Evkeeza

Beschreibung für Evkeeza

Evinacumab-DGNB ist ein Angiopoietin-ähnliches Protein 3 (Angptl3) -Monoklonalantikörper (IgG4-Isotyp), der durch rekombinante DNA-Technologie in chinesischer Hamster-Ovar-Zell-Zell-Zell-Kultur produziert wird. Evinacumab-DGNB hat ein ungefähres Molekulargewicht von 146 kDa.

Die Injektion von Evkeeza (Evinacumab-DGNB) ist eine sterile konservativ-freie Lösung für den intravenösen Gebrauch. Die Lösung ist klar, dass es leicht opaleszierend farblos bis hellgelb und frei von sichtbaren Partikeln ist.

Jede Fläschchen enthält 345 mg/2,3 ml oder 1200 mg/8 ml. Jede ML enthält 150 mg Evinacumab-DGNB- und L-Arginin-Hydrochlorid (NULL,8 mg) L-Histidin (NULL,74 mg) L-Histidin-Monohydrochlorid-Monohydrat (NULL,1 mg) L-Prolin (30 mg) Polysorbat 80 (1 mg) und Wasser für die Injektion. Der pH ist 6.

Verwendung für Evkeeza

Evkeeza wird als Ergänzung zu anderen Lipoprotein-Cholesterin-Therapien mit niedriger Dichte für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 5 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HOFH) angezeigt.

Einschränkungen der Nutzung

• Die Sicherheit und Wirksamkeit von Evkeeza wurde bei Patienten mit anderen Ursachen für Hypercholesterinämie, einschließlich Patienten mit heterozygoten familiären Hypercholesterinämie (HEFH), nicht festgestellt.
• Die Auswirkungen von Evkeeza auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden nicht bestimmt.

Dosierung für Evkeeza

Empfohlene Dosierung

• Die empfohlene Dosierung von Evkeeza beträgt 15 mg/kg, die durch intravenöse (iv) Infusion über 60 Minuten einmal monatlich (alle 4 Wochen) verabreicht wird.
• Wenn eine Dosierung von Evkeeza so schnell wie möglich übersehen wird. Danach sollte Evkeeza ab dem Datum der letzten Dosierung monatlich geplant werden.
• Bewerten Sie LDL-C, wenn klinisch angemessen. Die LDL-Überzeugung von Evkeeza kann bereits 2 Wochen nach der Initiierung gemessen werden.

Vorbereitungsanweisungen für intravenöse Infusion

• Berechnen Sie das Gesamtvolumen der Dosis (Mg) von Evkeeza und die Anzahl der benötigten Fläschchen, die auf der Grundlage des aktuellen Körpergewichts des Patienten erforderlich sind.
• Überprüfen Sie vor der Verabreichung visuell die Lösung für die Verfärbung und Partikel von Trüben und Partikeln. Evkeeza ist eine klare bis leicht opaleszierende farblose bis hellgelbe Lösung. Verabreichen Sie nicht, ob die Lösung bewölkt oder verfärbt ist oder Partikel enthält.
• Evkeeza-Fläschchen sind eindosierte Behälter und enthalten keinen Konservierungsmittel. Beobachten Sie die aseptische Technik bei der Herstellung von Evkeeza.
• Schütteln Sie die Fläschchen nicht. Ziehen Sie das erforderliche Volumen aus dem Fläschchen von Evkeeza ab und übertragen Sie in einen IV -Infusionsbeutel, der ein maximales Volumen von 250 ml 0,9% Natriumchlorid -Injektion USP oder 5% Dextrose -Injektion USP enthält. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch sanfte Inversion; Nicht schütteln.
• Die Endkonzentration der verdünnten Lösung sollte je nach Körpergewicht des Patienten zwischen 0,5 mg/ml und 20 mg/ml liegen.
• Verabreichen Sie die verdünnte Lösung unmittelbar nach der Vorbereitung und verwerfen Sie einen nicht verwendeten Teil im Fläschchen.
• Wenn nicht sofort verwendet wird, speichern Sie die verdünnte Lösung, die bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) ab dem Zeitpunkt der Vorbereitung oder bei Raumtemperatur bis zu 25 ° C (77 ° F) für nicht mehr als 6 Stunden ab dem Zeitpunkt der Infusion zum Ende der Infusion kühlt wurde. Die verdünnte Lösung nicht einfrieren.

Verabreichungsanweisungen für intravenöse Infusion

• Wenn gekühlt die verdünnte Lösung vor der Verabreichung zur Raumtemperatur gelangt.
• Verwenden Sie die evkeeza-verdünnte Lösung über IV-Infusion über 60 Minuten über eine IV-Linie, die einen sterilen Inline oder ein add-on 0,2-Mikron-zu-5-Mikron-Filter enthält.
• Mischen Sie andere Medikamente nicht mit Evkeeza und verabreichen Sie andere Medikamente gleichzeitig über dieselbe Infusionslinie.
• Die Infusionsrate kann unterbrochen oder abgebrochen werden, wenn der Patient Anzeichen von nachteiligen Reaktionen wie Infusions- oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickelt [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Nebenwirkungen ].
• Evkeeza kann ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der Lipoprotein -Apherese verabreicht werden.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Evkeeza ist eine klare bis leicht opaleszierende farblose bis hellgelbe Lösung, die wie folgt verfügbar ist:

• Injektion: 345 mg/2,3 ml (150 mg/ml) und 1200 mg/8 ml (150 mg/ml) in Einzeldosisfläschchen.

