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Beschreibung für Eldepryl

Eldepryl (Selegilinhydrochlorid) ist ein leavorotatorisches Acetylen -Derivat von Phenethylamin. Es wird in der klinischen und pharmakologischen Literatur häufig als L-Deprenyl bezeichnet.

Der chemische Name lautet: (r)-(-)-N2-Dimethyl-N-2-Propyylphenethylaminhydrochlorid. Es ist ein weißes bis nahes weißes kristallines Pulver, das in Wasserchloroform und Methanol frei löslich ist und ein Molekulargewicht von 223,75 hat. Die strukturelle Formel lautet wie folgt:

Jede Aqua -blaue Kapsel ist eine Band, die mit dem Somerset -Logo auf der Kappe und 'Eldepryl (Selegilin HCl) 5 mg' am Körper gedruckt ist. Jede Kapsel enthält 5 mg Selegilinhydrochlorid. Inaktive Inhaltsstoffe sind Zitronensäure -Lactose -Magnesiumstearat und mikrokristalline Cellulose.

Verwendung für Eldepryl

Eldepryl (Selegilin HCL) wird als Ergänzung bei der Behandlung von Parkinson -Patienten angezeigt, die mit Levodopa/Carbidopa behandelt werden, die eine Verschlechterung der Qualität ihrer Reaktion auf diese Therapie aufweisen. Aus kontrollierten Studien gibt es keine Hinweise darauf, dass Selegilin aufgrund einer gleichzeitigen Levodopa -Therapie eine positive Wirkung hat.

In randomisierten kontrollierten klinischen Untersuchungen wurden Beweise für diese Behauptung erhalten, die die Auswirkungen von zugesetztem Selegilin oder Placebo bei Patienten, die Levodopa/Carbidopa erhielten, verglichen. Selegilin war Placebo bei allen drei angewandten Haupt-Ergebnismaßnahmen signifikant überlegen: Veränderung von der Ausgangswert in der täglichen Levodopa/Carbidopa-Dosis die Menge an Zeit- und Patienten-Selbstbewertung des Behandlungserfolgs. Die vorteilhaften Wirkungen wurden auch auf andere Erfolgsmaße des Behandlungserfolgs beobachtet (z. B. Maßnahmen des reduzierten Ende der Dosis -Akinesia verringerten Tremor und Sialorrhoe verbesserte die Sprach- und Verbesserungsfähigkeit und eine verbesserte Gesamtbehinderung, wie durch Gehen und Vergleich mit dem vorherigen Zustand bewertet).

Dosierung für Eldepryl

Eldepryl (Selegilin HCL) dient zur Verabreichung von Parkinson -Patienten, die eine Levodopa/Carbidopa -Therapie erhalten, die eine sich verschlechternde Reaktion auf diese Behandlung nachweisen. Das empfohlene Regime für die Verabreichung von Eldepryl (Selegilin HCL) ist 10 mg pro Tag als geteilte Dosen von jeweils 5 mg bei Frühstück und Mittagessen verabreicht. Es gibt keine Hinweise darauf, dass durch die Verabreichung höherer Dosen zusätzlicher Nutzen erzielt wird. Darüber hinaus sollten normalerweise höhere Dosen aufgrund des erhöhten Risikos für Nebenwirkungen vermieden werden.

Nach zwei bis drei Tagen der Selegilinbehandlung kann ein Versuch unternommen werden, die Dosis von Levodopa/Carbidopa zu verringern. Eine Reduzierung von 10 bis 30% wurde mit dem typischen Teilnehmer der inländischen placebokontrollierten Studien erreicht, die der Selegilin -Behandlung zugeordnet wurden. Eine weitere Reduzierung von Levodopa/Carbidopa kann während der fortgesetzten Selegilin -Therapie möglich sein.

Wie geliefert

Eldepryl (Selegilin -HCl) -Kapseln sind erhältlich, die 5 mg Selegilinhydrochlorid enthalten. Jede Aqua -blaue Kapsel ist eine Band, die mit dem Somerset -Logo auf der Kappe und 'Eldepryl (Selegilin HCl) 5 mg' am Körper gedruckt ist.

Sie sind erhältlich als:

NDC 39506-022-60 Flaschen mit 60 Kapseln.
NDC 39506-022-30 Flaschen mit 300 Kapseln.

Auf der kontrollierten Raumtemperatur 59 ° bis 86 ° F (15 ° bis 30 ° C) lagern.

