.

Patienteninformationen für Doxil

Kardiomyopathie

Raten Sie den Patienten, sich an ihren Gesundheitsdienstleister zu wenden, wenn sie Symptome einer Herzinsuffizienz entwickeln [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Infusionsbedingte Reaktionen

Beraten Sie den Patienten über die Symptome von infusionsbezogenen Reaktionen und um sofortige medizinische Hilfe zu suchen, wenn sie eines dieser Symptome entwickeln [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Myelosuppression

Raten Sie den Patienten, sich an ihren Gesundheitsdienstleister zu wenden, um ein neues Beginn oder Symptome einer Infektion zu begangen.

Hand-Fuß-Syndrom

Raten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister zu benachrichtigen, wenn sie kribbeln oder rötliche Rötungen leiden, die störende Schwellungen kleiner Blasen oder kleinen Wunden am Handflächen oder Sohlen ihrer Füße (Symptome des Handfuß-Syndroms) [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Stomatitis

Raten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister zu benachrichtigen, wenn sie schmerzhafte Rötungen oder Wunden im Mund (Symptome einer Stomatitis) entwickeln.

Embryofetaltoxizität

Beraten Sie Frauen über das Fortpflanzungspotential des potenziellen Risikos für einen Fötus und informieren Sie ihren Gesundheitsdienstleister mit einer bekannten oder vermuteten Schwangerschaft [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Beraten Sie Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials, während und 6 Monate nach der Behandlung mit Doxil eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillzeit

Raten Sie Frauen, während der Behandlung mit Doxil nicht zu stillen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Unfruchtbarkeit

Beraten Verwendung in bestimmten Populationen ].

Verfärbung von Urin- und Körperflüssigkeiten

Informieren die Patienten, dass nach der Verabreichung von Doxil eine rot-orangefarbene Farbe am Urin und andere Körperflüssigkeiten beobachtet werden kann. Diese ungiftige Reaktion ist auf die Farbe des Produkts zurückzuführen und löst sich auf, wenn das Arzneimittel aus dem Körper eliminiert wird.