Lagerung und Handhabung

Evkeeza (Evinacumab-DGNB) Die Injektion ist ein klares bis leicht opaleszierter farblos bis hellgelber Lösung. Es wird als ein eindosischer Fläschchen pro Karton geliefert.

345 mg/2,3 ml (150 mg/ml) NDC 61755-013-01
1200 mg/8 ml (150 mg/ml) NDC 61755-010-01

Lagerung

In einem Kühlschrank bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) aufbewahren. Speichern Sie die Fläschchen im ursprünglichen Karton, um vor Licht zu schützen. NICHT einfrieren. Nicht schütteln.

Evkeeza does not contain a preservative. If not used immediately store the diluted solution refrigerated at 2 °C to 8 °C (36 °F to 46 °F) for no more than 24 hours from the time of preparation OR at room temperature up to 25 °C (77 °F) for no more than 6 hours from the time of infusion preparation to the end of the infusion [see Dosierung und Verwaltung ].

Hergestellt von: Regeneron Pharmaceuticals Inc. 777 Old Saw Mill River Road Tarrytown NY 10591-6707. Überarbeitet: März 2023

Nebenwirkungen für Evkeeza

Die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Markierung beschrieben:

• Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Nebenwirkungen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (12 bis 17 Jahre im Alter von 12 bis 17 Jahren) mit HoFHH

Die Sicherheitsdaten basieren auf gepoolten Ergebnissen von zwei randomisierten doppelblinden, placebokontrollierten Studien, zu denen 81 mit Effeeza behandelte Patienten gehörten. Das Durchschnittsalter von Evkeeza-behandelten Patienten betrug 48 Jahre (Bereich: 15 bis 75 Jahre). Vierundvierzig (54%) mit Eaveeza behandelte Patienten hatten HOFH. Die Patienten erhielten Evkeeza als Add-On-Therapie zu anderen lipidsenkenden Therapien, einschließlich maximal tolerierter Statin Ezetimibe Proprotein Convertase Subtilisin Kexin Typ 9 (PCSK9) -Hemmer Lomitapid und Apherese.

Nebenwirkungen führten zum Absetzen der Behandlung bei 1 (2%) Patienten, die Placebo- und 2 (2%) Patienten erhielten, die mit Evkeeza behandelt wurden, einschließlich 1 Fall von Anaphylaxie. Die häufigsten Nebenwirkungen (bei mehr als 3% der mit Evkeeza behandelten Patienten und häufiger als bei Placebo) sind in Tabelle 1 gezeigt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen bei> 3% der erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren, die mit Evkeeza behandelt wurden und in 24-wöchigen, placebokontrollierten Studien mit gepoolten 24-wöchigen Studien mehr als Placebo behandelt wurden

Andere nachteilige Reaktionen, die bei weniger als 3% der mit Effeeza behandelten Patienten und größer als Placebo auftraten als Placebo, umfassten die Verstopfung der oberen Atemwege Nasenstau und Bauchschmerzen.

In klinischen Studien mit Evkeeza-Infusion traten vorübergehende leichte bis mittelschwere Abnahmen des diastolischen Blutdrucks und die Zunahme der Herzfrequenz auf, erforderten jedoch keine Intervention und aufgelöst nach der Infusion.

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen

Anaphylaxie wurde bei 0% Patienten berichtet, die Placebo und 1 (1%) Patienten mit Evkeeza erhielten.

Infusionsreaktionen

Infusionsreaktionen wurden bei 2 (4%) Patienten, die Placebo- und 6 (7%) Patienten erhielten, behandelt, die mit Evkeeza behandelt wurden. Die folgenden Infusionsreaktionen traten bei mit Evkeeza behandelten Patienten auf: Infusionsstelle Pruritus Pyrexia Muskeldreamtsschwäche Übelkeit und Nasenstau.

Nebenwirkungen In Pädiatrische Patienten (aged 5 to 11 years) With HoFH

Die Sicherheitsdaten basieren auf gepoolten Ergebnissen einer dreiteiligen Open-Label-Studie bei 20 pädiatrischen Patienten mit HOFH (5 bis 11 Jahre) mit einer mittleren Behandlungsdauer von 50 Wochen. Teil A war eine Studie mit 6 Patienten, die eine einzelne intravenöse Dosis Evkeeza 15 mg/kg erhielten, um die Dosierung für den Rest der Studie zu bestimmen. Teil B war eine einarmige 24-wöchige Studie mit Evkeeza 15 mg/kg, die alle 4 Wochen bei 14 einzigartigen Patienten intravenös verabreicht wurde [siehe Klinische Studien ]. Part C was a 48-week extension trial of Evkeeza 15 mg/kg given intravenously every 4 weeks that consisted of 20 patients who entered directly from Parts A or B. The mean age was 9 years (range: 5 to 11 years); 60% females; 70% White 10% Asian 5% Black or African American 5% American Indian or Alaska Native Und 10% other races. The safety profile of Evkeeza observed in these patients was consistent with the safety profile observed in adults Und pediatric patients aged 12 years Und older with the additional adverse reaction of fatigue. Fatigue was reported in 3 (15%) patients.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln für Evkeeza

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Warnungen für Evkeeza

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Evkeeza

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei Evkeeza wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie aufgetreten [siehe Nebenwirkungen ]. If signs or symptoms of serious hypersensitivity reactions occur discontinue Evkeeza infusion treat according to the stUndard-of-care Und monitor until signs Und symptoms resolve. Evkeeza is contraindicated in patients with a history of serious hypersensitivity reaction to Evinacumab-DGNB.

Embryo-Fetal-Toxizität

Basierend auf den Ergebnissen in tierischen Fortpflanzungsstudien kann Evkeeza bei schwangeren Patienten einen fetalen Schaden verursachen. Die Verabreichung von Evinacumab-DGNB an Kaninchen während der Organogenese führte zu Anstieg der fetalen Fehlbildungen bei Dosen unterhalb der menschlichen Exposition. Beraten Sie Patienten, die möglicherweise über das Risiko für einen Fötus schwanger werden. Erwägen Sie, einen Schwangerschaftstest zu erhalten, bevor die Behandlung mit Evkeeza initiiert wird. Beraten Sie Patienten, die schwanger werden können, um während der Behandlung mit Evkeeza und mindestens 5 Monate nach der letzten Dosierung von Evkeeza eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Patienteninformationen ).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Informieren Sie Patienten, dass Überempfindlichkeitsreaktionen mit Evkeeza aufgetreten sind. Raten Sie den Patienten, sich sofort an ihren Gesundheitsdienstleister zu wenden, wenn sie Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion aufweisen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Embryofetaltoxizität

Beraten Sie schwangere Patienten und Patienten, die möglicherweise über das potenzielle Risiko für einen Fötus schwanger werden und ihren Gesundheitsdienstleister über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft informieren. Beraten Sie Patienten, die schwanger werden können, um während der Behandlung mit Evkeeza und 5 Monate nach der endgültigen Dosierung eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen. Ermutigen Sie Patienten, die schwanger werden, ihre Schwangerschaft auf 1-833-385-3392 zu melden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese und Mutagenese

Karzinogenitätsstudien wurden nicht mit Evinacumab-DGNB durchgeführt. Das mutagene Potential von Evinacumab-DGNB wurde nicht bewertet; Es wird jedoch nicht erwartet, dass monoklonale Antikörper DNA oder Chromosomen verändern.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Es gab keine nachteiligen Auswirkungen auf Ersatzmarker der Fertilität (Estruscyclicity Testicular Volumen Ejakulat-Volumen-Spermien-Motilität Gesamtspermienzahl pro Ejakulat und Histologie von Fortpflanzungsorganen) in einer 6-Monats-chronischen toxikologischen Studie in sexuell reifem männlichen und weiblichen Affen, die subkutan verabreicht wurden, basiert auf 100 mg/kg/wöchentlich (NULL,2 1-und 3-frikitisch (NULL,2 (NULL,2) (NULL,2 1-und 3- und 3-F- und 3-F-Mr. (NULL,2 1-und 3-F- (3-fr. intravenös verabreicht 100 mg/kg/Woche (4-fach MRHD basierend auf AUC).

In einer kombinierten Fruchtbarkeit und frühem embryonalen und vor- und postnatalen Entwicklungsstudie an weiblichen Ratten, die Evinacumab-DGNB über subkutane Injektion bei Dosierungen verabreicht wurden, wurden bei einer Dosierung bei einer Dosierung keine nachteilige Auswirkung auf die weibliche Fruchtbarkeit beobachtet. Die Expositionen gegenüber Evinacumab-DGNB waren weniger als die menschliche Exposition am MRHD basierend auf AUC. Bei der Verabreichung von Evinacumab-DGNB auf männliche Kaninchen auf die Verabreichung von Evinacumab-DGNB auf männliche Kanintiten wurden 40 Tage lang keine Auswirkungen der männlichen Fruchtbarkeit beobachtet. Evinacumab-DGNB wurde männlichen Kaninchen intravenös bei 100 und 300 mg/kg/Q5d intravenös verabreicht, die die Expositionen 2 bzw. 5-mal die menschliche Exposition am MRHD basierend auf AUC repräsentieren.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf Daten aus tierischen Fortpflanzungsstudien kann Evkeeza bei schwangeren Patienten einen fetalen Schaden verursachen. Die verfügbaren menschlichen Daten sind nicht ausreichend, um ein drogenassoziiertes Risiko von schwerwiegenden Geburtsfehlern Fehlgeburt oder nachteiligen Ergebnissen der Mutter oder des Fötus zu bewerten. Evinacumab-DGNB ist ein monoklonaler igG4-Antikörper von IgG4 [siehe BESCHREIBUNG ] und menschliches IgG ist bekannt, dass es die Plazentasperre überquert; Daher hat Evinacumab-DGNB das Potenzial, von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen zu werden.

Die subkutane Verabreichung von Evinacumab-DGNB gegenüber schwangeren Kaninchen während der Organogeneseperiode führte zu fetalen Fehlbildungen (Damenkopfhydrozephalus und gebogenen Gliedmaßen) bei Dosen unterhalb der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD). Bei der subkutanen Verabreichung von Evinacumab-DGNB an schwangere Ratten während der Organogenese in Dosen unterhalb des MRHD wurden keine unerwünschten embryofetalen Effekte beobachtet. Bei der Geburt wurden messbare Evinacumab-DGNB-Serumkonzentrationen bei fetalen Kaninchen und Rattenseren beobachtet, was darauf hinweist Daten ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung sind unbekannt. In der US-allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15 bis 20%.