Somerset Pharmaceuticals Inc. Tampa FL 33607. Literatur ausgestellt Juli 1998. FDA Rev. Datum: 15.02.2001

Nebenwirkungen for Eldepryl

Einführung

Die Anzahl der Patienten, die Selegilin in prospektiv überwachten Vormarktstudien erhalten haben, ist begrenzt. Während andere Informationsquellen über die Verwendung von Selegilin verfügbar sind (z. B. Literaturberichte ausländische Nachmarktberichte usw.), liefern sie nicht die Art von Informationen, die erforderlich sind, um die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen abzuschätzen. Daher kann die Inzidenzzahlen für unerwünschte Reaktionen, die mit der Verwendung von Selegilin verbunden sind, nicht bereitgestellt werden. Viele der unerwünschten Reaktionen wurden auch als Symptome eines Dopaminüberschusses berichtet.

Darüber hinaus kann die Bedeutung und Schwere verschiedener Reaktionen häufig nicht ermittelt werden. Ein Index von relativer Bedeutung ist jedoch, ob eine Reaktion das Absetzen der Behandlung verursacht hat oder nicht. In prospektiven Vormarktstudien führten die folgenden Ereignisse in abnehmender Häufigkeit der Häufigkeit zum Absetzen der Behandlung mit Selegilin: Übelkeit Halluzinationen Verwirrung Depression Verlust des Gleichgewichts Inomnia orthostatische Hypotonie erhöhte die ähnlichen unfreiwilligen Bewegungen Agitation Arrhythhmia Bradykinesie Chore-Diskussions-Hypertension Neu oder erhöhte Angi-und erhöhte und erhöhte Angi-Pektor-Pektor-Synchronisation. Ereignisse, die nur einmal als Ursache für Absetzen gemeldet wurden, sind Knöchel Ödeme Angst verbrennen

Die Erfahrung mit Eldepryl (Selegilin HCl), die in parallel placebokontrollierten randomisierten Studien erhalten wurde, liefert nur eine begrenzte Grundlage für Schätzungen der unerwünschten Reaktionsraten. Die folgenden Reaktionen, die bei den 49 Patienten, die Selegilin zugeordnet waren, mit einer größeren Häufigkeit auftraten als die 50 Patienten, die in der einzigen parallelen placebokontrollierten Studie zugewiesen wurden, die bei Patienten mit Parkinson -Krankheit durchgeführt wurden, sind in der folgenden Tabelle gezeigt. Keine dieser nachteiligen Reaktionen führte zu einem Absetzen der Behandlung.

Inzidenz von nachteiligen Erfahrungen mit Behandlungen in der placebokontrollierten klinischen Studie

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In allen prospektiv überwachten klinischen Untersuchungen, bei denen ungefähr 920 Patienten eingeschrieben sind, wurden die folgenden unerwünschten Ereignisse berichtet, die durch das Körpersystem klassifiziert wurden.

Zentralnervensystem

Motor/Koordination/Extrapyramiden

Erhöhter Tremor -Chorea -Verlust des Gleichgewichts Unruhe Blepharospasmus erhöhte Bradykinesie -Gesichtsgrimasse, die schwere Beinmuskulatur zuckt

Psychischer Status/Verhalten/psychiatrisch

Halluzinationen Schwindel Verwirrung Angst Depression Schläfrigkeit Verhalten/Stimmungswechsel Träume/Albträume Müdigkeit Wahnvorstellungen Desorientierung Leuchtding beeinträchtigt Gedächtnis* Erhöhte Energie* transientes hohes Gefühl Lethargie/Unwohlsein Apathie Overstimulation Schwindel Persönlichkeit Veränderung Schlafstörungen Rastanteils Schwäche vorübergehend Reizbarkeit.

Schmerz/verändertes Gefühl

Kopfschmerzen Rückenschmerzen Bein Schmerzen Tinnitus Migräne Supraorbital Schmerz Hals Verbrennung verallgemeinerter Schalter Taubheit von Zehen/Fingern Geschmacksstörung.

Autonomisches Nervensystem

Trockener Mund blurred vision sexual dysfunction.

Herz -Kreislauf

Orthostatische Hypotonie Hypertonie Arrhythmie -Palpitationen Neue oder erhöhte Angina pectoris hypotonie Tachykardie periphere Ödeme Sinus Bradykardie -Synkope.

Magen -Darm

Brechreiz/Erbrechen Verstopfung weight loss anorexia poor appetite dysphagia Durchfall Sodbrennen rectal bleeding bruxism* Gastrointestinal bleeding (exacerbation of preexisting ulcer disease).

Genitourinary/Gynäkologisch/endokrin

Langsames Urin transienter Anorgasmia* Nocturia Prostata -Hypertrophie -Zögern im Urin im Urin im Urin verringerte die Häufigkeit von Harnhäufigkeiten im Penis.

