Lopid

Beschreibung für Lopid

LOPID® (Gemfibrozil Tablets USP) ist ein Lipidregulierungsmittel. Es ist als Tablets für die orale Verwaltung erhältlich. Jedes Tablet enthält 600 mg Gemfibrozil. Jedes Tablet enthält auch Calciumstearat NF; Candelilla Wachs FCC; mikrokristallines Cellulose -NF; Hydroxypropylcellulose NF; Hypromellose USP; Methylparaben NF; Opaspray White; Polyethylenglykol NF; Polysorbate 80 NF; Propylparaben NF; kolloidales Siliziumdioxid NF; vorgelatinisierte Stärke NF. Der chemische Name ist 5- (25-Dimethylphenoxy) -22-Dimethylpentansäure mit der folgenden strukturellen Formel:

Die empirische Formel ist c ₁₅ H ₂₂ O ₃ und das Molekulargewicht beträgt 250,35; Die Löslichkeit in Wasser und Säure beträgt 0,0019% und in verdünnte Base mehr als 1%. Der Schmelzpunkt beträgt 58 ° –61 ° C. Gemfibrozil ist ein weißer Feststoff, der unter normalen Bedingungen stabil ist.

Verwendung für Lopid

Lopid (Gemfibrozil -Tabletten USP) wird als zusätzliche Therapie zur Ernährung für:

1. Die Behandlung von erwachsenen Patienten mit sehr hohen Erhöhungen der Serumtriglyceridspiegel (Typ IV und V Hyperlipidämie), die ein Risiko einer Pankreatitis darstellen und nicht ausreichend auf eine entschlossene Ernährungsbemühungen reagieren, um sie zu kontrollieren. Patienten, die ein solches Risiko präsentieren, haben typischerweise Serumtriglyceride über 2000 mg/dl und haben Erhöhungen von VLDL-Cholesterin und Nüchternchylomikronen (Typ V Hyperlipidämie). Probanden, die konsequent über Total -Serum- oder Plasma -Triglyceride unter 1000 mg/dl verfügen, dürften ein Risiko einer Pankreatitis darstellen. Die Lopid -Therapie kann für Personen mit Triglyceridhöhen zwischen 1000 und 2000 mg/dl berücksichtigt werden, die eine Pankreatitis in der Vorgeschichte haben oder wiederkehrende Bauchschmerzen, die für Pankreatitis typisch sind. Es wird anerkannt, dass einige Typ -IV -Patienten mit Triglyceriden unter 1000 mg/dl durch diätetische oder alkoholische Indiskretion in ein Typ -V -Muster mit massiven Triglycerid -Erhöhungen umgewandelt werden können, die Nüchtern -Chylomikronämie begleiten, aber der Einfluss der lopiden Therapie auf das Risiko einer Pankreatitis in solchen Situationen wurde nicht angemessen untersucht. Die medikamentöse Therapie ist bei Patienten mit Hyperlipoproteinämie vom Typ I nicht angezeigt, die Erhöhungen von Chylomikronen und Plasma -Triglyceriden aufweisen, jedoch normale Spiegel an Lipoprotein mit sehr niedriger Dichte (VLDL) aufweisen. Die 14 -stündige Inspektion von Plasma gekühlt ist hilfreich, um die Typen I IV und V Hyperlipoproteinämie zu unterscheiden.
2. Reduzierung des Risikos einer koronaren Herzerkrankung nur Bei Patienten vom Typ IIB ohne Anamnese oder Symptome vorhandener koronarer Herzerkrankungen, die eine unzureichende Reaktion auf Therapie-Übungen für Gewichtsverlust und andere pharmakologische Wirkstoffe hatten (wie Gallensäure-Sequestranten und Nikotinsäure, von denen bekannt ist, dass sie LDL und HDL-Cholesterin erhöhen) Und die folgende Triade von Lipidanomalien haben: niedrige HDL-Cholesterinspiegel sowie erhöhte LDL-Cholesterin- und erhöhte Triglyceride (siehe Warnungen VORSICHTSMASSNAHMEN Und Klinische Pharmakologie ). Das Nationale Cholesterin-Bildungsprogramm hat einen Serum-HDL-Cholesterinwert definiert, der konstant unter 35 mg/dl liegt als unabhängiger Risikofaktor für koronare Herzerkrankungen. Patienten mit signifikant erhöhten Triglyceriden sollten bei der Behandlung mit Gemfibrozil eng beobachtet werden. Bei einigen Patienten mit hohen Triglyceridspiegeln mit Gemfibrozil ist mit einem signifikanten Anstieg des LDL-Cholesterins verbunden. Aufgrund potenzieller Toxizität wie Malignitäts-Gallenblasenerkrankungen Bauchschmerzen, die zu einer Appendektomie und anderen Bauchoperationen führt, und eine erhöhte Inzidenz bei nicht koronarer Mortalität und den relativen Anstieg von 44% während der Versuchsperiode in der altersbereinigten Gesamtmortalität, die mit dem chemisch verwandten pharmakologisch verwandten Arzneimittel die Potential-Clofibrat-Clofibrat, die Potential-Nay-Clofibrat, mit dem Potential von Gemfibrozil-Mortalität bei der Behandlung von GEMFROZIL-Mortalität bei der Behandlung von GEMFROZIL-Patienten mit dem Aufbau von GEMFROZIL-Patienten mit dem Aufbau von GEMFROZIL-Patienten mit der Behandlung von GEMFROzil. Wahrscheinlich die Risiken überwiegen. Lopid ist auch nicht für die Behandlung von Patienten mit niedrigem HDL-Cholesterin als ihre einzige Lipidanomalie angegeben.

In einer Untergruppenanalyse von Patienten in der Helsinki-Herzstudie mit den oberen Medien-Cholesterinwerten zu Studienbeginn (mehr als 46,4 mg/dl) war die Inzidenz schwerwiegender Koronarereignisse für Gemfibrozil- und Placebo-Untergruppen ähnlich (siehe Tabelle I).

