Femara

Beschreibung für Femara

Femara -Tabletten für die orale Verabreichung enthält 2,5 mg Letrozol einen nichtsteroidalen Aromatase -Inhibitor (Inhibitor der Östrogensynthese). Es wird chemisch als 44 '-(1H-124-Triazol-1-ylmethylen) dibenzonitril beschrieben und seine Strukturformel ist

Letrozol ist ein weißes bis gelbliches kristallines Pulver, das in Dichlormethan praktisch geruchlos in Ethanol leicht löslich und in Wasser praktisch unlöslich ist. Es hat ein Molekulargewicht von 285,31 empirische Formel C. ₁₇ H ₁₁ N ₅ und ein Schmelzbereich von 184 ° C bis 185 ° C.

Femara ist als 2,5 mg Tabletten für die orale Verabreichung erhältlich.

Inaktive Zutaten

Kolloidales Siliziumdioxid -Eisengoxid -Hydroxypropyl -Methylcellulose -Lactose -Monohydrat -Magnesium -Stearat -Mais -Stärkestärke mikrokristalline Cellulose -Polyethylenglykol -Natrium -Stärkglykolatalken und Titandioxid.

Verwendet für Femara

Adjuvante Behandlung von frühes Brustkrebs

Femara (Letrozol) ist für die adjuvante Behandlung von Frauen nach der Menopause mit hormonrezeptor positivem Frühbrustkrebs angezeigt.

Erweiterte adjuvante Behandlung von frühes Brustkrebs

Femara ist für die erweiterte adjuvante Behandlung von frühen Brustkrebs bei Frauen nach der Menopause angezeigt, die 5 Jahre adjuvante Tamoxifen -Therapie erhalten haben. Die Wirksamkeit von Femara bei der erweiterten adjuvanten Behandlung von frühes Brustkrebs basiert auf einer Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS) bei Patienten, die für einen Median von 60 Monaten mit Femara behandelt wurden [siehe Klinische Studien ].

Erste und zweite Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs

Femara ist für die Erstanleihenbehandlung von Frauen nach der Menopause mit Hormonrezeptor-positivem oder unbekanntem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs angezeigt. Femara ist auch für die Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen mit Fortschritten von Krankheiten nach Anti -durch -Therapie angezeigt [siehe Klinische Studien ].

Dosierung für Femara

Empfohlene Dosis

Die empfohlene Dosis Femara beträgt eine 2,5 -mg -Tablette, die einmal täglich ohne Rücksicht auf die Mahlzeiten verabreicht wird.

Nebenwirkungen von Sulfamethoxazol-TMP

Anwendung bei der adjuvanten Behandlung von frühes Brustkrebs

In der Adjuvans ist die optimale Behandlungsdauer mit Letrozol unbekannt. Sowohl in der adjuvanten Studie als auch in der Post -Zulassungs -Adjuvante Studie betrug die mittlere Behandlungsdauer 5 Jahre. Die Behandlung sollte bei Rückfall eingestellt werden [siehe Klinische Studien ].

Anwendung bei erweiterter adjuvanter Behandlung von frühes Brustkrebs

In der erweiterten Adjuvans ist die optimale Behandlungsdauer mit Femara nicht bekannt. Die geplante Behandlungsdauer in der Studie betrug 5 Jahre. In der endgültigen aktualisierten Analyse, die bei einer mittleren Nachuntersuchung von 62 Monaten durchgeführt wurde, betrug die mediane Behandlungsdauer für Femara 60 Monate. Einundsiebzig Prozent (71%) der Patienten wurden mindestens 3 Jahre lang behandelt, und 58% der Patienten absolvierten mindestens 4,5 Jahre lang erweiterte adjuvante Behandlung. Die Behandlung sollte beim Tumor -Rückfall abgesetzt werden [siehe Klinische Studien ].

Verwendung bei der Erst- und Zweitlinienbehandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs

Bei Patienten mit fortgeschrittener Krankheitsbehandlung mit Femara sollte fortgesetzt werden, bis das Fortschreiten des Tumors offensichtlich ist [siehe Klinische Studien ].

Verwendung bei hepatischen Beeinträchtigungen

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberbeeinträchtigung wird keine Dosierungsanpassung empfohlen, obwohl die Blutkonzentrationen der Femara bei Probanden mit mittelschwerer Leberbeeinträchtigung aufgrund von Zirrhose geringfügig erhöht waren. Die Femara -Dosis bei Patienten mit Zirrhose und schwerer Leberfunktionsstörungen sollte um 50% reduziert werden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]. The recommended dose of Femara for such patients is 2.5 mg administered every other day. The effect of hepatic impairment on Femara exposure in noncirrhotic cancer patients with elevated bilirubin levels has not been determined.

Verwendung bei Nierenbeeinträchtigungen

Für Patienten mit Nierenbeeinträchtigung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich, wenn die Kreatinin -Clearance größer oder gleich 10 ml/min ist [siehe Klinische Pharmakologie ].

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

2,5 mg Tabletten : Dunkelgelb, filmbeschichteter Runde leicht zweifache mit abgeschrägten Kanten (gedruckt mit den Buchstaben fv auf der einen Seite und CG auf der anderen Seite).

Lagerung und Handhabung

In HDPE -Flaschen mit einer Sicherheitsschraubenkappe verpackt.

2,5 mg Tabletten

Flaschen mit 30 Tabletten NDC 0078-0249-15

Speichern Sie bei 20 ° C bis 25 ° C (68 ° F bis 77 ° F); Exkursionen sind zwischen 15 ° C und 30 ° C (59 ° F und 86 ° F) zulässig [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ].

Verteilt von: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover New Jersey 07936. Überarbeitet: Dez. 2024

Nebenwirkungen für Femara

Die folgenden nachteiligen Reaktionen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung ausführlicher erörtert.

• Knocheneffekte [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Erhöhung des Cholesterinspiegels [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Müdigkeit und Schwindel [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können unerwünschte Reaktionen in den klinischen Studien eines Arzneimittels nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Adjuvante Behandlung von frühes Brustkrebs

In der Studie Big 1-98 betrug die mediane Behandlungsdauer der adjuvanten Behandlung 60 Monate und die durchschnittliche Nachuntersuchungsdauer für die Sicherheit für Patienten, die Femara und Tamoxifen erhielten.

Bestimmte Nebenwirkungen wurden prospektiv für die Analyse spezifiziert (siehe Tabelle 1) basierend auf den bekannten pharmakologischen Eigenschaften und Nebenwirkungsprofilen der beiden Arzneimittel.

Unerwünschte Reaktionen wurden unabhängig davon analysiert, ob zu Beginn ein Symptom vorliegt oder nicht vorhanden war. Die meisten unerwünschten Reaktionen berichteten (ungefähr 75% der Patienten mit AES) waren Grad 1 oder Grad 2, die die gemeinsamen Toxizitätskriterien (CTC) Version 2.0/gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE) Version 3.0 anwenden. Tabelle 1 beschreibt unerwünschte Reaktionen (Klassen 1-4 und Klassen 3-4) unabhängig von der Beziehung zur Untersuchung der Behandlung in der adjuvanten Studie für die Monotherapie-Waffenanalyse (Sicherheitspopulation).

Tabelle 1: Patienten mit unerwünschten Reaktionen (CTC-Klassen 1-4) in der adjuvanten Studie-Monotherapie-Armeanalyse (mediane Nachuntersuchung 96 Monate; Medianbehandlung 60 Monate)

Bei der Betrachtung aller Klassen während der Studienbehandlung wurde eine höhere Inzidenz von Ereignissen für Femara in Bezug auf Frakturen (NULL,1% gegenüber 7,1%) Myokardinfarkten (NULL,0% gegenüber 0,5%) und Arthralgie (NULL,2% gegenüber 20,4%) (Femara gegen Tamoxifen) beobachtet. Eine höhere Inzidenz wurde für Tamoxifen in Bezug auf thromboembolische Ereignisse (NULL,1% gegenüber 3,6%) endometrialer Hyperplasie/Krebs (NULL,3% gegenüber 2,9%) und Endometriumproliferationsstörungen (NULL,3% gegenüber 1,8%) (Femara gegen Tamoxifen) beobachtet.

Bei einer mittleren Nachbeobachtung von 96 Monaten wurde eine höhere Inzidenz von Ereignissen für Femara (NULL,7%) als für Tamoxifen (NULL,4%) in Bezug auf Frakturen beobachtet. Eine höhere Inzidenz wurde für Tamoxifen im Vergleich zu Femara in Bezug auf thromboembolische Ereignisse (NULL,6% gegenüber 3,2%) und Endometriumhyperplasie oder Krebs (NULL,9% gegenüber 0,4%) (Tamoxifen gegen Femara) beobachtet.

Knochenstudie

Ergebnisse einer Sicherheitsstudie bei 263 postmenopausalen Frauen mit reseziertem Rezeptor-positiven frühen Brustkrebs im adjuvanten Umfeld, in dem die Auswirkung auf die Lendenwirbelsäule (L2-L4) BMD der adjuvanten Behandlung mit Letrozol zu dem Tamoxifen mit Tamoxifen bei 24 Monaten bei einem Median-Mieterabbau des Lumbal-Spine-Bmd-Bmds bei 4,1% des Tamoxifen-Arms im Tamox-Arm in der Tamox-Waffen des Tamoxens bei einem Median-Achern des Lumbal-Spine-Bmds im Tamox-Waffen des Tamoxs im Tamox-Arm in der Tamox-Arms im Vergleich zu einem Medi-Medianer-Awday-Agrar- = 4,4%) (p <0.0001). No patients with a normal BMD at baseline became osteoporotic over the 2 years Und only 1 patient with osteopenia at baseline (T score of -1.9) developed osteoporosis during the treatment period (assessment by central review). The results for total hip BMD were similar although the differences between the two treatments were less pronounced. During the 2 year period fractures were reported by 4 of 103 patients (4%) in the letrozole arm Und 6 of 97 patients (6%) in the tamoxifen arm.

Lipidstudie

In einer Sicherheitsstudie bei 263 postmenopausalen Frauen mit resezierten Rezeptor -positiven frühen Brustkrebs nach 24 Monaten hatten die Auswirkungen der Lipidprofile von Adjuvans Letrozol mit Tamoxifen 12% der Patienten auf Letrozol mindestens einen Gesamtcholesterinwert eines höheren CTCAE -Grades als zu Studienbeginn im Vergleich zu 4% der Patienten an Tamoxifen. In einer weiteren randomisierten multizentrischen offenen Open -Label -Studie nach Anastrozol mit Letrozol gegen Anastrozol bei der adjuvanten Behandlung von Frauen nach der Menopause mit Hormonrezeptor und Knotenpotenpositiv -Brustkrebs (Face NCT00248170) betrug die mittlere Dauer der Behandlung 60 Monate für beide Behandlungsarme. Tabelle 2 beschreibt unerwünschte Reaktionen (Klassen 1-4 und Klassen 3-4) unabhängig von der Beziehung zur Untersuchung der Behandlung in der adjuvanten Studie (Sicherheitspopulation).

Tabelle 2: Nebenwirkungen (CTC-Klassen 1-4), die bei mindestens 5% der Patienten in beiden Behandlungsarms nach bevorzugter Begriff (Sicherheitssatz) auftreten

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden auch bei weniger als 5% der mit Letrozol behandelten 2049 Patienten identifiziert und nicht in der Tabelle enthalten: Fall -Schwindel -Hyperbilirubinämie -Gelbsucht und Brustschmerzen.

Erweiterte adjuvante Behandlung von frühes Brustkrebs Mittlere Treatment Duration Of 24 Months

In der Studie MA-17 betrug die mediane Dauer der erweiterten adjuvanten Behandlung 24 Monate a Die durchschnittliche Nachuntersuchungsdauer für die Sicherheit betrug 28 Monate für Patienten, die Femara und Placebo erhielten.

Tabelle 3 beschreibt die nachteiligen Reaktionen, die bei einer Häufigkeit von mindestens 5% in jeder Behandlungsgruppe während der Behandlung auftreten. Die meisten unerwünschten Reaktionen waren Grad 1 und Grad 2 basierend auf der CTC -Version 2.0. In der erweiterten adjuvanten Umsetzung waren die gemeldeten medikamentenbedingten unerwünschten Reaktionen, die sich signifikant von Placebo unterschieden, Hitzewallungen Arthralgie/Arthritis und Myalgie.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei mindestens 5% der Patienten in beiden Behandlungsarm

Basierend auf einer medianen Follow-up von Patienten für 28 Monate betrug die Inzidenz klinischer Frakturen aus der randomisierten Kernstudie bei Patienten, die Femara erhielten, 5,9% (152) und Placebo 5,5% (142). Die Inzidenz von selbst berichteten Osteoporose war bei Patienten, die Femara 6,9% (176) erhielten, höher als bei Patienten, die Placebo 5,5% erhielten (141). Bisphosphonate erhielten 21,1% der Patienten, die Femara erhielten, und 18,7% der Patienten, die Placebo erhielten.

Die Inzidenz von kardiovaskulären ischämischen Ereignissen aus der randomisierten Kernstudie war zwischen Patienten, die Femara 6,8% (175) und Placebo 6,5% (167) erhielten, vergleichbar.

Eine von Patienten berichtete Maßnahme, die die Behandlung auf wichtige Symptome im Zusammenhang mit Östrogenmangel erfasst, zeigte einen Unterschied zugunsten von Placebo für vasomotorische und sexuelle Symptomdomänen.

Knochensubstudie: [sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Lipid -Substudie: In der erweiterten adjuvanten Umgebung basierend auf einer medianen Dauer der Nachuntersuchung von 62 Monaten gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen Femara und Placebo im gesamten Cholesterinspiegel oder in jeder Lipidfraktion zu irgendeinem Zeitpunkt über 5 Jahre. Die Verwendung von Lipidsenkern oder diätetische Behandlung von erhöhten Lipiden wurde zulässig [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Aktualisierte Analyse erweiterte adjuvante Behandlung der medianen Behandlungsdauer der frühen Brustkrebsdauer von 60 Monaten

Die erweiterte adjuvante Behandlungsstudie (MA-17) wurde frühzeitig nicht geblendet [siehe Nebenwirkungen ]. At the updated (final analysis) overall the side effects seen were consistent to those seen at a median treatment duration of 24 months.

Während der Behandlung oder innerhalb von 30 Tagen nach der Beendigung der Behandlung (mediane Behandlungsdauer 60 Monate) wurde für Femara (NULL,4%) eine höhere Frakturrate beobachtet als Placebo (NULL,8%) als eine höhere Osteoporoserate (Femara 12,2%gegenüber Placebo 6,4%).

Basierend auf einer durch 62 Monaten medianen Dauer der Nachuntersuchung im randomisierten Letrozol-Arm in der Sicherheitspopulation betrug die Inzidenz neuer Frakturen jederzeit nach der Randomisierung 13,3% für Letrozol und 7,8% für Placebo. Die Inzidenz neuer Osteoporose betrug 14,5% für Letrozol und 7,8% für Placebo.

Während der Behandlung oder innerhalb von 30 Tagen nach der Beendigung der Behandlung (mediane Behandlungsdauer 60 Monate) betrug die Inzidenz von kardiovaskulären Ereignissen bei Femara 9,8% und 7,0% für Placebo.

Basierend auf einer durch 62 Monaten medianen Dauer der Nachuntersuchung im randomisierten Letrozol-Arm in der Sicherheitspopulation betrug die Inzidenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen jederzeit nach der Randomisierung 14,4% für Letrozol und 9,8% für Placebo.

Lipid -Substudie

In der erweiterten adjuvanten Umgebung (MA-17) basierend auf einer medianen Dauer der Nachuntersuchung von 62 Monaten gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen Femara und Placebo im Gesamtcholesterinspiegel oder in einer Lipidfraktion über 5 Jahre. Die Verwendung von Lipidsenkern oder diätetische Behandlung von erhöhten Lipiden wurde zulässig [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Erstline-Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs

In der Studie P025 wurden insgesamt 455 Patienten für eine durchschnittliche Exposition von 11 Monaten im Femara -Arm (durchschnittliche 6 Monate im Tamoxifen -Arm) behandelt. Die Inzidenz von Nebenwirkungen war für Femara und Tamoxifen ähnlich. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Reaktionen waren Knochenschmerzen. In 10/455 (2%) der Patienten auf Femara und bei 15/455 (3%) der Patienten auf Tamoxifen traten bei 10/455 (2%) der Patienten auf Femara und bei 15/455 (3%) auf Tamoxifen.

Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der Patienten mit Femara 2,5 mg oder Tamoxifen 20 mg in der Erstline-Behandlungsstudie gemeldet wurden, sind in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4: Nebenwirkungen bei mindestens 5% der Patienten in beiden Behandlungsarm

Andere weniger häufige (weniger oder gleich 2%) unerwünschte Reaktionen, die für beide Behandlungsgruppen als konsequent betrachtet wurden, umfassten periphere thromboembolische Ereignisse kardiovaskuläre Ereignisse und zerebrovaskuläre Ereignisse. Zu den peripheren thromboembolischen Ereignissen gehörten die venöse Thrombose -Thrombophlebitis -Portalvenen -Thrombose und die Lungenembolie. Zu den kardiovaskulären Ereignissen gehörten Angina -Myokardinfarkt -Myokardischämie und koronare Herzerkrankungen. Zu den zerebrovaskulären Ereignissen gehörten transiente ischämische Angriffe thrombotische oder hämorrhagische Schlaganfälle und die Entwicklung der Hemiparese.

Zweitlinienbehandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs

Studienabbrüche in der Megelol -Acetat -Vergleichsstudie (AR/BC2) für andere unerwünschte Reaktionen als das Fortschreiten des Tumors betrugen 5/188 (NULL,7%) auf Femara 0,5 mg in 4/174 (NULL,3%) bei Femara 2,5 mg und in 15/190 (NULL,9%) auf Megrol Acetate. Bei beiden Femara -Dosen gab es weniger thromboembolische Ereignisse als bei dem Megelol -Acetatarm (NULL,6% gegenüber 4,7%). Es gab auch weniger vaginale Blutungen (NULL,3% gegenüber 3,2%) auf Femara als bei Megelol -Acetat. In der Aminoglutethimid -Vergleichsstudie (AR/BC3) traten bei anderen Gründen als Progression bei 6/193 (NULL,1%) auf 0,5 mg Femara 7/185 (NULL,8%) auf 2,5 mg Femara und 7/178 (NULL,9%) der Patienten auf AminogLutethimid auf.

Vergleiche der Inzidenz von unerwünschten Reaktionen zeigten in beiden Studien keine signifikanten Unterschiede zwischen den hohen und niedrigen Dosis -Femara -Gruppen. Die meisten in allen Behandlungsgruppen beobachteten Nebenwirkungen waren im Schweregrad leicht bis mäßig und es war im Allgemeinen nicht möglich, Nebenwirkungen aufgrund der Behandlung von den Folgen des metastasierten Brustkrebses des Patienten zu unterscheiden.

Nebenwirkungen, die bei mindestens 5% der Patienten mit einer Femara von 0,5 mg Femara von 2,5 mg Megelol Acetat von 0,5 mg oder Aminoglutethimid in den beiden kontrollierten Studien AR/BC2 und AR/BC3 berichtet wurden, sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: Nebenwirkungen, die bei einer Häufigkeit von mindestens 5% der Patienten in beiden Behandlungsarms auftreten

Andere weniger häufige (weniger als 5%) Nebenwirkungen, die als konsequent eingestuft wurden und bei mindestens 3 mit Femara behandelten Patienten gemeldet wurden, umfassten Hyperkalzämie -Fraktur -Depressions -Angst -Pleura -Ergüsse Alopezie erhöhte Schwitzen und Schwindel.

Erste und zweite Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs

Bei der kombinierten Analyse der ersten und zweiten und zweiten Linienerfahrungen und nach dem Stempeln erfasst andere unerwünschte Reaktionen, die berichtet wurden von Haut und Schleimhaut (einschließlich trockener Mund) sowie Geschmacks- und Durststörungen.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Femara nach der Anbetungsanbietung identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

• Augenstörungen: verschwommenes Sehen
• Lebererkrankungen: Erhöhte Leberenzyme Hepatitis
• Störungen des Immunsystems: anaphylaktische Reaktionen Überempfindlichkeitsreaktionen
• Störungen des Nervensystems: Karpaltunnelsyndrom
• Schwangerschaft: Spontane Abtreibungen angeborene Geburtsfehler
• Haut und subkutane Störungen: Angioödem toxischer epidermaler Nekrolyse erythema multiforme
• Muskuloskelett Und connective tissue disorders: Sehnenerkrankungen einschließlich Sehnenruptur -Sehnenentzündung Tenosynovitis und Tenosynovitis stenosaner (Triggerfinger)

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln für Femara

Tamoxifen

Die gleichzeitige Verabreichung von Femara und Tamoxifen 20 mg täglich führte durchschnittlich zu einer Verringerung der Letrozol -Plasmaspiegel von 38% (Studie P015). Klinische Erfahrung in den zweiten Brustkrebsstudien (AR/BC2 und AR/BC3) zeigt, dass die therapeutische Wirkung der Femara-Therapie nicht beeinträchtigt ist, wenn die Femara unmittelbar nach Tamoxifen verabreicht wird.

Cimetidin

Eine pharmakokinetische Interaktionsstudie mit Cimetidin (Studie P004) zeigte keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Letrozol -Pharmakokinetik.

Warfarin

Eine Interaktionsstudie (P017) mit Warfarin zeigte keinen klinisch signifikanten Effekt von Letrozol auf die Warfarin -Pharmakokinetik.

Andere Antikrebsmittel

Es gibt bisher keine klinische Erfahrung mit der Verwendung von Femara in Kombination mit anderen Antikrebs -Wirkstoffen.

Warnungen vor Femara

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Femara

Knocheneffekte

Die Verwendung von Femara kann eine Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) verursachen. Die Überwachung der BMD sollte berücksichtigt werden. Die Ergebnisse einer Sicherheitsstudie zur Bewertung der Sicherheit im adjuvanten Umfeld im Vergleich der Auswirkung auf die Lumbalwirbelsäule (L2-L4) BMD der adjuvanten Behandlung mit Letrozol auf die mit Tamoxifen zeigten bei 24 Monaten eine mediane Abnahme des BMD-BMD von 4,1% des Lumbalwirbelsäule im Tamoxifen-Arm (4%). <0.0001) [sehen Nebenwirkungen ]. Updated results from the BMD substudy (MA-17B) in the extended adjuvant setting demonstrated that at 2 years patients receiving letrozole had a median decrease from baseline of 3.8% in hip BMD compared to a median decrease of 2.0% in the placebo group. The changes from baseline in lumbar spine BMD in letrozole Und placebo treated groups were not significantly different [sehen Nebenwirkungen ].

In der adjuvanten Studie (Big 1-98) betrug die Inzidenz von Knochenbrüchen jederzeit nach der Randomisierung 14,7% für Letrozol und 11,4% für Tamoxifen bei einem mittleren Nachuntersuchung von 96 Monaten. Die Inzidenz von Osteoporose betrug 5,1% für Letrozol und 2,7% für Tamoxifen [siehe Nebenwirkungen ]. In the extended adjuvant trial (MA-17) the incidence of bone fractures at any time after rUndomization was 13.3% for letrozole Und 7.8% for placebo at a median follow-up of 62 months. The incidence of new osteoporosis was 14.5% for letrozole Und 7.8% for placebo [sehen Nebenwirkungen ].

Hat Percocet Codein darin?

Cholesterin

Die Überwachung des Serumcholesterins sollte berücksichtigt werden. In der adjuvanten Studie (Big 1-98) wurde bei 52,3% der Patienten mit Letrozol und 28,6% der Tamoxifen-Patienten eine Hypercholesterinämie gemeldet. Hypercholesterinämie 3 bis 4 Grad wurde bei 0,4% der Letrozol-Patienten und 0,1% der Tamoxifen-Patienten berichtet. Auch in der adjuvanten Umgebung wurde bei Patienten mit Monotherapie eine Erhöhung von mehr als 1,5 x oberer Grenze (ULN) im Gesamtcholesterin (im Allgemeinen nicht fangen) beobachtet, deren Gesamtcholesterin des Grundliniens im Normalbereich im Normalbereich (d. H. Weniger als 1,5 x ULN) bei Patienten mit Letrozolen gegen Tamoxf -Patienten auf T -Tamox -VS 71/1840 (NULL,4%) Patienten auf T -Tamox -VS 71/1840 (NULL,4%) auf T -Tamox -VS 71/1840 (NULL,9%) (NULL,4%) auf T -Tamox -VS 71/1840 (NULL,9%) aufwies (NULL,4%). Für 29% der Patienten auf Letrozol und 20% auf Tamoxifen wurden gesenkte Medikamente benötigt [siehe Nebenwirkungen ].

Hepatische Beeinträchtigung

Probanden mit Zirrhose und schwerer Leberbeeinträchtigung, bei denen 2,5 mg Femara dosiert wurden Klinische Pharmakologie ]. Therefore a dose reduction is recommended for this patient population. The effect of hepatic impairment on Femara exposure in cancer patients with elevated bilirubin levels has not been determined [sehen Dosierung und Verwaltung ].

Ermüdung And Schwindel

Da bei der Verwendung von Femara -Vorsicht bei der Fahrt oder Verwendung von Maschinen, bis es bekannt ist, wie der Patient auf Femara -Verwendung reagiert, berichtet wurde.

Labortestanomalien

Es war keine dosisbedingte Wirkung von Femara auf einen Parameter hämatologischer oder klinischer Chemie zu erkennen. Bei einigen Patienten, die 2,5 mg femara erhielten, wurden eine mäßige Abnahme der Lymphozytenzahlen mit ungewöhnlicher klinischer Signifikanz beobachtet. Diese Depression war in etwa der Hälfte der Betroffenen vorübergehend. Zwei Patienten auf Femara entwickelten Thrombozytopenie; Die Beziehung zum Studienmedikament war unklar. Der Patientenentzug aufgrund von Laboranomalien, unabhängig davon, ob sie mit der Behandlung der Studienbehandlung zusammenhängen oder nicht, war selten.

Embryo-Fetal-Toxizität

Basierend auf den Berichten nach dem Marketing von Berichten aus Tierstudien und dem Wirkungsmechanismus kann Femara fetale Schäden verursachen und ist für die Verwendung bei schwangeren Frauen kontraindiziert. In der Nachmarktberichte führte die Verwendung von Letrozol während der Schwangerschaft zu spontanen Abtreibungen und angeborenen Geburtsfehlern. Letrozol verursachte Embryo-Fetal-Toxizitäten bei Ratten und Kaninchen bei mütterlichen Expositionen, die unter der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MHRD) mg/m² unter der Basis von maximal empfohlener menschlicher Dosis (MHRD) lagen. Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Therapie mit Femara und mindestens 3 Wochen nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen [siehe Nebenwirkungen Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Eine herkömmliche Karzinogenese-Studie an Mäusen mit Dosen von 0,6 bis 60 mg/kg/Tag (etwa 1 bis 100-mal so maximal empfohlene menschliche Dosis mg/m²) ergab eine dosisbedingte Zunahme der Inzidenz von gütigen Eierstockstromal-Tumoren. Die Inzidenz von kombiniertem hepatozellulärem Adenom und Karzinom zeigte einen signifikanten Trend bei Frauen, wenn die Hochdosisgruppe aufgrund eines geringen Überlebens ausgeschlossen wurde. In einer separaten Studie waren die Plasma-AUC0-12HR-Spiegel bei Mäusen bei 60 mg/kg/Tag 55-mal höher als der AUC0-24-Stunden-Spiegel bei Brustkrebspatienten bei der empfohlenen Dosis. Die Karzinogenitätsstudie an Ratten in oralen Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg/Tag (etwa das 0,4 bis 40 -fache der täglichen maximal empfohlenen menschlichen Dosis mg/m²) führte zu einem Anstieg der Inzidenz von gutartigen Ovarialstromentumoren bei 10 mg/kg/Tag. Die Ovarialhyperplasie wurde bei Frauen in Dosen, die gleich oder mehr als 0,1 mg/kg/Tag entspricht, beobachtet. Bei 10 mg/kg/Tag waren Plasma-AUC0-24-Stunden-Spiegel bei Ratten 80-mal höher als bei Brustkrebspatienten bei der empfohlenen Dosis. Die bei Mäusen und Ratten beobachteten gutartigen ovarialen Stroma -Tumoren wurden als pharmakologische Hemmung der Östrogensynthese zusammenhängen und können auf ein erhöhtes luteinisierendes Hormon zurückzuführen sein, die sich aus der Abnahme des zirkulierenden Östrogens ergeben.

Femara (letrozole) was not mutagenic in in vitro tests (Ames Und E.coli bacterial tests) but was observed to be a potential clastogen in in vitro assays (CHO K1 Und CCL 61 Chinese hamster ovary cells). Letrozole was not clastogenic in vivo (micronucleus test in rats).

In einer Fruchtbarkeit und einer frühen embryonalen Entwicklungstoxizitätsstudie an weiblichen Ratten führte die orale Verabreichung von Letrozol ab 2 Wochen vor der Paarung bis zum Schwangerschaftstag 6 zu einer Erhöhung des Vorimplantationsverlusts bei Dosen ≥ 0,03 mg/kg/Tag (ungefähr 0,1-mal das maximal empfohlene menschliche Dosis auf mg/m²-Basis). Bei der Tatsache, dass die Toxizität von Wiederholungsdosierung von Letrozol die Verabreichung von Letrozol bei Frauen und Atrophie des Fortpflanzungstrakts bei Männern und Frauen bei Dosen von 0,6 0,1 und 0,03 mg/kg bei Mäusenratten bzw. Hunde (ungefähr 1 0,4 und 0,4-mal das tägliche Maximum, das die menschliche Dosis auf einer mg/m²-Basis) hatte, sexuelle Inaktivität verursachte.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf Nachmarkting -Berichtensergebnissen aus Tierstudien und des Wirkungsmechanismus kann Femara fetale Schäden verursachen und ist für die Verwendung bei schwangeren Frauen kontraindiziert. In der Nachmarktberichte führte die Verwendung von Letrozol während der Schwangerschaft zu spontanen Abtreibungen und angeborenen Geburtsfehlern; Die Daten reichen jedoch nicht aus, um ein drogenassoziiertes Risiko zu informieren [siehe Kontraindikationen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Nebenwirkungen Und Klinische Pharmakologie ].

In Tierproduktionsstudien führte die Verabreichung von Letrozol an schwangere Tiere während der Organogenese zu einem erhöhten Schwangerschaftsverlust nach der Implantation und einer Resorption weniger lebende Feten und fetale Fehlbildungen, die das Nieren- und Skelettsystem bei Ratten und Kaninchen bei Dosen etwa 0,1-mal das tägliche Maximum-empfohlene dosis (MRHD) bei einem Mio./m²-Basis beeinflussen (siehe (MSHD) bei einem Mio. Daten ).

Das Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Das Hintergrundrisiko in der allgemeinen Bevölkerung schwerer Geburtsfehler beträgt jedoch 2% bis 4% und bei Fehlgeburt 15 bis 20% der klinisch anerkannten Schwangerschaften.

Daten

Tierdaten

In einer Fertilität und einer frühen embryonalen Entwicklungstoxizitätsstudie an weiblichen Ratten führte die orale Verabreichung von Letrozol ab 2 Wochen vor der Paarung bis zum Schwangerschaftstag 6 zu einer Erhöhung des Vorimplantationsverlusts bei Dosen ≥ 0,003 mg/kg/Tag (ungefähr 0,01-mal das maximal empfohlene menschliche Dosis auf mg/m²-Basis).

In an embryo-fetal developmental toxicity study in rats daily administration of oral letrozole during the period of organogenesis at doses ≥ 0.003 mg/kg (approximately 0.01 time the maximum recommended human dose on a mg/m² basis) resulted in embryo-fetal toxicity including intrauterine mortality increased resorptions and postimplantation loss decreased numbers of live fetuses and fetal Anomalien, einschließlich Abwesenheit und Verkürzung der Nierenpapilla -Dilatation von Ureterödemen und unvollständiger Ossifikation von Frontalschädel und Mittelfußbeteilhaften. Letrozol war für Ratten bei einer Dosis von 0,03 mg/kg (ungefähr 0,01 -mal die maximal empfohlene menschliche Dosis auf mg/m²) teratogen und verursachte fetale Kopf- und Gebärmutterhals/Zentrum -Wirbelfusion.

In der Embryo-Fetal-Entwicklungstudie an der täglichen Verabreichung von oralem Letrozol während der Organogenesezeit in Dosen ≥ 0,002 mg/kg (ungefähr 0,01-mal die maximal empfohlene menschliche Dosis bei einer mg/m²-Basis) führte zu einer erhöhten Nachitus-Ablagerungen, die eine Lebermortalität in der Live-Mortalität erhöhte. Fetale Anomalien umfassten eine unvollständige Ossifikation der Schädel-Sternebrae und die Hinterbeine.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es ist nicht bekannt, ob Letrozol in der Muttermilch vorhanden ist. Es gibt keine Daten zu den Auswirkungen von Letrozol auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion. Die Exposition von stillenden Ratten gegenüber Letrozol war mit einer beeinträchtigten Fortpflanzungsleistung der männlichen Nachkommen verbunden (siehe Daten ). Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants from Femara advise lactating women not to breastfeed while taking Femara Und for at least 3 weeks after the last dose.

Daten

Tierdaten

In einer postnatalen Entwicklungstoxizitätsstudie an laktierenden Ratten wurde Letrozol am Tag 0 bis Tag 20 der Laktation oral in Dosen von 1 0,003 0,03 oder 0,3 mg/kg/Tag verabreicht. Die Fortpflanzungsleistung der männlichen Nachkommen war bei der Letrozol -Dosis nur 0,003 mg/kg/Tag (ungefähr 0,01 -fache der maximal empfohlenen menschlichen Dosis auf mg/m²) beeinträchtigt, wie sich durch verringerte Paarungs- und Schwangerschaftsverhältnisse widerspiegelt. Es gab keine Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von weiblichen Nachkommen.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Schwangerschaft Testing

Basierend auf Tierstudien kann Femara einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ]. Frauen of reproductive potential should have a pregnancy test prior to starting treatment with Femara.

Empfängnisverhütung

Frauen

Basierend auf Tierstudien kann Femara einen fetalen Schaden verursachen, wenn er einer schwangeren Frau verabreicht wird [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ]. Advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with Femara Und for at least 3 weeks after the last dose.

Unfruchtbarkeit

Frauen

Basierend auf Studien an weiblichen Tieren kann Femara die Fruchtbarkeit bei Frauen des Fortpflanzungspotentials beeinträchtigen [siehe Nichtklinische Toxikologie ]. Males Based on studies in male animals Femara may impair fertility in males of reproductive potential [sehen Nichtklinische Toxikologie ].

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.

Letrozole administration to young (postnatal day 7) rats for 12 weeks duration at 0.003 0.03 0.3 mg/kg/day by oral gavage resulted in adverse skeletal/growth effects (bone maturation bone mineral density) Und neuroendocrine Und reproductive developmental perturbations of the hypothalamic-pituitary axis. Administration of 0.3 mg/kg/day resulted in AUC values that were similar to the AUC in adult patients receiving the recommended dose of 2.5 mg/day. Decreased fertility was accompanied by hypertrophy of the hypophysis Und testicular changes that included degeneration of the seminiferous tubular epithelium Und atrophy of the female reproductive tract. Young rats in this study were allowed to recover following discontinuation of letrozole treatment for 42 days. Histopathological changes were not reversible at clinically relevant exposures.

Geriatrische Verwendung

Das durchschnittliche Alter von Patienten in allen Studien zur Erstline- und zweitlinienförmigen Behandlung von metastasiertem Brustkrebs betrug 64-65 Jahre. Etwa 1/3 der Patienten waren größer oder gleich 70 Jahre alt. In der Erststudie hatten Patienten mehr als 70 Jahre im Alter von mehr als 70 Jahren länger als Tumorprogression und höhere Ansprechraten als Patienten mit weniger als 70 Jahren.

Für die erweiterte adjuvante Umgebung (MA-17) wurden mehr als 5100 postmenopausale Frauen in die klinische Studie eingeschrieben. Insgesamt waren 41% der Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter bei der Einschreibung, während 12% 75 oder älter waren. In der erweiterten adjuvanten Umgebung wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen älteren und jüngeren Patienten beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.

In der adjuvanten Umgebung (Big 1-98) wurden mehr als 8000 postmenopausale Frauen in die klinische Studie aufgenommen. Insgesamt waren 36% der Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter, während 12% 75 oder älter waren. Bei älteren Patienten wurden im Allgemeinen mehr unerwünschte Reaktionen berichtet, unabhängig von der Zuteilung der Studienbehandlung. Im Vergleich zu Tamoxifen wurden jedoch keine allgemeinen Unterschiede in Bezug auf die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile zwischen älteren Patienten und jüngeren Patienten beobachtet.

Überdosierungsinformationen für Femara

Es wurden isolierte Fälle von Überdosierungen von Femara berichtet. In diesen Fällen betrug die höchste eingenommene Dosis 62,5 mg oder 25 Tabletten. Während in diesen Fällen keine schwerwiegenden nachteiligen Reaktionen gemeldet wurden, da die verfügbaren begrenzten Daten keine festen Behandlungsempfehlungen abgeben können. Die Erbrechen könnte jedoch induziert werden, wenn der Patient wachsam ist. Im Allgemeinen sind auch unterstützende Pflege und häufige Überwachung von Vitalfunktionen angemessen. In Einzeldosis-Studien betrug die am höchste verwendete Dosis 30 mg, was gut vertragen wurde; In Mehrfachdosisversuchen wurde die größte Dosis von 10 mg gut vertragen.

Die Letalität wurde bei Mäusen und Ratten nach einzelnen oralen Dosen beobachtet, die gleich oder mehr als 2000 mg/kg waren (etwa 4000 bis 8000 Mal die tägliche maximale empfohlene menschliche Dosis mg/m²); Der Tod war mit einer verringerten Ataxie und Dyspnoe der motorischen Aktivität verbunden. Die Letalität wurde bei Katzen nach einzelnen IV -Dosen beobachtet, die gleich oder mehr als 10 mg/kg waren (etwa das 50 -fache der täglichen maximal empfohlenen menschlichen Dosis mg/m²); Vor dem Tod ging der depressive Blutdruck und Arrhythmien voraus.

Kontraindikationen für Femara

• Schwangerschaft: Letrozole can cause fetal harm [sehen Verwendung in bestimmten Populationen ].
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber der aktiven Substanz oder gegen einen der Hilfsstoffe [siehe Nebenwirkungen ].

Klinische Pharmakologie for Femara

Wirkungsmechanismus

Das Wachstum einiger Krebserkrankungen der Brust wird durch Östrogene stimuliert oder aufrechterhalten. Die Behandlung von Brustkrebs, die als hormonell reaktionsfähig angesehen werden (d. H. Östrogen- und/oder Progesteronrezeptor -positiv oder unbekannt), haben eine Vielzahl von Bemühungen zur Verringerung der Östrogenspiegel (adrenalektomische Ovariektomie -Hypophysektomie) oder inhibiten Östrogeneffekten (Anti -Regierungen und Prog -Struktur -Agenten) einbezogen. Diese Interventionen führen bei einigen Frauen zu einer verminderten Tumormasse oder einem verzögerten Fortschreiten des Tumorwachstums.

In postmenopausalen Frauen werden Östrogene hauptsächlich aus der Wirkung des Aromataseenzyms abgeleitet, das Nebennieren -Androgene (hauptsächlich Androstendion und Testosteron) in Estron und Östradiol umwandelt. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Krebsgewebe selbst kann daher erreicht werden, indem das Aromataseenzym spezifisch hemmt.

Letrozole is a nonsteroidal competitive inhibitor of the aromatase enzyme system; it inhibits the conversion of Undrogens to estrogens. In adult nontumor-Und tumor-bearing female animals letrozole is as effective as ovariectomy in reducing uterine weight elevating serum LH Und causing the regression of estrogen-dependent tumors. In contrast to ovariectomy treatment with letrozole does not lead to an increase in serum FSH. Letrozole selectively inhibits gonadal steroidogenesis but has no significant effect on adrenal mineralocorticoid or glucocorticoid synthesis.

Letrozole inhibits the aromatase enzyme by competitively binding to the heme of the cytochrome P450 subunit of the enzyme resulting in a reduction of estrogen biosynthesis in all tissues. Treatment of women with letrozole significantly lowers serum estrone estradiol Und estrone sulfate Und has not been shown to significantly affect adrenal corticosteroid synthesis aldosterone synthesis or synthesis of thyroid hormones.

L Arginin für die Dosierung erektiler Dysfunktion

Pharmakodynamik

Bei postmenopausalen Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs täglicher Dosen von 0,1 mg bis 5 mg Femara (Letrozol) unterdrücken die Plasmakonzentrationen von Östradiol-Östron und Estronsulfat um 75% bis 95% aus dem Ausgangswert, wobei innerhalb von zwei bis drei Tagen maximale Unterdrückung erreicht wurde. Die Unterdrückung ist mit Dosen von 0,5 mg dosisabhängig und höher und ergibt viele Werte von Estron und Estronsulfat, die in den Assays unter der Nachweisgrenze lagen. Die Östrogenunterdrückung wurde während der gesamten Behandlung bei allen Patienten, die mit 0,5 mg oder höher behandelt wurden, beibehalten.

Letrozole is highly specific in inhibiting aromatase activity. There is no impairment of adrenal steroidogenesis. No clinically-relevant changes were found in the plasma concentrations of cortisol aldosterone 11-deoxycortisol 17­hydroxy-progesterone ACTH or in plasma renin activity among postmenopausal patients treated with a daily dose of Femara 0.1 mg to 5 mg. The ACTH stimulation test performed after 6 Und 12 weeks of treatment with daily doses of 0.1 0.25 0.5 1 2.5 Und 5 mg did not indicate any attenuation of aldosterone or cortisol production. Glucocorticoid or mineralocorticoid supplementation is therefore not necessary.

Bei gesunden postmenopausalen Frauen nach 0,1 0,5 und 2,5 mg einzelne Dosen Femara oder in Plasmakonzentrationen von Androsthened bei postmenopausen Patienten, die mit täglichen Dosen von 0,1 mg bis 5 mg behandelt wurden, wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen keine Veränderungen bei den Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) festgestellt. Dies weist darauf hin, dass die Blockade der Östrogenbiosynthese nicht zur Akkumulation von androgenen Vorläufern führt. Die Plasmaspiegel von LH und FSH wurden bei Patienten weder durch Letrozol beeinflusst, noch wurde die Schilddrüsenfunktion gemäß den TSH -Spiegeln T3 -Aufnahme und T4 -Spiegeln bewertet.

Pharmakokinetik

Absorption und Verteilung

Letrozole is rapidly Und completely absorbed from the gastrointestinal tract Und absorption is not affected by food. It is metabolized slowly to an inactive metabolite whose glucuronide conjugate is excreted renally representing the major clearance pathway. About 90% of radiolabeled letrozole is recovered in urine. Letrozole's terminal elimination half-life is about 2 days Und steady-state plasma concentration after daily 2.5 mg dosing is reached in 2-6 weeks. Plasma concentrations at steady state are 1.5 to 2 times higher than predicted from the concentrations measured after a single dose indicating a slight non-linearity in the pharmacokinetics of letrozole upon daily administration of 2.5 mg. These steady-state levels are maintained over extended periods however Und continuous accumulation of letrozole does not occur. Letrozole is weakly protein bound Und has a large volume of distribution (approximately 1.9 L/kg).

Beseitigung

Stoffwechsel und Ausscheidung

Der Metabolismus zu einem pharmakologisch-inaktiven Carbinol-Metaboliten (44'-Methanolâbisbenzonitril) und der Nierenausscheidung des Glucuronid-Konjugats dieses Metaboliten ist der Hauptweg der Letrozol-Clearance. Das im Urin gewonnene Radiolabel war mindestens 75% der Glucuronid des Carbinol -Metaboliten, etwa 9%, zwei nicht identifizierte Metaboliten und 6% war unverändert Letrozol.

In menschlichen Mikrosomen mit spezifischem CYP -Iozymaktivität metabolisierte CYP3A4 -Letrozol zum Carbinol -Metaboliten, während CYP2A6 sowohl diesen Metaboliten als auch sein Ketonanalogon bildete. In menschlichen Lebermikrosomen inhibierte Letrozol CYP2A6 und CYP2C19 jedoch die klinische Bedeutung dieser Befunde unbekannt.

Spezifische Populationen

Pädiatrische geriatrische und rasse

In den Studienpopulationen (Erwachsene im Alter von 35 bis mehr als 80 Jahren) wurde mit zunehmendem Alter keine Änderung der pharmakokinetischen Parameter beobachtet. Unterschiede in der Letrozol -Pharmakokinetik zwischen Erwachsenen und pädiatrischen Populationen wurden nicht untersucht. Unterschiede in der Letrozole -Pharmakokinetik aufgrund von Rasse wurden nicht untersucht.

Nierenbehinderung

In einer Studie mit Freiwilligen mit unterschiedlicher Nierenfunktion (24-Stunden-Kreatinin-Clearance: 9 bis 116 ml/min) wurde keine Auswirkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von einzelnen Dosen von 2,5 mg Femara gefunden. Zusätzlich in einer Studie (AR/BC2) von 347 Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs, von denen etwa die Hälfte von 2,5 mg Femara und eine halbe 0,5 mg Femara-Nierenbeeinträchtigung (berechnete Kreatinin-Clearance: 20 bis 50 ml/ml) erhielt, beeinflusste die Konzentrationen des stationären Plasma-Letrozols nicht.

Hepatische Beeinträchtigung

A

In einer pharmakokinetischen Studie mit Leberzirrhose und schwerer Leberbeeinträchtigung (Kinder-Pugh-Klassifizierung C, die Bilirubine etwa das 2-11-fache ULN mit minimaler bis schwerer Aszites umfasste), erhöhten sich die Exposition (AUC) und die Verringerung der systemischen Clearance um 47%. Es wird daher erwartet Dosierung und Verwaltung ].

Klinische Studien

Aktualisierte adjuvante Behandlung von frühem Brustkrebs

In einer multizentrischen Studie (BIG 1-98 NCT00004205), die über 8000 Frauen nach der Menopause mit resezierten Rezeptor-positiven frühen Brustkrebs einschreibt, wurde eine der folgenden Behandlungen doppeltblind randomisiert:

Option 1

1. Tamoxifen for 5 years
2. Femara for 5 years
3. Tamoxifen for 2 years followed by Femara for 3 years
4. Femara for 2 years followed by tamoxifen for 3 years

Option 2

1. Tamoxifen for 5 years
2. Femara for 5 years

Die Studie im adjuvanten Umfeld Big 1-98 wurde entwickelt, um zwei Hauptfragen zu beantworten: ob Femara seit 5 Jahren Tamoxifen für 5 Jahre überlegen war (primäre Kernanalyse) und ob die Wechsel der endokrinen Behandlungen nach 2 Jahren dem Fortsetzung desselben Agenten für insgesamt 5 Jahre (sequentielle Behandlungsanalyse) überlegen war. Ausgewählte Basismerkmale für die Studienpopulation sind in Tabelle 6 gezeigt.

Der primäre Endpunkt dieser Studie war DFS (d. H. Intervall zwischen Randomisierung und frühestem Auftreten eines lokalen regionalen oder entfernten Rezidivs oder invasivem kontralateralem Brustkrebs oder einem beliebigen Ursache). Die sekundären Endpunkte waren die invasive kontralaterale Brustkrebszeit für das Brustkrebsrezidiv (TBR) und die Zeit bis entfernte Metastasierung (TDM).

Die primäre Kernanalyse (PCA) umfasste alle Patienten und alle Follow-up in den Monotherapie-Armen in beiden Randomisierungsoptionen, aber die Nachuntersuchung in den beiden sequentiellen Behandlungsarmen wurde 30 Tage nach dem Umschalten der Behandlungen abgeschnitten. Die PCA wurde zu einer mittleren Behandlungsdauer von 24 Monaten und einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten durchgeführt. Femara war Tamoxifen in allen Endpunkten außer dem Gesamtüberleben und kontralateralem Brustkrebs überlegen [z. DFS: Hazard Ratio (HR) 0,79; 95% CI (NULL,68 0,92); P = 0,002; SDFS: HR 0,83; 95% CI (NULL,70 0,97); TDM: HR 0,73; 95% CI (NULL,60 0,88); OS: HR 0,86; 95% CI (NULL,70 1,06).

Im Jahr 2005 wurden die Tamoxifen-Arme des unabhängigen Datenüberwachungsausschusses nicht entblindend und die Patienten durften die anfängliche adjuvante Therapie mit Femara absolvieren (wenn sie mindestens 2 Jahre lang Tamoxifen erhalten hatten) oder mindestens 4,5 Jahre lang eine erweiterte adjuvante Behandlung mit Femara (wenn sie Tamoxifen erhalten hatten), wenn sie mindestens 4,5 Jahre erhalten hatten), wenn sie am Leben und krankheitsfreier Tamoxifen erhalten hatten), wenn sie lebendig und krankheitsfrei wurden. Insgesamt überquerten 632 Patienten nach Femara oder einem anderen Aromatasehemmer. Ungefähr 70% (448) dieser 632 Patienten überquerten nach Femara, um die anfängliche adjuvante Therapie zu vervollständigen, und die meisten dieser in den Jahren 3 bis 4 überquerten. Alle diese Patienten waren in Option 1. Insgesamt 184 Patienten begannen eine erweiterte Adjuvans -Therapie mit Femara (172 Patienten) oder mit einer anderen Aromatasehemmer (12 Patienten). Um die Auswirkungen dieses selektiven Crossover-Ergebnisses aus der Analyse zu untersuchen, werden für die MAA zum Zeitpunkt des selektiven Crossover (im Tamoxifen-Arm) die zensierende Nachsorge vorgestellt.

Die PCA ermöglichte es 5 Jahre lang die Ergebnisse der Femara im Vergleich zu Tamoxifen für 5 Jahre im Jahr 2005 nach einer mittleren Nachbeobachtung von nur 26 Monaten. Das Design der PCA ist nicht optimal, um die Wirkung von Femara nach längerer Zeit zu bewerten (da die Nachuntersuchung nach etwa 25 Monaten in zwei Armen abgeschnitten wurde). Die MAA (ignorierte die beiden sequentiellen Behandlungsarme) lieferte bei jeder Behandlung gleichermaßen lang und betrug nicht überdurchschnittliche Rezidive wie die PCA. Die MAA liefert somit die klinisch geeigneten aktualisierten Wirksamkeit, die auf die erste Hauptfrage beantwortet werden, obwohl der Tamoxifen -Referenzarm durch die selektive Frequenzweiche nach Femara verwirrt ist. Die aktualisierten Ergebnisse für die MAA sind in Tabelle 7 zusammengefasst. Die mediane Follow-up für diese Analyse beträgt 73 Monate.

Die sequentielle Behandlungsanalyse (STA) befasst sich mit der zweiten primären Frage der Studie. Die primäre Analyse für den STA stammte 30 Tage (STA-S) mit einem zweiseitigen Test, der für jeden Paar-Vergleich bei 2,5% Niveau angewendet wurde. Zusätzliche Analysen wurden aus der Randomisierung (STA-R) durchgeführt, diese Vergleiche (angesichts der sich ändernden medizinischen Praxis hinzugefügt) wurden jedoch zur Wirksamkeit unterbrochen.

Tabelle 6: Adjuvante Studie -Patienten- und Krankheitseigenschaften (ITT -Population)

Tabelle 7: Aktualisierte adjuvante Studienergebnisse -Monotherapie -Waffenanalyse (medianer Follow -up 73 Monate)

Abbildung 1 zeigt die Kaplan-Meier-Kurven für die Analyse der krankheitsfreien Überlebensmonotherapie.

Abbildung 1: Krankheitsfreies Überleben (mittlere Follow-up 73 Monate ITT-Ansatz)

DFS-Ereignisse, die als lokalregionaler Rezidiv definiert sind, distanzierte Metastasierung invasiven kontralateralen Brustkrebs oder Tod aus irgendeinem Grund (d. H. Definition schließt den zweiten Nicht-Briest-Primärkrebs aus).

Die Mediane des Gesamtüberlebens für beide Arme wurden für die MAA nicht erreicht. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben. Das Gefährdungsverhältnis für das Überleben im Femara -Arm im Vergleich zum Tamoxifen -Arm betrug 0,87 mit 95% CI (NULL,75 1,02) (siehe Tabelle 7).

Es gab keine signifikanten Unterschiede in der DFS -OS -SDFs und Distant -DFs von Switch in der sequentiellen Behandlungsanalyse in Bezug auf eine Monotherapie (z. B. [Tamoxifen 2 Jahre), gefolgt von femara 3 Jahren gegen Tamoxifen, die über 2 Jahre hinaus 2 Jahre dfs HR 0,89; 97,5% CI 0,68 1,15 über 2 Jahre 2 Jahre 2 Jahre über 2 Jahre nach 2 Jahren verfolgt wurden. 0,93; 97,5% CI 0,71 1,22).

Es gab keine signifikanten Unterschiede in den DFS -OS -SDFs und Distant -DFs von Randomisierung in den sequentiellen Behandlungsanalysen.

Erweiterte adjuvante Behandlung von frühes Brustkrebs Mittlere Treatment Duration Of 24 Months

Eine doppelblinde randomisierte, placebokontrollierte Studie (MA-17 NCT00003140) von Femarawas, die in über 5100 postmenopausalen Frauen mit Rezeptor-positiven oder unbekannten primären Brustkrebs durchgeführt wurde, die nach 5 Jahren adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen krankheitsfrei waren.

Die geplante Behandlungsdauer für Patienten in der Studie betrug 5 Jahre, aber die Studie wurde frühzeitig beendet, da eine Zwischenanalyse einen günstigen Femara -Effekt ohne Rezidiv oder kontralateraler Brustkrebs zeigte. Zum Zeitpunkt der Entbindung von Frauen wurden für einen Median von 28 Monaten 30% der Patienten 3 oder mehr Jahre der Nachuntersuchung abgeschlossen, und weniger als 1% der Patienten hatten 5 Jahre Nachuntersuchung abgeschlossen.

Ausgewählte Grundlinieneigenschaften für die Studienpopulation sind in Tabelle 8 gezeigt.

Tabelle 8: Ausgewählte Studienpopulation Demografie (modifizierte ITT -Population)

Tabelle 9 zeigt die Studienergebnisse. Das krankheitsfreie Überleben wurde als Zeit von der Randomisierung bis zum frühesten Ereignis von lokalregionalem oder entfernten Rezidiven der primären Erkrankung oder der Entwicklung kontralateraler Brustkrebs oder Tod gemessen. Krankheitsfreies Überleben durch Hormonrezeptorstatus-Knotenstatus und Adjuvans Chemotherapie waren ähnlich wie die Gesamtergebnisse. Die Daten waren für eine Überlebensanalyse verfrüht.

Tabelle 9: Erweiterte adjuvante Studienergebnisse

Aktualisierte Analysen einer erweiterten adjuvanten Behandlung der medianen Behandlungsdauer der frühen Brustkrebs von 60 Monaten

Tabelle 10: Aktualisierung der erweiterten adjuvanten Studienergebnisse

Aktualisierte Analysen wurden in einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 62 Monaten durchgeführt. Im Femara -Arm wurden 71% der Patienten mindestens 3 Jahre lang behandelt und 58% der Patienten mindestens 4,5 Jahre lang erweiterte adjuvante Behandlung. Nach der Entschlossenheit der Studie bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten entschieden sich ungefähr 60% der ausgewählten Patienten im Placebo-Arm, um zur Femara zu wechseln.

In dieser aktualisierten Analyse, die in Tabelle 10 gezeigt wurde, reduzierte Femara das Risiko eines Wiederauftretens von Brustkrebs oder kontralateralem Brustkrebs im Vergleich zu Placebo (HR 0,75; 95% CI 0,63 0,89; p = 0,001). In der aktualisierten DFS-Analyse (Intervall zwischen Randomisierung und frühestem Ereignis von lokalregionalem Rezidiv-Distanzmetastasierer kontralateraler Brustkrebs oder Tod) wurde der Behandlungsunterschied von 60% der Patienten bei der Wechsel von Placebo-Arms auf Femara stark verdünnt und 64% der gesamten Placebo-Patientenjahre der Nachuntersuchung ausgewiesen. Das Ignorieren dieser Schalter Das Risiko eines DFS-Ereignisses wurde um nicht signifikante 11% reduziert (HR 0,89; 95% CI 0,77 1,03). Es gab keinen signifikanten Unterschied in entfernten DFs oder Gesamtüberleben.

Erstline-Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs

Eine randomisierte doppelblinde multinationale Studie (P025) verglich Femara 2,5 mg mit Tamoxifen 20 mg in 916 postmenopausalen Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIB oder lokalregionalem Rezidiv für die Behandlung mit Operation oder Strahlung) oder metastasierendem Brustkrebs. Die Zeit zum Fortschreiten (TTP) war der Hauptendpunkt des Versuchs. Ausgewählte Basismerkmale für diese Studie sind in Tabelle 11 gezeigt.

Tabelle 11: Ausgewählte Bevölkerungsbevölkerung der Studienbevölkerung

Femara was superior to tamoxifen in TTP Und rate of objective tumor response (see Table 12).

Tabelle 12 fasst die Ergebnisse der Studie mit einer medianen Gesamtverfolgung von ca. 32 Monaten zusammen. (Alle Analysen sind nicht angepasst und verwenden 2-seitige P-Werte.)

Tabelle 12: Ergebnisse der Erstline-Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs

Abbildung 2 zeigt die Kaplan-Meier-Kurven für TTP.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Zeitschätzungen zum Fortschreiten (Studie P025)

Tabelle 13 zeigt Ergebnisse in der Untergruppe von Frauen, die vorherige Antiöstrogen -adjuvante Therapie -Therapie -Ergebnisse erhalten hatten. Tabelle 14 Ergebnisse nach Krankheitsstelle und Tabelle 15 Die Ergebnisse nach Rezeptorstatus.

Tabelle 13: Wirksamkeit bei Patienten, die eine frühere Antiöstrogen -Therapie erhielten

Gefahrenverhältnis less than 1 or odds ratio greater than 1 favors Femara; hazard ratio greater than 1 or odds ratio less than 1 favors tamoxifen.

Tabelle 14: Wirksamkeit nach Krankheitsstelle

Tabelle 15: Wirksamkeit nach Rezeptorstatus

Gefahrenverhältnis less than 1 or odds ratio greater than 1 favors Femara; hazard ratio greater than 1 or odds ratio less than 1 favors tamoxifen.

Abbildung 3 zeigt die Kaplan-Meier-Kurven zum Überleben.

Abbildung 3: Überleben durch randomisierte Behandlungsarm

Legende: Randomisierte Femara: n = 458 Ereignisse 57% Median Gesamtüberleben 35 Monate (95% CI 32 bis 38 Monate) Randomisierte Tamoxifen: n = 458 Ereignisse 57% Median Gesamtüberleben 32 Monate (95% CI 28 bis 37 Monate) Gesamt-Log-Rank P = 0,5136 (d.h. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungswaffen zwischen den Behandlungswaffen.

Das mittlere Gesamtüberleben betrug 35 Monate für die Femara-Gruppe und 32 Monate für die Tamoxifen-Gruppe mit einem p-Wert von 0,5136. Das Studiendesign ermöglichte es den Patienten, nach dem Fortschreiten der anderen Therapie zu überqueren. Ungefähr 50% der Patienten überquerten den entgegengesetzten Behandlungsarm und fast alle Patienten, die überquerten, hatten dies 36 Monate lang. Die mittlere Zeit bis zur Überkreuzung betrug 17 Monate (Femara nach Tamoxifen) und 13 Monate (Tamoxifen bis Femara). Bei Patienten, die nicht zum entgegengesetzten Behandlungsarm überquerten, betrug das mediane Überleben von 35 Monaten mit Femara (N = 219 95% CI 29 bis 43 Monate) gegenüber 20 Monaten mit Tamoxifen (n = 229 95% CI 16 bis 26 Monate).

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Zweitlinienbehandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs

Femara was initially studied at doses of 0.1 mg to 5.0 mg daily in six noncomparative trials (AR/BC1 P01 AR/ST1 AR/PS1 AR/ES1 Und NJO-03) in 181 postmenopausal estrogen/ progesterone receptor positive or unknown advanced breast cancer patients previously treated with at least antiestrogen therapy. Patients had received other hormonal therapies Und also may have received cytotoxic therapy. Eight (20%) of forty patients treated with Femara 2.5 mg daily in trials achieved an objective tumor response (complete or partial response).

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs, die trotz Anteistrogentherapie fortgeschritten waren, wurden zwei große randomisierte kontrollierte multinationale (überwiegend europäische) Studien (AR/BC2 AR/BC3) durchgeführt. Die Patienten wurden randomisiert zu einer täglichen Femara von 0,5 mg täglich 2,5 mg täglich oder einem Komparator [Megestrol Acetat 160 mg täglich in einer Studie (AR/BC2); und Aminoglutethimid 250 mg zweimal täglich mit Kortikosteroid -Supplementierung in der anderen Studie (AR/BC3)]. In jeder Studie hatten über 60% der Patienten therapeutische Antiöstrogene erhalten, und etwa ein Fünftel dieser Patienten hatte eine objektive Reaktion. Die Megestrol Acetat kontrollierte Studie war doppeltblind; Die andere Studie war ein offenes Label. Ausgewählte Grundlinieneigenschaften für jede Studie sind in Tabelle 16 gezeigt.

Tabelle 16: Ausgewählte Bevölkerungsbevölkerung der Studienbevölkerung

Bestätigte objektive Tumorantwort (vollständige Reaktion plus partieller Reaktion) war der primäre Endpunkt der Versuche. Die Antworten wurden gemäß den UICC -Kriterien der Union Internationale Contre Le Cancer (UICC) gemessen und durch unabhängige geblendete Überprüfung verifiziert. Alle Antworten wurden durch eine zweite Bewertung von 4 bis 12 Wochen nach der Dokumentation der anfänglichen Antwort bestätigt.

Tabelle 17 zeigt die Ergebnisse für den ersten Versuch (AR/BC2) mit einer minimalen Follow-up von 15 Monaten, in der Femara 0,5 mg Femara 2,5 mg und Megelol Acetat 160 mg täglich verglichen (alle Analysen sind nicht angepasst).

Tabelle 17: Megestrol Acetat -Studienergebnisse

Die Kaplan-Meier-Kurven für die Progression für die Megrol-Acetatstudie sind in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Zeitschätzungen zum Fortschreiten (Megestrol-Acetatstudie)

Die Ergebnisse für die Studie zum Vergleich von Femara mit Aminoglutethimid (AR/BC3) mit einer minimalen Follow-up von 9 Monaten sind in Tabelle 18 gezeigt (nicht angepasste Analysen werden verwendet).

Tabelle 18: Aminoglutethimid -Studienergebnisse

Die Kaplan-Meier-Kurven für die Progression für die Aminoglutethimid-Studie sind in Abbildung 5 dargestellt.

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Zeitschätzungen zum Fortschreiten (Aminoglutethimid-Studie)

Patienteninformationen für Femara

Embryo-Fetal-Toxizität

Beraten Sie Frauen über das Fortpflanzungspotential des potenziellen Risikos für einen Fötus und eine wirksame Empfängnisverhütung während der Femara -Therapie und mindestens 3 Wochen nach der letzten Dosis. Raten Sie Frauen, sich an ihren Gesundheitsdienstleister zu wenden, wenn sie schwanger werden oder wenn Schwangerschaft während der Behandlung mit Femara vermutet wird [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillzeit

Raten Sie Frauen, während der Behandlung von Femara nicht zu stillen und mindestens 3 Wochen nach der letzten Dosis zu stillen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Unfruchtbarkeit

Beraten Verwendung in bestimmten Populationen ].

Ermüdung And Schwindel

Da Müdigkeit und Schwindel bei der Verwendung von Femara beobachtet wurden und die Schläfrigkeit selten berichtet wurde Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Knocheneffekte

Die Überwachung der Knochenmineraldichte sollte berücksichtigt werden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].