Haut und Anhänge

Erhöhte schwitzende Diaphorese -Gesichtsbehaarungshaarverlust -Hämatom -Hautematom -Photosensitivität.

Verschiedenes

Asthma -Diplopia -Atemnot -Sprache betroffen.

Nachmarktberichte

Die folgenden Erfahrungen wurden in spontanen Nachmarktberichten beschrieben. Diese Berichte liefern nicht ausreichende Informationen, um eine klare kausale Beziehung zur Verwendung von Eldepryl (Selegilin HCL) herzustellen.

ZNS

Anfall bei dialyzierten chronischen Nierenversagenspatienten bei gleichzeitigen Medikamenten.

* zeigt Ereignisse an, die nur in Dosen von mehr als 10 mg/Tag gemeldet wurden.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Eldepryl

Bei einigen Patienten, die die Kombination von Selegilin und Meperidin erhielten, wurde über das Auftreten einer schweren Starrheit von Stupor -Muskeln und erhöhten Temperaturen berichtet. Die Symptome lösen sich normalerweise über Tage, an denen die Kombination eingestellt wird. Dies ist typisch für die Interaktion von Meperidin und Maois. Andere schwerwiegende Reaktionen (einschließlich schwerer Agitationshalluzinationen und Tod) wurden bei Patienten, die diese Kombination erhalten, berichtet (siehe Kontraindikationen ). Bei Patienten, die die Kombination von trizyklischen Antidepressiva und Eldepryl (Selegilin HCL) und selektiven Serotonin -Wiederaufnahmehemmern und Eldepryl erhielten, wurde auch über eine schwerwiegende Toxizität berichtet, die die Kombination von trizyklischen Antidepressiva und Eldepryl (Selegilin -HCl) und selektiven Serotonin -Wiederaufnahmehemmer erhielten. (Sehen Warnungen für Details. ) Ein Fall einer hypertensiven Krise wurde bei einem Patienten berichtet, der die empfohlenen Dosen von Selegilin und ein sympathomimetisches Medikament (Ephedrin) einnahm.

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Warnungen for Eldepryl

Selegilin sollte nicht bei täglichen Dosen verwendet werden, die die empfohlenen (10 mg/Tag) überschreiten, da die mit einer nicht selektiven Hemmung von MAO verbundenen Risiken verbunden sind. (Sehen Klinische Pharmakologie .))

Die Selektivität von Selegilin für MAO B ist möglicherweise selbst bei der empfohlenen täglichen Dosis von 10 mg pro Tag nicht absolut. Bei Patienten, die die empfohlene tägliche Dosis von Selegilin einnehmen, wurden seltene Fälle von hypertensiven Reaktionen im Zusammenhang mit der Aufnahme von tyraminhaltigen Lebensmitteln berichtet. Die Selektivität wird mit zunehmenden täglichen Dosen weiter verringert. Die genaue Dosis, bei der Selegilin zu einem nicht selektiven Inhibitor aller MAO wird, ist unbekannt, kann aber im Bereich von 30 bis 40 mg pro Tag liegen.

Eine mit Hyperpyrexie und Tod im Zusammenhang mit Hyperpyrexie und Tod wurde mit der Kombination von trizyklischen Antidepressiva und nicht-selektiven Maois (Nardil Parnate) berichtet. Eine ähnliche Reaktion wurde für einen Patienten auf Amitriptylin und Eldepryl (Selegilin HCl) berichtet. Ein anderer Patient, der Produkte erhielt, und Eldepryl (Selegilin HCL) entwickelten Tremors Agitation und Unruhe, gefolgt von Nichtreagness und Tod zwei Wochen nach der hinzugefügten Hinzufügung von Eldepryl (Selegiline HCL). Verwandte unerwünschte Ereignisse, einschließlich Hypertonie -Synkope Asystol -Diaphorese -Anfälle im Verhalten und des psychischen Status und der Muskelsteifigkeit, wurden auch bei einigen Patienten berichtet, die Eldepryl (Selegilin HCL) und verschiedene trizyklische Antidepressiva erhielten.

Ernsthafte tödliche Reaktionen mit Anzeichen und Symptomen, zu denen die autonome Instabilität von Hyperthermie -Starrheit myoklonus mit schnellen Schwankungen der Vitalfunktionen und Änderungen des psychischen Status gehören können, die extreme Agitation zu Delirium und Coma -Patienten umfassen, die eine Kombination aus Fluoxetinhydrochlorid (Prozac) und nicht -selektiven Maoen erhalten. Ähnliche Anzeichen wurden bei einigen Patienten über die Kombination von Eldepryl (Selegilin HCl) (10 mg pro Tag) und selektiven Serotonin -Wiederaufnahmehemmer wie Fluoxetin -Sertralin und Paroxetin berichtet.

Da die Mechanismen dieser Reaktionen nicht vollständig verstanden sind, erscheint es im Allgemeinen umsichtig, diese Kombination von Eldepryl (Selegilin HCl) und trizyklischen Antidepressiva sowie Eldepryl (Selegilin -HCl) und selektive Serotonin -Wiederaufnahmehemmer zu vermeiden. Mindestens 14 Tage sollten zwischen der Abnahme von Eldepryl (Selegilin HCl) und der Initiierung der Behandlung mit einem trizyklischen Antidepressivum oder selektiven Serotonin -Wiederaufnahmehemmer führen. Aufgrund der langen Halbwertszeiten von Fluoxetin und seines aktiven Metaboliten sollten mindestens fünf Wochen (möglicherweise länger, insbesondere wenn Fluoxetin chronisch und/oder bei höheren Dosen verschrieben wurde) zwischen der Abnahme von Fluoxetin und der Initiierung der Behandlung mit Eldepryl (Selegilin HCL) verweist.

Vorsichtsmaßnahmen for Eldepryl

Allgemein

Bei einigen Patienten, die Selegilin verabreicht haben, können eine Verschlimmerung von Levodopa-assoziierten Nebenwirkungen auftreten, die vermutlich auf die erhöhten Mengen an Dopaminreaktion mit superempfindlichen postsynaptischen Rezeptoren sind. Diese Effekte können häufig durch Reduzierung der Dosis von Levodopa/Carbidopa um ca. 10 bis 30%gemindert werden.

Die Entscheidung, Selegilin zu verschreiben, sollte berücksichtigen, dass das MAO -System von Enzymen komplex und unvollständig verstanden ist und nur eine begrenzte Menge an sorgfältig dokumentierten klinischen Erfahrungen mit Selegilin gibt. Folglich wurde das gesamte Spektrum möglicher Reaktionen auf Selegilin möglicherweise nicht bei der Vormarketierung des Arzneimittels beobachtet. Es ist daher ratsam, die Patienten genau auf atypische Reaktionen zu beobachten.

Labortests: Für die Behandlung von Patienten auf Eldepryl (Selegilin HCL) werden keine spezifischen Labortests als wesentlich eingestuft. Die regelmäßige Routinebewertung aller Patienten ist jedoch angemessen.

Karzinogenese -Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die Bewertung des krebserzeugenden Potentials von Selegilin bei Mäusen und Ratten dauert an.

Selegilin induzierte keine Mutationen oder chromosomalen Schäden, wenn sie im bakteriellen Mutationsassay in Salmonella typhimurium und in einem getestet wurden vergeblich Chromosomal -Aberrationstest. Während diese Studien eine gewisse Bestätigung liefern, dass Selegilin nicht mutagen oder klastogen ist, sind sie aufgrund methodischer Einschränkungen nicht endgültig. Kein definitiv in vitro Chromosomalaberration oder in vitro Es wurden Assays mit Säugetiergenmutation durchgeführt.

Die Wirkung von Selegilin auf die Fruchtbarkeit wurde nicht angemessen bewertet.

Schwangerschaft

Schwangerschaft Category C: In einer Untersuchung der Embryo-Fetal-Entwicklung bei Sprague-Dawley-Ratten bei oralen Dosen von 4 12 und 36 mg/kg oder 4 12 und 35-fach die humane therapeutische Dosis auf einer mg/m wurden keine teratogenen Effekte beobachtet ² Basis. In einer Untersuchung der Embryo-Fetalentwicklung in neuen Kaninchen mit Embryo-Fetal in neuseeländischen weißen Kaninchen in oralen Dosen von 5 25 und 50 mg/kg oder 10 48 und 95-fach die humane therapeutische Dosis auf einer mg/m wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet ² Basis; In dieser Studie war die Anzahl der in den beiden höheren Dosen hergestellten Würfen jedoch weniger als empfohlen, um das teratogene Potential zu bewerten. In der Rattenstudie gab es eine Abnahme des fetalen Körpergewichts bei der höchsten getesteten Dosis. In der Kaninchenstudie erhöht sich die Gesamtresorptionen und % nach dem Implantationsverlust und eine Abnahme der Anzahl lebender Feten pro Damm bei der höchsten getesteten Dosis. In einer peri- und postnatalen Entwicklungsstudie an Sprague-Dawley-Ratten (orale Dosen von 4 16 und 64 mg/kg oder 4 15 und 62-mal die menschliche therapeutische Dosis auf einem mg/m ² Basis) Eine Erhöhung der Anzahl der Totgeburten und Abnahmen der Anzahl der Welpen pro Damm -Puppenüberleben und dem Körpergewicht (bei der Geburt und während der gesamten Laktationsperiode) wurden bei den beiden höchsten Dosen beobachtet. Bei der höchsten getesteten Dosis überlebten keine Welpen lebend bis zum 4. Tag nach der Geburt. Die postnatale Entwicklung bei der höchsten Dosis, die in Dämmen getestet wurde, konnten aufgrund des Mangels an überlebenden Welpen nicht bewertet werden. Die reproduktive Leistung der unbehandelten Nachkommen wurde nicht bewertet.

Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Selegilin sollte nur während der Schwangerschaft verwendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Pflegemütter

Es ist nicht bekannt, ob Selegilinhydrochlorid in Muttermilch ausgeschieden ist. Da viele Medikamente in der Berücksichtigung der Muttermilch ausgeschieden werden, sollte der Einsatz aller bis auf absolut wesentlichen Arzneimittelbehandlungen bei stillenden Frauen eingestellt werden.

Pädiatrische Verwendung

Die Auswirkungen von Selegilinhydrochlorid bei Kindern wurden nicht bewertet.

Überdosierungsinformationen für Eldepryll

Selegilin

Über klinisch signifikante Überdosierungen mit Eldepryl (Selegiline HCL) sind keine spezifischen Informationen verfügbar. Die Erfahrung, die während der Entwicklung von Selegilin gewonnen wurde, zeigt jedoch, dass einige Personen, die Dosen von 600 mg DL-Selegilin ausgesetzt waren, schwere Hypotonie und psychomotorische Agitation erlitten haben.

Da die selektive Hemmung von MAO B durch Selegilinhydrochlorid nur in Dosen im Bereich erreicht wird, das für die Behandlung der Parkinson-Krankheit (z. B. 10 mg/Tag) überdosierte, verursachen Überdosierungen wahrscheinlich eine signifikante Hemmung von beiden Mao A und MAO B. Folgen der Anzeichen und Symptome von Overdose-May-Beobachtungen, die mit marktfizierten MAO-Inhibitoren beobachtet wurden. Tranylcypromin (Parnate) Isocarboxazid (Marplanan) und Phenelzin (Nardil)].

Überdosis mit nicht selektiver MAO-Hemmung

NOTIZ: Dieser Abschnitt wird als Referenz bereitgestellt. Es beschreibt keine Ereignisse, die tatsächlich mit Selegilin in Überdosis beobachtet wurden.

Charakteristischerweise treten möglicherweise Anzeichen und Symptome einer nicht selektiven Maoi-Überdosierung nicht sofort auf. Verzögerungen von bis zu 12 Stunden zwischen der Einnahme des Arzneimittels und dem Auftreten von Anzeichen können auftreten. Wichtig ist, dass die Spitzenintensität des Syndroms nach der Überdosis nicht mehr für einen Tag erreicht wird. Der Tod wurde nach Überdosierung berichtet. Daher wird ein sofortiger Krankenhausaufenthalt mit kontinuierlicher Patientenbeobachtung und -überwachung für einen Zeitraum von mindestens zwei Tagen nach Einnahme solcher Arzneimittel in Überdosierung stark empfohlen.

Das klinische Bild von Maoi Überdosierung variiert erheblich; Seine Schwere kann eine Funktion der Menge des konsumierten Arzneimittels sein. Die Zentralnervis- und Herz -Kreislauf -Systeme sind prominent beteiligt.

Anzeichen und Symptome einer Überdosierung können allein oder in Kombination Folgendes sein: Schläfrigkeit Schwindel in der Reizbarkeit Hyperaktivität Agitation Starke Kopfschmerz Halluzinationen Trismus opisthotonos Krämpfe und Koma; Schnelle und unregelmäßige Pulshypertonie -Hypotonie und Gefäßkollaps; Vorkordiale Schmerzdepression und Versagen Hyperpyrexie -Diaphorese und kühle, feuchte Haut.

Behandlungsvorschläge für Überdosierung

NOTIZ: Because there is no recorded experience with selegiline overdose the following suggestions are offered based upon the assumption that selegiline overdose may be modeled by non-selective MAOI poisoning. In any case up-to-date information about the treatment of overdose can often be obtained from a certified Regional Poison Control Center. Telephone numbers of certified Poison Control Centers are listed in the Physicians' Desk Reference (PDR).

Die Behandlung der Überdosierung mit nicht selektiven Maois ist symptomatisch und unterstützend. Die Induktion von Erbrechen oder Magenspülung mit der Einbindung der Holzkohleschlammung kann bei der frühzeitigen Vergiftung hilfreich sein, vorausgesetzt, der Atemweg wurde vor Aspiration geschützt. Anzeichen und Symptome der Stimulation des Zentralnervensystems einschließlich Krämpfe sollten mit Diazepam behandelt werden, die langsam intravenös verabreicht werden. Phenothiazinderivate und Stimulanzien des Zentralnervensystems sollten vermieden werden. Hypotonie und Gefäßkollaps sollten mit intravenösen Flüssigkeiten und bei Bedarfs Blutdrucktitration mit einer intravenösen Infusion eines verdünnten Pressormittels behandelt werden. Es ist zu beachten, dass adrenerge Mittel zu einer deutlich erhöhten Pressorenreaktion führen können.

Die Atmung sollte durch geeignete Maßnahmen, einschließlich der Behandlung der Atemwegsnutzung von zusätzlichen Sauerstoff und mechanischen Beatmungsunterstützung, nach Bedarf unterstützt werden.

Die Körpertemperatur sollte genau überwacht werden. Intensives Management von Hyperpyrexie kann erforderlich sein. Die Aufrechterhaltung des Flüssigkeits- und Elektrolytbilanzs ist unerlässlich.

Kontraindikationen für Eldepryl

Eldepryl (Selegilin HCL) ist bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen dieses Medikament kontraindiziert.

Eldepryl (Selegilin HCL) ist für die Verwendung mit Meperidin (Demerol kontraindiziert Wechselwirkungen mit Arzneimitteln . )

Klinische Pharmakologie for Eldepryl

Die Mechanismen, die die vorteilhafte Zusatzwirkung von Selegilin bei der Behandlung der Parkinson -Krankheit ausmachen, sind nicht vollständig verstanden. Die Hemmung der Monoaminoxidase -Typ -B -Aktivität wird allgemein als primär angesehen. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass Selegilin durch andere Mechanismen wirken kann, um die dopaminerge Aktivität zu erhöhen.

Selegilin is best known as an irreversible inhibitor of monoamine oxidase (MAO) an intracellular enzyme associated with the outer membrane of mitochondria. Selegilin inhibits MAO by acting as a 'suicide' substrate for the enzyme; that is it is converted by MAO to an active moiety which combines irreversibly with the active site Und/or the enzyme's essential FAD cofactor. Because selegiline has greater affinity for type B rather than for type A active sites it can serve as a selective inhibitor of MAO type B if it is administered at the recommended dose.

MAOs sind weithin im gesamten Körper verteilt; Ihre Konzentration ist besonders hoch in Darm und Gehirn der Leber -Nierenmagen. MAOs werden derzeit in zwei Typen A und B unter klassifiziert, die sich in ihrer Substratspezifität und Gewebeverteilung unterscheiden. Beim Menschen ist Darm MAO überwiegend Typ ein, während das meiste davon im Gehirn Typ B. ist

In ZNS -Neuronen spielt Mao eine wichtige Rolle im Katabolismus von Katecholaminen ( Dopamin Noradrenalin und Adrenalin) und Serotonin. MAOs sind auch wichtig für den Katabolismus verschiedener exogener Amine in einer Vielzahl von Lebensmitteln und Medikamenten. MAO im GI-Trakt und in der Leber (hauptsächlich Typ A) wird beispielsweise angenommen, dass sie einen wichtigen Schutz vor exogenen Aminen (z. B. Tyramin) bietet, die die Kapazität aufweisen, wenn sie intakt absorbiert werden, um eine hypertensive Krise die sogenannte Käsereaktion zu verursachen. (Wenn große Mengen bestimmter exogener Amine Zugang zur systemischen Kreislauf erhalten - z. B. aus fermentierten Käse Rotwein Hering Over -the -Counter -Husten-/Erkältungsmedikamenten usw. - werden sie von adrenergen Neuronen aufgenommen und verdrängen Noradropine-

Theoretisch sollte die mit Selegilin mit Selegilin in einer Dosis von 10 mg pro Tag behandelten Patienten in der Theorie nicht in der Lage sein, Medikamente mit pharmakologisch aktiven Aminen einzunehmen und Tyramin-haltige Lebensmittel ohne Risiko einer unkontrollierten Hypertonie zu verbrauchen. Obwohl selten einige Berichte über hypertensive Reaktionen bei Patienten aufgetreten sind, die Eldepryl (Selegilin HCL) in der empfohlenen Dosis mit Tyramin-haltigen Lebensmitteln erhielten. Zusätzlich wurde ein Fall einer hypertensiven Krise bei einem Patienten berichtet, der die empfohlene Dosis von Selegilin und ein sympathomimetisches Medikament Ephedrin einnahm. Die Pathophysiologie der „Käsereaktion“ ist kompliziert und zusätzlich zu ihrer Fähigkeit, Mao B selektiv selegilines relative Freiheit dieser Reaktion zu hemmen, wurde auf die Fähigkeit zurückgeführt, Tyramin und andere indirekte Sympathomimimetika aus der Verschiebung von Norpinesischen aus adlernergen Neuronen zu verhindern. Bis die Pathophysiologie der Käsereaktion vollständiger verstanden wird, erscheint es ratsam anzunehmen, dass Selegilin normalerweise nur ohne diätetische Einschränkungen in Dosen verwendet werden kann, in denen sie vermutlich selektiv Mao B hemmt (z. B. 10 mg/Tag).

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Kurz gesagt, auf die dosisabhängige Natur der Selegilin -Selektivität ist entscheidend, wenn sie verwendet werden soll, ohne dass ein ausgefeilter Einschränkungen für die Ernährung und ein gleichzeitiger Drogenkonsum aufgestellt werden, obwohl bei der empfohlenen Dosis, wie oben angegeben, in wenigen Fällen von hypertensiven Reaktionen berichtet wurde. (Sehen Warnungen Und VORSICHTSMASSNAHMEN .))

Es ist wichtig zu sein, sich bewusst zu sein, dass Selegilin pharmakologische Wirkungen haben kann, die nicht mit der MAO -B -Hemmung zusammenhängen. Wie oben erwähnt, gibt es Hinweise darauf, dass es die dopaminerge Aktivität durch andere Mechanismen erhöhen kann, einschließlich der Einstörung der Dopamin-Wiederaufnahme bei der Synapse. Die Auswirkungen, die sich aus der Selegilinverabreichung ergeben, können auch durch seine Metaboliten vermittelt werden. Zwei der drei Hauptmetaboliten Amphetamin und Methamphetamin haben eigene pharmakologische Wirkungen; Sie stören die neuronale Aufnahme und verbessern die Freisetzung mehrerer Neurotransmitter (z. B. Noradrenalin -Dopaminserotonin). Inwieweit diese Metaboliten zu den Auswirkungen von Selegilin beitragen, sind jedoch unbekannt.

Begründung für die Verwendung eines selektiven Monoaminoxidase -Typ -B -Inhibitors bei Parkinson -Krankheit

Viele der herausragenden Symptome der Parkinson -Krankheit sind auf einen Mangel an striatalem Dopamin zurückzuführen, der die Folge einer fortschreitenden Degeneration und des Verlusts einer Population dopaminerger Neuronen ist, die aus der Substantia -Nigra des Mittelhirns stammen und auf die Basal -Ganglien oder die Basal -Ganglien projizieren. Zu Beginn der Parkinson -Krankheit kann das Defizit der Kapazität dieser Neuronen zur Synthese von Dopamin durch Verabreichung von exogenem Levodopa überwunden werden, die normalerweise in Kombination mit einem peripheren Decarboxylase -Inhibitor (Carbidopa) verabreicht werden.

Mit dem Zeitverlauf aufgrund des Fortschreitens der Krankheit und/oder der Auswirkung einer anhaltenden Behandlung verringert sich die Wirksamkeit und Qualität der therapeutischen Reaktion auf Levodopa. Nach mehreren Jahren der Levodopa-Behandlung ist die Reaktion auf eine bestimmte Dosis von Levodopa kürzer weniger vorhersehbar und verstopft (d. H. Es gibt „Abnutzung“) und wird häufig von Nebenwirkungen begleitet (z. B. Dyskinesie-Akinesien-Off-Phenomen-Einfrieren usw.).

Diese sich verschlechternde Reaktion wird derzeit als Manifestation der Unfähigkeit der ständig abnehmenden Population intakter nigrostriataler Neuronen interpretiert, angemessene Mengen an Dopamin zu synthetisieren und freizusetzen.

Die MAO -B -Hemmung kann in dieser Umgebung nützlich sein, da durch Blockieren des Katabolismus von Dopamin die Nettomenge an verfügbaren Dopamin erhöht wird (d. H. Sie würde den Dopaminbecken erhöhen). Ob dieser oder eine alternative Mechanismus tatsächlich die beobachteten vorteilhaften Wirkungen von Zusatz -Selegilin verantwortlich ist, ist unbekannt.

Selegilin's benefit in Parkinson's disease has only been documented as an adjunct to levodopa/carbidopa. Whether or not it might be effective as a sole treatment is unknown but past attempts to treat Parkinson's disease with non-selective MAOI monotherapy are reported to have been unsuccessful. It is important to note that attempts to treat Parkinsonian patients with combinations of levodopa Und currently marketed non-selective MAO inhibitors were abUndoned because of multiple side effects including hypertension increase in involuntary movement Und toxic delirium.

Pharmakokinetische Informationen (Absorptionsverteilungsstoffwechsel und Eliminierung-Adme)

Die absolute Bioavalabilität von Selegilin nach oraler Dosierung ist nicht bekannt; Selegilin unterliegt jedoch einem umfassenden Stoffwechsel (vermutlich auf die präsystämische Clearance in Darm und Leber). Die wichtigsten Plasma-Metaboliten sind N-Desmethylselegilin L-Amphetamin und L-Methamphetamin. Nur N-Desmethylselegilin hat eine MAO-B-hemmende Aktivität. Die Spitzenplasmaspiegel dieser Metaboliten nach einer einzelnen oralen Dosis von 10 mg sind 4 bis 20 -mal höher als die der maximalen Plasmakonzentration von Selegilin [1 ng/ml]. Die maximalen Konzentrationen von Amphetamin und Methamphetamin sind jedoch weit unter den gewöhnlich erwarteten klinisch wichtigen Effekten.

Einzeldosisstudien prognostizieren jedoch keine mehreren Dosiskinetik. Im stationären Zustand ist der Spitzenplasmaspiegel von Selegilin 4 -fach, der nach einer einzelnen Dosis erhalten wurde. Die Metabolitenkonzentrationen steigen in geringerem Maße durchschnittlich 2 -fach, die nach einer einzelnen Dosis zu sehen sind.

Die Bioverfügbarkeit von Selegilin wird beim Einnehmen von Nahrung um 3 bis 4fach erhöht.

Das Ausmaß der systemischen Exposition gegenüber Selegilin bei einer bestimmten Dosis variiert bei Individuen erheblich. Schätzungen der systemischen Clearance von Selegilin sind nicht verfügbar. Nach einer einzelnen oralen Dosis beträgt die mittlere Eliminierungshälfte von Selegilin zwei Stunden. Unter stationären Bedingungen steigt die Beseitigung der Halbwertszeit auf zehn Stunden.

Da die Hemmung von MAO-B durch Selegilin irreversibel ist, ist es unmöglich, das Ausmaß der MAO-B-Hemmung aus den Plasmaspiegeln des stationären Zustands vorherzusagen. Aus dem gleichen Grund ist es nicht möglich, die Wiederherstellung der MAO-B-Aktivität als Funktion der Plasmaspiegel vorherzusagen. Die Wiederherstellung der MAO-B-Aktivität ist eine Funktion der De-novo-Proteinsynthese; Informationen über die Rate der De -novo -Proteinsynthese sind jedoch noch nicht verfügbar. Obwohl die Thrombozyten-MAO-B-Aktivität innerhalb von 5 bis 7 Tagen nach Abbruch des Selegilin in den Normalbereich zurückkehrt Klinische Pharmakologie ).

Besondere Populationen

Nierenbehinderung

Bei Selegilin oder seinen Metaboliten sind keine pharmakokinetischen Informationen bei renal beeinträchtigten Probanden verfügbar.

Hepatische Beeinträchtigung

Bei Selegilin oder ihren Metaboliten sind keine pharmakokinetischen Informationen bei hepatisch beeinträchtigten Probanden verfügbar.

Alter

Obwohl eine allgemeine Schlussfolgerung über die Auswirkungen des Alters auf die Pharmakokinetik von Selegilin aufgrund der Größe der bewerteten Stichprobe nicht gerechtfertigt ist

Geschlecht

Über die Auswirkungen des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Selegilin sind keine Informationen verfügbar.

Patienteninformationen für Eldepryll

Patienten sollten über die mögliche Notwendigkeit beraten werden, die Levodopa -Dosierung nach Beginn der ELDEPRYR -Therapie (Selegilin -HCL) zu reduzieren.

Patienten (oder ihre Familien, wenn der Patient inkompetent ist) sollten empfohlen werden, die tägliche empfohlene Dosis von 10 mg nicht zu überschreiten. Das Risiko, höhere tägliche Dosen von Selegilin zu verwenden, sollte erklärt werden und eine kurze Beschreibung der bereitgestellten „Käsereaktion“. Es wurden seltene hypertensive Reaktionen mit Selegilin bei empfohlenen Dosen im Zusammenhang mit diätetischen Einflüssen berichtet.

Infolgedessen kann es nützlich sein, Patienten (oder ihre Familien) über die Anzeichen und Symptome zu informieren, die mit maOI -induzierten hypertensiven Reaktionen verbunden sind. Insbesondere sollten Patienten aufgefordert werden, unmittelbar schwere Kopfschmerzen oder andere atypische oder ungewöhnliche Symptome zu melden.