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Die anfängliche Behandlung für Dyslipidämie ist eine diätetische Therapie, die für die Art der Lipoprotein -Anomalie spezifisch ist. Überschüssiges Körpergewicht und Alkoholkonsum können wichtige Faktoren bei Hypertriglyceridämie sein und sollten vor jeder medikamentösen Therapie behandelt werden. Körperliche Bewegung kann eine wichtige Nebenmaßnahme sein und wurde mit einem Anstieg des HDL-Cholesterins in Verbindung gebracht. Krankheiten, die zur Hyperlipidämie wie Hypothyreose oder Diabetes mellitus beitragen, sollten gesucht und angemessen behandelt werden. Die Östrogentherapie ist manchmal mit massiven Anstiegsanstiegs in Plasma -Triglyceriden verbunden, insbesondere bei Probanden mit familiärer Hypertriglyceridämie. In solchen Fällen kann die Abnahme der Östrogentherapie die Notwendigkeit einer spezifischen medikamentösen Therapie der Hypertriglyceridämie vermeiden. Die Verwendung von Arzneimitteln sollte nur berücksichtigt werden, wenn angemessene Versuche unternommen wurden, um zufriedenstellende Ergebnisse mit Nicht -Methoden zu erzielen. Wenn die Entscheidung getroffen wird, Medikamente zu verwenden, sollte der Patient angewiesen werden, dass dies die Bedeutung der Einhaltung der Ernährung nicht verringert.

Dosierung für Lopid

Die empfohlene Dosis für Erwachsene ist 1200 mg in zwei geteilten Dosen 30 Minuten vor dem Morgen- und Abendessen verabreicht (siehe Klinische Pharmakologie ).

Wie geliefert

Lopid (Tablet 737) Weiße elliptische, filmbeschichtete, bewertete Tabletten mit jeweils 600 mg Gemfibrozil sind wie folgt erhältlich:

NDC 0071-0737-20: 60 Flaschen
NDC 0071-0737-30: Flaschen von 500 Flaschen

Lagern Sie bei kontrollierter Raumtemperatur 20 ° - 25 ° C (68 ° - 77 ° F) [siehe USP]. Vor Licht und Luftfeuchtigkeit schützen.

Verteilt von Parke-Davis Division von Pfizer Inc. NY NY 10017. Überarbeitet: Dezember 2020

Nebenwirkungen for Lopid

In der doppeltblind kontrollierten Phase der primären Präventionskomponente der Helsinki-Herzstudie erhielten 2046 Patienten bis zu fünf Jahre lang Lopid. In dieser Studie waren die folgenden unerwünschten Reaktionen bei Probanden in der Lopidgruppe statistisch häufiger:

Gallenblasenoperation wurde in 0,9% von Lopid und 0,5% der Placebo -Probanden in der Primärpräventionskomponente A 64% überschüssig, was sich statistisch nicht vom Überschuss an Gallenblasenoperation unterscheidet, die in der Clofibratgruppe im Vergleich zur Placebo -Gruppe der WHO beobachtet wurden. Die Gallenblasenoperation wurde in der Lopidgruppe im Vergleich zur Placebo -Gruppe (NULL,9% gegenüber 0,3% p = 0,07) in der Sekundärpräventionskomponente häufiger durchgeführt. Ein statistisch signifikanter Anstieg der Appendektomie in der Gemfibrozil -Gruppe wurde auch in der Sekundärpräventionskomponente beobachtet (6 auf Gemfibrozil gegenüber 0 auf Placebo p = 0,014).

Nervensystem und besondere Sinne nachteilige Reaktionen waren in der Lopid -Gruppe häufiger. Dazu gehörten Hypästhesie -Parästhesien und Geschmack Perversion. Andere nachteilige Reaktionen, die bei Probanden der Lopidbehandlungsgruppen häufiger auftraten, bei denen jedoch nicht eine kausale Beziehung hergestellt wurde, umfassten katarakte periphere Gefäßerkrankungen und intrazerebrale Blutungen.

Aus anderen Studien erscheint es wahrscheinlich, dass Lopid kausal mit dem Auftreten von Symptomen des Bewegungsapparates zusammenhängt (siehe Warnungen ) und abnormale Leberfunktionstests und hämatologische Veränderungen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Berichte über virale und bakterielle Infektionen (Erkältungshusten -Harnwegsinfektionen) waren bei mit Gemfibrozil behandelten Patienten in anderen kontrollierten klinischen Studien von 805 Patienten häufiger. Zusätzliche Nebenwirkungen, die für Gemfibrozil gemeldet wurden, sind nachstehend nach System aufgeführt. Diese werden nach der Frage, ob eine kausale Beziehung zur Behandlung mit Lopid wahrscheinlich oder nicht festgelegt ist:

Zusätzliche Nebenwirkungen, die berichtet wurden, sind Cholezystitis und Cholelithiasis (sehen Warnungen ).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Lopid

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Lopid mit Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Kontraindikationen Und Warnungen ). Avoid concomitant use of Lopid with rosuvastatin. If concomitant use cannot be avoided initiate rosuvastatin at 5 mg once daily. The dose of rosuvastatin should not exceed 10 mg once daily. The risk of Myopathie Und rhabdomyolysis is increased with combined gemfibrozil Und HMG-CoA reductase inhibitor therapy. Myopathy or rhabdomyolysis with or without acute renal failure have been reported as early as three weeks after initiation of combined therapy or after several months (sehen Warnungen ). There is no assurance that periodic monitoring of creatine kinase will prevent the occurrence of severe Myopathie Und kidney damage.