Wenn ein Patient schwanger wird, während er Evkeeza-Gesundheitsdienstleister erhält, sollte die Exposition von Evkeeza unter der Telefonnummer 1-833-385-3392 melden.

Daten

Tierdaten

In einer Embryo-Fetal-Entwicklungsstudie an schwangeren Kaninchen wurde Evinacumab-DGNB alle 3 Tage (q3d Bei mütterlichen Evinacumab-DGNB-Expositionen unter der menschlichen Exposition bei der MRHD von 15 mg/kg alle 4 Wochen basierend auf AUC. Andere fetale Fehlbildungen, die aus unregelmäßigen und abnormalen Ossifikation im Schädelpalat und im metakarpalen und vergrößerten anterioren und/oder hinteren Fontanellen bestanden, traten auf und stimmten mit einer signifikanten mütterlichen Toxizität (einschließlich der frühen Todesfälle und reduzierter Lebensmittel und reduzierten Lebensmitteln und reduzierten Nahrungsmitteln) konsistent mit den mütterlichen Körpergewichten und dem Gewinn der Dosen). Erhöhte Inzidenzen von Nachimplantationsverlusten Resorptionen (total früh und spät) und ein verringertes Körpergewicht des Fötus stimmten auch mit der mütterlichen Toxizität überein. Evinacumab-DGNB war in der Seren von Feten vorhanden, die von Müttern mit 10 und 30 mg/kg/Q3D in höherem Niveau als im mütterlichen Serum geboren wurden.

In einer Embryo-Fetal-Entwicklungsstudie an schwangeren Ratten wurde Evinacumab-DGNB während des Zeitraums der Organogenese von Schwangerschaftstag 6 bis Tag 18 subkutan in Dosen von 5 10 30 und 100 mg/kg/q3d verabreicht. Evinacumab-DGNB führte zu unerklärlichen Todesfällen bei Müttern bei 100 mg/kg/Q3d. Evinacumab-DGNB überquerte die Plazenta und war bei Verhältnissen (cfetal/cmaternal) im Bereich von 0,42 bis 0,65 vorhanden. Bei jeder Dosis wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Embryofetalentwicklung beobachtet.

In einer kombinierten Fruchtbarkeitsembryofetal- und vor- und postnataler Entwicklungsstudie wurden weibliche Ratten mit einer subkutanen Injektion von 30 und 100 mg/kg/q3d ab 2 Wochen vor der Paarung durch eine subkutane Injektion von 30 und 100 mg/kg/q3d verabreicht. Während der Studie lagen die Explosion des Menschen. Es wurde keine mütterliche oder Entwicklungstoxizität beobachtet.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Daten zum Vorhandensein von Evinacumab-DGNB in ​​Muttermilch oder Tiermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Es ist bekannt, dass mütterliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist. Die Auswirkungen der lokalen Magen-Darm-Exposition und eine begrenzte systemische Exposition im gestillten Kind auf Evinacumab-DGNB sind unbekannt. Die Entwicklungs- und gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter nach Evkeeza und möglichen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes aus Effeza oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Schwangerschaft Testing

Betrachten Sie Schwangerschaftstests bei Patienten, die vor Beginn der Behandlung mit Evkeeza schwanger werden können [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Empfängnisverhütung

Frauen

Basierend auf Tierstudien kann Evkeeza bei schwangeren Patienten einen fetalen Schaden verursachen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ]. Patients who may become pregnant should use effective contraception during treatment with Evkeeza Und for at least 5 months following the last dosage of Evkeeza.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Evkeeza als Ergänzung zu anderen LDL-C-niedrigen Therapien zur Behandlung von HOFH wurde bei pädiatrischen Patienten ab 5 Jahren eingerichtet. Die Verwendung von Evkeeza für diese Indikation wird durch Beweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien bei Erwachsenen mit zusätzlichen Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten bei pädiatrischen Patienten ab 5 Jahren gestützt [siehe Nebenwirkungen Und Klinische Studien ]. The safety profile of Evkeeza in pediatric patients aged 5 to 11 years was similar to the safety profile in adults Und pediatric patients aged 12 years Und older with the additional adverse reaction of fatigue.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Evkeeza wurde bei pädiatrischen Patienten mit HoFH, die jünger als 5 Jahre alt sind, nicht festgelegt.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Evkeeza umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Patienten ab 65 Jahren und älter, um festzustellen, ob sie anders als jüngere erwachsene Patienten reagieren.

Überdosierungsinformationen für Evkeeza

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Kontraindikationen für Evkeeza

Evkeeza is contraindicated in patients with a history of serious hypersensitivity reaction to Evinacumab-DGNB or to any of the excipients in Evkeeza. Serious hypersensitivity reactions including anaphylaxis have occurred [see Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Klinische Pharmakologie for Evkeeza

Wirkungsmechanismus

Evinacumab-DGNB ist ein rekombinanter menschlicher monoklonaler Antikörper, der Angptl3 bindet und hemmt. ANGPTL3 ist ein Mitglied der Angiopoietin-ähnlichen Proteinfamilie, das hauptsächlich in der Leber exprimiert wird und eine Rolle bei der Regulation des Lipidstoffwechsels spielt, indem die Lipoproteinlipase (LPL) und die Endothellipase (EL) hemmt. Die Evinacumab-DGNB-Hemmung von AngPTL3 führt zu einer Verringerung des LDL-C-Lipoproteincholesterins (HDL-C) und Triglyceriden (TG). Evinacumab-DGNB reduziert LDL-C unabhängig vom Vorhandensein von LDL-Rezeptor (LDLR), indem sie die Verarbeitung und Clearance von Lipoprotein (VLDL) mit niedriger Dichte stromaufwärts der LDL-Bildung fördert. Die Evinacumab-DGNB-Blockade von ANGPTL3 senkt TG und HDL-C, indem LPL- bzw. EL-Aktivitäten gerettet werden.

Reiseroute durch Nashville, Tennessee

Pharmakodynamik

Die Verabreichung von Evinacumab-DGNB bei HOFH-Patienten führte zu einer Verringerung des LDL-C-Gesamtcholesterins (TC) HDL-C Apolipoprotein B und TG [siehe Klinische Studien ].

Pharmakokinetik

Die in diesem Abschnitt beschriebenen pharmakokinetischen Parameter werden nach Verabreichung von Evinacumab-DGNB 15 mg/kg intravenös alle 4 Wochen dargestellt, sofern nicht anders angegeben.

Nebenwirkungen der H -Pylori -Behandlung

Der stationäre Zustand wird nach 4 Dosen erreicht, und das Akkumulationsverhältnis beträgt 2. Nach der pharmakokinetischen Populationsmodellierung beträgt die mittlere (Standardabweichung) Steady-State-Trog-Konzentration 266 (120) mg/l bei erwachsenen Patienten, während die mittlere (Standardabweichung) Cmax am Ende der Infusion 718 (183) mg/l bei adulten Patienten beträgt. Aufgrund der nichtlinearen Clearance wurde bei Patienten mit HOFH ein 4,3-facher Anstieg der Fläche unter der Konzentrationszeitkurve im Steady-State (Auctau.SS) für einen dreifachen Anstieg der Evinacumab-DGNB-Dosis bis zu 15 mg/kg IV alle 4 Wochen vorhergesagt.

Verteilung

Das durch die pharmakokinetische Bevölkerungsanalyse geschätzte stationäre Verteilungsvolumen betrug bei erwachsenen Patienten ungefähr 4,7 l.

Beseitigung

Die Evinacumab-DGNB-Eliminierung wird durch parallele lineare und nichtlineare Wege vermittelt. Bei höheren Konzentrationen erfolgt die Evinacumab-DGNB-Eliminierung hauptsächlich über einen nichtsurziellen proteolytischen Weg, während bei niedrigeren Konzentrationen die nichtlineare sättigbare Angptl3-Ziel-vermittelte Eliminierung vorherrscht. Die Eliminierungs-Halbwertszeit ist eine Funktion der Serum-Evinacumab-DGNB-Konzentrationen und keine Konstante.

Basierend auf einer pharmakokinetischen Bevölkerung ist die mediane Zeit für Serum-Evinacumab-DGNB-Konzentrationen, um unter der unteren Quantifizierungsgrenze (78 ng/ml) abzubauen, ungefähr 20 Wochen nach der letzten Dosis des stationären Zustands von 15 mg/kg IV alle 4 Wochen.

Stoffwechsel

Der genaue Weg, über den Evinacumab-DGNB metabolisiert wird, wurde nicht charakterisiert. Als humanes monoklonales IgG4-Antikörper wird erwartet, dass Evinacumab-DGNB über katabolische Wege in kleine Peptide und Aminosäuren auf die gleiche Weise wie endogenes IgG abgebaut wird.

Ausscheidung

EVINACUMAB-DGNB Ein monoklonaler Antikörper wird wahrscheinlich keine Nierenausscheidung unterzogen.

Spezifische Populationen

Eine Populations-PK-Analyse zu Daten von 183 gesunden Probanden und 95 Patienten mit HoFH legt nahe, dass die folgenden Faktoren keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Exposition von Evinacumab-DGNB haben: Alter (12 bis 75 Jahre) Geschlechtskörpergewicht (42 bis 152 kg) und Rasse (weiße asiatische schwarze oder afrikanische amerikanische Rassen).

Pädiatrische Patienten

Drei (3) Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit HoFH erhielten alle 4 Wochen mit 15 mg/kg IV. Die Konzentrationen des stationären Zustands und der Infusionsende wurden innerhalb des Bereichs bei erwachsenen Patienten beobachtet.

Zwanzig (20) Patienten im Alter von 5 bis 11 Jahren mit HoFH erhielten alle 4 Wochen mit 15 mg/kg IV. Gemäß der pharmakokinetischen Bevölkerung beträgt die mittlere (Standardabweichung) Steady-State-Trog-Konzentration bei pädiatrischen Patienten 174 (NULL,1) mg/l, während der mittlere (Standardabweichung) Cmax am Ende der Infusion 444 (111) mg/l bei pädiatrischen Patienten beträgt. Die Konzentrationen des stationären Zustands und der Infusionsende waren niedriger, aber innerhalb des bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereichs.

Patienten mit Nierenbehinderung

Die beobachteten Trog-Serum-Evinacumab-DGNB-Konzentrationen im stationären Zustand waren zwischen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung und Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung stehen keine Daten zur Verfügung.

Patienten mit Leberbehinderung

Bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung stehen keine Daten zur Verfügung.

Arzneimittelinteraktionsstudien

Arzneimittelwechselwirkungsstudien wurden nicht mit Evinacumab-DGNB durchgeführt. In einer klinischen Studie wurden die Konzentrationen von Statinen (Atorvastatin Rosuvastatin Simvastatin) bei Patienten vor der Verabreichung von Evinacumab-DGNB bei Patienten nicht sinnvoll verändert. Die Konzentrationen von Evinacumab-DGNB waren bei Patienten mit HoFH vergleichbar, die eine lipidsenkende Hintergrundtherapie einnahmen oder nicht.

Immunogenität

Die beobachtete Inzidenz von Anti-Drogen-Antikörpern hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Unterschiede in den Assay-Methoden schließen aussagekräftige Vergleiche der Inzidenz von Anti-Drogen-Antikörpern in den nachstehend beschriebenen Studien aus, die mit der Inzidenz von Anti-Drogen-Antikörpern in anderen Studien einschließlich der von Evkeeza oder anderer Evinacumab-DGNB-Produkte beschrieben wurden. Während der 24-wöchigen Behandlungszeit in den Studien in:

• Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Jahren mit HoFH (Studien 1 und 2) [siehe Klinische Studien ] Die Inzidenz der Anti-Evinacumab-DGNB-Antikörperbildung betrug 0% (0 von 56) bei mit Eveeza behandelten Patienten.
• Pädiatrische Patienten im Alter von 5 bis 11 Jahren mit HoFH (Studie 3) [siehe Klinische Studien ] Die Inzidenz der Anti-Evinacumab-DGNB-Antikörperbildung betrug 5% (1 von 20) bei mit Eveeza behandelten Patienten. Bei einem Patienten, der Anti-Evinacumab-DGNB-Antikörper entwickelte, gab es keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit oder die Evinacumab-DGNB-Konzentrationen.
• Aufgrund des geringen Auftretens von Anti-Evinacumab-DGNB-Antikörpern ist die Wirkung dieser Antikörper auf die Pharmakokinetik-Pharmakodynamiksicherheit und/oder die Wirksamkeit von Evinacumab-Produkten unbekannt.

Klinische Studien

Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Jahren mit HoFH

Die Studie ELIPSE-HOFH (NCT03399786; Studie 1) war eine multizentrische, doppelblinde randomisierte, placebokontrollierte Studie, die die Wirksamkeit von Evkeeza im Vergleich zu Placebo bei 65 Patienten mit HoFH (63 erwachsene Patienten und 2 Pediatric-Patienten) bewertete. Während der 24-wöchigen Doppelblind-Behandlungsperiode erhielten Patienten alle 4 Wochen (n = 43) oder Placebo, das alle 4 Wochen (n = 22) intravenös (n = 22) intravenös (n = 22) intravenös verabreicht wurde. Nach der doppelblinden Behandlungszeit stellten 64 von 65 Patienten eine 24-wöchige Open-Label-Verlängerungsperiode ein, in der alle Patienten alle 4 Wochen intravenös Evkeeza 15 mg/kg erhielten.

Die Patienten befanden sich im Hintergrund anderer lipidsenkender Therapien, einschließlich maximal tolerierter Statine Ezetimibe PCSK9-Inhibitor-Antikörper Lomitapid und Lipoprotein-Apherese. Die Registrierung wurde durch den APHEREESE -Status und die geografische Region geschichtet. Die Diagnose von HOFH wurde durch Gentests oder durch das Vorhandensein der folgenden klinischen Kriterien bestimmt: Vorgeschichte eines unbehandelten Gesamtcholesterins (TC)> 500 mg/dl und entweder Xanthoma vor 10 Jahren oder Anzeichen von TC> 250 mg/dl in beiden Elternteilen.

Basiskrankheit und demografische Merkmale

In dieser Studie hatten 40% (26 von 65) Patienten eine begrenzte LDL -Rezeptor (LDLR) -Funktion, die durch beide definiert wurde <15% receptor function by in vitro assays or by genetic variants likely to result in minimal to no LDLR function by mutation analysis.

Der mittlere LDL-C zu Studienbeginn betrug 255 mg/dl (bei Patienten mit begrenzter LDLR-Funktion betrug der mittlere LDL-C zu Studienbeginn 307 mg/dl). Zu Studienbeginn befanden sich 94% der Patienten auf Ezetimibe 75% bei einem PCSK9 -Inhibitor -Antikörper 22% auf Lomitapid und 34% erhielten eine Lipoprotein -Apherese. Das Durchschnittsalter zu Studienbeginn betrug 42 Jahre (Bereich 12 bis 75) mit 12% ≥ 65 Jahren; 54% Frauen 3% Hispanic 74% Weiß 15% Asian 3% Schwarz oder Afroamerikaner und 8% andere Rennen oder Rennen wurden nicht gemeldet.

Endpunktergebnisse

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die prozentuale Veränderung des LDL -C von Grundlinie bis Woche 24. In Woche 24 die mindestens den Mindestquadrate (LS) mittleren Behandlungsunterschied zwischen dem Evkeeza und Placebo -Gruppen in der mittleren prozentualen Änderung des LDL -C betrug gegenüber -49% (95% Konfidenzintervall: -65% bis -33%; P. P. P. P. P. P. P. P. P. P. P. P. P. P. P. P. P. P. P. P. <0.0001). After 24 weeks of open-label Evkeeza treatment (Week 24 to Week 48) the observed LDL-C reduction from baseline was similar in patients who crossed over from placebo to Evkeeza Und was maintained in patients who remained on Evkeeza for 48 weeks. For efficacy results see Table 2.

In Woche 24 war die beobachtete Verringerung des LDL-C mit Evkeeza über vordefinierte Subgruppen hinweg ähnlich, einschließlich einer gleichzeitigen Behandlung mit dem Altersgeschlecht und einer gleichzeitigen Behandlung mit Lipoprotein-Apherese und gleichzeitiger Hintergrund-Lipid-niedrigem Medikamenten (Statine Ezetimibe PCSK9-Inhibitor-Antikörper und Lomitapid).

Tabelle 2: Lipidparameter bei Patienten (63 Erwachsene und 2 pädiatrische Patienten) mit HoFH bei anderen lipidsenkenden Therapien in der Studie ELIPSE-HOFH (Studie 1)

Die mittleren LDL-C-Prozentänderungen im Laufe der Zeit sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Berechneter LDL-C LS-Mittelwertveränderungen von der Ausgangslinie über die Zeit bis Woche 24 bei Patienten (63 Erwachsene und 2 pädiatrische Patienten) mit HOFH in der Studie ELIPSE-HOFH (Studie 1)

Abkürzungen: ls Mittelwert = kleinste Quadrate Mittelwert hofh = homozygote familiäre Hypercholesterinämie DBTP = Doubleâblind -Behandlungsperiode SE = Standardfehler

Pädiatrische Patienten (aged 12 to 17 years) With HoFH

In einer Open-Label-Studie (Studie 2) erhielten 13 pädiatrische Patienten mit HoFH (im Alter von 12 bis 17 Jahren) alle 4 Wochen 15 mg/kg Evkeeza, die intravenös als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Therapien intravenös verabreicht wurden (z. Statine Ezetimibe PCSK9 -Inhibitor -Antikörper und Lipoprotein -Apherese) für eine mittlere Behandlungsdauer von 33 Wochen. Die durchschnittliche prozentuale Änderung gegenüber dem Ausgangswert in LDL -C in Woche 24 betrug bei den 9 Patienten, die die Behandlung abgeschlossen haben, -52% und in Woche 24 eine Lipidbewertung. Insgesamt war die Wirkung von Evkeeza auf Lipidparameter bei pädiatrischen Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit HoFH im Erwachsenen mit HOFH im Allgemeinen ähnlich.

Pädiatrische Patienten (aged 5 to 11 years) With HoFH

Studie R1500-Cl-17100 (NCT04233918; Studie 3) war eine multizentrische dreiteilige einarmige einarmige Open-Label-Studie bei pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 11 Jahren mit HoFH [siehe Nebenwirkungen ]. Part B of this trial evaluated the efficacy of Evkeeza 15 mg/kg given intravenously every 4 weeks as an adjunct to other lipid-lowering therapies (e.g. Statine ezetimibe lomitapide Und lipoprotein apheresis) for 24 weeks in 14 patients with HoFH.

Basiskrankheit und demografische Merkmale

In Teil B betrug der mittlere LDL-C zu Studienbeginn 264 mg/dl.

Zu Studienbeginn waren 86% der Patienten auf Ezetimibe auf Lomitapid 93% auf Statinen und 50% erhielten eine Lipoprotein -Apherese.

Das Durchschnittsalter zu Studienbeginn betrug 9 Jahre (Bereich 5 bis 11); 57% Frauen; 0% hispanisch; 57% Weiß 14% Asian 7% Schwarz oder Afroamerikaner 7% Indianer oder Alaska geborene und 14% andere Rennen. Das mittlere Körpergewicht betrug 40 kg. Der Body Mass Index (BMI) betrug 20 kg/m².

Endpunktergebnisse

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die prozentuale Veränderung der berechneten LDL -C von Grundlinie bis Woche 24. In Woche 24 betrug die mittlere prozentuale Änderung des berechneten LDL -C gegenüber -48% (95% -Konfidenzintervall: -69% auf -28%). Für die Wirksamkeitsergebnisse siehe Tabelle 3. HDL-C- und TG-Reduktionen, die in dieser Studie beobachtet wurden, ähnelten den in Versuch 1 beobachteten Änderungen, siehe Tabelle 2.

In Woche 24 war die Reduktion des LDL-C mit Evkeeza über die Grundlinieneigenschaften hinweg ähnlich, einschließlich Altersgeschlechtsbeschränkungs-LDLR-Aktivität, die eine gleichzeitige Behandlung mit der Lipoprotein-Apherese und ein gleichzeitiger Hintergrund lipidsenkender Medikamente (Statins Ezetimibe und Lomitapid).

Tabelle 3: Lipidparameter bei pädiatrischen pädiatrischen Patienten (5 bis 11 Jahre) mit HoFH, die gleichzeitig lipidsenkende Therapien erhielten (Studie 3)

Patienteninformationen für Evkeeza

Evkeeza™
(EV-KKEE TM)
(Evinacumab-DGNB) Injektion für den intravenösen Gebrauch

Was ist Evkeeza?

Evkeeza is an injectable prescription medicine used along with other low-density lipoprotein (LDL) lowering medicines in people 5 years of age Und older with a type of high Cholesterin called homozygous familial hyperCholesterinemia (HoFH).

Es ist nicht bekannt, ob Evkeeza bei Menschen mit anderen Ursachen von hohem Cholesterinspiegel sicher und wirksam ist.

Die Auswirkung von Evkeeza auf Herzprobleme wie Herzinfarkt Schlaganfall oder Tod ist nicht bekannt.

Es ist nicht bekannt, ob Evkeeza bei Kindern mit HoFH unter 5 Jahren sicher und wirksam ist.

Wer sollte Evkeeza nicht verwenden?

Verwenden Sie keine Evkeeza Wenn Sie allergisch gegen Evinacumab-DGNB oder gegen eine der Zutaten in Evkeeza sind. Eine vollständige Liste von Zutaten in Evkeeza finden Sie im Ende dieser Broschüre.

Bevor Sie Evkeeza erhalten, teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister alle Ihre medizinischen Erkrankungen mit, einschließlich, wenn Sie:

• sind schwanger oder planen, schwanger zu werden. Evkeeza kann Ihrem ungeborenen Baby schaden. Sagen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister, wenn Sie schwanger werden, während Sie Evkeeza verwenden. Menschen, die schwanger werden können:
  • Ihr Gesundheitsdienstleister kann einen Schwangerschaftstest durchführen, bevor Sie mit der Behandlung mit Evkeeza beginnen.
  • Sie sollten eine wirksame Methode zur Geburtenkontrolle während der Behandlung und mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis Evkeeza anwenden. Sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister über Geburtenkontrollmethoden, die Sie in dieser Zeit verwenden können.
• stillen oder planen zu stillen. Es ist nicht bekannt, ob Evkeeza in Ihre Muttermilch übergeht. Sie und Ihr Gesundheitsdienstleister sollten entscheiden, ob Sie Evkeeza oder Stillen erhalten.

Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister über alle Medikamente, die Sie einnehmen einschließlich verschreibungspflichtiger und über-the-entdeckung Medikamente Vitamine und pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel.

Wie erhalte ich Evkeeza?

• Ihr Gesundheitsdienstleister gibt Ihnen über eine intravenöse Linie (IV) über 60 Minuten Evokeeza in Ihre Venen.
• Evkeeza should be given every month (4 weeks).
• Wenn Sie Infusionsterminen verpassen, rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister so bald wie möglich zum Umbau an.
• Ihr Gesundheitsdienstleister kann Ihre Infusionsrate vorübergehend verlangsamen oder dauerhaft die Behandlung mit Evkeeza einstellen, wenn Sie bestimmte Nebenwirkungen haben. Sehen Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Evkeeza?
• Ihr Gesundheitsdienstleister kann andere cholesterinsenkende Medikamente verschreiben, die mit Evkeeza verwendet werden können. Verwenden Sie die anderen verschriebenen Arzneimittel genau so, wie Ihr Gesundheitsdienstleister es Ihnen sagt.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Evkeeza?

Evkeeza can cause serious side effects including:

• Allergische Reaktionen (Überempfindlichkeit) einschließlich einer schweren Reaktion, die als Anaphylaxie bekannt ist. Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister sofort mit, wenn Sie eines der folgenden Symptome erhalten:
  • Schwellung - hauptsächlich aus der Lippenzunge oder des Hals, was es schwierig macht, es zu schlucken oder zu atmen
  • Atemprobleme oder Keuchen
  • Ausschlag Nesselsucht
  • schwindelig oder Ohnmacht

Die häufigsten Nebenwirkungen von Evkeeza sind:

• Symptome der Erkältung
• Schwindel
• Brechreiz
• Grippeähnliche Symptome
• Schmerzen in Beinen oder Armen
• Verringerte Energie
• sich müde oder schwach fühlen

Sagen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister, wenn Sie einen Nebeneffekt haben, der Sie stört oder der nicht verschwindet.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Evkeeza. Rufen Sie Ihren Arzt an, um medizinische Beratung zu Nebenwirkungen zu erhalten.

Sie können die FDA bei 1-800-FDA-1088 Nebenwirkungen melden.

Allgemeine Informationen über den sicheren und effektiven Einsatz von Evkeeza.

Medikamente werden manchmal für andere Zwecke als die in einem Patienteninformationsblatt aufgeführten Zwecke verschrieben. Wenn Sie weitere Informationen über Evkeeza wünschen, sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister. Sie können Ihren Gesundheitsdienstleister um Informationen zu Evkeeza bitten, die für Angehörige der Gesundheitsberufe geschrieben wurden.

Was sind die Zutaten in Evkeeza?

Wirkstoff: Evinacumab-DGNB

Inaktive Zutaten: L-Argininhydrochlorid L-Histidin L-Histidin-Monohydrochlorid-Monohydrat-L-Prolin Polysorbat 80 und Wasser zur Injektion USP.

Diese Patienteninformationen wurden von der US -amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen.