Harvoni

WARNUNG

Risiko einer Reaktivierung von Hepatitis -B -Viren bei Patienten mit HCV und HBV

Testen Sie alle Patienten auf Anzeichen einer aktuellen oder vorherigen Hepatitis -B -Virus (HBV) -Einfektion vor der Initiierung der Behandlung mit Harvoni. Eine HBV -Reaktivierung wurde bei mit HCV/HBV coinfizierten Patienten berichtet, die sich unterzogen oder mit HCV -Direkt antiviralen abgeschlossen hatten und keine antivirale HBV -Therapie erhielten. Einige Fälle haben zu fulminantem Hepatitis -Leberversagen und Tod geführt. Überwachen Sie HCV/HBV-Patienten gegen Hepatitis-Flare oder HBV-Reaktivierung während der HCV-Behandlung und nach der Behandlung nach der Behandlung. Initiieren ein angemessenes Patientenmanagement für die HBV -Infektion wie klinisch angegeben [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Beschreibung für Harvoni

Harvoni ist ein Kombinationstablett mit festem Dosis, das Ledipasvir und Sofosbuvir für die orale Verabreichung enthält. Ledipasvir ist ein HCV -NS5A -Inhibitor und Sofosbuvir ist ein Nucleotid -Analoginhibitor der HCV -NS5B -Polymerase.

Jedes Tablet enthält 90 mg Ledipasvir und 400 mg Sofosbuvir. Die Tabletten umfassen die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: kolloidale Siliziumdioxid -Copovidon -Croscarmellose -Natrium -Lactose -Monohydrat -Magnesium -Stearat und mikrokristalline Cellulose. Die Tabletten werden mit einem Beschichtungsmaterial mit den folgenden inaktiven Zutaten filmiert: FD

Ledipasvir

Der IUPAC -Name für Ledipasvir ist Methyl [(2s) -1-{(6s) -6- [5- (99-Difluor-7 {2-[(1R3S4S) -2-{(2S) -2-[(Methoxycarbony) Amino] -3-Methylbutanoyl} -2azabicyclo [2.2.1] Hept-1] Hept-1] Hept-1] Hept-1] Hept-1] 3-yl] -1h-benzimidazol-6-yl} -9H-fluoren-2-yl) -1H-Imidazol-2-yl] -5azaspiro [2.4] Hept-5-yl} -3-methyl-1-oxobutan-2-yl] Carbamat.

Es hat eine molekulare Formel von C ₄₉ H ₅₄ F ₂ N ₈ O ₆ und ein Molekulargewicht von 889,00. Es hat die folgende strukturelle Formel:

Ledipasvir is practically insoluble (less than 0.1 mg/mL) across the pH range of 3.0-7.5 Und is slightly soluble below pH 2.3 (1.1 mg/mL).

Sofosbuvir

Der IUPAC-Name für Sofosbuvir ist (s) -Isopropyl 2-((s)-(((2R3R4R5R) -5 (24-dioxo-34-dihydropyrimidin-1 (2H) -y) -4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl) methoxy)-(Phenoxie) Phosphorylamoat) propanoat. Es hat eine molekulare Formel von C ₂₂ H ₂₉ Fn ₃ O ₉ P und ein Molekulargewicht von 529,45. Es hat die folgende strukturelle Formel:

Sofosbuvir is a white to off-white crystalline solid with a solubility of at least 2 mg/mL across the pH range of 2-7.7 at 37 ^o C und ist in Wasser leicht löslich.

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Verwendung für Harvoni

Harvoni ist für die Behandlung von Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren mit chronischem Hepatitis -C -Virus (HCV) angezeigt [siehe Dosierung und Verwaltung A Klinische Studien ]:

• Genotyp 1 4 5 oder 6 Infektionen ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose
• Genotyp 1 -Infektion mit dekompensierter Zirrhose für die Verwendung in Kombination mit Ribavirin
• Genotyp 1 oder 4 Infektionen, die Lebertransplantatempfänger ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose für die Verwendung in Kombination mit Ribavirin sind

Dosierung für Harvoni

Tests vor Beginn der Therapie

Testen Sie alle Patienten auf Hinweise auf eine aktuelle oder vorherige HBV WARNUNGS ANd VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Empfohlenes Behandlungsschema und Dauer bei Patienten 3 Jahre und älter mit Genotyp 1 4 5 oder 6 HCV

Tabelle 1 zeigt das empfohlene Harvoni -Behandlungsregime und die empfohlene Dauer auf der Grundlage der Patientenpopulation. Die Rückfallraten werden durch Basiswirt- und Virusfaktoren beeinflusst und unterscheiden sich zwischen den Behandlungsdauern für bestimmte Untergruppen [siehe Klinische Studien ].

Für Patienten mit HCV/HIV-1-Coinfektion folgen Sie den Dosierungsempfehlungen in Tabelle 1 [siehe Klinische Studien ]. Refer to Wechselwirkungen mit Arzneimitteln (7) for dosage recommendations for concomitant HIV-1 Virostatikum drugs.

Tabelle 1: Empfohlenes Behandlungsschema und Dauer für Harvoni bei Patienten 3 Jahre und älter mit Genotyp 1 4 5 oder 6 HCV

Empfohlene Dosierung bei Erwachsenen

Die empfohlene Dosierung von Harvoni bei Erwachsenen mit Genotyp 1 4 5 oder 6 HCV ist eine Tablette (90 mg Ledipasvir und 400 mg Sofosbuvir), die einmal täglich mit oder ohne Nahrung oral eingenommen wurde [siehe Klinische Pharmakologie ].

Die tägliche Dosierung von Ribavirin ist auf Gewichtsbasis (1000 mg für Patienten <75 kg Und 1200 mg for those ≥75 kg) administered orally in two divided doses with food.

Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose beträgt die Startdosis von Ribavirin 600 mg und kann für Patienten bis zu 1000 mg titriert werden <75 kg Und 1200 mg for those ≥75 kg in two divided doses with food. If the starting dosage of ribavirin is not well tolerated the dosage should be reduced as clinically indicated based on hemoglobin levels.

Weitere Informationen zu Ribavirin -Dosierungs- und Dosierungsmodifikationen finden Sie in den Informationen zur Verschreibung von Ribavirin [siehe Dosierung und Verwaltung Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Studien ].

Empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten 3 Jahre und älter

Die empfohlene Dosierung von Harvoni bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und älter mit Genotyp 1 4 5 oder 6 HCV unter Verwendung von Harvoni -Tabletten oder oralen Pellets basiert auf Gewicht (Tabelle 2). Tabelle 3 liefert die Gewichtsdosis von Ribavirin in Kombination mit Harvoni für pädiatrische Patienten. Nehmen Sie einmal täglich Harvoni -Tabletten oder Pellets (mit oder ohne Nahrung) [siehe Dosierung und Verwaltung Klinische Pharmakologie Und Klinische Studien ]. Harvoni pellets can be taken in pediatric patients who cannot swallow the tablet formulation.

Tabelle 2: Dosierung für pädiatrische Patienten ab 3 Jahren und älter unter Verwendung von Harvoni -Tabletten oder oralen Pellets

Tabelle 3: Empfohlene Dosierung für Ribavirin in Kombinationstherapie mit Harvoni für pädiatrische Patienten ab 3 Jahren und älter

Vorbereitung und Verabreichung von oralen Pellets

Sehen the Harvoni oral pellets full Instructions for Use for details on the preparation Und administration of Harvoni pellets.

Kauen Sie keine Harvoni -Pellets. Wenn Harvoni-Pellets mit Lebensmitteln verabreicht werden, streuen Sie die Pellets auf einem oder mehreren Löffeln nicht seltener weicher Lebensmittel bei oder unter der Raumtemperatur. Beispiele für nicht saisonale Lebensmittel sind Pudding-Kartoffel und Eis mit Schokoladensirup. Nehmen Sie Harvoni Pellets innerhalb von 30 Minuten nach sanftem Mischen mit Lebensmitteln und schlucken Sie den gesamten Inhalt, ohne zu kauen, um einen bitteren Nachgeschmack zu vermeiden.

Nierenbehinderung

Bei Patienten mit einer Nierenbeeinträchtigung, einschließlich Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD) bei Dialyse, wird keine Dosierungsanpassung von Harvoni empfohlen [siehe Dosierung und Verwaltung ]. Take Harvoni with or without ribavirin according to the recommendations in Table 1 [see Nebenwirkungen Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Studien ]. Refer to ribavirin tablet prescribing information for ribavirin dosage modification for patients with CrCl less than or equal to 50 mL per minute.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Harvoni ist als Tablets oder Pellets für den mündlichen Gebrauch erhältlich. Jedes Dosierungsformular ist in zwei Dosistärken erhältlich.

• 90 mg/400 mg Tabletten: orangefarbene, diamantförmige, filmbeschichtete Tablette, die mit GSI auf einer Seite und 7985 auf der anderen Seite des Tablets entblößt. Jedes Tablet enthält 90 mg Ledipasvir und 400 mg Sofosbuvir.
• 45 mg/200 mg Tabletten: weiße, mit GSI auf der einen und auf der anderen Seite mit GSI besiedelte, filmbeschichtete Tabletten. Jedes Tablet enthält 45 mg Ledipasvir und 200 mg Sofosbuvir.
• 45 mg/200 mg Pellets: Orange Pellets in Einheiten-Dosis-Paketen. Jedes Paket enthält 45 mg Ledipasvir und 200 mg Sofosbuvir.
• 33,75 mg/150 mg Pellets: Orange Pellets in Einheiten-Dosis-Paketen. Jedes Paket enthält 33,75 mg Ledipasvir und 150 mg Sofosbuvir.

Lagerung und Handhabung

Tabletten

Harvoni tablets 90 mg/400 mg sind orange diamantförmige filmbeschichtete mit GSI auf einer Seite und 7985 auf der anderen Seite des Tablets. Jede Flasche enthält 28 Tabletten ( NDC 61958-1801-1) Ein Kieselgel-Austrocknung und eine Polyesterspule und ist mit einem kinderresistenten Verschluss geschlossen.

Harvoni tablets 45 mg/200 mg sind weiße, kapselförmige filmbeschichtete mit GSI auf der einen Seite und HRV auf der anderen Seite des Tablets. Jede Flasche enthält 28 Tabletten ( NDC 61958-1803-1) Ein Kieselgel-Austrocknung und eine Polyesterspule und ist mit einem kinderresistenten Verschluss geschlossen.

• Speichern Sie unter 30 ° C (86 ° F).
• Nur in Originalbehälter abgeben.
• Verwenden Sie nicht, wenn Sie die Flaschenöffnung versiegeln oder fehlen.

Orale Pellets

Harvoni pellets 45 mg/200 mg Werden orangefarbene Pellets als Einheitsdosierungspakete in Kartons geliefert. Jeder Karton enthält 28 Pakete ( NDC 61958-1804-1).

Harvoni pellets 33.75 mg/150 mg Werden orangefarbene Pellets als Einheitsdosierungspakete in Kartons geliefert. Jeder Karton enthält 28 Pakete ( NDC 61958-1805-1).

• Speichern Sie unter 30 ° C (86 ° F).
• Verwenden Sie nicht, wenn Karton-Manipulationsdichtung oder Paketdichtung unterbrochen oder beschädigt ist.

Hergestellt und verteilt von: Gilead Sciences Inc. Foster City CA 94404. Überarbeitet: Dezember 2024

Nebenwirkungen for Harvoni

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden nachstehend und anderswo bei der Kennzeichnung beschrieben:

• Schwerwiegende symptomatische Bradykardie, wenn sie mit Amiodaron zusammengefasst ist [siehe WARNUNGS ANd VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Wenn Harvoni mit Ribavirin an Erwachsene verabreicht wird, beziehen Sie sich auf die Verschreibungsinformationen für Ribavirin, um eine Beschreibung von Ribavirin-assoziierten Nebenwirkungen zu beschreiben.

Klinische Studien bei erwachsenen Probanden

Die Sicherheitsbewertung von Harvoni basierte auf gepoolten Daten aus drei randomisierten offenen Phase-3-Studien mit offener Label (ION-3 ION-1 und ION-2) von Probanden mit Genotyp 1 HCV mit kompensierten Lebererkrankungen (mit und ohne Cirrhose) einschließlich 215 539 und 326 Probanden, die einmal täglich nach Mündung nach 8 12 und 24 Wochen nach Harvoni wurden. Klinische Studien ].

Der Anteil der Probanden, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse dauerhaft eingestellt hatten, betrug 0% weniger als 1% und 1% für Probanden, die 8 12 bzw. 24 Wochen Harvoni erhielten.

Die häufigsten Nebenwirkungen (mindestens 10%) waren Müdigkeit und Kopfschmerzen bei Probanden, die mit 8 12 oder 24 Wochen Harvoni behandelt wurden.

In Tabelle 4 sind unerwünschte Reaktionen aufgeführt (unerwünschte Ereignisse, die vom Forscher ursächlich verwandt sind, alle Klassen), die bei mindestens 5% der Probanden beobachtet wurden, die 8 12 oder 24 Wochen Behandlung mit Harvoni in klinischen Studien erhalten. Die Mehrheit der in Tabelle 4 dargestellten Nebenwirkungen trat mit Schweregrad von Grad 1 auf. Die Tabelle von Seite an Seite besteht darin, die Präsentation zu vereinfachen. Ein direkter Vergleich zwischen den Versuchen sollte aufgrund unterschiedlicher Versuchsdesigns nicht durchgeführt werden.

Tabelle 4: Nebenwirkungen (alle Klassen), die bei ≥ 5% der Probanden gemeldet wurden, die 8 12 oder 24 Wochen Behandlung mit Harvoni erhalten

Die Sicherheitsbewertung von Harvoni basierte auch auf gepoolten Daten aus drei Open-Label-Studien (Studie 1119 ION-4 und Electron-2) bei 118 Probanden mit chronischem HCV-Genotyp 4 5 oder 6 Infektionen mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) [siehe Klinische Studien ]. The subjects received Harvoni once täglich by mouth for 12 Wochen. The safety profile in subjects with chronic HCV genotype 4 5 or 6 infection with compensated liver disease was similar to that observed in subjects with chronic HCV genotype 1 infection with compensated liver disease. The most common adverse reactions occurring in at least 10% of subjects were asthenia (18%) Kopfschmerzen (14%) Und Ermüdung (10%).

Nebenwirkungen bei Patienten mit Zirrhose

Die Sicherheitsbewertung von Harvoni mit oder ohne Ribavirin basierte auf einer randomisierten doppelblinden und placebokontrollierten Studie bei Behandlungser erleichterten Probanden der Genotyp 1 mit kompensierter Zirrhose und wurde in der Sirius-Studie mit Placebo verglichen. Die Probanden wurden randomisiert, um 24 Wochen Harvoni einmal täglich mit Mund ohne Ribavirin oder 12 Wochen Placebo zu erhalten, gefolgt von 12 Wochen Harvoni einmal täglich von Mund Ribavirin [siehe Klinische Studien ]. Table 5 presents the adverse reactions as defined above that occurred with at least 5% greater frequency in subjects treated with 24 weeks of Harvoni or 12 Wochen of Harvoni Ribavirin compared to those reported for 12 Wochen of placebo. The majority of the adverse reactions presented in Table 5 were Grade 1 or 2 in severity.

Tabelle 5: Nebenwirkungen mit ≥ 5% größerer Häufigkeit bei behandlungsüberlösten Probanden mit Zirrhose, die 24 Wochen lang Harvoni erhalten

Nebenwirkungen bei Probanden, die mit HIV-1 zusammengefasst sind

Die Sicherheitsbewertung von Harvoni basierte auf einer klinischen Open-Label-Studie in 335 Genotyp 1 oder 4 Probanden mit HCV/HIV-1 Klinische Studien ]. The safety profile in HCV/HIV-1 coinfected subjects was similar to that observed in HCV mono-infected subjects. The most common adverse reactions occurring in at least 10% of subjects were Kopfschmerzen (20%) Und Ermüdung (17%).

Nebenwirkungen bei Lebertransplantatempfängern und/oder Probanden mit dekompensierter Zirrhose

Die Sicherheitsbewertung von Harvoni mit Ribavirin bei Empfängern von Lebertransplantaten und/oder solchen, die eine dekompensierte Lebererkrankung hatten, basierte auf gepoolten Daten aus zwei klinischen Studien mit offener Label, darunter 336 Probanden, die Harvoni plus Ribavirin 12 Wochen lang erhielten. Probanden mit Child-Pugh-Turcotte (CPT) -Ergebnissen von mehr als 12 wurden von den Versuchen ausgeschlossen [siehe Klinische Studien ].

Die beobachteten unerwünschten Ereignisse stimmten mit den erwarteten klinischen Folgen der Lebertransplantation und/oder der dekompensierten Lebererkrankung oder dem bekannten Sicherheitsprofil von Harvoni und/oder Ribavirin überein.

Bei 38% und 13% der mit Harvoni plus Ribavirin für 12 Wochen behandelten Hämoglobin auf weniger als 10 g/dl und 8,5 g/dl wurden bei 38% und 13% der mit Harvoni plus Ribavirin behandelten Probanden beobachtet. Ribavirin wurde bei 11% der mit Harvoni plus Ribavirin behandelten Probanden 12 Wochen lang dauerhaft eingestellt.

Empfänger von Lebertransplantaten mit kompensierter Lebererkrankung

Unter den 174 Empfängern von Lebertransplantaten mit kompensierten Lebererkrankungen, die 12 Wochen lang Harvoni mit Ribavirin erhielten.

Probanden mit dekompensierter Lebererkrankung

Unter den 162 Probanden mit dekompensierter Lebererkrankung (vor oder nach der Transplantation), die 12 Wochen lang Harvoni mit Ribavirin erhielten 7 (4%) Die Probanden starben 4 (2%) Die Probanden unterzog sich einer Lebertransplantation und 1 Probanden (Probanden (Subjekt <1%) underwent liver transplantation Und died during treatment or within 30 days after discontinuation of treatment. Because these events occurred in patients with advanced liver disease who are at risk of progression of liver disease including liver failure Und death it is not possible to reliably assess the contribution of drug effect to outcomes. A total of 4 (2%) subjects permanently discontinued Harvoni due to an adverse event.

Weniger häufige Nebenwirkungen in klinischen Studien (weniger als 5%): Die folgenden nachteiligen Reaktionen traten bei weniger als 5% der Probanden auf, die in einem Versuch Harvoni erhielten. Diese Ereignisse wurden aufgrund ihrer Ernsthaftigkeit oder Bewertung der potenziellen kausalen Beziehung aufgenommen.

Psychiatrische Störungen: Depression (einschließlich bei Probanden mit bereits bestehender Geschichte psychiatrischer Krankheiten).

Depressionen (insbesondere bei Probanden mit bereits bestehender Vorgeschichte psychiatrischer Erkrankungen) traten bei Probanden auf, die Sofosbuvir-enthaltende Regime erhielten. Selbstmordgedanken und Selbstmord sind in weniger als 1% der mit Sofosbuvir behandelten Probanden in Kombination mit Ribavirin oder PEGylated Interferon/Ribavirin in anderen klinischen Studien aufgetreten.

Laboranomalien

Bilirubin -Erhöhungen: Bilirubin -Erhöhungen von mehr als 1,5xuln wurden in 3% weniger als 1% und 2% der mit Harvoni behandelten Probanden 8 12 bzw. 24 Wochen beobachtet. Bilirubinhöhen von mehr als 1,5xuln wurden in 3% 11% und 3% der Probanden mit kompensierter Zirrhose 12 Wochen lang mit Placebo Harvoni Ribavirin und in der Sirius -Studie 24 Wochen lang behandelt.

Lipase -Erhöhungen: Transiente asymptomatische Lipaseerhöhungen von mehr als 3xuln wurden in weniger als 1% 2% und 3% der mit Harvoni behandelten Probanden 8 12 bzw. 24 Wochen beobachtet. Transiente asymptomatische Lipase -Erhöhungen von mehr als 3 -fach wurden in 1% 3% und 9% der Probanden mit kompensierter Zirrhose für 12 Wochen und Harvoni für 24 Wochen in der Sirius -Studie beobachtet.

Kreatinkinase: Kreatinkinase wurde in Phase-3-Studien ION-3 ION-1 oder ION-2 von Harvoni nicht bewertet. Kreatinkinase wurde im ION-4-Versuch bewertet. In 1% der mit Harvoni behandelten Probanden wurden in der ION-4-Studie isolierte asymptomatische Kreatinkinase-Erhöhungen von mehr als oder gleich 10-fach beobachtet und wurden zuvor auch bei Probanden berichtet, die mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder Pegelterferon/Ribavirin in anderen Klinikstichen behandelt wurden.

Nebenwirkungen bei Erwachsenen mit schwerer Nierenbeeinträchtigung, einschließlich der Dialyse

In einer Open-Label-Studie (Studie 0154), in der Erwachsene mit HCV mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) und schwere Nierenbeeinträchtigungen 12 Wochen lang Harvoni erhielten Klinische Studien ].

In einer offenen klinischen Studie mit offener Label 4063 wurden insgesamt 95 Erwachsene mit HCV mit kompensierter Lebererkrankung (mit oder ohne Zirrhose) und ESRD, die eine Dialyse erforderten, Harvoni für 8 (n = 45) 12 (n = 31) oder 24 (n = 19) Wochen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Schlaflosigkeit und Kopfschmerzen (jeweils bei 4% der Probanden insgesamt) [siehe Klinische Studien ].

Nebenwirkungen bei pädiatrischen Probanden 3 Jahre und älter

Die Sicherheitsbewertung von Harvoni bei pädiatrischen Probanden ab 3 Jahren basiert auf Daten einer klinischen Studie von Phase 2 (Studie 1116). Insgesamt wurden 226 Probanden eingeschlossen, darunter 223 Probanden ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, die 12 Wochen lang mit Harvoni behandelt wurden; ein Behandlungsbetrieb mit Genotyp 1 mit Zirrhose, der 24 Wochen lang mit Harvoni behandelt wurde; und zwei Probanden der Genotyp 3, die 24 Wochen lang mit Harvoni Ribavirin behandelt wurden. Die beobachteten unerwünschten Reaktionen stimmten mit denen überein, die in klinischen Studien von Harvoni bei Erwachsenen beobachtet wurden. Begrenzte Sicherheitsdaten sind bei pädiatrischen Probanden verfügbar, die 24 Wochen lang Harvoni erhalten. Bei den pädiatrischen Probanden, die 24 Wochen lang Harvoni erhielten Klinische Studien ].

In einer 5-Jahres-Follow-up-Studie wurden 178 der 226 Probanden aus der offenen klinischen Studie der Phase 2 (Studie 1116) für eine mittlere (Q1 Q3) -Dauer von 239 (143 244) Wochen befolgt. Keine bemerkenswerten Auswirkungen auf das Wachstum, wie durch Veränderungen vom Ausgangswert bis zum Ende der Studie bewertet, wurden für BMI-Perzentile und Z-Scores für jede Altersgruppe beobachtet. Es wurden keine bemerkenswerten Effekte auf die Entwicklung sekundärer sexueller Merkmale von Probanden beobachtet, die durch Veränderungen vom Ausgangswert bis zum Ende der Studie in den pubertären Stadien von Tanner bewertet wurden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Harvoni nach der Genehmigung identifiziert. Da Reaktionen nach dem Stempeln freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Herzerkrankungen

Eine schwerwiegende symptomatische Bradykardie wurde bei Patienten berichtet, die Amiodaron einnehmen, die die Behandlung mit Harvoni initiieren [siehe WARNUNGS ANd VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Haut- und subkutane Gewebeerkrankungen

Hautausschläge manchmal mit Blasen oder Angioödem-ähnlichen Schwellungen

Angioödem

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Harvoni

Potential für Arzneimittelinteraktion

Da Harvoni Ledipasvir und Sofosbuvir enthält, können alle Wechselwirkungen, die mit diesen Wirkstoffen einzeln identifiziert wurden, mit Harvoni auftreten.

Nach oraler Verabreichung von Harvoni-Sofosbuvir wird schnell absorbiert und einer umfassenden Erstpass-Leberextraktion ausgesetzt. In klinischen Pharmakologiestudien wurden sowohl Sofosbuvir als auch der inaktive Metabolit GS-331007 für Zwecke der pharmakokinetischen Analysen überwacht.

Ledipasvir is an inhibitor of the drug transporters P-gp Und breast cancer resistance protein (BCRP) Und may increase intestinal absorption of coadministered substrates for these transporters.

Ledipasvir Und Sofosbuvir are substrates of drug transporters P-gp Und BCRP while GS-331007 is not. P-gp inducers (e.g. rifampin St. John’s wort) may decrease Ledipasvir Und Sofosbuvir plasma concentrations leading to reduced therapeutic effect of Harvoni Und the use with P-gp inducers is not recommended with Harvoni [see WARNUNGS ANd VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Etablierte und potenziell signifikante Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Die Clearance der HCV -Infektion mit direkten antiviralen Antiviren kann zu Änderungen der Leberfunktion führen, die sich auf die sichere und wirksame Verwendung von gleichzeitigen Medikamenten auswirken können. Beispielsweise wurde bei Diabetikern bei Diabetikern in den Fallberichten nach dem Stempeln und veröffentlichten epidemiologischen Studien eine veränderte Blutglukosekontrolle bei schweren symptomatischen Hypoglykämie berichtet. Die Behandlung von Hypoglykämie in diesen Fällen erforderte entweder Abbruch oder Dosisänderung von gleichzeitigen Medikamenten, die für die Behandlung von Diabetes verwendet wurden.

Häufige Überwachung relevanter Laborparameter (z. B. internationales normalisiertes Verhältnis [INR] bei Patienten, die bei diabetischen Patienten den Warfarin -Blutzuckerspiegeln einnehmen) oder die Konzentrationen von Konzentrationen von zusammenhängenden Medikamenten wie Cytochrom -P450 -Substraten mit einem engen therapeutischen Index (z. B. bestimmte Immunsuppressiva) werden empfohlen, um sichere und effektive Anwendungen zu gewährleisten. Es können Dosisanpassungen von begleitenden Medikamenten erforderlich sein.

Tabelle 6 enthält eine Auflistung etablierter oder potenziell klinisch signifikanter Arzneimittelwechselwirkungen. Die beschriebenen Arzneimittelwechselwirkungen basieren auf Studien, die entweder mit Harvoni die Komponenten von Harvoni (Ledipasvir und Sofosbuvir) als einzelne Wirkstoffe oder vorhergesagte Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die bei Harvoni auftreten können, durchgeführt [siehe WARNUNGS ANd VORSICHTSMASSNAHMEN Und Klinische Pharmakologie ].

Tabelle 6: Potenziell signifikante Arzneimittelwechselwirkungen: Veränderung in Dosis oder Regime kann aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungsstudien oder einer vorhergesagten Wechselwirkung empfohlen werden ^a

Arzneimittel ohne klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Harvoni

Basierend auf Studien zur Wechselwirkung von Arzneimitteln, die mit den Komponenten von Harvoni (Ledipasvir oder Sofosbuvir) oder Harvoni durchgeführt wurden Klinische Pharmakologie ]: abacavir atazanavir/ritonavir cyclosporine darunavir/ritonavir dolutegravir efavirenz elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir alafenamide emtricitabine lamivudine methadone midazolam oral contraceptives pravastatin raltegravir rilpivirine tacrolimus or verapamil. Sehen Table 6 for use of Harvoni with certain HIV antiretroviral regimens [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Warnungen für Harvoni

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Harvoni

Risiko einer Reaktivierung von Hepatitis -B -Viren bei Patienten mit HCV und HBV

Die Reaktivierung von Hepatitis -B -Viren (HBV) wurde bei hcv/hBV -koinfizierten Patienten berichtet, die eine Behandlung mit HCV -Direkt antiviralen durchgeführt haben und die keine antivirale HBV -Therapie erhielten. Einige Fälle haben zu fulminantem Hepatitis -Leberversagen und Tod geführt. Es wurden Fälle bei Patienten mit positivem HBSAG und auch bei Patienten mit serologischen Hinweisen auf eine aufgelöste HBV-Infektion (d. H. HBSAG-negativ und Anti-HBC-positiv) berichtet. Eine HBV -Reaktivierung wurde auch bei Patienten berichtet, die bestimmte Immunsuppressiva oder Chemotherapeutika erhielten. Das Risiko einer HBV-Reaktivierung im Zusammenhang mit der Behandlung mit HCV-Direkt antiviralen kann bei diesen Patienten erhöht werden.

Die HBV -Reaktivierung wird als abrupte Zunahme der HBV -Replikation charakterisiert, die sich als rasche Zunahme des Serum -HBV -DNA -Spiegels manifestiert. Bei Patienten mit aufgelöster HBV -Infektion kann eine Wiederauftreibung von HBSAG auftreten. Die Reaktivierung der HBV -Replikation kann von Hepatitis begleitet werden, d. H. Erhöhungen der Aminotransferase -Spiegel und in schweren Fällen können Leberversagen und der Tod auftreten.

Testen Sie alle Patienten auf Hinweise auf eine aktuelle oder vorherige HBV-Infektion, indem Sie HBSAG und Anti-HBC messen, bevor die HCV-Behandlung mit Harvoni initiiert wird. Bei Patienten mit serologischem Hinweis auf HBV-Infektionsmonitor für klinische und Laboranzeichen von Hepatitis-Flare oder HBV-Reaktivierung während der HCV-Behandlung mit Harvoni und während der Nachbeobachtung nach der Behandlung. Initiieren Sie eine angemessene Patientenmanagement für die HBV -Infektion wie klinisch angegeben.

Schwerwiegende symptomatische Bradykardie, wenn sie mit Amiodaron zusammengefasst ist

Nach dem Stempeln Fälle symptomatischer Bradykardien sowie tödlicher Herzstillstand und Fälle, bei denen ein Herzschrittmacher -Intervention erforderlich ist, wurden berichtet, wenn Amiodaron mit Harvoni zusammengefasst ist. Bradykardie ist im Allgemeinen innerhalb von Stunden bis Tagen aufgetreten, aber Fälle wurden bis zu 2 Wochen nach der Initiierung der HCV -Behandlung beobachtet. Patienten, die auch Beta -Blocker oder Patienten mit kardialen Komorbiditäten und/oder fortgeschrittenen Lebererkrankungen einnehmen, können ein erhöhtes Risiko für eine symptomatische Bradykardie bei gleichzeitiger Verabreichung von Amiodaron haben. Bradykardie wurde im Allgemeinen nach Absetzen der HCV -Behandlung aufgelöst. Der Mechanismus für diesen Effekt ist unbekannt.

Die gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron mit Harvoni wird nicht empfohlen. Für Patienten, die Amiodaron einnehmen, die keine anderen alternativen lebensfähigen Behandlungsoptionen haben und die Harvoni zusammen sind:

• Anwälte Patienten über das Risiko einer schwerwiegenden symptomatischen Bradykardie
• Die Herzüberwachung in einer stationären Umgebung für die ersten 48 Stunden der gleichzeitigen Verabreichung wird empfohlen, wonach ambulant oder die Selbstüberwachung der Herzfrequenz mindestens die ersten 2 Wochen der Behandlung täglich auftreten sollte.

Patienten, die Harvoni einnehmen, die wegen keiner anderen alternativen, tragfähigen Behandlungsoptionen mit der Amiodaron -Therapie beginnen müssen, sollten eine ähnliche Herzüberwachung durchlaufen, wie oben dargelegt.

Aufgrund von Amiodarons langen Halbwertspatienten, die Amiodaron kurz vor dem Start von Harvoni einstellen, sollte auch eine ähnliche Herzüberwachung wie oben dargestellt werden.

Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Bradykardie entwickeln, sollten sofort eine medizinische Untersuchung suchen. Die Symptome können beinahe fälschende oder ohnmächtigende Schwindel oder Benommenheit Unwohlsein Schwäche übermäßige Müdigkeit Kürze bei Atemstrustschmerzen Verwirrung oder Gedächtnisprobleme [siehe Nebenwirkungen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Risiko einer verminderten therapeutischen Wirkung aufgrund der Verwendung mit P-GP-Induktoren

Die gleichzeitige Verwendung von Harvoni- und P-GP-Induktoren kann die Konzentrationen von Ledipasvir und Sofosbuvir-Plasma signifikant verringern und zu einer verringerten therapeutischen Wirkung von Harvoni führen. Daher wird die Verwendung von Harvoni mit P-GP-Induktoren (z. B. Rifampin St. Johns Würze) nicht empfohlen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Risiken im Zusammenhang mit einer Ribavirin -Kombinationsbehandlung

Wenn Harvoni mit Ribavirin verabreicht wird, gelten die Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen für Ribavirin, insbesondere die Warnung der Schwangerschaftsvermeidung für dieses Kombinationsprogramm. Informationen zu einer vollständigen Liste der Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen für Ribavirin finden Sie in der Ribavirin -Verschreibungsinformationen [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Patienteninformationen und Anweisungen zur Verwendung ).

Risiko einer Reaktivierung von Hepatitis -B -Viren bei Patienten mit HCV und HBV

Informieren Sie die Patienten, dass die HBV -Reaktivierung bei Patienten auftreten kann, die während oder nach der Behandlung der HCV -Infektion mit HBV koinfiziert wurden. Raten Sie den Patienten, ihrem Gesundheitsdienstleister mitzuteilen, ob sie eine HBV -Infektion in der Vergangenheit haben [siehe WARNUNGS ANd VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Schwerwiegende symptomatische Bradykardie, wenn sie mit Amiodaron zusammengefasst ist

Raten Sie den Patienten, sofort eine medizinische Beurteilung nach Symptomen von Bradykardien wie nahezu fälschender oder ohnmächtiger Schwindel oder Schwachsinnsschwäche übermäßiges Müdigkeitskurzfrist von Atemstrustschmerzen oder Gedächtnisproblemen zu suchen [siehe WARNUNGS ANd VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Informieren Sie die Patienten, dass Harvoni mit anderen Medikamenten interagieren kann. Beraten Sie den Patienten, ihrem Gesundheitsdienstleister die Verwendung anderer verschreibungspflichtiger oder nicht verschreibungspflichtiger Medikamente oder Kräuterprodukte wie St. Johns Würze zu melden [siehe WARNUNGS ANd VORSICHTSMASSNAHMEN Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Schwangerschaft

Raten Sie den Patienten, eine Schwangerschaft während der Kombination mit Harvoni und Ribavirin und 6 Monate nach Abschluss der Behandlung zu vermeiden. Informieren Sie die Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister im Falle einer Schwangerschaft sofort zu informieren [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Hepatitis -C -Virusübertragung

Informieren Sie die Patienten, dass die Auswirkung der Behandlung der Hepatitis -C -Infektion auf die Übertragung nicht bekannt ist und dass geeignete Vorkehrungen zur Verhinderung der Übertragung des Hepatitis -C -Virus während der Behandlung oder bei Behandlungsversagen getroffen werden sollten.

Verwaltung

Raten Sie den Patienten, mit oder ohne Nahrung täglich in der regelmäßig geplanten Zeit Harvoni zu nehmen. Informieren Sie die Patienten, dass es wichtig ist, keine Dosen zu verpassen oder zu überspringen und Harvoni für die Dauer zu nehmen, die vom Arzt empfohlen wird.

Wie lange können Sie Hydroxyharnstoff einnehmen?

Für Harvoni orale Pellets empfiehlt es den Patienten oder Pflegepersonen, die Anweisungen zur Vorbereitung der richtigen Dosis zu lesen und zu befolgen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese und Mutagenese

Ledipasvir

Ledipasvir was not genotoxic in a battery of in vitro or in vivo assays including bacterial mutagenicity chromosome aberration using human peripheral blood lymphocytes Und in vivo rat micronucleus assays.

Ledipasvir was not carcinogenic in a 6-month rasH2 transgenic mouse study (up to 300 mg/kg/day). Similarly Ledipasvir was not carcinogenic in a 2-year rat study (up to 100 mg/kg/day in males Und 30 mg/kg/day in females) resulting in exposures approximately 10 Und 4 times respectively higher than the exposure in humans at the recommended human dose (RHD).

Sofosbuvir

Sofosbuvir was not genotoxic in a battery of in vitro or in vivo assays including bacterial mutagenicity chromosome aberration using human peripheral blood lymphocytes Und in vivo mouse micronucleus assays.

Sofosbuvir was not carcinogenic in a 2-year mouse study (up to 200 mg/kg/day in males Und 600 mg/kg/day in females) Und in a 2-year rat study (up to 750 mg/kg/day) resulting in exposures of the predominant circulating metabolite GS-331007 of approximately 4 Und 18 times (in mice) Und 8 Und 10 times (in rats) in males Und females respectively the exposure in humans at the RHD.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Ledipasvir

Ledipasvir had no adverse effects on mating Und fertility. In female rats the mean number of corpora lutea Und implantation sites were reduced slightly at maternal exposures approximately 3 times the exposure in humans at the RHD. At the highest dose levels without effects exposures of Ledipasvir were approximately 5 Und 2 times in males Und females respectively the exposure in humans at the RHD.

Sofosbuvir

Sofosbuvir had no effects on embryo-fetal viability or on fertility when evaluated in rats. At the highest dose tested exposure to the predominant circulating metabolite GS-331007 was approximately 5 times the exposure in humans at the RHD.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Wenn Harvoni mit Ribavirin verabreicht wird, ist das Kombinationsprogramm bei schwangeren Frauen und bei Männern, deren weibliche Partner schwanger sind, kontraindiziert. Weitere Informationen zu Ribavirin-assoziierten Anwendungsrisiken während der Schwangerschaft finden Sie in den Ribavirin-Verschreibungsinformationen.

Es stehen keine angemessenen menschlichen Daten zur Verfügung, um festzustellen, ob Harvoni ein Risiko für Schwangerschaftsergebnisse darstellt oder nicht. In den Studien zur Fortpflanzung von Tierverwaltung wurden bei den Bestandteilen von Harvoni (Ledipasvir oder Sofosbuvir) bei Expositionen, die größer sind, keine Hinweise auf unerwünschte Entwicklungsergebnisse beobachtet Daten ]. During organogenesis in the rat Und rabbit systemic exposures (AUC) to Ledipasvir were approximately 4 (rats) Und 2 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD while exposures to the predominant circulating metabolite of Sofosbuvir (GS-331007) were ≥3 (rats) Und 7 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD. In rat pre/postnatal development studies maternal systemic exposures (AUC) to Ledipasvir Und GS-331007 were approximately 5 Und 7 times respectively the exposure in humans at the RHD.

Das Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 4% bzw. 15%.

Daten

Tierdaten

Ledipasvir

Ledipasvir was administered orally to pregnant rats (up to 100 mg/kg/day) Und rabbits (up to 180 mg/kg/day) on gestation days 6 to 18 Und 7 to 20 respectively Und also to rats (oral doses up to 100 mg/kg/day) on gestation day 6 to lactation/post­partum day 20. NEIN significant effects on embryo-fetal (rats Und rabbits) or pre/postnatal (rats) development were observed at the highest doses tested. Systemic exposures (AUC) to Ledipasvir were ≥4 (rats) Und 2 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD.

Sofosbuvir

Sofosbuvir was administered orally to pregnant rats (up to 500 mg/kg/day) Und rabbits (up to 300 mg/kg/day) on gestation days 6 to 18 Und 6 to 19 respectively Und also to rats (oral doses up to 500 mg/kg/day) on gestation day 6 to lactation/post­partum day 20. NEIN significant effects on embryo-fetal (rats Und rabbits) or pre/postnatal (rats) development were observed at the highest doses tested. Systemic exposures (AUC) to the predominant circulating metabolite of Sofosbuvir (GS-331007) were ≥3 (rats) Und 7 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD with exposures increasing during gestation from approximately 3 to 6 (rats) Und 7 to 17 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es ist nicht bekannt, ob Ledipasvir oder Sofosbuvir die Bestandteile von Harvoni oder ihren Metaboliten in der humanen Muttermilch auf die Produktion der Muttermilch beeinflussen oder auf das gestillte Kind auswirken. Bei der Verabreichung laktierender Ratten wurde Ledipasvir im Plasma von Pflegepuppen festgestellt Daten ]. The predominant circulating metabolite of Sofosbuvir (GS-331007) was the primary component observed in the milk of lactating rats without effect on nursing pups.

Die Entwicklung und die gesundheitlichen Vorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter nach Harvoni und potenziellen nachteiligen Auswirkungen des gestillten Kindes aus Harvoni oder aus dem zugrunde liegenden mütterlichen Zustand berücksichtigt werden.

Wenn Harvoni mit Ribavirin verabreicht wird, gilt auch die Informationen der Pflegemutter für Ribavirin für dieses Kombinationsprogramm. Weitere Informationen zur Verwendung während der Laktation finden Sie in den Ribavirin -Verschreibungsinformationen.

Daten

Ledipasvir

Bei Pflegepuppen bei der höchsten Dosis, die bei Ratten getestet wurde, wurden keine Auswirkungen von Ledipasvir auf Wachstum und postnatale Entwicklung beobachtet. Die mütterliche systemische Exposition (AUC) gegenüber Ledipasvir betrug ungefähr das Fünffache der Exposition beim Menschen am RHD. Obwohl nicht direkt gemessen wurde, war Ledipasvir in der Milch der stillenden Ratten wahrscheinlich vorhanden, da die systemische Exposition (AUC) gegenüber LEDIPASVIR von ungefähr 25% der Mütterexposition bei Pflegepuppen am Laktationstag 10 beobachtet wurde.

Sofosbuvir

Bei Pflegepuppen bei der höchsten Dosis, die bei Ratten getestet wurde, wurden keine Auswirkungen von Sofosbuvir auf Wachstum und postnatale Entwicklung beobachtet. Die mütterliche systemische Exposition (AUC) gegenüber dem vorherrschenden zirkulierenden Metaboliten von Sofosbuvir (GS-331007) betrug ungefähr das 7-fache der Exposition des Menschen am RHD mit einer Exposition von ungefähr 2%, sodass bei der Laktationstag. In den Laktationstag. In den Lactation Tag. In einem Lactation-Sofos, den Sofos, in den Sofosbuvvire-Ingruv-In-Ingruv-In-Ingruv-Ingranit-Exposition beobachtet wurden,, waren die Sofos der Müttere. Laktierende Ratten nach Verabreichung einer einzelnen oralen Dosis von Sofosbuvir (20 mg/kg) am Laktationstag 2 mit Milchkonzentrationen von ungefähr 10% der von 1 Stunde nach der Dosis beobachteten Mütter-Plasma-Konzentrationen.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Wenn Harvoni mit Ribavirin verabreicht wird, gilt die Informationen für Ribavirin in Bezug auf Schwangerschaftstest -Verhütung und Unfruchtbarkeit auch für dieses Kombinationsprogramm. Weitere Informationen finden Sie in Ribavirin -Verschreibungsinformationen.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheitspharmakokinetik und Wirksamkeit von Harvoni zur Behandlung des HCV-Genotyps 1 und 4 in der Behandlung von Behandlungen und in der Behandlung von pädiatrischen Patienten, die 3 Jahre alt und älter ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose mit einer geschädigten Klinik-EX-Studie mit offenem Label-40-EXPOSE-40-EX-THEMVEL-SHORSED-SHORSED (226; 226; 226; 226; bei Erwachsenen beobachtet.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Harvoni zur Behandlung von HCV-Genotypen 5 oder 6 Infektionen bei pädiatrischen Patienten ab 3 Jahren und älter werden durch vergleichbare Ledipasvir-Sofosbuvir und GS-331007-Expositionen zwischen Erwachsenen und pädiatrischen Patienten unterstützt [siehe Dosierung und Verwaltung Nebenwirkungen Klinische Pharmakologie Und Klinische Studien ]. Similar rationale is used to support dosing recommendations for pediatric patients with HCV genotype 1 infection who have decompensated cirrhosis (Child-Pugh B or C) Und for pediatric patients with HCV genotype 1 Und 4 infection who are liver transplant recipients ohne Zirrhose or with compensated cirrhosis.

Bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigungen, einschließlich solcher, die Dialysexpositionen von GS-331007 benötigen, ist der inaktive Metaboliten von Sofosbuvir erhöht [siehe Klinische Pharmakologie ]. NEIN data are available regarding the safety of Harvoni in pediatric patients with renal impairment [see Verwendung in bestimmten Populationen ].

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Harvoni wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von weniger als 3 Jahren nicht eingerichtet.

In einer 5-jährigen Follow-up-Studie wurden die langfristigen Auswirkungen von Harvoni auf das pädiatrische Wachstum bei 178 pädiatrischen Probanden 3 Jahre und älter bewertet, die in Studie 1116 mit Harnoni behandelt wurden Nebenwirkungen ]. All subjects who had achieved SVR12 maintained SVR through end of study.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Harvoni umfassten 225 Probanden ab 65 Jahren (9% der Gesamtzahl der Probanden in den klinischen Studien). Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Antworten zwischen älteren und jüngeren Patienten identifiziert, aber eine stärkere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden. Bei geriatrischen Patienten ist keine Dosierungsanpassung von Harvoni gerechtfertigt [siehe Klinische Pharmakologie ].

Nierenbehinderung

Bei Patienten mit leichter mittelschwerer oder schwerer Nierenbeeinträchtigung, einschließlich ESRD, die eine Dialyse erfordert, wird keine Dosierungsanpassung von Harvoni empfohlen [siehe Dosierung und Verwaltung Nebenwirkungen Klinische Pharmakologie Und Klinische Studien ]. NEIN safety data are available in subjects with both decompensated cirrhosis Und severe renal impairment including those on dialysis. Additionally no safety data are available in pediatric patients with renal impairment [see Verwendung in bestimmten Populationen ]. Refer to ribavirin tablet prescribing information regarding use in patients with renal impairment.

Hepatische Beeinträchtigung

Bei Patienten mit leichter mittelschwerer oder schwerer Leberbeeinträchtigung wird keine Dosierungsanpassung von Harvoni empfohlen (Kinder-Pugh-Klasse A B oder C) [siehe Dosierung und Verwaltung Klinische Pharmakologie Und Klinische Studien ].

Die klinisch angegebene klinische und hepatische Laborüberwachung wird für Patienten mit dekompensierter Zirrhose empfohlen, die mit Harvoni und Ribavirin behandelt werden [siehe Nebenwirkungen ].

Überdosierungsinformationen für Harvoni

Für eine Überdosierung mit Harvoni ist kein spezifisches Gegenmittel zur Verfügung. Wenn eine Überdosierung auftritt, muss der Patient auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden. Die Behandlung von Überdosierung mit Harvoni besteht aus allgemeinen unterstützenden Maßnahmen, einschließlich der Überwachung von Vitalfunktionen sowie der Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Es ist unwahrscheinlich, dass die Hämodialyse zu einer signifikanten Entfernung von Ledipasvir führt, da Ledipasvir stark an Plasmaprotein gebunden ist. Die Hämodialyse kann den vorherrschenden zirkulierenden Metaboliten von Sofosbuvir GS-331007 mit einem Extraktionsverhältnis von 53%effizient entfernen.

Kontraindikationen für Harvoni

Wenn Harvoni mit Ribavirin verabreicht wird, gelten die Kontraindikationen auch für Ribavirin für dieses Kombinationsprogramm. Informationen zu einer Liste von Kontraindikationen für Ribavirin finden Sie in der Ribavirin -Verschreibungsinformationen [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Klinische Pharmakologie for Harvoni

Wirkungsmechanismus

Harvoni is a fixed-dose combination of Ledipasvir Und Sofosbuvir which are direct-acting Virostatikum agents against the hepatitis C virus [see Mikrobiologie ].

Pharmakodynamik

Herzelektrophysiologie

Für Ledipasvir und Sofosbuvir wurden gründliche QT -Studien durchgeführt.

Der Effekt von Ledipasvir 120 mg zweimal täglich (NULL,67-mal die maximal empfohlene Dosierung) für 10 Tage im QTC-Intervall wurde in einem randomisierten mehrdosierten Placebo- und aktiv kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) mit drei dosigen Crossover-gründlichen QT-Studien bei 59 gesunden Probanden bewertet. Bei der Dosis von 120 mg zweimal täglich verlängert Ledipasvir das QTC -Intervall auf ein klinisch relevantes Ausmaß.

Der Effekt von Sofosbuvir 400 mg (maximal empfohlene Dosierung) und 1200 mg (dreifache maximal empfohlene Dosierung) auf das QTC-Intervall wurde in einem randomisierten Einzeldosis-Placebo- und aktiv kontrollierten (moxifloxacin 400 mg) vier-Perioden-Crossover-Crossover-Crossover-QT-Studien mit 59 gesunden Probanden bewertet. Bei einer Dosis dreifachen der maximal empfohlenen Dosisfusterbuvir verlängert sich nicht in einem klinisch relevanten Ausmaß.

Pharmakokinetik

Absorption

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ledipasvir-Sofosbuvir und die vorherrschenden zirkulierenden Metaboliten GS-331007 wurden bei gesunden erwachsenen Probanden bewertet, und bei Probanden mit chronischer Hepatitis C wurden nach oraler Verabreichung von Harvoni Ledipasvir die medianen Peakkonzentrationen 4 bis 4,5 Stunden nach der Dosierung beobachtet. Sofosbuvir wurde schnell absorbiert und die mediane Plasmakonzentration mit ~ 0,8 bis 1 Stunde nach der Dosis beobachtet. Die mediane Peak-Plasmakonzentration von GS-331007 wurde zwischen 3,5 und 4 Stunden nach der Dosis beobachtet.

Based on the population pharmacokinetic analysis in HCV-infected subjects geometric mean steady-state AUC0-24 for ledipasvir (N=2113) sofosbuvir (N=1542) and GS-331007 (N=2113) were 7290 1320 and 12000 ng•hr/mL respectively. Steady-State Cmax für Ledipasvir-Sofosbuvir und GS-331007 waren 323 618 bzw. 707 ng/ml. Sofosbuvir und GS-331007 AUC0-24 und Cmax waren bei gesunden erwachsenen Probanden und Probanden mit HCV-Infektion ähnlich. Im Vergleich zu gesunden Probanden (n = 191) waren Ledipasvir AUC0-24 und Cmax bei HCV-infizierten Probanden um 24% niedriger und 32% niedriger.

Wirkung von Nahrung

Im Vergleich zu Fastenbedingungen die Verabreichung einer einzelnen Harvoni-Dosis mit einem mittelschweren Fett (~ 600 kcal 25% bis 30% Fett) oder hohem Fett (~ 1000 kcal 50%) erhöhte die Sofosbuvir-AUC0-Inf um ungefähr 2-fach, wirkten sich jedoch nicht signifikant auf den Sofosbuvir-Cmax aus. Die Expositionen von GS-331007 und Ledipasvir wurden in Gegenwart eines der beiden Mahlzeiten nicht verändert. Die Rücklaufquoten in Phase 3-Studien waren bei HCV-infizierten Probanden ähnlich, die Harvoni mit Nahrung oder ohne Nahrung erhielten. Harvoni kann ohne Rücksicht auf die Nahrung verabreicht werden.

Verteilung

Ledipasvir is greater than 99.8% bound to human plasma proteins. After a single 90 mg dose of [ ¹⁴ C] -LEDIPASVIR bei gesunden Probanden das Blut-Plasma-Verhältnis von ¹⁴ Die C-Radioaktivität lag zwischen 0,51 und 0,66.

Sofosbuvir is approximately 61â€65% bound to human plasma proteins Und the binding is independent of drug concentration over the range of 1 microgram/mL to 20 microgram/mL. Protein binding of GS-331007 was minimal in human plasma. After a single 400 mg dose of [ ¹⁴ C] -sofosbuvir bei gesunden Probanden das Blut-Plasma-Verhältnis von ¹⁴ Die C-Radioaktivität betrug ungefähr 0,7.

Stoffwechsel

In vitro wurde durch humanes CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 und CYP3A4 kein nachweisbarer Metabolismus von Ledipasvir beobachtet. Es wurde ein Hinweis auf einen langsamen oxidativen Stoffwechsel über einen unbekannten Mechanismus beobachtet. Nach einer einzelnen Dosis von 90 mg [ ¹⁴ C] -Ledipasvir-systemische Exposition entsprach fast ausschließlich dem Elternmedikament (über 98%). Unveränderter Ledipasvir ist die Hauptarten, die in Kot vorhanden sind.

Sofosbuvir is extensively metabolized in the liver to form the pharmacologically active nucleoside analog triphosphate GS-461203. The metabolic activation pathway involves sequential hydrolysis of the carboxyl ester moiety catalyzed by human cathepsin A (CatA) or carboxylesterase 1 (CES1) Und phosphoramidate cleavage by histidine triad nucleotide-binding protein 1 (HINT1) followed by phosphorylation by the pyrimidine nucleotide biosynthesis pathway. Dephosphorylation results in the formation of nucleoside metabolite GS-331007 that cannot be efficiently rephosphorylated Und lacks anti-HCV activity in vitro. After a single 400 mg oral dose of [ ¹⁴ C] -Sofosbuvir GS-331007 machte ungefähr 90% der systemischen Gesamtexposition aus.

Beseitigung

Nach einer einzigen 90 mg oralen Dosis von [ ¹⁴ C] -LEDIPASVIR Durchschnittliche Gesamtwiederherstellung der [ ¹⁴ C] -Radioaktivität in Kot und Urin betrug ungefähr 87%, wobei die meisten radioaktiven Dosis aus Kot gewonnen wurden (ungefähr 86%). Das in Kot ausgeschiedene unveränderte Ledipasvir machte einen Mittelwert von 70% der verabreichten Dosis aus, und der oxidative Metabolit M19 machte 2,2% der Dosis aus. Diese Daten zeigen, dass die biliäre Ausscheidung von unverändertem Ledipasvir ein wichtiger Eliminierungsweg ist, wobei die Nierenausscheidung ein kleiner Weg ist (ungefähr 1%). Die mittlere terminale Halbwertszeit von Ledipasvir nach der Verabreichung von Harvoni betrug 47 Stunden.

Nach einer einzigen oralen 400 mg -Dosis von [ ¹⁴ C] -Sofosbuvir-mittlere Gesamtgewinnung der Dosis betrug mehr als 92%, was aus ca. 80% 14% und 2,5% in Urinkot und abgelaufener Luft bestand. Der Großteil der im Urin gewonnenen Sofosbuvir-Dosis betrug GS-331007 (78%), während 3,5% als Sofosbuvir gewonnen wurden. Diese Daten zeigen, dass die Nierenfreigabe der Hauptausscheidungsweg für GS-331007 ist. Die mittleren Halbwertszeiten von Sofosbuvir und GS-331007 nach Verabreichung von Harvoni betrugen 0,5 bzw. 27 Stunden.

Spezifische Populationen

Wettrennen

Die Analyse der Population Pharmacokinetics bei HCV-infizierten Probanden ergab, dass die Rasse keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition von Ledipasvir-Sofosbuvir und GS-331007 hatte.

Geschlecht

Die Analyse der Populationspharmakokinetik bei HCV-infizierten Probanden ergab, dass das Geschlecht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition von Sofosbuvir und GS-331007 hatte. AUC und Cmax von Ledipasvir waren bei Frauen 77% bzw. 58% höher als bei Männern; Die Beziehung zwischen Geschlecht und Ledipasvir -Expositionen wurde jedoch nicht als klinisch relevant als hohe Ansprechraten (SVR12> 90%) bei männlichen und weiblichen Probanden in den Phase -3 -Studien erreicht, und die Sicherheitsprofile sind bei Frauen und Männern ähnlich.

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Ledipasvir-Sofosbuvir und GS-331007 wurde im HCV-Genotyp 1 3 oder 4 infizierte pädiatrische Probanden 3 Jahre und älter bestimmt, die eine tägliche Dosis von Harvoni erhielten, wie in Tabelle 7 beschrieben in Tabelle 7.

Tabelle 7: pharmakokinetische Eigenschaften der Komponenten von Harvoni bei hcv-infizierten pädiatrischen Probanden 3 Jahre und älter ^a

Die Pharmakokinetik von Ledipasvir-Sofosbuvir und GS-331007 wurde bei pädiatrischen Probanden weniger als 3 Jahre nicht eingerichtet [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Studien ].

Geriatrische Patienten

Populations pharmakokinetische Analyse bei HCV-infizierten Probanden zeigten, dass innerhalb des analysierten Alters der Altersgruppe (18 bis 80 Jahre) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Ledipasvir-Sofosbuvir und GS-331007 hatte [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Patienten mit Nierenbehinderung

Die Pharmakokinetik von Ledipasvir wurde mit einer einzelnen Dosis von 90 mg Ledipasvir bei HCV-Negativpersonen mit schwerer Nierenbeeinträchtigung (EGFR weniger als 30 ml/min von Cockcroft-Gault) untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der LEDipasvir -Pharmakokinetik zwischen gesunden Probanden und Probanden mit schwerer Nierenbeeinträchtigung beobachtet.

The pharmacokinetics of sofosbuvir were studied in HCV negative subjects with mild (eGFR between 50 to less than 80 mL/min/1.73 m²) moderate (eGFR between 30 to less than 50 mL/min/1.73 m²) severe renal impairment (eGFR less than 30 mL/min/1.73 m²) and subjects with ESRD requiring hemodialysis following a single 400 mg dose of Sofosbuvir. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion (EGFR über 80 ml/min/1,73 m²) betrug das Sofosbuvir-AUC0-Inf 61% 107% und 171% höher bei leichten mittelschweren und schweren Nierenbeschäftigungen, während der GS-331007 AUC0-inf 55% 88% bzw. 451% höher war. Bei Probanden mit ESRD im Vergleich zu Probanden mit normalem Nierenfunktionsfunktionsfuvir und GS-331007 AUC0-Inf waren 28% und 1280% höher, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse im Vergleich zu 60% und 2070% höher war, als Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodyse dosiert wurde. Eine 4-stündige Hämodialyse-Sitzung wurde ungefähr 18% der verabreichten Dosis entfernt [siehe Dosierung und Verwaltung Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Die Pharmakokinetik von Ledipasvir-Sofosbuvir und GS-331007 wurde bei HCV-infizierten Probanden mit schwerer Nierenbeeinträchtigung oder ESRD untersucht, die 8 12 oder 24 Wochen lang mit Harvoni behandeltes Dialyse erfordern. Die Ergebnisse stimmten im Allgemeinen mit denen überein, die bei HCV-negativen Probanden beobachtet wurden, die Dialyse benötigten.

Patienten mit Leberbehinderung

Die Pharmakokinetik von Ledipasvir wurde mit einer einzelnen Dosis von 90 mg Ledipasvir bei HCV-negativen Probanden mit schwerer Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klasse C) untersucht. Die LEDIPASVIR-Plasmaexposition (AUC0-INF) war bei Probanden mit schwerwiegenden Lebern und Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion ähnlich. Analyse der Bevölkerungspharmakokinetik bei HCV-infizierten Probanden ergab, dass die Zirrhose (einschließlich dekompensierter Zirrhose) keine klinisch relevante Wirkung auf die Exposition von LEDIPASVIR hatte [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir wurde nach 7-tägiger Dosierung von 400 mg Sofosbuvir bei HCV-infizierten Probanden mit mittelschwerer und schwerer Leberbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klasse B und C) untersucht. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion waren die Sofosbuvir AUC0-24 126% und 143% höher und schwere Leberbeeinträchtigungen, während der GS-331007 AUC0-24 18% bzw. 9% höher war. Analyse der Pharmakokinetik-Analyse der Population bei HCV-infizierten Probanden ergab, dass die Zirrhose (einschließlich dekompensierter Zirrhose) keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Exposition von Sofosbuvir und GS-331007 hatte [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Studien ].

Arzneimittelinteraktionsstudien

Ledipasvir Und Sofosbuvir are substrates of drug transporters P-gp Und BCRP while GS-331007 is not. P-gp inducers (e.g. rifampin or St. John’s wort) may decrease Ledipasvir Und Sofosbuvir plasma concentrations leading to reduced therapeutic effect of Harvoni Und the use with P-gp inducers is not recommended with Harvoni [see WARNUNGS ANd VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Coadministration with drugs that inhibit P-gp Und/or BCRP may increase Ledipasvir Und Sofosbuvir plasma concentrations without increasing GS-331007 plasma concentration; Harvoni may be coadministered with P-gp Und/or BCRP inhibitors. Neither Ledipasvir nor Sofosbuvir is a substrate for hepatic uptake transporters OCT1 OATP1B1 or OATP1B3. GS-331007 is not a substrate for renal transporters including organic anion transporter OAT1 or OAT3 or organic cation transporter OCT2.

Ledipasvir is subject to slow oxidative metabolism via an unknown mechanism. In vitro no detectable metabolism of Ledipasvir by CYP enzymes has been observed. Biliary excretion of unchanged Ledipasvir is a major route of elimination. Sofosbuvir is not a substrate for CYP Und UGT1A1 enzymes. Clinically significant drug interactions with Harvoni mediated by CYP or UGT1A1 enzymes are not expected.

Die Auswirkungen von koadministierten Arzneimitteln auf die Exposition von Ledipasvir-Sofosbuvir und GS-331007 sind in Tabelle 8 gezeigt [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Tabelle 8: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln: Änderungen der pharmakokinetischen Parameter Forledipasvir-Sofosbuvir und der vorherrschenden zirkulierenden Metaboliten GS-331007 in Gegenwart des koadministrateten Arzneimittels ^a

Mit Raltegravir und der Kombination von Abacavir und Lamivudin wurde kein Effekt auf die pharmakokinetischen Parameter von Ledipasvir-Sofosbuvir und GS-331007 beobachtet; Emtricitabine Rilpivirine und Tenofovir disoproxil fumarat; oder Dolutegravir Emtricitabin und Tenofovir disoproxil fumarat.

Ledipasvir is an inhibitor of drug transporter P-gp Und breast cancer resistance protein (BCRP) Und may increase intestinal absorption of coadministered substrates for these transporters. Ledipasvir is an inhibitor of transporters OATP1B1 OATP1B3 Und BSEP only at concentrations exceeding those achieved in clinic. Ledipasvir is not an inhibitor of transporters MRP2 MRP4 OCT2 OAT1 OAT3 MATE1 Und OCT1. The drug-drug interaction potential of Ledipasvir is primarily limited to the intestinal inhibition of P-gp Und BCRP. Clinically relevant transporter inhibition by Ledipasvir in the systemic circulation is not expected due to its high protein binding. Sofosbuvir Und GS-331007 are not inhibitors of drug transporters P-gp BCRP MRP2 BSEP OATP1B1 OATP1B3 Und OCT1 Und GS-331007 is not an inhibitor of OAT1 OCT2 Und MATE1.

Ledipasvir Sofosbuvir Und GS-331007 are not inhibitors or inducers of CYP or UGT1A1 enzymes.

Die Auswirkungen von Ledipasvir oder Sofosbuvir auf die Exposition von koadministierten Arzneimitteln sind in Tabelle 9 gezeigt [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Tabelle 9: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln: Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter für das koadministierte Arzneimittel in Gegenwart von Ledipasvir -Sofosbuvir oder â ^a

Mit Ledipasvir oder Sofosbuvir wurde keine Auswirkung auf die pharmakokinetischen Parameter der folgenden koadministierten Arzneimittel beobachtet: Abacavir Cyclosporin Darunavir/Ritonavir Dolutegravir Efavirenz Emtricitabin -Lamivudin -Methadon oder Rilpivirin.

Mikrobiologie

Wirkungsmechanismus

Ledipasvir is an inhibitor of the HCV NS5A protein which is required for viral replication. Widerstand selection in cell culture Und cross-resistance studies indicate Ledipasvir targets NS5A as its mode of action.

Sofosbuvir is an inhibitor of the HCV NS5B RN / A-dependent RN / A polymerase which is required for viral replication. Sofosbuvir is a nucleotide prodrug that undergoes intracellular metabolism to form the pharmacologically active uridine analog triphosphate (GS-461203) which can be incorporated into HCV -RNA by the NS5B polymerase Und acts as a chain terminator. In a biochemical assay GS-461203 inhibited the polymerase activity of the recombinant NS5B from HCV genotypes 1b Und 4a with IC50 values of 3.3 Und 2.7 microM respectively. GS-461203 is neither an inhibitor of human DN / A Und RN / A polymerases nor an inhibitor of mitochondrial RN / A polymerase.

Antivirale Aktivität

In HCV-Replikon-Assays betrugen die EC50-Werte von Ledipasvir gegen Wiederholungen in voller Länge aus den Genotypen 1a und 1b 0,031 nm bzw. 0,004 nm. Die medianen EC50-Werte von Ledipasvir gegen chimäre Replikons, die NS5A-Sequenzen aus klinischen Isolaten aus behandlungsnaiven HCV-infizierten Probanden codieren, betrugen 02 nm für Genotyp 1a (Bereich 0,007 € 1,0 nm; n = 23) und 0,006 nm für Genotyp 1b (Bereich 0,002 € 1,0 Nm; N = 34). Ledipasvir hatte die medianen EC50 -Werte zwischen 0,002 nm und 0,16 nm gegen 11 -Genotyp 4 -Subtypen (4A 4D 4N 4R 4O 4C 4F 4K 4L 4M und 4T). Der mittlere EC50 -Wert für Subtyp 4B betrug 199,6 nm (Bereich 0,66 € 1799 nm; n = 3); Die zwei 4B-Isolate mit EC50-Werten von mehr als 100 nm hatten NS5A-Resistenz-assoziierte Polymorphismen L30S M31M p58S Y93H. Der mediane EC50 -Wert von Ledipasvir betrug 0,03 nm gegen Genotyp 5A -Isolate (Bereich 0,008 € 0,081 nm; n = 35). Für den Genotyp 6 variierte die EC50 -Werte für Ledipasvir je nach Subtyp. Die Subtypen 6a und 6h hatten mittlere EC50 -Werte von 0,55 bzw. 0,17 nm. Für Subtyp 6e 6L 6N 6q 6K und 6m lagen die mittleren EC50 -Werte zwischen 60,6 nm und 430,1 nm.

In HCV-Replikon-Assays sind die EC50-Werte von Sofosbuvir gegen Wiederholungen in voller Länge aus Genotypen 1A 1B und 4A und chimäre 1B-Replikons, die NS5b aus den Genotypen 5a oder 6a codieren, zwischen 14 € 110 nm. Der mittlere EC50 -Wert von Sofosbuvir gegen chimäre Replikons, die NS5B -Sequenzen aus klinischen Isolaten codieren, betrug 62 nm für Genotyp 1A.

Widerstand

In der Zellkultur

HCV -Replikons mit verringerter Anfälligkeit für Ledipasvir wurden in der Zellkultur für Genotypen 1a und 1b ausgewählt. Eine verringerte Anfälligkeit für LEDipasvir war mit der primären NS5A -Aminosäure -Substitution Y93H sowohl in den Genotypen 1a als auch in 1B verbunden. Zusätzlich entstand in den Genotyp 1A -Replikons eine Q30E -Substitution. Die ortsgesteuerte Mutagenese des Y93H sowohl in den Genotypen 1A als auch in 1B sowie der Q30E-Substitution im Genotyp 1A führte zu hohen reduzierten Anfälligkeit für LEDIPASVIR (FALT-Änderung in EC50 mehr als 1000-fach).

HCV -Replikons mit verringerter Anfälligkeit für Sofosbuvir wurden in der Zellkultur für mehrere Genotypen ausgewählt, einschließlich 1B 4A 5A und 6a. Eine verringerte Anfälligkeit für Sofosbuvir war in allen untersuchten Replikongenotypen mit der NS5B -Substitution S282T assoziiert. Eine M289L -Substitution entwickelte sich zusammen mit der S282T -Substitution in den Wiederholungen des Genotyps 5 und 6. Die ortsgesteuerte Mutagenese der S282T-Substitution in Replikonen von 8 Genotypen verlieh eine 2-zu-18-fache Reduzierung der Anfälligkeit für Sofosbuvir.

In klinischen Studien

Genotyp 1

In einer gepoolten Analyse von Probanden, die Harvoni in Phase-3-Studien (ION-3 ION-1 und ION-2) 37 Probanden (29 mit Genotyp 1A HCV und 8 mit Genotyp 1b HCV) erhielten, qualifiziert sich aufgrund von virologischem Versagen für die Resistenzanalyse aufgrund von dokumentiertem nicht adherendischem Throught (35). Nach dem Baseline NS5A- und NS5B-Tiefen-Nucleotid-Sequenzanalysedaten (Assay-Empfindlichkeit von 1%) standen für 37/37 bzw. 36/37 Probandenviren zur Verfügung.

Von den 29 Genotyp 1A-virologischen Versagen hatten die Probanden 55% (16/29) der Probanden ein Virus mit aufstrebenden NS5A-Resistenz-assoziierten Substitutionen K24R M28T/V Q30R/H/K/L L31M oder Y93H/N beim Versagen. Fünf dieser 16 Viren von Probanden hatten auch die Grundlinien-NS5A-Polymorphismen an resistenzassoziierten Aminosäurepositionen. Die am häufigsten bei Versagen festgestellten Substitutionen waren Q30R Y93H oder N und L31M.

Von den 8 Virologischen Versagen des Genotyps 1b hatten die Probanden 88% (7/8) ein Virus mit aufstrebenden NS5A-Resistenz-assoziierten Substitutionen L31V/m/i oder Y93H beim Versagen. Das Virus aus drei dieser 7 Probanden hatte auch die Grundlinien-NS5A-Polymorphismen an resistenzassoziierten Positionen. Die am häufigsten bei Versagen festgestellte Substitution war Y93H.

Bei Versagen hatten 38% (14/37) der virologischen Versagen die Viren von Probanden 2 oder mehr NS5A-Substitutionen an resistenzassoziierten Positionen.

In den SOLAR-1- und Solar-2-Studien (Lebertransplantatempfänger oder Probanden mit dekompensierter Lebererkrankung) gab es 24 virologische Fehler bei Genotyp 1-Infektion (20 Rollapser und 4 Probanden, die die Behandlung vor der Erreichung von HCV-RNA absetzten

In phänotypischen Analysen nach der Baseline-Isolate von Probanden, die die Resistenz-assoziierte NS5A-Substitutionen bei Versagen aufwiesen, zeigten eine reduzierte Sendbarkeit von 20 bis usw., Ledipasvir.

Behandlungsemmergent NS5B-Substitutionen L159 (n = 1) und V321 (n = 2) wurden in den Phase-3-Studien (ION-3 ION-1 und ION-2) zuvor mit einem Sofosbuvir-Versagen verbunden. Zusätzlich wurden die Behandlungsmotiv-NS5B-Substitutionen an hochkonservierten Positionen D61G (n = 3) A112T (n = 2) E237G (n = 2) und S473T (n = 1) durch mit dem mit HCV-Genotyp 1A infizierte Sequenzierung der nächsten Generation bei niedriger Frequenz nachgewiesen. Die D61G-Substitution wurde zuvor bei Probanden beschrieben, die mit dem mit dem HCV-Genotyp 1A infizierten Probanden in einer Leber-Vor-Transplant-Studie infiziert waren. Die E237G-Substitution wurde bei 3 mit HCV GT1A in den Probanden infizierten Probanden in den Solar-1- und Solar-2-Versuchen nachgewiesen. Die klinische Bedeutung dieser Substitutionen ist derzeit unbekannt. Die Sofosbuvir-assoziierte Resistenzsubstitution S282T in NS5B wurde in einem Versagensisolat aus den Phase-3-Versuchen nicht nachgewiesen. NS5B -Substitutionen S282T L320V/I und V321I in Kombination mit NS5A -Substitutionen L31M Y93H und Q30L wurden in einem Probanden bei Versagen nach 8 Wochen Behandlung mit Harvoni in einer Phase -2 -Studie nachgewiesen.

Genotyp 4 5 oder 6

Widerstand analysis was performed for 6 relapse subjects infected with HCV genotype 4 (Study 1119 Und Ion-4 N=3) genotype 5 (Study 1119 N=2) or genotype 6 (Elektron-2 N=1) Und treated with Harvoni for 12 Wochen. All the relapse subjects with NS5A sequencing data (5 of 6) had pretreatment NS5A resistance-associated polymorphisms (single or combinations at positions 24 28 30 31 Und 58). NS5A resistance substitutions (Y93C or L28V) emerged in two of the genotype 4 relapse subjects post-treatment who also had NS5A polymorphisms pretreatment that were retained post-treatment. Two of the relapsers with genotype 4 HCV infection had an NS5B V321I substitution pretreatment which was retained post-treatment. Three of the relapse subjects (1 each for genotype 4 5 Und 6) had virus with emergent Sofosbuvir resistance-associated substitution S282T at relapse; the genotype 5 relapse subject also had emergent nucleotide inhibitor substitution M289I.

Persistenz von Resistenz-assoziierten Substitutionen

Bestimmte Resistenz-assoziierte NS5A-Inhibitor-Substitutionen haben bei einigen Patienten für> 1 Jahr bestehen. Der langfristige klinische Einfluss der Entstehung oder Persistenz von Viren, die Ledipasvir oder Sofosbuvir-Resistenz-assoziierte Substitutionen enthalten, ist unbekannt.

Einfluss von Basis -HCV -Polymorphismen auf das Ansprechen der Behandlung

Erwachsene

Genotyp 1

Die Analysen wurden durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen bereits bestehenden Basislinien-NS5A-Polymorphismen in resistenzassoziierten Positionen und Rückfallraten zu untersuchen. In der gepoolten Analyse der Phase-3-Studien hatten 23% (370/1589) des Virus des Probanden NS5A-Polymorphismen an resistenzassoziierten Positionen (jede Veränderung von Referenz von Referenz bei NS5A-Aminosäurepositionen 24 28 30 31 58 92 oder 93), die durch Population von Tiefkernnucleotid-Sequenzen mit A-15%-Frequenz identifiziert wurden.

Bei behandlungsnaiven Probanden, deren Virus NS5A-Polymorphismen in Resistenz-assoziierte Positionen in Studien ION-1 und ION-3-Rückfallraten nach 8 Wochen und 1% (1/113) nach 12 Wochen Behandlung mit Harvoni auf Resistenz-assoziierte Positionen aufwiesen. Die Rückfallraten bei Probanden ohne Grundlinien-NS5A-Polymorphismen an resistenzassoziierten Positionen betrugen nach 8 Wochen 5% (8/167) und 1% (3/306) nach 12 Wochen Behandlung mit Harvoni.

Bei den behandlungserfahrenen Probanden in Studien ION-2, deren Virus NS5A-Polymorphismen bei resistenzassoziierten Positionen nach 24 Wochen Behandlung mit Harvoni 22% (5/23) und 0% (0/19) hatten. In einer anderen Studie an behandlungsbedingten Probanden (Sirius) 0/15 (0%) Probanden mit NS5A-Polymorphismen an resistenzassoziierten Positionen, die nach 12 Wochen Behandlung mit Harvoni-Ribavirin zurückgefallen sind, verglichen mit 2/15 (13%), die mit 24 Wochen Harvoni behandelt wurden.

Vagifem 10 mcg und Haarausfall

SVR wurde bei allen 24 Probanden (n = 20 mit L159F C316N; n = 1 mit L159F; und n = 3 mit N142T) erreicht, die mit Basispolymorphismen mit Resistenz gegen Sofosbuvir und/oder andere NS5B -Nukleosid -Inhibitoren assoziiert waren. Die mit dem Resistenz gegen Sofosbuvir verbundene NS5B S282T -Substitution wurde in der NS5B -Sequenz der NS5B -Sequenz eines Subjekts in Phase -3 -Studien durch Population oder tiefe Nukleotidsequenzanalyse nicht nachgewiesen.

In den Solar-1- und Solar-2-Studien (Lebertransplantatempfänger oder Probanden mit dekompensierter Lebererkrankung) lagen nach 12 Wochen Behandlung mit Harvoni und Ribavirin-Rückfallraten bei 7% (5/71) und 5% (10/217) in Genotyp 1-Probanden mit und ohne Basis-NS5A-Polymorphismen bei Resistenz-Assistenten bei Resistenz-assoziierte Position bei Resistenz-assoziierte Position bei Resistenz-Assecised jeweils.

In den Phase-3-Studien und Solarstudien waren die spezifischen Basislinien-NS5A-Resistenz-assoziierte Polymorphismen, die bei den rezidivierten Probanden beobachtet wurden, M28T/V Q30H/R L31M H58D/P und Y93H/N in Genotyp 1A und L28M L31M A92T und Y93H und Y93H im Genotyp 1B 1B 1B. Probanden mit mehreren NS5A-Polymorphismen in resistenzassoziierten Positionen schienen höhere Rückfallraten zu haben.

Genotyp 4 5 oder 6

Phylogenetische Analyse von HCV-Sequenzen aus den 4-infizierten Probanden des Genotyps 4 in Studie 1119 (n = 44) und ION-4 (n = 8) identifizierte 7 HCV-Genotyp 4-Subtypen (4A 4B 4D 4F 4M 4O und 4R). Die meisten Probanden wurden mit Subtyp 4a (n = 32; 62%) oder 4D (n = 11; 21%) infiziert; 1 bis 3 Probanden wurden mit jedem anderen Genotyp 4 -Subtypen infiziert. Es gab 3 Probanden mit Subtyp 4R 2, von denen beide einen virologischen Rückfall hatten und beide eine Kombination aus 2 Vorbehandlungs-NS5A-Resistenz-assoziierten Polymorphismen (L28M/V L30R) hatten.

Die phylogenetische Analyse von HCV-Sequenzen aus dem Genotyp 5-infizierten Probanden in Studie 1119 zeigte, dass fast alle Subtypen 5A (n = 39) waren, wobei ein Probanden bei Screening oder Analyse keinen Subtyp identifiziert hatte.

Phylogenetische Analyse von HCV-Sequenzen aus Genotyp 6-infizierten Probanden in Electron-2 identifizierte 7 HCV-Genotyp 6-Subtypen (6a 6e 6L 6m 6p 6q und 6r). 32 Prozent der Probanden hatten Subtyp 6a und 24% hatten Subtyp 6e. Ein bis drei Probanden wurden mit den anderen Subtypen 6l 6m 6p 6q oder 6r infiziert. Das eine Subjekt, der SVR12 nicht erreichte, hatte Subtyp 6L.

Obwohl die Daten begrenzte Basis-HCV-NS5A-Resistenz-assoziierte Polymorphismen sind, wird nicht erwartet, dass sie die Wahrscheinlichkeit beeinflussen, SVR zu erreichen, wenn Harvoni verwendet wird, um die in Studie 1119 und Elektronen-2 beobachtete niedrige virologische Versagensrate zu behandeln, die empfohlen wurde. Die spezifischen Grundlinienpolymorphismen, die bei Probanden mit virologischem Versagen beobachtet wurden, waren L28M/V L30R und p58T für Genotyp 4; L31M für Genotyp 5; und Q24K F28V R30A und T58P für Genotyp 6.

Der Rückfall trat bei 2 von 3 Probanden der Genotyp 4 auf, die ein Polymorphismus von NS5B V321I an einer Position hatten, die mit dem Versagen der Behandlung mit Sofosbuvir und anderen Nukleosidinhibitoren assoziiert war; Diese beiden Probanden hatten auch die Basis-NS5A-Resistenz-assoziierte Polymorphismen. Für den Genotyp 5 und 6 SVR12 wurde bei Probanden mit NS5B -Polymorphismen an Probanden erreicht, die mit Resistenz gegen Sofosbuvir und anderen Nukleosidinhibitoren assoziiert waren (n = 1 mit N142T im Genotyp 5; n = 1 mit M289I in Genotyp 5; n = 15 mit M289L/I in Genotyp 6). Die Sofosbuvir-Resistenz-assoziierte Substitution S282T wurde in der Basis-NS5B-Sequenz eines Subjekts mit Genotyp 4 5 oder 6 HCV in klinischen Studien durch Populations- oder Tief-Nukleotidsequenzanalyse nicht nachgewiesen.

Pädiatrie

In Studie 1116 hatte das Vorhandensein von NS5A- und NS5B-Resistenz-assoziierten Polymorphismen keinen Einfluss auf das Behandlungsergebnis; Alle pädiatrischen Probanden 3 Jahre alt und älter mit Grundlinien-NS5A- oder NS5B-Nukleosid-Inhibitor-Resistenz-assoziiertem Polymorphismen (14%; 32/223) erreichten SVR nach 12-wöchiger Behandlung mit Harvoni.

Querwiderstand

Basierend auf Resistenzmustern, die in Zellkultur-Replikonstudien und HCV-infizierten Probanden beobachtet wurden, wird eine Kreuzresistenz zwischen Ledipasvir und anderen NS5A-Inhibitoren erwartet. Sowohl Sofosbuvir als auch Ledipasvir waren vollständig gegen Substitutionen im Zusammenhang mit Resistenz gegen andere Klassen von antiviralen Klassen mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen wie NS5B-Nicht-Nukleosid-Inhibitoren und NS3-Protease-Inhibitoren aktiv. Die Wirksamkeit von Ledipasvir/Sofosbuvir wurde bei Patienten, bei denen zuvor die Behandlung mit anderen Regimen mit einem NS5A -Inhibitor gescheitert ist, nicht festgestellt.

Klinische Studien

Beschreibung der klinischen Studien

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Harvoni wurde in vier Studien in mono-infizierten Probanden Genotyp 1 bewertet, darunter eine Studie ausschließlich bei behandlungsbekannten Probanden mit kompensierter Zirrhose (Child-Pugh A); eine Studie in Genotyp 1 oder 4 HCV/HIV-1-koinfizierten Probanden; zwei Studien in den Genotyp 4 5 oder 6 HCV-mono-infizierten Probanden; Zwei Studien im Genotyp 1 oder 4 HCV-infizierten Voransatzpersonen mit dekompensierter Zirrhose (Kinder-Pugh B und C) oder nach der Transplantation mit Metavir F0-F3-Fibrose kompensierten Zirrhose, die Zirrhose dekompensierte Zirrhose fasziniert oder cholestatische Hepatitis (FCH); zwei Versuche bei Probanden mit schwerer Nierenbeeinträchtigungen (von denen eines eingeschlossen wurde, die Dialyse benötigten); und eine Studie im Genotyp 1 oder 4 HCV pädiatrische Probanden 3 Jahre und älter ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, wie in Tabelle 10 zusammengefasst [siehe Klinische Studien ]:

Tabelle 10: Versuche mit Harvoni mit oder ohne Ribavirin bei Probanden mit chronischem HCV -Genotyp 1 4 5 oder 6 Infektionen

Harvoni was administered once täglich by mouth in these trials. For subjects ohne Zirrhose or with compensated cirrhosis who received ribavirin the ribavirin dosage was 1000 mg per day for subjects weighing less than 75 kg or 1200 mg per day for subjects weighing at least 75 kg. For subjects with decompensated cirrhosis in Solar-1 Und SOLAR-2 studies the starting ribavirin dosage was 600 mg per day regardless of transplantation status. Ribavirin dose adjustments were performed according to the ribavirin labeling.

Serum-HCV-RNA-Werte wurden während der klinischen Studien unter Verwendung des Cobas Taqman HCV-Tests (Version 2.0) zur Verwendung mit dem hohen puren System in ION-3 ION-1 ION-2 SIRIUS- und ION-4-Studien oder den Cobas Ampliprep/Cobas-Taqman-HCV-Test (Version 2.0) in Electron-2 1119 Solar-2- und 1116-Studien. Der Cobas Taqman HCV -Test (Version 2.0) zur Verwendung mit dem hohen reinen System hat eine untere Quantifizierungsgrenze (LLOQ) von 25 IE pro ml und der Cobas -Ampliprep/Cobas -Taqman -HCV -Test (Version 2.0) hat einen LLOQ von 15 IU pro ml. Die anhaltende virologische Reaktion (SVR12) definiert als HCV -RNA weniger als LLOQ nach 12 Wochen nach Beendigung der Behandlung war der Hauptendpunkt in Studien an Erwachsenen und der wichtigste Endpunkt der Wirksamkeit in der Studie bei pädiatrischen Probanden 12 Jahre und älter. Der Rückfall war ein sekundärer Endpunkt, der als HCV-RNA mehr oder gleich LLOQ mit 2 aufeinanderfolgenden Werten oder der letzten verfügbaren Nachbehandlungsmessung während des Nachbehandlungzeitraums definiert wurde, nachdem HCV-RNA am Ende der Behandlung weniger als LLOQ erreicht war.

Klinische Studien bei Probanden mit Genotyp 1 HCV

Behandlungsnaive Erwachsene ohne Zirrhose -; ION-3 (Studie 0108)

ION-3 was a rUndomized open-label trial in treatment-naive non-cirrhotic subjects with genotype 1 HCV. Subjects were rUndomized in a 1:1:1 ratio to one of the following three treatment groups Und stratified by HCV genotype (1a vs 1b): Harvoni for 8 weeks Harvoni for 12 Wochen or Harvoni Ribavirin for 8 weeks.

Demografische Daten und Basismerkmale wurden in den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Von den 647 behandelten Probanden betrug das Durchschnittsalter 55 Jahre (Bereich: 20 bis 75); 58% der Probanden waren männlich; 78% waren weiß; 19% waren schwarz; 6% waren Hispanic oder Latino; Der mittlere Body -Mass -Index betrug 28 kg/m² (Bereich: 18 bis 56 kg/m²); 81% hatten die HCV -RNA -Basis -RNA -Werte mehr als 800000 IE pro ml; 80% hatten eine HCV -Infektion von Genotyp 1A; 73% hatten Nicht-C/C-IL28B-Allele (CT oder TT).

Tabelle 11 zeigt den SVR12 für die Harvoni-Behandlungsgruppen in der ION-3-Studie nach 8 und 12 Wochen Harvoni-Behandlung. Es wurde nicht gezeigt, dass Ribavirin die mit Harvoni beobachtete SVR12 erhöht. Daher ist der Harvoni -Ribavirinarm in Tabelle 11 nicht dargestellt.

Tabelle 11: Studie ION-3: SVR12 nach 8 und 12 Wochen Behandlung bei Behandlung von nicht zirrhotischen Probanden mit Genotyp 1 HCV

Der Behandlungsunterschied zwischen der 8-wöchigen Behandlung von Harvoni und der 12-wöchigen Behandlung von Harvoni betrug 2,3% (NULL,5% Konfidenzintervall € 7,2% bis 2,5%). Unter Probanden mit einer Basis-HCV-RNA von weniger als 6 Millionen IE pro ml betrug der SVR12 97% (119/123) mit 8-wöchiger Behandlung von Harvoni und 96% (126/131) mit 12-wöchiger Behandlung von Harvoni.

Rückfall rates by baseline viral load are presented in Table 12.

Tabelle 12: Studie ION-3: Rückfallraten nach Grundlinienviruslast nach 8 und 12 Wochen Behandlung bei Behandlung von nicht zirrhotischen Probanden mit Genotyp 1 HCV

Behandlungsnaive Erwachsene mit oder ohne Zirrhose -; ION-1 (Studie 0102)

Ion-1 was a rUndomized open-label trial that evaluated 12 Und 24 weeks of treatment with Harvoni with or without ribavirin in 865 treatment-naive subjects with genotype 1 HCV including those mit Zirrhose. Subjects were rUndomized in a 1:1:1:1 ratio to receive Harvoni for 12 Wochen Harvoni Ribavirin for 12 Wochen Harvoni for 24 weeks or Harvoni Ribavirin for 24 weeks. RUndomization was stratified by the presence or absence of cirrhosis Und HCV genotype (1a vs 1b).

Demografische Daten und Basismerkmale wurden in den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Von den 865 behandelten Probanden betrug das Durchschnittsalter 54 Jahre (Bereich: 18 bis 80); 59% der Probanden waren männlich; 85% waren weiß; 12% waren schwarz; 12% waren Hispanic oder Latino; Der mittlere Body -Mass -Index betrug 27 kg/m² (Bereich: 18 bis 48 kg/m²); 79% hatten die HCV -RNA -Basis -RNA -Werte mehr als 800000 IE pro ml; 67% hatten eine HCV -Infektion von Genotyp 1a; 70% hatten Nicht-C/C IL28B-Allele (CT oder TT); und 16% hatten Zirrhose.

Tabelle 13 zeigt den SVR12 für die Behandlungsgruppe von Harvoni für 12 Wochen in der ION-1-Studie. Es wurde nicht gezeigt, dass Ribavirin mit Harvoni beobachtete SVR12 erhöht. Daher ist der Harvoni -Ribavirinarm nicht in Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 13: Studie ION-1: SVR12 nach 12 Wochen Behandlung bei behandlungsnaiven Probanden mit Genotyp 1 HCV mit und ohne Zirrhose

SVR12 for selected subgroups are presented in Table 14.

Tabelle 14: Studie ION-1: SVR12 für ausgewählte Untergruppen nach 12 Wochen Behandlung bei behandlungsnaiven Probanden mit Genotyp 1 HCV mit und ohne Zirrhose

Zuvor behandelte Erwachsene mit oder ohne Zirrhose -; ION-2 (Studie 0109)

Ion-2 was a rUndomized open-label trial that evaluated 12 Und 24 weeks of treatment with Harvoni with or without ribavirin in genotype 1 HCV-infected subjects mit oder ohne Zirrhose who failed prior therapy with an interferon-based regimen including regimens containing an HCV protease inhibitor. Subjects were rUndomized in a 1:1:1:1 ratio to receive Harvoni for 12 Wochen Harvoni Ribavirin for 12 Wochen Harvoni for 24 weeks or Harvoni Ribavirin for 24 weeks. RUndomization was stratified by the presence or absence of cirrhosis HCV genotype (1a vs 1b) Und response to prior HCV therapy (relapse/breakthrough vs nonresponse).

Demografische Daten und Basismerkmale wurden in den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Von den 440 behandelten Probanden betrug das Durchschnittsalter 57 Jahre (Bereich: 24 bis 75); 65% der Probanden waren männlich; 81% waren weiß; 18% waren schwarz; 9% waren Hispanic oder Latino; Der mittlere Body -Mass -Index betrug 28 kg/m² (Bereich: 19 bis 50 kg/m²); 89% hatten die HCV -RNA -Basis -RNA -Werte mehr als 800000 IE pro ml; 79% hatten eine HCV -Infektion von Genotyp 1a; 88% hatten Nicht-C/C IL28B-Allele (CT oder TT); und 20% hatten Zirrhose. Siebenundvierzig Prozent (47%) der Probanden versagten eine vorherige Therapie von PEGylierten Interferon und Ribavirin. Unter diesen Probanden waren 49% Rückfall/Durchbruch und 51% nicht Responder. Dreiundfünfzig Prozent (53%) der Probanden versagten eine vorherige Therapie von PEGylierter Interferon und Ribavirin mit einem HCV-Protease-Inhibitor. Unter diesen Probanden waren 62% Rückfall/Durchbruch und 38% nicht Responder.

Tabelle 15 zeigt den SVR12 für die Harvoni-Behandlungsgruppen in der ION-2-Studie. Es wurde nicht gezeigt, dass Ribavirin mit Harvoni beobachtete SVR12 erhöht. Daher sind die Harvoni -Ribavirinarme nicht in Tabelle 15 dargestellt.

Tabelle 15: Studie ION-2: SVR12 nach 12 und 24 Wochen Behandlung bei Probanden mit Genotyp 1 HCV mit oder ohne Zirrhose, die die vorherige Therapie nicht bestanden haben

Unter den Probanden mit verfügbaren SVR12- und SVR24-Daten (206/218) erreichte alle Probanden, die in der ION-2-Studie SVR12 erreichten, ebenfalls SVR24.

SVR12 Und relapse rates for selected subgroups are presented in Tables 16 Und 17.

Tabelle 16: Studie ION-2: SVR12 für ausgewählte Untergruppen nach 12 und 24 Wochen Behandlung bei Probanden mit Genotyp 1 HCV, die die vorherige Therapie nicht bestanden haben

Tabelle 17: Studie ION-2: Rückfallraten für ausgewählte Untergruppen nach 12 und 24 Wochen der Behandlung bei Probanden mit Genotyp 1 HCV, die die vorherige Therapie nicht bestanden haben

Zuvor behandelte Erwachsene mit Zirrhose -; Sirius (Studie 0121)

SIRIUS was a rUndomized double-blind Und placebo-controlled trial that evaluated the efficacy of Harvoni Ribavirin for 12 Wochen or Harvoni without ribavirin for 24 weeks in genotype 1 HCV-infected subjects with compensated cirrhosis who failed prior therapy with a Peg-IFn + ribavirin regimen followed by a subsequent Peg-IFn + ribavirin + an HCV protease inhibitor regimen. Subjects were rUndomized in a 1:1 ratio to receive placebo for 12 Wochen followed by Harvoni Ribavirin for 12 Wochen or Harvoni for 24 weeks. RUndomization was stratified by HCV genotype (1a vs 1b) Und response to prior HCV therapy (never achieved HCV -RNA less than LLOQ vs achieved HCV -RNA less than LLOQ).

Demografische Daten und Basismerkmale wurden in den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Von den 155 randomisierten Probanden betrug das Durchschnittsalter 56 Jahre (Bereich: 23 bis 77); 74% der Probanden waren männlich; 97% waren weiß; Der mittlere Body -Mass -Index betrug 27 kg/m² (Bereich: 19 bis 47 kg/m²); 63% hatten eine HCV -Infektion von Genotyp 1a; 94% hatten Nicht-C/C IL28B-Allele (CT oder TT). Ein Subjekt stellte die Therapie während des Placebo ab und war nicht in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen.

Der SVR12 betrug 96% (74/77) und 97% (75/77) bei Probanden, die 12 Wochen lang mit Harvoni Ribavirin behandelt wurden, und Harvoni für 24 Wochen ohne Ribavirin. Alle 5 Probanden, die SVR12 nicht erreichten, fiel zurück.

Klinische Studien bei Probanden mit Genotyp 4 5 oder 6 HCV

Im Folgenden finden Sie Versuchsbeschreibungen SVR12- und Rückfalldaten in den Populationen des Genotyps 4 5 und 6 HCV. Die Studienergebnisse in den Populationen des Genotyps 4 5 und 6 HCV basieren auf einer begrenzten Anzahl von Probanden in einigen Untergruppen, insbesondere bei Probanden, die zuvor behandelt wurden, und Probanden mit Zirrhose.

Genotyp 4

In zwei Open-Label-Studien (Studie 1119 und ION-4) wurde Harvoni 12 Wochen lang an behandlungsnaive und zuvor behandelte erwachsene Probanden mit Genotyp 4 HCV-Infektion verabreicht. Studie 1119 Einschaltete 44 Behandlung mit Behandlungen oder zuvor behandelte Probanden mit Genotyp 4 HCV mit oder ohne Zirrhose. In ION-4 wurden 4 behandlungsnaive und 4 zuvor behandelte Probanden mit einer HCV-Infektion von Genotyp 4 eingeschlossen, die mit HIV-1 coinfiziert waren, von denen keine Zirrhose hatte.

In Studie 1119 betrug die Gesamt -SVR12 -Rate 93% (41/44). SVR12 war auf der Grundlage der früheren HCV -Behandlungsanamnese und dem Zirrhosestatus ähnlich. In ION-4 erreichten alle 8 Probanden SVR12.

Genotyp 5

In der Open-Label-Studie 1119 wurde Harvoni 12 Wochen lang bis 41 Behandlungen oder zuvor behandelte erwachsene Probanden mit Genotyp 5 HCV-Infektion mit oder ohne Zirrhose verabreicht. Der Gesamt -SVR12 betrug 93% (38/41). SVR12 war auf der Grundlage der früheren HCV -Behandlungsanamnese und dem Zirrhosestatus ähnlich.

Genotyp 6

In der Open-Label-Electron-2-Studie wurde Harvoni 12 Wochen lang bis 25 behandelte oder zuvor behandelte erwachsene Probanden mit Genotyp 6 HCV-Infektion mit oder ohne Zirrhose verabreicht. Der Gesamt -SVR12 betrug 96% (24/25). SVR12 war auf der Grundlage der früheren HCV -Behandlungsanamnese und dem Zirrhosestatus ähnlich. Das einzelne Subjekt, der eine frühzeitige Studienbehandlung frühzeitig (ungefähr Woche 8) abgebrochen hat.

Klinische Studien bei Probanden, die mit HCV und HIV-1 zusammengefasst sind

Ion-4 was an open-label clinical trial that evaluated the safety Und efficacy of 12 Wochen of treatment with Harvoni without ribavirin in HCV treatment-naive Und previously treated adult subjects with genotype 1 or 4 HCV infection who were coinfected with HIV­-1.Behandlungsauslöser subjects had failed prior treatment with Peg-IFn + ribavirin Peg-IFn + ribavirin + an HCV protease inhibitor or Sofosbuvir + ribavirin. Subjects were on a stable HIV-1 antiretroviral therapy that included emtricitabine + tenofovir disoproxil fumarate administered with efavirenz rilpivirine or raltegravir.

Von den 335 behandelten Probanden betrug das Durchschnittsalter 52 Jahre (Bereich: 26 bis 72); 82% der Probanden waren männlich; 61% waren weiß; 34% waren schwarz; Der mittlere Body -Mass -Index betrug 27 kg/m² (Bereich: 18 bis 66 kg/m²); 75% hatten eine HCV -Infektion von Genotyp 1a; 2% hatten einen Genotyp 4 -Infektion; 76% hatten Nicht-C/C IL28B-Allele (CT oder TT); und 20% hatten die Zirrhose kompensiert. Fünfundfünfzig Prozent (55%) der Probanden wurden behandelt.

Tabelle 18 zeigt den SVR12 in der ION-4-Studie nach 12 Wochen Harvoni-Behandlung.

Tabelle 18: Studie ION-4: SVR12 bei Probanden mit Genotyp 1 oder 4 HCV mit HIV-1 koinfiziert

SVR12 rates were 94% (63/67) in subjects mit Zirrhose Und 98% (46/47) in subjects who were previously treated Und had cirrhosis. The relapse rate in the Ion-4 trial in Black subjects was 9% (10/115) all of whom were IL28B non-CC genotype Und none in non-Black subjects (0/220). In the Ion-1 Ion-2 Und ION-3 HCV mono-infection studies relapse rates were 3% (10/305) in Black subjects Und 2% (26/1637) in non-Black subjects.

NEIN subject had HIV-1 rebound during the study. The percentage of CD4+ cells did not change during treatment. Median CD4+ cell count increase of 29 cells/mm³ was observed at the end of treatment with Harvoni for 12 Wochen.

Klinische Studien an Empfängern von Lebertransplantaten und/oder Probanden mit dekompensierter Zirrhose

Solar-1 Und SOLAR-2 were two open-label trials that evaluated 12 Und 24 weeks of treatment with Harvoni in combination with ribavirin in HCV treatment-naive Und previously treated adult subjects with genotype 1 Und 4 infection who had undergone liver transplantation Und/or who had decompensated liver disease. The two trials were identical in study design. Subjects were enrolled in one of the seven groups in the trials based on liver transplantation status Und severity of hepatic impairment (see Table 19). Subjects with a CPT score greater than 12 were excluded. Within each group subjects were rUndomized in a 1:1 ratio to receive Harvoni Ribavirin for 12 Wochen or Harvoni Ribavirin for 24 weeks. For subjects with decompensated cirrhosis in Solar-1 Und SOLAR-2 studies the starting ribavirin dosage was 600 mg per day regardless of transplantation status. Ribavirin dose adjustments were performed according to the ribavirin labeling [see Klinische Studien ].

Demografische Daten und Basismerkmale wurden in den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Von den 670 behandelten Probanden betrug das Durchschnittsalter 59 Jahre (Bereich: 21 bis 81); 77% der Probanden waren männlich; 91% waren weiß; Der mittlere Body -Mass -Index betrug 28 kg/m² (Bereich: 18 bis 49 kg/m²); 94% und 6% hatten einen Genotyp 1 bzw. 4 HCV -Infektionen; 78% der Probanden haben eine vorherige HCV -Therapie nicht bestanden.

Tabelle 19 zeigt die gepoolten SVR12-Raten für Solar-1 und Solar-2 bei Probanden mit Genotyp 1 HCV, die 12 Wochen lang mit Harvoni Ribavirin behandelt wurden. Die mit 24 Wochen Harvoni -Ribavirin beobachteten SVR12 -Raten ähnelten den mit 12 Wochen Behandlung beobachteten SVR12 -Raten. Daher sind die Ergebnisse für den Harvoni Ribavirin 24 Wochen Arm nicht in Tabelle 19 dargestellt.

Tabelle 19: Studien Solar-1 und Solar-2: SVR12- und Rückfallraten nach 12 Wochen Behandlung mit Harvoni und Ribavirin bei Probanden mit Genotyp 1 HCV, die nach der Lebertransplantation waren und/oder die eine dekompensierte Lebererkrankung hatten

Es gab 7 Probanden mit fibrosierender cholestatischer Hepatitis im 12-wöchigen Behandlungsarm, und alle Probanden erreichten SVR12.

In Genotyp 4 HCV posttransplantierte Probanden ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, die 12 Wochen lang mit Harvoni-Ribavirin behandelt wurden (n = 12), war die SVR12-Rate ähnlich wie mit Genotyp 1 angegebener Raten; Keine Probanden fiel zurück. Die verfügbaren Daten bei Probanden mit Genotyp 4 HCV, die eine dekompensierte Zirrhose (vor und nach der Lebertransplantation) hatten, waren für Dosierungsempfehlungen nicht ausreichend; Daher werden diese Ergebnisse nicht dargestellt.

Klinische Studien bei Erwachsenen mit schwerer Nierenbeeinträchtigung, einschließlich solcher, die eine Dialyse benötigen

Versuch 0154 was an open-label clinical trial that evaluated 12 Wochen of treatment with Harvoni in 18 treatment-naive Und treatment-experienced (subjects with prior exposure to an HCV NS5B polymerase inhibitor were excluded) genotype 1 HCV-infected adults with severe renal impairment not requiring dialysis. At baseline two subjects (11%) had cirrhosis Und the mean eGFR was 24.9 mL/min (range: 9.0 to 39.6). The SVR rate was 100% (18/18).

Wie in der folgenden Tabelle untersuchte, war 4063 eine offene klinische Studie mit offenem Label, in der 8 12 und 24 Wochen Behandlung mit Harvoni bei insgesamt 63 Erwachsenen mit chronischer HCV-Infektion und ESRD, die Dialyse erfordern, bewertet haben. Von den 63 Probanden hatten 10% Zirrhose 24% waren mit Behandlungen erleichterte 95% auf Hämodialyse und 5% auf Peritonealdialyse; Die mittlere Dauer der Dialyse betrug 12 Jahre (Bereich: 0,2 bis 43 Jahre). Die SVR -Raten für die Harvoni -Behandlungsgruppen von 8 12 und 24 Wochen sind in Tabelle 20 angezeigt.

Tabelle 20: Versuch 4063: SVR12 nach 8 12 und 24 Wochen Behandlung bei Erwachsenen mit HCV mit oder ohne Zirrhose und mit schwerer Nierenbeeinträchtigungen, die eine Dialyse erfordert

Klinische Studie bei pädiatrischen Probanden

Die Wirksamkeit von Harvoni wurde in einer Open-Label-Studie (Studie 1116) in 224 HCV-Behandlung (n = 186) und in pädiatrischen Probanden von Behandlungen (n = 38) 3 Jahre oder älter bewertet. Diese Studie bewertete 12 Wochen Behandlung mit Harvoni einmal täglich im Genotyp 1 (n = 183) oder Genotyp 4 (n = 3) Behandlung ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose; Genotyp 1 behandelte Probanden ohne Zirrhose (n = 37); und bewertete die 24-wöchige Behandlung mit Harvoni einmal täglich in einem Genotyp 1-Subjekt, der sowohl behandlungsüberlöste als auch zirrhotisch war.

Probanden 12 Jahre to <18 Years Of Age

Harvoni was evaluated in 100 subjects 12 years to <18 years of age with HCV genotype 1 infection. Demographics Und baseline characteristics were balanced across treatment-naive Und treatment-experienced subjects (patients had failed an interferon based regimen with or without ribavirin). The median age was 15 years (range: 12 to 17); 63% of the subjects were female; 91% were White 7% were Black Und 2% were Asian; 13% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 23 kg/m² (range: 13.1 to 36.6 kg/m²); mean weight was 61 kg (range 33 to 126 kg); 55% had baseline HCV -RNA levels greater than or equal to 800000 IU/mL; 81% had genotype 1a HCV infection. One subject (treatment-naive) had known compensated cirrhosis. The majority of subjects (84%) had been infected through vertical transmission.

Die SVR12-Rate betrug insgesamt 98% (98% [78/80] bei behandlungsnaiven Probanden und 100% [20/20] bei Behandlungsbeschwerden). Kein Probanden erlebte virologische Versagen oder Rückfälle auf der Behandlung. Zwei Probanden wurden durch Follow-up verloren.

Probanden 6 Jahre bis <12 Years Of Age

Harvoni was evaluated in 90 subjects 6 years to <12 years of age with HCV genotype 1 or 4 infection. Among these subjects 72 (80%) were treatment-naive Und 18 (20%) were treatment-experienced. Eighty-nine of the subjects (87 with genotype 1 HCV infection Und 2 with genotype 4 HCV infection) were treated with Harvoni for 12 Wochen 1 subject with genotype 1 HCV infection was treated with Harvoni for 24 weeks. The median age was 9 years (range: 6 to 11); 59% of the subjects were male; 79% were White 8% were Black Und 6% were Asian; 10% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 18 kg/m² (range: 13 to 31kg/m²); mean weight was 33 kg (range 18 to 76 kg); 59% had baseline HCV -RNA levels greater than or equal to 800000 IU/mL; 86% had genotype 1a HCV infection; 2 subjects (1 treatment-naive 1 treatment-experienced) had known compensated cirrhosis. The majority of subjects (97%) had been infected through vertical transmission.

Die SVR12 -Rate betrug bei Probanden mit Genotyp 1 HCV -Infektion 99% (86/87) und bei Probanden mit Genotyp 4 HCV -Infektion 100% (2/2). Der mit Harvoni behandelte Genotyp -1 -Subjekt erreichte ebenfalls SVR12. Das eine Subjekt (Genotyp 1), der SVR12 nicht erreichte und einen Rückfall nicht erreichte, war 12 Wochen lang mit Harvoni behandelt worden.

Probanden 3 Jahre bis <6 Years Of Age

A <6 years of age with HCV genotype 1 (N = 33) or genotype 4 (N = 1) infection. All of the subjects were treatment-naive Und treated with Harvoni for 12 Wochen. The median age was 5 years (range: 3 to 5); 71% of the subjects were female; 79% were White 3% were Black Und 6% were Asian; 18% were Hispanic/Latino; mean body mass index was 17 kg/m² (range: 13 to 25 kg/m²); mean weight was 19 kg (range 11 to 34 kg); 56% had baseline HCV -RNA levels greater than or equal to 800000 IU/mL; 82% had genotype 1a HCV infection; no subjects had known cirrhosis. All subjects (100%) had been infected through vertical transmission.

Die SVR12 -Rate betrug bei Probanden mit Genotyp 1 HCV -Infektion 97% (32/33), und der eine Subjekt mit Genotyp 4 HCV -Infektion erreichte ebenfalls SVR12. Ein Subjekt studierte die Studienbehandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses vorzeitig ab.

Patienteninformationen für Harvoni

Harvoni®
(Lose-Boe-Nee)
(Ledipasvir und Sofosbuvir) Tabletten

Harvoni®
(Lose-Boe-Nee)
(Ledipasvir und Sofosbuvir) orale Pellets

Wichtig: Wenn Sie Harvoni mit Ribavirin einnehmen, sollten Sie auch die Medikamentenhandbuch für Ribavirin lesen.

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Harvoni wissen sollte?

Harvoni can cause serious side effects including

Hepatitis -B -Virusreaktivierung: Bevor Sie mit der Behandlung mit Harvoni beginnen, wird Ihr Gesundheitsdienstleister Blutuntersuchungen durchführen, um eine Infektion mit Hepatitis -B -Virus zu überprüfen. Wenn Sie jemals eine Hepatitis -B -Virusinfektion hätten, könnte das Hepatitis -B -Virus während oder nach der Behandlung des Hepatitis -C -Virus mit Harvoni wieder aktiv werden. Das Hepatitis -B -Virus wird wieder aktiv (als Reaktivierung bezeichnet) zu schwerwiegenden Leberproblemen, einschließlich Leberversagen und Tod. Ihr Gesundheitsdienstleister wird Sie überwachen, wenn Sie während der Behandlung und nach der Einnahme von Harvoni ein Risiko für Hepatitis -B -Virusreaktivierung ausgesetzt sind. Weitere Informationen zu Nebenwirkungen finden Sie im Abschnitt. Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Harvoni?

Was ist Harvoni?

Harvoni is a prescription medicine used to treat adults Und children 3 years of age Und older with chronic (lasting a long time) hepatitis C virus (HCV):

• Genotyp 1 4 5 oder 6 Infektionen ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose
• Genotyp 1 -Infektion mit fortgeschrittener Zirrhose (dekompensiert) in Kombination mit Ribavirin
• Genotyp 1 oder 4 Infektion ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose, die eine Lebertransplantation in Kombination mit Ribavirin durchgeführt haben

Es ist nicht bekannt, ob Harvoni bei Kindern mit HCV unter 3 Jahren sicher und wirksam ist.

Bevor Sie Harvoni mitnehmen, teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister alle Ihre medizinischen Erkrankungen mit, einschließlich, wenn Sie:

• Habe jemals eine Hepatitis -B -Virusinfektion gehabt
• andere Leberprobleme als Hepatitis -C -Infektion haben
• hatte eine Lebertransplantation
• Haben Sie Nierenprobleme oder Sie haben Dialyse
• HIV -Infektion haben
• sind schwanger oder planen, schwanger zu werden. Es ist nicht bekannt, ob Harvoni Ihrem ungeborenen Baby schädigen wird.
  • Männer und Frauen, die Harvoni in Kombination mit Ribavirin einnehmen, sollten auch den Ribavirin -Medikamentenleitfaden für eine wichtige Verhütung von Schwangerschaft und Unfruchtbarkeit lesen.
• stillen oder planen zu stillen. Es ist nicht bekannt, ob Harvoni in Ihre Muttermilch übergeht.
  • Sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister darüber, wie Sie Ihr Baby während der Behandlung mit Harvoni am besten ernähren können.

Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister über alle Medikamente, die Sie einnehmen einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente Vitamine und Kräuterpräparate. Harvoni und andere Medikamente können sich gegenseitig beeinflussen. Dies kann dazu führen, dass Sie zu viel oder nicht genug Harvoni oder andere Medikamente in Ihrem Körper haben. Dies kann die Art und Weise beeinflussen, wie Harvoni oder Ihre anderen Arzneimittel arbeiten oder Nebenwirkungen verursachen. Führen Sie eine Liste Ihrer Medikamente, um Ihren Gesundheitsdienstleister und Apotheker zu demonstrieren.

• Sie können Ihren Gesundheitsdienstleister oder Apotheker um eine Liste von Medikamenten bitten, die mit Harvoni interagieren.

Nehmen Sie keine neue Medizin ein, ohne Ihrem Gesundheitsdienstleister mitzuteilen. Ihr Gesundheitsdienstleister kann Ihnen sagen, ob es sicher ist, Harvoni mit anderen Medikamenten zu nehmen.

Wie soll ich Harvoni nehmen?

• Nehmen Sie Harvoni genau so, wie Ihr Gesundheitsdienstleister Ihnen sagt, dass Sie es nehmen sollen. Ändern Sie Ihre Dosis nicht, es sei denn, Ihr Gesundheitsdienstleister sagt es Ihnen.
• Hören Sie nicht auf, Harvoni zu nehmen, ohne zuerst mit Ihrem Gesundheitsdienstleister zu sprechen.
• Nehmen Sie Harvoni -Tabletten oder orale Pellets mit oder ohne Nahrung.
• Es ist wichtig, dass Sie während der Behandlung keine Dosen von Harvoni verpassen oder überspringen.
• Für Erwachsene ist die übliche Harvoni -Dosis pro Tag eine 90/400 mg Tablette.
• Seit Kindern 3 Jahre und älter wird Ihr Gesundheitsdienstleister die richtige Dosis Harvoni -Tabletten oder orale Pellets anhand des Körpergewichts Ihres Kindes verschreiben.
  • Sagen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister, wenn Ihr Kind Probleme mit Schlucken von Tablets hat.
  • Wenn Ihr Gesundheitsdienstleister Ihrem Kind Harvoni -orale Pellets verschreibt, sehen ich meinem Kind den Harvoni -oralen Pellets.
• Verpassen Sie keine Dosis Harvoni. Das Fehlen einer Dosis senkt die Menge an Medikamenten in Ihrem Blut. Füllen Sie Ihr Harvoni -Rezept auf, bevor Sie die Medizin ausgehen.

Wenn Sie zu viel Harvoni nehmen, rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister an oder gehen Sie sofort in die nächste Notaufnahme des Krankenhauses.

Wie soll ich meinem Kind Harvoni Oral Pellets geben?

Sehen the detailed Instructions for Use for information about how to give or take a dose of Harvoni oral pellets.

• Verwalten Sie die oralen Pellets von Harvoni genau wie von Ihrem Gesundheitsdienstleister angewiesen.
• Öffnen Sie das Paket erst, bis sie verwendet werden können.
• Halten Sie das Harvoni Pellets -Paket mit der Schnittlinie oben.
• Schütteln Sie das Harvoni Pellets -Paket sanft, um die Pellets zu besiegen.
• Das Harvoni -Paket entlang der Schnittlinie reißen oder schneiden.
• Harvoni oral pellets can be taken right in the mouth without chewing or with food.
• Wenn Harvoni-Pellets mit Lebensmitteln aufgenommen werden, streuen Sie die Pellets auf einem oder mehreren Löffeln nicht sättiger weicher Lebensmittel bei oder unter der Raumtemperatur. Beispiele für nicht saisonale Lebensmittel sind Pudding-Kartoffel und Eis mit Schokoladensirup. Nehmen Sie Harvoni Pellets innerhalb von 30 Minuten nach sanftem Mischen mit Lebensmitteln und schlucken Sie den gesamten Inhalt ohne Kauen, um einen bitteren Geschmack zu vermeiden.
• Lagern Sie keine übrig gebliebenen Harvoni -Mischung (orale Pellets, die mit Lebensmitteln gemischt) zu einem späteren Zeitpunkt verwendet werden. Werfen Sie einen ungenutzten Teil weg.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Harvoni?

Harvoni can cause serious side effects including:

• Hepatitis -B -Virusreaktivierung. Sehen Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Harvoni wissen sollte?
• Langsame Herzfrequenz (Bradykardie). Harvoni treatment may result in slowing of the heart rate along with other symptoms when taken with Amiodaron (Cordarone® Nexterone® Pacerone®) a medicine used to treat certain heart problems. In some cases bradycardia has led to death or the need for a heart pacemaker when Amiodaron is taken with Harvoni. Get medical help right away if you take Amiodaron with Harvoni Und get any of the following symptoms:
  • Ohnmacht oder nahezu fällige
  • Schwäche
  • Brustschmerzen
  • Schwindel oder Benommenheit
  • Extreme Müdigkeit
  • Verwirrung
  • Ich fühle mich nicht gut
  • Kurzatmigkeit
  • Speicherprobleme

Die häufigsten Nebenwirkungen von Harvoni sind:

• • Müdigkeit
  • Kopfschmerzen
  • Schwäche

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Harvoni. Weitere Informationen finden Sie in Ihrem Gesundheitsdienstleister oder Apotheker.

Rufen Sie Ihren Arzt an, um medizinische Beratung zu Nebenwirkungen zu erhalten. Sie können die FDA bei 1-800-FDA-1088 Nebenwirkungen melden.

Wie soll ich Harvoni aufbewahren?

• Speichern Sie Harvoni -Tabletten oder Pellets unter 30 ° C.
• Halten Sie Harvoni -Tabletten im ursprünglichen Behälter.
• Verwenden Sie keine Harvoni -Tabletten, wenn die Dichtung über der Flaschenöffnung kaputt ist oder fehlt.
• Verwenden Sie keine Harvoni-Pellets, wenn der Karton-Manipulationsversiegel oder die Paketpaketdichtung von Pellets zerbrochen oder beschädigt ist.

Halten Sie Harvoni und alle Medikamente außerhalb der Reichweite der Kinder.

Allgemeine Informationen über die sichere und effektive Verwendung von Harvoni

Medikamente werden manchmal für andere Zwecke als die in einem Patienteninformationsblatt aufgeführten Zwecke verschrieben. Verwenden Sie Harvoni nicht für eine Erkrankung, für die sie nicht verschrieben wurde. Geben Sie Harvoni anderen Menschen nicht, auch wenn sie die gleichen Symptome haben, die Sie haben. Es kann ihnen schaden.

Sie können Ihren Gesundheitsdienstleister oder Apotheker um Informationen zu Harvoni bitten, die für Angehörige der Gesundheitsberufe geschrieben wurden.

Was sind die Zutaten in Harvoni?

Wirkstoffe: Ledipasvir Und Sofosbuvir

Inaktive Zutaten Tabletten 90/400 mg: kolloidales Siliziumdioxid Copovidon Croscarmellose Natriumlactose -Monohydrat -Magnesiumstearat und mikrokristallines Cellulose.

Der Tafelfilmschicht enthält: FD

Inaktive Zutaten Tabletten 45/200 mg: kolloidales Siliziumdioxid Copovidon Croscarmellose Natriumlactose -Monohydrat -Magnesiumstearat und mikrokristallines Cellulose.

Der Tablettenfilm-Coat enthält: Polyethylenglykol-Polyvinylalkohol teilweise hydrolysiert Talk und Titandioxid.

Inaktive Zutaten Orale Pellets: Amino-methacrylat-Copolymer-kolloidales Silizium-Dioxid-Copovidon-Croscarmellose-Natrium-Hypromellose-Eisenoxid rotes Eisenoxidgelb-Lactose-Monohydrat-Magnesium-Stearat-mikrokristallines Cellulose-Polyethylenglykol-Talc und Titaniumdioxid.

Anweisungen zur Verwendung

Harvoni®
(Lose-Boe-Nee)
(Ledipasvir und Sofosbuvir) Pellets für den mündlichen Gebrauch

Lesen Sie die Patienteninformationen, die mit oralen Harvoni -Pellets geliefert werden, um wichtige Informationen über Harvoni zu erhalten.

Diese Verwendungsanweisungen enthält Informationen zur Einnahme von Harvoni -oralen Pellets. Stellen Sie sicher, dass Sie die Anweisungen verstehen und befolgen. Wenn Sie Fragen haben, stellen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister oder Apotheker.

Wichtige Informationen, die Sie kennen müssen, bevor Sie Harvoni Oral Pellets einnehmen

• Nur für den oralen Gebrauch (mit dem Mund mit oder ohne Nahrung einnehmen).
• Öffnen Sie das Harvoni Mundpelletpaket (en) erst, wenn Sie bereit sind.
• Harvoni oral pellets are orange pellets supplied as single-use packets in cartons. Each carton contains 28 packets.
• Nicht Verwenden Sie Harvoni orale Pellets, wenn der Karton-Manipulationsdicht oder die Paketpaketdichtung von Pellets zerbrochen oder beschädigt ist.

Vorbereitung einer Dosis Harvoni -orale Pellets, die mit Nahrung eingenommen werden soll:

Bevor Sie eine Dosis Harvoni -orale Pellets zubereiten, um mit Lebensmitteln aufzunehmen, sammeln Sie die folgenden Vorräte:

• Tägliche Harvoni Oral Pellet Paket (en), wie von Ihrem Gesundheitsdienstleister verschrieben
• Ein oder mehrere Löffel nicht sättiger weicher Lebensmittel wie Pudding Schokoladensirup Kartoffel oder Eiscreme
• Schüssel
• Löffel
• Schere (optional)

Schritt 1: Fügen Sie zuerst ein oder mehrere Löffel nicht sättiger weicher Lebensmittel in die Schüssel hinzu.

Schritt 2: Halten Sie das Harvoni Oral Pellets -Paket mit der Schnittlinie oben (siehe Abbildung A).

Abbildung a

Schritt 3: Schütteln Sie das Paket sanft, um die Pellets auf den Boden des Pakets abzulegen (siehe Abbildung B).

Abbildung b

Schritt 4: Schneiden Sie das Paket mit einer Schere entlang der Schnittlinie (siehe Abbildung C) oder falten Sie das Paket wieder an der Tränenlinie (siehe Abbildung D) und reißen Sie auf (siehe Abbildung E).

Abbildung C d und e

Schritt 5: Gießen Sie den gesamten Inhalt der vorgeschriebenen Anzahl von Harvoni -oralen Pelletpaketen vorsichtig auf die Nahrung in der Schüssel und mischen Sie vorsichtig mit einem Löffel (siehe Abbildung F). Stellen Sie sicher, dass keine Harvoni -oralen Pellets in den Paketen verbleiben.

Abbildung f

Schritt 6: Nehmen Sie die Harvoni Oral Pellets und Food Mix innerhalb von 30 Minuten ohne zu kauen, um einen bitteren Geschmack zu vermeiden. Stellen Sie sicher, dass alle Harvoni -Mundpellets genommen werden.

Vorbereitung einer Dosis Harvoni -orale Pellets, die ohne Nahrung eingenommen werden soll:

Bevor Sie eine Dosis Harvoni -oralen Pellets zubereiten, die ohne Lebensmittel eingenommen werden können, sammeln Sie die folgenden Vorräte:

• Tägliche Harvoni Oral Pellet Paket (en), wie von Ihrem Gesundheitsdienstleister verschrieben
• Schere (optional)
• Wasser (optional)

Schritt 1: Halten Sie das Harvoni Oral Pellets -Paket mit der Schnittlinie oben (siehe Abbildung G).

Abbildung g

Schritt 2: Schütteln Sie das Paket sanft, um die Pellets auf den Boden des Pakets abzulegen (siehe Abbildung H).

Abbildung h

Schritt 3: Schneiden Sie das Paket mit einer Schere entlang der Schnittlinie (siehe Abbildung I) oder falten Sie das Paket wieder an der Tränenlinie (siehe Abbildung J) und reißen Sie auf (siehe Abbildung K).

Abbildung I J und K.

Schritt 4: Gießen Sie den gesamten Inhalt des Harvoni -Pellets Paket direkt in den Mund und schlucken Sie ohne Kauen zu schlucken, um einen bitteren Geschmack zu vermeiden (siehe Abbildung L). Wasser kann nach dem Schlucken der Pellets bei Bedarf eingenommen werden. Stellen Sie sicher, dass keine Harvoni -Mundpellets im Paket verbleiben. Wenn Ihr Gesundheitsdienstleister mehr als eine Harvoni Oral Pellets Paket verschrieben hat, wiederholen Sie die Schritte 1 bis 4.

Abbildung l

Lagerung von Harvoni Oral Pellets

• Lagern Sie Harvoni -Pellets unter 30 ° C.
  • Bewahren Sie Harvoni orale Pellets und alle Medikamente außerhalb der Reichweite von Kindern.

Entsorgung von Harvoni Oral Pellets

• Werfen Sie einen ungenutzten Teil weg. Lagern und wiederverwenden keine übrig gebliebenen Harvoni -Mischung (mit Lebensmitteln gemischte Pellets).

Weitere Informationen erhalten Sie unter 1-800-445-3235 oder unter www.harvoni.com.

Diese Verwendung wurden von der US -amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt.