Elspar

Beschreibung für Elspar

Elspar (Asparaginase) enthält das Enzym-L-Asparagin-Amidohydrolase-Typ EC-2, das von Escherichia coli abgeleitet wurde. Die ELSAL -Aktivität wird in Bezug auf internationale Einheiten gemäß der Empfehlung der Internationalen Union of Biochemistry ausgedrückt. Eine internationale Asparaginase -Einheit ist definiert als diese Menge an Enzym, die zur Erzeugung von 1 & mgr; mol Ammoniak pro Minute bei pH 7,3 und 37 ° C erforderlich ist. Die spezifische Aktivität von Elspar beträgt mindestens 225 internationale Einheiten pro Milligramm Protein.

Elspar wird als steriler weißer lyophilisierter Stecker oder Pulver bereitgestellt. Jede Fläschchen enthält 10000 internationale Einheiten von Asparaginase und 80 mg Mannitol.

Verwendung für Strom

ELSPAR wird als Bestandteil eines Chemotherapeutikers mit mehreren Agenten zur Behandlung von Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (alle) angezeigt.

Dosierung für Stromeinsparungen

Empfohlene Dosis

Die empfohlene ELSPAR -Dosis beträgt 6000 internationale Einheiten/m² intramuskulär (IM) oder intravenös (iv) dreimal pro Woche.

Anweisungen zur Verwaltung

Wen Elspar wird im Volumen an einer einzelnen Injektionsstelle auf 2 ml begrenzt sein. Wenn ein Volumen mehr als 2 ml verabreicht werden soll, sollten zwei Injektionsstellen verwendet werden. Nicht genutzten Teil verwerfen.

Wenn Sie iv verabreicht werden, geben Sie ELSPAR über einen Zeitraum von mindestens dreißig Minuten durch den Seitenarm einer Infusion der Natriumchloridinjektion oder Dextrose -Injektion 5% (D5W). Nicht genutzten Teil verwerfen.

Vorsichtsmaßnahmen für Vorbereitung und Handhabung

Für die IM -Verwaltung rekonstituieren Sie ELSPAR durch Zugabe von 2 ml Natriumchlorid -Injektion zur 10000 Einheitsfläschchen. Mit dem ITHDRAW -Volumen rekonstituierter Elspar, der eine berechnete Dosis in sterile Spritze enthält. Die rekonstituierte Lösung enthält 5000 internationale Einheiten (IU)/ml.

Für die IV -Verabreichung rekonstituieren Sie ELSPAR durch Zugabe von 5 ml sterilen W -Vorgehen zur Injektion oder Natriumchlorid -Injektion zur 10000 -Einheitsfläschchen. Mit dem ITHDRAW -Volumen rekonstituierter Elspar, der eine berechnete Dosis in sterile Spritze enthält. Die rekonstituierte Lösung enthält 2000 IE/ml.

Verwenden Sie innerhalb von acht Stunden rekonstituierte Elspar.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf die Trübung oder Verfärbung von Partikeln untersucht werden, wenn Lösung und Container dies zulassen. Wenn eine davon vorliegt, verwerfen Sie die Lösung. Gelegentlich kann sich gelegentlich eine sehr geringe Anzahl von gallertartigen faserähnlichen Partikeln auf dem Stehen entwickeln. Die Filtration durch einen 5,0 -Mikron -Filter während der Verabreichung entfernt die Partikel ohne resultierende Wirkstoffverlust.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

10000 internationale Einheiten als lyophilisiertes Pulver in Einweg-Fläschchen.

Dosierungsform

NDC 67386-411-51

10000 internationale Einheiten als lyophilisiertes Pulver in Einzeldosisfläschchen einzeln in einem Karton verpackt.

Lagerung und Handhabung

Halten Sie die Fläschchen bei 2-8 ° C (36-46 ° F) gekühlt.

Elspar enthält kein Konservierungsmittel. Speichern Sie die nicht verwendete rekonstituierte Lösung bei 2-8 ° C (36-46 ° F) und entsorgen Sie nach acht Stunden oder früher, wenn sie wolkig wird.

Lundbeck Deerfield IL 60015 USA überarbeitet: Juli 2013

Nebenwirkungen für Elspar

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen treten bei der ELSPAR -Behandlung auf [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]:

• Anaphylaxie und schwerwiegende allergische Reaktionen
• Schwerwiegende Thrombose
• Pankreatitis
• Glukoseunverträglichkeit
• Koagulopathie
• Hepatotoxizität und abnormale Leberfunktion
• Hinteres reversibler Enzephalopathie -Syndrom (Pres)
• Risiko von Medikationsfehlern

Die häufigsten Nebenwirkungen mit ELSPAR sind allergische Reaktionen (einschließlich Anaphylaxie) Hyperglykämie -Pankreatitis Zentralnervensystem (CNS) -Koagulopathie -Hyperbilirubinämie und erhöhte Transaminasen.

Klinische Studien und Nachmarkterfahrung

Die in diesem Abschnitt enthaltenen unerwünschten Reaktionen wurden in klinischen Studien mit Einzelarms identifiziert, in denen ELSPAR im Rahmen eines Multi-Agent-Regimes oder aus spontanen Nachmarktberichten oder veröffentlichten Literatur verabreicht wurde.

Da diese unerwünschten Ereignisse in klinischen Studien identifiziert wurden, die nicht so ausgelegt waren, dass die nachteiligen Auswirkungen von ELSPAR isoliert wurden, oder freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet wurden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder eine kausale Beziehung zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen

Anaphylaxie und schwerwiegende allergische Reaktionen. Allergic reactions have occurred with the first dose and with subsequent doses of Elspar. The risk of serious allergic reactions appears to be higher in patients with prior exposure to Elspar or other Escherichia coli-derived L-asparaginases.

Schwerwiegende Thrombose including sagittal sinus thrombosis

Pankreatitis in some cases fulminant or fatal

Glukoseunverträglichkeit in some cases irreversible

Koagulopathie including increased prothrombin time increased partial thromboplastin time and decreased fibrinogen protein C protein S and antithrombin III. CNS hemorrhages have been reported.

Hepatotoxizität in einigen Fällen kann tödlich auftreten.

Effekte des Zentralnervensystems einschließlich Koma -Anfälle und Halluzinationen.

Häufige Nebenwirkungen

Azotämie -Leberfunktionsanomalien einschließlich Hyperbilirubinämie und erhöhten Transaminasen.

Andere

Hyperammonämie Diabetische Ketoazidose und Hyperlipidämie einschließlich Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität als Entwicklung von Bindung und/oder neutralisierenden Antikörpern an das Produkt.

Elspar ist ein bakterielles Protein und kann bei Patienten, die mit dem Arzneimittel behandelt werden, Antikörper hervorrufen. In 2 prospektiven klinischen Studien (n = 59 und 24) entwickelten ungefähr ein Viertel der Patienten Antikörper, die an ELPAR gebunden wurden, gemessen durch enzymgebundene immunosorbente Assays (ELISA). Die klinischen Überempfindlichkeitsreaktionen auf ELSPAR in Studien lag zwischen 32,5% und 75%. In diesen Studien variierten zugehörigen Medikamenten und Dosierungsplänen. Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen hatten häufiger Antikörper als Patienten ohne Überempfindlichkeitsreaktionen. Überempfindlichkeitsreaktionen wurden mit einer erhöhten Clearance von ELSPAR in Verbindung gebracht. Die Inzidenz der Antikörperbildung war bei der ersten Verabreichung von ELSPAR niedriger als die zweite Verabreichung. Die Häufigkeit der Antikörperbildung bei Erwachsenen im Vergleich zu Kindern ist unbekannt. Es gibt nicht genügend Informationen, um die Neutralisierung von Antikörpern zu kommentieren. höhere Antikörperspiegel korrelierten jedoch mit einer Abnahme der Asparaginaseaktivität.

Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab, und die beobachtete Inzidenz von Antikörper -Positivität in einem Assay kann durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich der Begleitmedikamente von Proben und zugrunde liegenden Erkrankungen. Daher kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern mit ELSPAR mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln für Elspar

Es wurden keine formalen Arzneimittelwechselwirkungsstudien zwischen ELSPAR und anderen Medikamenten durchgeführt.

Warnungen für Elspar

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Elspar

Anaphylaxie und schwerwiegende allergische Reaktionen

Bei Patienten, die ELSPAR erhalten, können schwerwiegende allergische Reaktionen auftreten. Das Risiko schwerwiegender allergischer Reaktionen ist bei Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber Elspar oder anderen Escherichia coli-abgeleiteten Lasparaginasen höher. Beobachten Sie Patienten eine Stunde nach der Verabreichung von ELSPAR in einer Umgebung mit Wiederbelebungsgeräten und anderen Wirkstoffen, Einstellung von Elspar bei Patienten mit schwerwiegenden allergischen Reaktionen.

Thrombose

Bei Patienten, die ELSPAR erhalten, können schwerwiegende thrombotische Ereignisse, einschließlich der Sinus -Thrombose mit sagittaler Sinne, auftreten. Einstellung von Elspar bei Patienten mit schwerwiegenden thrombotischen Ereignissen.

Pankreatitis

Pankreatitis in some cases fulminant or fatal can occur in patients receiving Elspar. Evaluate patients with abdominal pain for evidence of pancreatitis. Discontinue Elspar in patients with pancreatitis.

Glukoseunverträglichkeit

Glukoseunverträglichkeit can occur in patients receiving Elspar. In some cases glucose intolerance is irreversible. Cases of diabetic ketoacidosis have been reported. Monitor serum glucose.

Koagulopathie

Eine erhöhte Prothrombinzeit erhöhte die teilweise Thromboplastinzeit und bei Patienten, die ELSPAR erhalten, kann eine Hypofibrinogenämie auftreten. ZNS -Blutungen wurden beobachtet. Überwachen Sie die Koagulationsparameter zu Studienbeginn und regelmäßig während und nach der Behandlung. Initiieren Sie die Behandlung mit frisch gefrorenem Plasma, um Gerinnungsfaktoren bei Patienten mit schwerer oder symptomatischer Koagulopathie zu ersetzen.

Hepatotoxizität und abnormale Leberfunktion

Fulminantes Leberversagen tritt auf. Hepatotoxizität und abnormale Leberfunktion einschließlich Erhöhungen von AST (SGOT) ALT (SGPT) -Alkal -Phosphatase -Bilirubin (direkt und indirekt) und Depression von Serumalbumin und Plasma -Fibrinogen können auftreten. Fettveränderungen in der Leber wurden auf Biopsie dokumentiert. Bewerten Sie Leberenzyme und Bilirubin -Vorbehandlung und regelmäßig während der Behandlung.

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Neurotoxizität

Es wurde berichtet, dass Patienten, die mit Elspar in einer Kombination mit anderen Chemotherapeutika behandelt wurden, das posteriore reversible Enzephalopathie -Syndrom (Pres) entwickelt. Pres ist eine neurologische Störung mit klinischen Symptomen von Kopfschmerzanfällen visuelle Störungen verändert den psychischen Status und Bluthochdruck. Die Symptome können nicht spezifisch sein und die Diagnose erfordert eine Bestätigung durch radiologische Verfahren. Unterbrechung der Verwendung von ELSPAR, wenn Pres vermutet oder diagnostiziert wird. Kontrollieren Sie den Blutdruck unverzüglich und überwachen Sie sie genau auf die Anfallsaktivität.

Risiko von Medikationsfehlern

Es sind Medikationsfehler mit Elspar aufgetreten. Insbesondere verschiedene Formulierungen und Verabreichungswege (intramuskulär und intravenös) der Asparaginase wurden unangemessen austauscht, was zu subtherapeutischen Blutspiegeln der Asparaginase oder einer zusätzlichen Toxizität im Zusammenhang mit einer Überdosierung führen kann. Bestätigen Sie die Formulierung von Asparaginase vor der Verabreichung. Verankern Sie ELSPAR nicht mit Erwinia -Asparaginase oder pegylierter E. coliasparaginase [Polyethylenglykol (PEG) -Asparaginase].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Mit Elspar wurden keine Langzeitkarzinogenitätsstudien an Tieren durchgeführt. Es wurden keine relevanten Studien, die sich mit dem mutagenen Potential befassen, durchgeführt. Elspar zeigte keinen mutagenen Effekt, wenn er im Ames -Assay gegen Salmonella -Typhimuriumstämme getestet wurde. Es wurden keine Studien zur Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit durchgeführt.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Category C

Bei Mäusen und Ratten wurde gezeigt, dass ELSPAR die Gewichtszunahme von Müttern und Feten in Dosen von mehr als 1000 internationalen Einheiten/kg verfälscht (ungefähr der empfohlenen menschlichen Dosis, wenn sie auf die gesamte Körperoberfläche angepasst werden). Es wurden Bruttoanomalien und Skelettanomalien beobachtet. Die intravenöse Verabreichung von 50 oder 100 internationalen Einheiten/kg (ungefähr 10 bis 20% der empfohlenen menschlichen Dosis, wenn sie auf die Gesamtkörperoberfläche angepasst wurden) an schwangere Kaninchen am Tag 8 und 9 der Schwangerschaftsgründe, führte zu einer dosisabhängigen Embryotoxizität und groben Abnormalitäten. Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Elspar sollte einer schwangeren Frau nur gegebenenfalls eingeräumt werden, wenn sie eindeutig benötigt werden.

Pflegemütter

Es ist nicht bekannt, ob Elspar in Muttermilch ausgeschieden ist. Da viele Medikamente in Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund des Potenzials für schwerwiegende nachteilige Reaktionen bei Säuglingen von ELSPAR eine Entscheidung getroffen werden sollte, um die Krankenpflege einzustellen oder das Medikament unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen.

Pädiatrische Verwendung

[Sehen Klinische Studien ]

Geriatrische Verwendung

In den klinischen Studien von ELSPAR wurden keine ausreichenden Anzahl von Probanden ab 65 Jahren und älter eingeschlossen, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Probanden reagieren.

Überdosierungsinformationen für Strompatoren

Keine Informationen zur Verfügung gestellt.

Kontraindikationen für Elspar

• Schwerwiegende allergische Reaktionen auf Elspar oder andere von Escherichia coli abgeleitete L-Asparaginasen
• Schwerwiegende Thrombose with prior L-asparaginase therapy
• Pankreatitis with prior L-asparaginase therapy
• Schwerwiegende hämorrhagische Ereignisse mit früherer L-Asparaginase-Therapie

Klinische Pharmakologie for Elspar

Wirkungsmechanismus

Es wird angenommen, dass der Wirkungsmechanismus von Elspar auf der selektiven Abtötung von Leukämiezellen aufgrund der Erschöpfung von Plasma -Asparagin basiert. Einige Leukämiezellen sind aufgrund des Mangels an Sparagin -Synthetase nicht in der Lage, Asparagin zu synthetisieren und sind von einer exogenen Sparaginquelle zum Überleben abhängig. Abzug von Asparagin, die sich aus der Behandlung mit der Enzym -Lasparaginase ergibt, tötet die Leukämiezellen ab. Normale Zellen sind jedoch aufgrund ihrer Fähigkeit, Asparagin zu synthetisieren, weniger von der Depletion beeinflusst.

Pharmakodynamik

Die Beziehung zwischen Asparaginaseaktivität und Asparaginspiegeln wurde in klinischen Studien untersucht. Bei zuvor unbehandeltem Standardrisiko, alle Patienten, die mit nativer Asparaginase behandelt wurden, bei denen die Plasma-Enzymaktivität größer als 0,1 internationale Einheiten/ml-Plasma-Asparaginspiegel war, nahmen von einem durchschnittlichen Vorbehandlungsniveau von 41 μm auf weniger als 3 μm ab. In dieser Studie nahm Cerebrospinalfluid -Asparaginspiegel bei Patienten, die mit Asparaginase behandelt wurden, von 2,8 & mgr; m (Vorbehandlung) auf 1,0 μm und 0,3 μM am Tag 7 bzw. 28 der Induktion ab.

Pharmakokinetik

In einer Studie an Patienten mit metastasiertem Krebs und Leukämie tägliche intravenöse Verabreichung von L-Asparaginase führte zu einem kumulativen Anstieg der Plasmaspiegel. Die Plasma-Halbwertszeit variierte von 8 bis 30 Stunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen war geringfügig größer als das Plasmavolumen. Die Asparaginasespiegel in Cerebrospinalflüssigkeit betrugen weniger als 1% der gleichzeitigen Plasmaspiegel.

In einer Studie, in der Patienten mit Leukämie und metastasierendem Krebs intramuskuläre L-Asparaginase-Spitzen-Plasma-Sparaginasespiegel 14 bis 24 Stunden nach der Dosierung erhielten. Die Plasma-Halbwertszeit betrug 34 bis 49 Stunden.

Tiertoxikologie

Ödeme und Nekrose der Bauchspeicheldrüsen -Inseln wurden bei Kaninchen nach einer einzigen intravenösen Injektion von 12500 bis 50000 internationalen Einheiten ELSPAR/KG (ungefähr gleichwertig 25 bis 100fach die empfohlene menschliche Dosis bei der Einstellung der Gesamtkörperoberfläche entspricht). Diese Veränderungen reflektierten keine Pankreatitis und wurden bei Kaninchen nach einer einzigen intravenösen Injektion von 1000 internationalen Einheiten/kg nicht beobachtet (ungefähr das Zweifache der empfohlenen menschlichen Dosis, wenn sie auf die gesamte Körperoberfläche angepasst sind).

Klinische Studien

ELSPAR wurde in einer Open-Label-ein-Zentrum-Ein-Arm-Studie bewertet, in der 823 Patienten weniger als 16 Jahre mit zuvor unbehandelten akuten lymphoblastischen oder akuten undifferenzierten Leukämie als ELSPAR als Bestandteil des Multi-Agent erhielt Chemotherapie zur Induktion der ersten Remission. ELSPAR wurde 3 -mal pro Woche in einer Dosis von 6000 internationalen Einheiten/m² intramuskulär für insgesamt 9 Dosen verabreicht. Von 815 evaluierbaren Patienten 758 (93%) erreichten eine vollständige Remission. In einer früheren Studie in einer ähnlichen Patientenpopulation, die ein anfängliches Induktions -Chemotherapie -Regime mit denselben Wirkstoffen ohne ELSPAR 429 von 499 (86%) Patienten verwendete, erreichten Patienten eine vollständige Remission.

Patienteninformationen für Elspar

Raten Sie den Patienten, sich an die medizinische Fachkräfte zu wenden, um eine der folgenden zu melden:

• Schwellung der Gesichtsarme oder -beine mit oder ohne Schmerzen im Arm oder Bein
• Akute Schwierigkeit bei der Atmung/Atemnot des Atems
• Starke Kopfschmerzanfälle ändern sich im geistigen Status
• Neue Schmerzen in der Brustschmerzen
• Schwere Bauchschmerzen

Raten Sie den Patienten, ihren medizinischen Fachmann zu informieren:

• übermäßiger Durst oder eine Erhöhung des Volumens oder der Häufigkeit des Urinierens
• Schwangerschaft