Antikoagulanzien

Vorsicht werden gewarnt, wenn Warfarin in Verbindung mit Lopid angegeben wird. Die Dosierung von Warfarin sollte reduziert werden, um die Prothrombinzeit auf der gewünschten Ebene aufrechtzuerhalten, um Blutungskomplikationen zu verhindern. Häufige Prothrombin -Bestimmungen sind ratsam, bis definitiv festgestellt wurde, dass der Prothrombinspiegel stabilisiert ist.

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CYP2C8 -Substrate

Gemfibrozil ist ein starker Inhibitor von CYP2C8 und kann die Exposition von Arzneimitteln erhöhen, die hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert wurden (z. B. Dabrafenib Enzalutamid Loperamid Montelukast Paclitaxel Pioglitazon Rosiglitazon). Daher kann die Dosierung der Medikamente, die hauptsächlich durch CYP2C8 -Enzym metabolisiert werden, erforderlich sein, wenn Gemfibrozil gleichzeitig verwendet wird (siehe Warnungen ).

Repaglinid

Bei gesunden Freiwilligen, die mit Gemfibrozil (600 mg zweimal täglich 3 Tage lang zweimal täglich) verabreicht wurden, führte zu einem 8,1-fachen (Bereich 5,5 bis 15,0-fach) ein höheres Repaglinid AUC und eine 28,6-fache (Bereich 18,5 bis 80,1-fach) höhere Repaglinid-Plasma-Konzentration 7 Stunden nach der Dosis. In derselben Studie führte Gemfibrozil (600 mg zweimal täglich für 3 Tage) Itraconazol (200 mg am Morgen und 100 mg am Abend am Tag 1, dann 100 mg zweimal täglich am Tag 2-3) zu einem 19,4- (Bereich 12,9 zu 24,7-fach). Dosis. Darüber hinaus verlängerte Gemfibrozil allein oder Gemfibrozil Itraconazol die hypoglykämischen Wirkungen von Repaglinid. Die gleichzeitige Verabreichung von Gemfibrozil und Repaglinid erhöht das Risiko einer schweren Hypoglykämie und ist kontraindiziert (siehe Kontraindikationen ).

Dasabuvir

Die gleichzeitige Verabreichung von Gemfibrozil mit Dasabuvir erhöhte Dasabuvir AUC und Cmax (Verhältnisse: 11,3 bzw. 2,01) aufgrund der CYP2C8-Hemmung. Eine erhöhte Dasabuvir-Exposition kann das Risiko einer QT-Verlängerung erhöhen und daher gleichzeitig mit Dasabuvir kontraindiziert werden (siehe Kontraindikationen ).

Selexipag

Die gleichzeitige Verabreichung von Gemfibrozil mit Selexipag verdoppelte die Exposition gegenüber Selexipag und erhöhte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um ungefähr das 11-fache. Die gleichzeitige Verabreichung von Gemfibrozil mit Selexipag ist kontraindiziert (siehe Kontraindikationen ).

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Enzalutamid

Bei gesunden Freiwilligen, die eine einzelne 160 mg Dosis Enzalutamid nach Gemfibrozil-600 mg zweimal täglich verabreicht wurden, wurde die AUC von Enzalutamid plus aktivem Metabolit (N-Desmethylenzalutamid) um 2,2-fach erhöht und der entsprechende CMAX wurde um 16%verringert. Eine erhöhte Enzalutamid -Exposition kann das Risiko von Anfällen erhöhen. Wenn die gleichzeitige Verabreichung als notwendig angesehen wird, sollte die Dosis von Enzalutamid reduziert werden (siehe Warnungen ).

OATP1B1 -Substrate

Gemfibrozil ist ein Inhibitor des OATP1B1-Transporters und kann die Exposition von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von OATP1B1 sind (z. Olmesartan). Daher können Dosierungsreduzierungen von Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1 sind, erforderlich sein, wenn Gemfibrozil gleichzeitig verwendet wird (siehe Warnungen ). Combination therapy of gemfibrozil with simvastatin or with repaglinide which are OATP1B1 substrates is contraindicated (sehen Kontraindikationen ).

In -vitro -Studien von CYP -Enzymen UGTA -Enzymen und OATP1B1 -Transporter

In vitro Studien haben gezeigt, dass Gemfibrozil ein Inhibitor von CYP1A2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 OATP1B1 und UDP-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 und 1A3 ist Warnungen ).

Gallensäure-bindende Harze

Gemfibrozil AUC wurde um 30% reduziert, wenn Gemfibrozil gleichzeitig mit Harz-Granulenmedikamenten wie Colestipol (5 g) verabreicht wurde (600 mg). Die Verabreichung der Arzneimittel zwei Stunden oder mehr voneinander entfernt wird empfohlen, da die Exposition von Gemfibrozil nicht signifikant beeinflusst wurde, wenn sie zwei Stunden außer Colestipol verabreicht wurden.

Colchicine

Die Myopathie einschließlich Rhabdomyolyse wurde mit chronischer Verabreichung von Colchicin in therapeutischen Dosen berichtet. Die gleichzeitige Verwendung von Lopid kann die Entwicklung der Myopathie potenzieren. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und älteren Patienten haben ein erhöhtes Risiko. Bei der Verschreibung von Lopid mit Colchicin, insbesondere bei älteren Patienten oder Patienten mit Nierenfunktionsstörung, ist Vorsicht geboten.

Warnungen for Lopid

Aufgrund der begrenzteren Größe der Helsinki-Herzstudie unterscheidet sich der beobachtete Unterschied in der Mortalität von jeglicher Ursache zwischen der Lopid- und Placebo-Gruppen nicht signifikant signifikant von der in der Clofibratgruppe in der separaten WHO-Untersuchung der neunjährigen Nachuntersuchung gemeldeten 29% übermäßigen Mortalität (siehe Klinische Pharmakologie ). Noncoronary heart disease related mortality showed an excess in the group originally rUndomized to Lopid primarily due to cancer deaths observed during the open-label extension.

Während der fünfjährigen Primärpräventionskomponente der Helsinki -Herzstudie -Mortalität aus jeder Sache betrug 44 (NULL,2%) in der Lopid -Gruppe und 43 (NULL,1%) in der Placebo -Gruppe; Einschließlich der 3,5-jährigen Nachbeobachtungszeit nach Abschluss der Studie betrug die kumulative Mortalität aus irgendeinem Ursache 101 (NULL,9%) in der Lopid-Gruppe und 83 (NULL,1%) in der Gruppe, die ursprünglich auf Placebo randomisiert wurde (Hazard-Verhältnis 1:20 zugunsten von Placebo). Aufgrund der begrenzteren Größe der Helsinki-Herzstudie unterscheidet sich der beobachtete Unterschied in der Mortalität zwischen den Lopid- und Placebo-Gruppen im Jahr 5 oder im Jahr 8,5 statistisch signifikant signifikant von der in der Clofibratgruppe gemeldeten 29% -Pländer-Sterblichkeit in der Separaten, die in der neunjährigen Follow-up in der Clofibratgruppe gemeldet wurde. Nicht koronarische Herzerkrankungen im Zusammenhang mit der Mortalität zeigte einen Überschuss in der Gruppe, die ursprünglich bei der 8,5-jährigen Follow-up (65 Lopid gegen 45 nicht-koronäre Placebo-Todesfälle) zu Lopid randomisiert wurden.

Die Inzidenz von Krebs (ohne Basalzellkarzinom), die während der Studie und in den 3,5 Jahren nach Abschluss der Studie entdeckt wurde, betrug 51 (NULL,5%) in beiden ursprünglich randomisierten Gruppen. Zusätzlich gab es 16 Basalzellkarzinome in der Gruppe, die ursprünglich auf Lopid und 9 in der Gruppe ursprünglich auf Placebo randomisiert wurden (p = 0,22). Es gab 30 (NULL,5%) Todesfälle, die in der Gruppe, die ursprünglich auf Lopid randomisiert wurde, und 18 (NULL,9%) in der Gruppe, die ursprünglich auf Placebo (p = 0,11) randomisiert wurde, randomisiert. Unerwünschte Ergebnisse einschließlich koronarer Ereignisse waren bei Gemfibrozil -Patienten in einer entsprechenden Studie an Männern mit bekannter oder vermuteter koronarer Herzerkrankungen in der Sekundärpräventionskomponente der Helsinki -Herzstudie höher Klinische Pharmakologie ).

A comparative carcinogenicity study was also done in rats comparing three drugs in this class: fenofibrate (10 and 60 mg/kg; 0.3 and 1.6 times the human dose respectively) clofibrate (400 mg/kg; 1.6 times the human dose) and gemfibrozil (250 mg/kg; 1.7 times the human dose). Pancreatic acinar adenomas were increased in males and females on fenofibrate; hepatocellular carcinoma and pancreatic acinar adenomas were increased in males and hepatic neoplastic nodules in females treated with clofibrate; hepatic neoplastic nodules were increased in males and females treated with clofibrate; hepatic neoplastic nodules were increased in males and females treated with gemfibrozil while testicular interstitial cell (Leydig cell) tumors were increased in males on all three drugs.

