Giapreza

Beschreibung für Giapreza

Angiotensin II ist ein natürlich vorkommendes Peptidhormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), das Vasokonstriktion und eine Zunahme des Blutdrucks verursacht. Giapreza ist eine sterile wässrige Lösung von synthetischen humanen Angiotensin II zur intravenösen Verabreichung durch Infusion. Jeweils 1 ml Giapreza enthält 2,5 mg Angiotensin II.

Der chemische Name des synthetischen Angiotensin-II-Acetat ist L-Aspartyl-l-arginyl-l-Valyl-ltyrosyl-i-Isoleucyl-l-histidyl-l-prolyl-l-phenylalanin-Acetatsalz. Das Zähler-Ionenacetat ist in einem nicht-stüchelndachten Verhältnis vorhanden. Es ist ein weißes bis nicht weißes Pulver, der in Wasser löslich ist.

Die Struktur von Angiotensin II -Acetat ist unten gezeigt.

Molekülformel : C ₅₀ H ₇₁ N ₁₃ O ₁ 2 • (c ₂ H ₄ O ₂ )N; (n = Anzahl der Acetatmoleküle; theoretische n = 3)

Durchschnittliches Molekulargewicht : 1046.2 (als freie Basis).

Verwendung für Giapreza

Giapreza erhöht den Blutdruck bei Erwachsenen mit septischem oder anderem Verteilungsschock [siehe Klinische Studien ].

Dosierung für Giapreza

Vorbereitung

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.

Giapreza muss als intravenöse Infusion verabreicht werden. Giapreza muss vor der Verwendung in 0,9% Natriumchlorid verdünnt werden. Verdünnen Sie die geeignete Menge an Giapreza in einer normalen Infusionstasche (NULL,9% Natriumchlorid), um die gewünschte Endkonzentration von 5000 ng/ml oder 10000 ng/ml zu erreichen.

Verwerfen Sie den Fläschchen und einen ungenutzten Teil des Arzneimittelprodukts nach der Verwendung.

Die verdünnte Lösung kann bei Raumtemperatur (20 ° C bis 25 ° C [68 ° F bis 77 ° F]) oder unter Kühlung (2 ° C bis 8 ° C [36 ° F bis 46 ° F]) gelagert werden. Entsorgen Sie die vorbereitete Lösung nach 24 Stunden bei Raumtemperatur oder unter Kühlung.

Verwaltung

Die empfohlene Startdosis von Giapreza beträgt 20 Nanogramme (NG)/kg/min über kontinuierliche intravenöse Infusion. Die Verwaltung durch eine zentralvenöse Linie wird empfohlen.

Überwachen Sie die Blutdruckreaktion und titrieren Sie Giapreza so häufig wie alle 5 Minuten durch Inkremente von bis zu 15 ng/kg/min nach Bedarf, um den Blutdruck zu erreichen oder aufrechtzuerhalten. Während der ersten 3 Stunden der Behandlung nicht überschreiten 80 ng/kg/min nicht. Die Wartungsdosis sollte 40 ng/kg/min nicht überschreiten. Dosen können nur 1,25 ng/kg/min verwendet werden.

Sobald der zugrunde liegende Schock alle 5 bis 15 Minuten durch Inkremente von bis zu 15 ng/kg/min aufgrund des Blutdrucks ausreichend verbessert hat.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Injektion : 0,5 mg/ml Angiotensin II und 2,5 mg/ml Angiotensin II in einem Fläschchen.

Giapreza ist eine klare wässrige Lösung.

Giapreza (Angiotensin II) Die Injektion ist eine klare wässrige Lösung zur Verabreichung durch intravenöse Infusion, die als ein dosiertes Fläschchen geliefert wird:

2,5 mg/ml Fläschchen : NDC 68547-501-02: Ein Karton von einem 1 ml eindosis-Flüssigkeit mit 2,5 mg Angiotensin II (als sterile Flüssigkeit).
0,5 mg/ml Fläschchen : NDC 68547-005-05: Ein Karton von fünf 1 ml Eindosisfläschchen (NDC 68547-005-01), das 0,5 mg Angiotensin II (als sterile Flüssigkeit) enthält.
0,5 mg/ml Fläschchen : NDC 68547-005-01: Ein Karton von einem 1 ml eindosis-Flüssigkeit mit 0,5 mg Angiotensin II (als sterile Flüssigkeit).

Lagerung und Handhabung

• Giapreza vials should be stored in the refrigerator between 2°C to 8°C (36°F to 46°F).

Entsorgen Sie die hergestellte verdünnte Lösung nach 24 Stunden bei Raumtemperatur oder unter Kühlung.

Hergestellt für: La Jolla Pharmaceutical Company Waltham MA 02451 USA. Überarbeitet: Dezember 2021

Nebenwirkungen für Giapreza

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Athos-3

Die Sicherheit von Giapreza wurde in ATHOS-3 bewertet [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]. Patients in Athos-3 were receiving other vasopressors in addition to Giapreza or placebo which were titrated to effect on mean arterial pressure (MAP).

Tabelle 1 fasst unerwünschte Reaktionen mit einer Inzidenz von mindestens 4% bei Patienten zusammen, die mit Giapreza behandelt wurden, und mit einer Rate von mindestens 1,5% höher mit Giapreza als mit Placebo.

Lactulose 10 g/15 ml Lösung verwendet

Tabelle 1: Nebenwirkungen bei ≥ 4% der mit Giapreza behandelten Patienten und ≥ 1,5% häufiger als bei Placebo-behandelten Patienten in ATHOS-3

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln für Giapreza

Angiotensin -Konvertierenzym (ACE) Inhibitoren

Die gleichzeitige Verwendung von Angiotensin -Umrechnen -Enzym -Inhibitoren (ACE) kann die Reaktion auf Giapreza erhöhen.

Angiotensin II -Rezeptorblocker (ARB)

Die gleichzeitige Verwendung von Angiotensin -II -Rezeptorblockern (ARBs) kann die Reaktion auf Giapreza verringern.

Warnungen für Giapreza

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Giapreza

Risiko für Thrombose

Die Sicherheit von Giapreza wurde bei 321 Erwachsenen mit septischem oder anderem Verteilungsschock in einer randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Studie ATHOS-3 bewertet. Bei Patienten, die Giapreza erhielten, gab es eine höhere Inzidenz von arteriellen und venösen thrombotischen und thromboembolischen Ereignissen im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten in der ATHOS-3-Studie (13% gegenüber 5%). Das Hauptungleichgewicht war in tiefen venösen Thrombosen. Verwenden Sie die gleichzeitige Veneous Thromboembolism (VTE) -Prophylaxe.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Mit Giapreza wurden keine genetischen Toxizitätsstudien durchgeführt. Bei Tieren wurde keine Karzinogenitäts- oder Fruchtbarkeitsstudien mit Giapreza durchgeführt.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Die veröffentlichten Daten zur Verwendung von Angiotensin II bei schwangeren Frauen reichen nicht aus, um ein drogenassoziiertes Risiko für unerwünschte Entwicklungsergebnisse zu bestimmen. Tiereproduktionsstudien wurden nicht mit Giapreza durchgeführt.

Unter dem schwarzen Tee senkt der Blutdruck

Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw. 15 bis 20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsassoziierte mütterliche und/oder embryo/fetale Risiko

Der septische oder andere Verteilungsschock ist ein medizinischer Notfall, der tödlich sein kann, wenn sie nicht behandelt werden. Die Verzögerung der Behandlung bei schwangeren Frauen mit Hypotonie im Zusammenhang mit septischem oder anderem Verteilungsschock erhöht wahrscheinlich das Risiko für Morbidität und Mortalität bei Müttern und fetalen.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es ist nicht bekannt, ob Giapreza in der Muttermilch vorhanden ist. Über die Auswirkungen von Angiotensin II auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion sind keine Daten verfügbar.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Giapreza bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

In ATHOS-3 waren 48% der gesamten Patientenpopulation 65 Jahre und älter. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten unter 65 und 65 Jahren, wenn sie mit Giapreza behandelt wurden.

Überdosierungsinformationen für Giapreza

Es wird erwartet, dass eine Überdosis von Giapreza zu Bluthochdruck führt, die eine enge Überwachung und eine unterstützende Versorgung erfordern. Es wird erwartet, dass die Effekte kurz sein, da die Halbwertszeit von Angiotensin II weniger als eine Minute beträgt.

Kontraindikationen für Giapreza

Keiner.

Klinische Pharmakologie for Giapreza

Wirkungsmechanismus

Angiotensin II erhöht den Blutdruck durch Vasokonstriktion und erhöhte die Freisetzung von Aldosteron. Die direkte Wirkung von Angiotensin II auf der Gefäßwand wird durch Bindung an die G-Protein-gekoppelten Angiotensin-II-Rezeptor-Typ 1 an der glatten Gefäßmuskelzellen vermittelt, die Ca2 /Calmodulin-abhängige Phosphorylierung von Myosin stimuliert und eine glatte Muskelkontraktion verursacht.

Pharmakodynamik

Für die 114 (70%) Patienten im Giapreza -Arm, der zur Stunde 3 die Zielkarte erreichte, betrug die mediane Zeit, um den Endpunkt der Zielkarte zu erreichen, ungefähr 5 Minuten. Giapreza wird für jeden einzelnen Patienten titriert.

Pharmakokinetik

Nach intravenöser Infusion von Angiotensin II bei Erwachsenen mit septischem oder anderem Verteilungsschock -Serumspiegel von Angiotensin II sind zu Studienbeginn und Stunde 3 nach intravenöser Infusion ähnlich. Nach 3 Stunden Behandlung jedoch ist der Serumspiegel von Angiotensin I (das Angiotensin II -Vorläuferpeptid) um ungefähr 40%reduziert.

Verteilung

Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, in denen die Verteilung von Giapreza untersucht wurde.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, die den Stoffwechsel und die Ausscheidung von Giapreza untersuchten.

Die Plasma-Halbwertszeit von IV, die Angiotensin II verabreicht hat, beträgt weniger als eine Minute. Es wird durch Aminopeptidase A und Angiotensin-Enzym 2 auf Angiotensin- (2-8) [Angiotensin III] bzw. Angiotensin- (1-7) in Plasma-Erythrozyten und vielen der Major-Organe (d. H. Intestunen-Nieren-Liver und Lunger und Lung) metabolisiert. Angiotensin II Typ -1 -Rezeptor (AT1) vermittelte die vermittelte Aktivität von Angiotensin III ungefähr 40% Angiotensin II; Die Aktivität der Aldosteronsynthese ähnelt jedoch Angiotensin II. Angiotensin- (1-7) übt die entgegengesetzten Wirkungen von Angiotensin II auf AT1-Rezeptoren aus und verursacht eine Vasodilatation.

Spezifische Populationen

In den folgenden spezifischen Populationen wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien mit Giapreza durchgeführt.

Nierenbehinderung

Die Clearance von Angiotensin II hängt nicht von der Nierenfunktion ab. Daher wird nicht erwartet, dass die Pharmakokinetik von Giapreza von Nierenbeeinträchtigungen beeinflusst wird.

Hepatische Beeinträchtigung

Die Clearance von Angiotensin II ist nicht von der Leberfunktion abhängig. Daher wird nicht erwartet, dass die Pharmakokinetik von Giapreza durch Leberbeeinträchtigungen beeinflusst wird.

Alter

Die Auswirkung des Alters wurde bei den 163 Patienten analysiert, die Giapreza in ATHOS-3 erhielten. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen Altersgruppen ( <65 years / ≥ 65 years).

Männliche und weibliche Patienten

Die Auswirkung des Geschlechts wurde bei den 163 Patienten analysiert, die Giapreza in ATHOS-3 erhielten. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen männlichen und weiblichen Patienten.

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Mit Giapreza wurden keine tierischen Toxikologiestudien durchgeführt.

Sicherheit Pharmakologie

In einer kardiovaskulären Sicherheits -Pharmakologie -Studie an normotensiven Hunden wurden Giapreza -Dosen von 150 450 und 1800 ng/kg (5 15 und 60 ng/kg/min) jeweils 30 Minuten lang intravenös intravenös infundiert. Bei ≥ 450 ng/kg giapreza verursachte wie erwartet signifikant erhöhte MAP- und systemische Gefäßwiderstand. Die 1800 ng/kg-Dosis verursachte auch eine erhöhte Herzfrequenz erhöhte systemische Gefäßresistenz erhöhte linksventrikuläre systolische und enddiastolische Drucke und PR-Intervallverlängerung. Giapreza veränderte die Atemfrequenz nicht signifikant und verursachte elektrokardiographische Veränderungen der QRS -Dauer oder der QTC.

Klinische Studien

Athos-3

Die Angiotensin II zur Behandlung von Schockstudien mit hohem Output-Schock (ATHOS-3) war eine Doppelblindstudie, in der 321 Erwachsene mit septischem oder anderem Verteilungsschock, die trotz Fluid- und Vasopressortherapie blendig blieben, bei der Vasopressor-Therapie mit Giapreza oder Placebo zusammenhielten. Dosen von Giapreza oder Placebo wurden während der ersten 3 Stunden der Behandlung auf einen mittleren arteriellen Druck (MAP) von ≥ 75 mmHg titriert, während Dosen anderer Vasopressoren gehalten wurden. Von Stunde 3 bis Stunde wurden 48 Giapreza oder Placebo titriert, um die Karte zwischen 65 und 70 mmHg aufrechtzuerhalten und gleichzeitig die Dosen anderer Vasopressoren zu reduzieren. Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Probanden, die entweder eine Karte ≥ 75 mmHg oder einen Anstieg der MAP ≥ 10 mmHg erreichten, ohne dass die Vasopressor -Therapie der Grundlinie nach 3 Stunden erhöht wurde.

91% der Probanden hatten einen septischen Schock; Die verbleibenden Probanden hatten andere Formen des verteilenden Schocks wie neurogener Schock. Zum Zeitpunkt der Studienverabreichung von Arzneimitteln erhielten 97% der Probanden Noradrenalin 67% Vasopressin 15% Phenylephrin 13% Epinephrin und 2% Dopamin. 83% der Probanden hatten vor der Verabreichung von Studienmedikamenten zwei oder mehr Vasopressoren und 47% drei oder mehr Vasopressoren erhalten. 61% der Probanden waren männlich 80% Weiße 10% waren schwarz und 10% waren andere Rennen. Das Durchschnittsalter der Probanden betrug 64 Jahre.

Der primäre Endpunkt wurde von 70% der Patienten, die nach Giapreza randomisiert wurden, im Vergleich zu 23% der Placebo -Patienten erreicht. P <0.0001 (a treatment effect of 47%). Figure 1 shows the results in all patients and in selected subgroups.

Abbildung 1: ATHOS-3: Gesamtergebnis des primären Endpunkts und führt zu ausgewählten Untergruppen

NE äquiv = Noradrenalin-äquivalente Dosis: Die Summe aller Vasopressordosen mit jeder Vasopressordosis in die klinisch äquivalente Noradrenalin-Dosis umgewandelt.

Hinweis: Die obige Abbildung zeigt Effekte in verschiedenen Untergruppen, die alle Basismerkmale sind. Die gezeigten 95% -Konfidenzgrenzen berücksichtigen nicht die Anzahl der durchgeführten Vergleiche und spiegeln möglicherweise nicht die Auswirkung eines bestimmten Faktors nach Anpassung für alle anderen Faktoren wider. Die offensichtliche Homogenität oder Heterogenität zwischen Gruppen sollte nicht überinterpretiert werden.

In der mit Giapreza behandelten Gruppe betrug die mediane Zeit, um den Endpunkt der Zielkarte zu erreichen, 5 Minuten. Die Wirkung auf die Karte wurde für mindestens die ersten drei Stunden der Behandlung aufrechterhalten. Die mediane Dosis von Giapreza betrug 10 ng/kg/min nach 30 Minuten. Von den 114 Respondern in Stunde 3 erhielten nur 2 (NULL,8%) mehr als 80 ng/kg/min.

Die Patienten hatten zum Zeitpunkt der Randomisierung nicht unbedingt maximale Dosen anderer Vasopressoren. Die Wirkung von Giapreza ist unbekannt zu maximalen Dosen anderer Vasopressoren.

Die Mortalität bis zum 28. Tag betrug 46% bei Giapreza und 54% auf Placebo (Hazard -Verhältnis 0,78; 95% Konfidenzintervall 0,57 € € € €).

Patienteninformationen für Giapreza

Keine Informationen zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie die Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Abschnitt.