1. Aufgrund chemischer pharmakologischer und klinischer Ähnlichkeiten zwischen Gemfibrozil und die Clofibrat der unerwünschten Befunde mit Clofibraten in zwei großen klinischen Studien können auch für Gemfibrozil gelten. In den ersten Studien wurden die Projekte 1000 Project 1000 mit früheren Myokardinfarkten fünf Jahre lang mit Clofibraten behandelt. Es gab keinen Unterschied in der Mortalität zwischen den Clofibraten behandelten Probanden und 3000 mit Placebo behandelten Probanden, aber doppelt so viele Clofibraten wurden Cholelithiasis und Cholezystitis, die operiert werden, entwickelten. In der anderen Studie, die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 5000 ohne bekannte koronare Herzkrankheit durchgeführt wurde, wurden fünf Jahre lang mit Clofibraten behandelt und ein Jahr darüber hinaus gefolgt. Es gab eine statistisch signifikante (44%) höhere altersbereinigte Gesamtmortalität in der Clofibrat-behandelten Gruppe als in einer vergleichbaren Placebo-behandelten Kontrollgruppe während des Versuchszeitraums. Die überschüssige Mortalität war auf einen Anstieg der nicht kardiovaskulären Ursachen um 33% zurückzuführen, einschließlich der Malignität nach der Cholezystektomie und der Pankreatitis. Das höhere Risiko einer Clofibratbehandlungspersonen bei Gallenblasenerkrankungen wurde bestätigt.
2. Eine Gallensteinprävalenz -Substudie von 450 Helsinki -Herz -Studienteilnehmern zeigte einen Trend zu einer stärkeren Prävalenz von Gallsteinen während der Studie innerhalb der Lopid -Behandlungsgruppe (NULL,5% gegenüber 4,9% für die Placebo -Gruppe A 55% Überschuss für die Gemfibrozil -Gruppe). Ein Trend zu einer größeren Inzidenz einer Gallenblasenoperation wurde für die Lopid -Gruppe beobachtet (17 gegenüber 11 Probanden einen Überschuss von 54%). Dieses Ergebnis unterschieden sich statistisch nicht von der erhöhten Inzidenz der Cholezystektomie, die in der WHO -Studie in der mit Clofibrat behandelten Gruppe beobachtet wurde. Sowohl Clofibrat als auch Gemfibrozil können die Cholesterinausscheidung in die Galle erhöhen, was zu einer Cholelithiasis führt. Wenn Cholelithiasis vermutet wird, sind Gallenblasenstudien angezeigt. Die Lopid -Therapie sollte abgesetzt werden, wenn Gallensteine ​​gefunden werden. Bei der Gemfibrozil -Therapie wurden Fälle von Cholelithiasis berichtet.
3. Da eine Verringerung der Sterblichkeit durch koronare Herzerkrankungen nicht nachgewiesen wurde und die Hodenstumoren von Leber und interstitiellen Zellen bei Ratten erhöht waren, sollten Lopid nur an die in der beschriebenen Patienten verabreicht werden Indikationen Abschnitt. Wenn eine signifikante Serum -Lipidantwort nicht erhalten wird, sollte Lopid abgesetzt werden.
4. Begleitende Antikoagulanzien - Vorsicht werden ausgewiesen, wenn Warfarin in Verbindung mit Lopid verabreicht wird. Die Dosierung von Warfarin sollte reduziert werden, um die Prothrombinzeit auf der gewünschten Ebene aufrechtzuerhalten, um Blutungskomplikationen zu verhindern. Häufige Prothrombin -Bestimmungen sind ratsam, bis definitiv festgestellt wurde, dass der Prothrombinspiegel stabilisiert ist.
5. Die gleichzeitige Verabreichung von Lopid mit Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Kontraindikationen Und VORSICHTSMASSNAHMEN ). Concomitant therapy with Lopid Und an HMG-CoA reductase inhibitor is associated with an increased risk of skeletal muscle toxicity manifested as rhabdomyolysis markedly elevated creatine kinase (CPK) levels Und myoglobinuria leading in a high proportion of cases to acute renal failure Und death. IN PATIENTS WHO HAVE HAD AN UNSATISFACTORY LIPID RESPONSE TO EITHER DRUG ALONE THE BENEFIT OF COMBINED THERAPY WITH Lopid AND an HMG-CoA REDUCTASE INHIBITOR DOES NOT OUTWEIGH THE RISKS OF SEVERE MYOPATHY RHABDOMYOLYSIS AND ACUTE RENAL FAILURE (sehen VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ). The use of fibrates alone including Lopid may occasionally be associated with myositis. Patients receiving Lopid Und complaining of muscle pain tenderness or weakness should have prompt medical evaluation for myositis including serum creatine–kinase level determination. If myositis is suspected or diagnosed Lopid therapy should be withdrawn.
6. Katarakte - Subkapsuläre bilaterale Katarakte traten in 10% auf und bei 6,3% der mit Gemfibrozil behandelten männlichen Ratten zehnmal mit der menschlichen Dosis.
7. CYP2C8 -Substrate -Gemfibrozil Ein starker Inhibitor von CYP2C8 kann die Exposition von CYP2C8 -Substraten erhöhen, wenn sie gleichzeitig verabreicht werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).
8. OATP1B1-Substrate-Gemfibrozil ist ein Inhibitor von organischen Anionentransportern Polyprotein (OATP) 1B1 und kann die Exposition von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von OATP1B1 (z. B. Atrasentan-Atorvastatin-Bosentan-Ezetimib-Fluvastatin-Fluvastatin-Fluvastatin-Fluvastatin-Glyburid-Sn-8-Sn-38 Rosuvastatin Pitavastatin Pravastatin Rifampin Valsartan Olmesartan). Daher können Dosierungsreduzierungen von Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1 sind, erforderlich sein, wenn Gemfibrozil gleichzeitig verwendet wird (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ). Combination therapy of gemfibrozil with simvastatin or with repaglinide which are OATP1B1 substrates is contraindicated (sehen Kontraindikationen ).

Vorsichtsmaßnahmen for Lopid

Ersttherapie

Laborstudien sollten durchgeführt werden, um festzustellen, dass die Lipidspiegel durchweg abnormal sind. Vor der Einführung einer Lopid -Therapie sollte jeder Versuch unternommen werden, Serumlipide mit geeignetem Nahrungsausfall bei fettleibigen Patienten zu kontrollieren und medizinische Probleme wie Diabetes mellitus und Hypothyreose zu kontrollieren, die zu den Lipidanomalien beitragen.

Fortsetzung Therapie

Eine regelmäßige Bestimmung von Serumlipiden sollte erhalten werden und das Arzneimittel zurückgezogen werden, wenn die Lipidreaktion nach drei Monaten Therapie unzureichend ist.

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien wurden bei Ratten mit 0,2 und 1,3-mal der menschlichen Exposition (basierend auf AUC) durchgeführt. Die Inzidenz von gutartigen Leberknoten und Leberkarzinomen war bei männlichen Ratten mit hoher Dosis signifikant erhöht. Die Inzidenz von Leberkarzinomen nahm auch bei niedrigen Dosismännungen zu, aber dieser Anstieg war statistisch nicht signifikant (p = 0,1). Männliche Ratten hatten einen dosisbedingten und statistisch signifikanten Anstieg der gutartigen Leydig-Zelltumoren. Die weiblichen Ratten mit höherer Dosis hatten einen signifikanten Anstieg der kombinierten Inzidenz von gutartigen und malignen Leberneoplasmen.

Langzeitstudien wurden bei Mäusen mit dem 0,1 und 0,7-fachen der menschlichen Exposition (basierend auf AUC) durchgeführt. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zu Kontrollen bei der Inzidenz von Lebertumoren, aber die getesteten Dosen waren niedriger als diejenigen, die mit anderen Fibraten krebserregend sind.

Electron microscopy studies have demonstrated a florid hepatic peroxisome proliferation following LOPID administration to the male rat. An adequate study to test for peroxisome proliferation has not been done in humans but changes in peroxisome morphology have been observed. Peroxisome proliferation has been shown to occur in humans with either of two other drugs of the fibrate class when liver biopsies were compared before and after treatment in the same individual.

Die Verabreichung von ungefähr dem 2-fachen der menschlichen Dosis (basierend auf der Oberfläche) an männliche Ratten für 10 Wochen führte zu einer dosisbedingten Abnahme der Fruchtbarkeit. Nachfolgende Studien zeigten, dass dieser Effekt nach einer medikamentenfreien Periode von etwa acht Wochen umgekehrt wurde und nicht an die Nachkommen übertragen wurde.

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Schwangerschaft

Lopid has been shown to produce adverse effects in rats Und rabbits at doses between 0.5 Und 3 times the human dose (based on surface area). There are no adequate Und well-controlled studies in pregnant women. Lopid should be used during pregnancy nur if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Die Verabreichung von Lopid an weibliche Ratten nach der 2-fachen der menschlichen Dosis (basierend auf der Oberfläche) vor und während der gesamten Schwangerschaft führte zu einer dosisbedingten Abnahme der Empfängnisrate zu einer Erhöhung der Stillgeborenen und zu einer leichten Verringerung des Welpenkontrakts während der Laktation. Es gab auch dosisbedingte erhöhte Skelettvariationen. Anophthalmie trat aber selten auf.

Die Verabreichung von 0,6 und 2-fachen der menschlichen Dosis (basierend auf der Oberfläche) von Lopid an weibliche Ratten vom Schwangerschaftstag 15 bis zum Absetzen führte zu einer dosisbedingten Abnahme des Geburtsgewichts und der Unterdrückung des Puppenwachstums während der Laktation.

Die Verabreichung von 1 und dreifache menschlicher Dosis (basierend auf der Oberfläche) von Lopid zu weiblichen Kaninchen während der Organogenese führte zu einer dosisbedingten Abnahme der Wurfgröße und einer hohen Dosis eine erhöhte Inzidenz von parietalen Knochenvariationen.

Pflegemütter

Es ist nicht bekannt, ob dieses Medikament in Muttermilch ausgeschieden ist. Da viele Medikamente in Muttermilch ausgeschieden sind und aufgrund des für Lopid -Studien für Lopids gezeigten Potenzials für Tumorigenität eine Entscheidung getroffen werden sollte, ob die Pflege eingestellt werden oder die Medikamente unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter unter Berücksichtigung des Arzneimittels eingestellt werden soll.

Hämatologische Veränderungen

Bei gelegentlichen Patienten nach Beginn der Lopid -Therapie wurden leichte Hämoglobin -Hämatokrit und weiße Blutkörperchenabnahmen beobachtet. Diese Werte stabilisieren sich jedoch während der langfristigen Verabreichung. Sehr schwere Anämie -Leukopenie -Thrombozytopenie und Knochenmarkhypoplasie wurden berichtet.

Daher werden in den ersten 12 Monaten der Lopid -Verabreichung periodische Blutzahlen empfohlen.

Leberfunktion

Bei der Lopidverabreichung wurden gelegentlich abnormale Leberfunktionstests beobachtet, einschließlich Erhöhungen der AST -Alt -LDH -Bilirubin und der alkalischen Phosphatase. Diese sind normalerweise reversibel, wenn Lopid eingestellt wird. Daher werden periodische Leberfunktionsstudien empfohlen und die Lopid -Therapie sollte beendet werden, wenn Anomalien bestehen.

Nierenfunktion

Es gab Berichte über eine Verschlechterung der Niereninsuffizienz bei der Zugabe einer Lopid -Therapie bei Personen mit Basis -Plasma -Kreatinin> 2,0 mg/dl. Bei solchen Patienten sollte die Verwendung einer alternativen Therapie gegen die Risiken und Vorteile einer niedrigeren Lopiddosis berücksichtigt werden.

Pädiatrische Verwendung

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt.

Überdosierungsinformationen für Lopid

Es wurden Fälle von Überdosierung mit Lopid gemeldet. In einem Fall erholte sich ein 7-jähriges Kind, nachdem er bis zu 9 Gramm Lopid eingenommen hatte. Die mit Überdossen berichteten Symptome waren abdominale Krämpfe abnormale Leberfunktionstests Durchfall erhöhtes CPK -Gelenk und Muskelschmerzen Übelkeit und Erbrechen. Es sollten symptomatische unterstützende Maßnahmen ergriffen werden, wenn eine Überdosis auftreten.

Kontraindikationen für Lopid

1. Leber oder schwere Nierenfunktionsstörung einschließlich primärer Girrhose.
2. Vorhandene Gallenblasenerkrankung (siehe Warnungen ).
3. Überempfindlichkeit gegen Gemfibrozil.
4. Kombinationstherapie von Gemfibrozil mit Simvastatin (siehe Warnungen Und VORSICHTSMASSNAHMEN ).
5. Kombinationstherapie von Gemfibrozil mit Repaglinid (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ).
6. Kombinationstherapie von Gemfibrozil mit Dasabuvir (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ).
7. Kombinationstherapie von Gemfibrozil mit Selexipag (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Klinische Pharmakologie for Lopid

Lopid is a Lipid regulating agent which decreases serum triglycerides Und very low density lipoprotein (VLDL) Cholesterin Und increases high density lipoprotein (HDL) Cholesterin. While modest decreases in total Und low density lipoprotein (LDL) Cholesterin may be observed with Lopid therapy treatment of patients with elevated triglycerides due to Type IV hyperlipoproteinemia often results in a rise in LDL-Cholesterin. LDL-Cholesterin levels in Type IIb patients with elevations of both serum LDL-Cholesterin Und triglycerides are in general minimally affected by Lopid treatment; however Lopid usually raises HDL-Cholesterin significantly in this group. Lopid increases levels of high density lipoprotein (HDL) subfractions HDL ₂ Und HDL ₃ sowie apolipoproteine ​​ai und aii. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass sowohl niedriger HDL-Cholesterin- als auch hoher LDL-Cholesterin unabhängiger Risikofaktoren für koronare Herzerkrankungen sind.

In der primären Präventionskomponente der Helsinki-Herzstudie, in der 4081 männliche Patienten zwischen 40 und 55 in einer randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Mode-Lopid-Therapie untersucht wurden, war mit signifikanten Verringerung der gesamten Plasmaplyceride und einem signifikanten Anstieg der Lipoprotein-Cholesterin mit hoher Dichte verbunden. Für die Lopid -Behandlungsgruppe insgesamt wurden mäßige Verringerungen des Gesamtcholesterins des Plasma und des Lipoproteincholesterins mit niedriger Dichte beobachtet, aber die Lipidreaktion war insbesondere bei verschiedenen Fredrickson -Typen heterogen. Die Studie umfasste Probanden mit einem Serum-Non-HDL-Cholesterin von über 200 mg/dl und ohne Vorgeschichte der koronaren Herzerkrankungen. Während des fünfjährigen Studienzeitraums erlebte die Lopid-Gruppe eine absolute (34% ige relative) Verringerung der Rate schwerwiegender koronarer Ereignisse (plötzlicher Herz Todesfälle plus tödliche und nicht tödliche Myokardinfarkte) im Vergleich zu Placebo P = 0,04 (siehe Tabelle I). Die relative Verringerung der Rate des nicht tödlichen Myokardinfarkts war im Vergleich zu einem Placebo-Äquivalent zu einem behandlungsbedingten Unterschied von 13,1 Ereignissen pro tausend Personen zurückzuführen. Die Todesfälle aus jeder Sache während des doppelblinden Teils der Studie beliefen sich in der Lopid-Randomisierungsgruppe auf 44 (NULL,2%) und 43 (NULL,1%) in der Placebo-Gruppe.

Tabelle I Reduktion der KHK -Raten (Ereignisse pro 1000 Patienten) durch Basislipide ¹ In der Helsinki Heart Study Years 0–5 ²

Unter Fredrickson-Typen während des 5-jährigen doppelblinden Teils der primären Präventionskomponente der Helsinki-Herzstudie trat die größte Verringerung der Inzidenz schwerwiegender koronarer Ereignisse bei Patienten vom Typ IIB auf, die sowohl LDL-Cholesterin- als auch Total-Plasma-Triglyceride aufwiesen. Diese Untergruppe von Patienten vom Typ IIB Gemfibrozil hatte zu Studienbeginn einen niedrigeren mittleren HDL-Cholesterinspiegel als die Typ-IIA-Untergruppe mit Erhöhungen von LDL-Cholesterin- und normalen Plasma-Triglyceriden. Der mittlere Anstieg des HDL-Cholesterinspiegels bei den Typ-IIB-Patienten in dieser Studie betrug im Vergleich zu Placebo 12,6%. Die mittlere Änderung des LDL-Cholesterins bei Patienten vom Typ IIB betrug bei Lopid –4,1%, verglichen mit einem Anstieg von 3,9% in der Placebo-Untergruppe. Die Probanden vom Typ IIB in der Helsinki -Herzstudie hatten im Vergleich zu Placebo über fünf Jahre in der Gemfibrozil -Gruppe 26 weniger Koronarereignisse pro tausend Personen. Der Unterschied in den koronaren Ereignissen war für diese Untergruppe von Patienten mit der Triade von LDL-Cholesterin-Triglyceriden> 200 mg/dl (> 2,2 mmol) und HDL-Cholesterin erheblich höher. <35 mg/dL ( <0.90 mmol) (sehen Table I).

Weitere Informationen finden Sie in einer 3,5-jährigen (NULL,5-jährigen kumulativen) Folge aller Probanden, die an der Helsinki-Herzstudie teilgenommen hatten. Nach Abschluss der Helsinki -Herzstudien -Probanden konnten sich die Probanden entscheiden, den Stopp zu beginnen oder weiterhin Lopid zu erhalten. Ohne Kenntnis ihrer eigenen Lipidwerte oder einer doppelblinden Behandlung begann 60% der ursprünglich randomisierten Patienten, die ursprünglich auf Placebo-Therapie mit Lopid und 60% der ursprünglich randomisierten Patienten in Lopid fortgesetzt wurden. Nach ungefähr 6,5 Jahren nach der Randomisierung wurden alle Patienten in den fünf Jahren der doppelblinden Behandlung über ihre ursprüngliche Behandlungsgruppe und die Lipidwerte informiert. Nach weiteren elektiven Änderungen des Lopidbehandlungsstatus nahmen 61% der Patienten in der Gruppe, die ursprünglich in Lopid randomisiert wurden, Medikamente ein; In der Gruppe, die ursprünglich auf Placebo randomisiert wurde, nahmen 65% Lopid. Die Ereignisrate pro 1000, die während der Open-Label-Nachbeobachtungszeit auftritt, ist in Tabelle II aufgeführt.

Tabelle II Herzereignisse und Gesamtmortalität (Ereignisse pro 1000 Patienten), die während der 3,5-jährigen Open-Label-Nachuntersuchung der Helsinki-Herzstudie auftreten ¹

Die kumulative Mortalität durch 8,5 Jahre zeigte einen relativen Relativüberschuss an Todesfällen in der Gruppe, die ursprünglich auf Lopid gegenüber der ursprünglich randomisierten Placebo -Gruppe randomisiert wurden, und eine relative Abnahme von kardialen Ereignissen in der Gruppe in der Gruppe, die ursprünglich ursprünglich auf Lopid randomisiert wurde, gegenüber der ursprünglich randomisierten Placebo -Gruppe (siehe Tabelle III). Diese Analyse der ursprünglich randomisierten Intent-to-Treat-Population vernachlässigt die möglichen komplizierenden Auswirkungen des Behandlungschalters während der offenen Labelphase. Die Anpassung der Gefahrenquoten unter Berücksichtigung des Open-Label-Behandlungsstatus von 6,5 auf 8,5 könnte die gemeldeten Gefahrenquoten für die Mortalität in Richtung Einheit verändern.

Tabelle III Herzereignisse kardiale Todesfälle Nicht-Kardiale Todesfälle und Gesamtmortalität in der Helsinki-Herzstudie 0–8.5 ¹

Es ist nicht klar, inwieweit die Ergebnisse der primären Präventionskomponente der Helsinki-Herzstudie auf andere Segmente der dyslipidämischen Bevölkerung extrapoliert werden können (z.

Die Sekundärpräventionskomponente der Helsinki-Herzstudie wurde über fünf Jahre parallel und in denselben Zentren in Finnland bei 628 Männern mittleren Alters durchgeführt, die aufgrund einer Vorgeschichte der Angina-Myokardinfarkt oder der unerklärlichen EKG-Veränderungen aus der Vorgeschichte von Angina-Myokardinfarkten ausgeschlossen waren. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie waren kardiale Ereignisse (die Summe tödlicher und nicht tödlicher Myokardinfarkte und plötzlicher Herz-Todesfälle). Das Gefahrenverhältnis (Lopid: Placebo) für Herzereignisse betrug 1,47 (95% Konfidenz begrenzt 0,88–2,48 p = 0,14). Von den 35 Patienten in der Lopid -Gruppe, die Herzereignisse erlebten, erlitten 12 Patienten nach Absetzen der Studie Ereignisse. Von den 24 Patienten in der Placebo -Gruppe mit Herzereignissen erlitten 4 Patienten nach Absetzen der Studie Ereignisse. In der Lopidgruppe und 8 in der Placebogruppe gab es 17 Herz -Todesfälle (Hazard -Verhältnis 2,18; 95% -Konfidenzgrenzen von 0,94–5,05 p = 0,06). Zehn dieser Todesfälle in der Lopid -Gruppe und 3 in der Placebo -Gruppe traten nach Absetzen der Therapie auf. In dieser Studie an Patienten mit bekannten oder vermuteten koronaren Herzerkrankungen wurde bei der Reduzierung von Herzereignissen oder Herz -Todesfällen keine Lopidbehandlung beobachtet. Daher hat Lopid nur bei ausgewählten dyslipidämischen Patienten ohne Verdacht oder etablierte koronare Herzerkrankungen zugute kommen. Selbst bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung und der Triade von erhöhtem LDL-Cholesterin-Erhöhung von Triglyceriden sowie niedrigem HDL-Cholesterin-Effekt wurde der mögliche Effekt von Lopid auf Koronarereignisse nicht angemessen untersucht.

Während des koronaren Arzneimittelprojekts mit dem chemisch und pharmakologisch verwandten Arzneimittel -Clofibrat wurde keine Wirksamkeit bei Patienten mit etablierten koronaren Herzerkrankungen beobachtet. Das Koronar-Arzneimittelprojekt war eine 6-jährige randomisierte Doppelblindstudie mit 1000 Clofibrat 1000 Nikotinsäure und 3000 Placebo-Patienten mit bekannter koronarer Herzerkrankung. Eine klinisch und statistisch signifikante Verringerung der Myokardinfarkte wurde in der gleichzeitigen Nikotinsäuregruppe im Vergleich zu Placebo beobachtet; Bei Clofibrat wurde keine Reduktion beobachtet.

Bahn Europa

Der Wirkungsmechanismus von Gemfibrozil wurde nicht definitiv festgestellt. Es wurde gezeigt, dass Lopid die periphere Lipolyse hemmt und die Leberextraktion von freien Fettsäuren verringert und so die Produktion von Lebertriglycerid verringert. Lopid hemmt die Synthese und erhöht die Clearance des VLDL -Trägers Apolipoprotein B, was zu einer Abnahme der VLDL -Produktion führt.

Tierstudien legen nahe, dass Gemfibrozil zusätzlich zur Erhöhung der HDL-Cholesterinspiegelung langkettige Fettsäuren in neu gebildete Triglyceride um den Umsatz und die Entfernung von Cholesterin aus der Leber und die Erhöhung der Ausscheidung von Cholesterin in den Kot reduzieren kann. Lopid ist nach oraler Verabreichung gut aus dem Magen -Darm -Trakt absorbiert. Spitzenplasmaspiegel treten in 1 bis 2 Stunden mit einer Plasma-Halbwertszeit von 1,5 Stunden nach mehreren Dosen auf.

Gemfibrozil ist nach oraler Verabreichung von Lopid -Tabletten vollständig absorbiert und erreicht 1 bis 2 Stunden nach der Dosierung die Spitzenplasmakonzentrationen. Die Gemfibrozil -Pharmakokinetik wird vom Zeitpunkt der Mahlzeiten in Bezug auf die Zeit der Dosierung beeinflusst. In einer Studie (Lit. 4) waren sowohl die Rate als auch das Ausmaß der Absorption des Arzneimittels bei Verabreichung von 0,5 Stunden vor den Mahlzeiten signifikant erhöht. Die durchschnittliche AUC wurde bei der Verabreichung von Lopid nach den Mahlzeiten im Vergleich zu 0,5 Stunden vor den Mahlzeiten um 14–44% reduziert. In einer nachfolgenden Studienabsorptionsrate von Lopid war bei 0,5 Stunden vor den Mahlzeiten maximal, wobei der Cmax um 50–60% höher war als bei der entweder mit Mahlzeiten oder beim Fasten verabreicht. In dieser Studie gab es keine signifikanten Auswirkungen auf den Zeitpunkt des Zeitpunkts der Dosis im Vergleich zu den Mahlzeiten (siehe Dosierung und Verwaltung ).

Lopid mainly untergoes oxidation of a ring methyl group to successively form a hydroxymethyl Und a carboxyl metabolite. Approximately seventy percent of the administered human dose is excreted in the urine mostly as the glucuronide conjugate with less than 2% excreted as unchanged gemfibrozil. Six percent of the dose is accounted for in the feces. Gemfibrozil is highly bound to plasma proteins Und there is potential for displacement interactions with other drugs (sehen VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Patienteninformationen für Lopid

Keine Informationen zur Verfügung gestellt. Bitte beachten Sie die Warnungen Und VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitte.