Midazolam -Injektion

WARNUNG

Erwachsene und Pädiatrie

Intravenöses Midazolam wurde mit Atemdepression und Atemstillstand in Verbindung gebracht, insbesondere wenn sie zur Sedierung in unkritischen Pflegeeinstellungen verwendet wurden. In einigen Fällen, in denen dies nicht unverzüglich erkannt und wirksam behandelt wurde, hat sich der Tod oder eine hypoxische Enzephalopathie effektiv behandelt. Intravenöses Midazolam sollte nur im Krankenhaus oder in der ambulanten Versorgung eingesetzt werden, einschließlich Ärzten und Zahnarztpraxen, die eine kontinuierliche Überwachung der Atem- und Herzfunktion ermöglichen, dh die Pulsoximetrie. Sofortige Verfügbarkeit von Wiederbelebungsmedikamenten und alters- und Größengeräte für Beutel-/Ventil-/Maskenlüftung und Intubation, und das in ihrer Verwendung geschulte Personal, das in ihrer Verwendung in der Atemwegsmanagement geschult wurde, sollte gesichert werden (siehe WARNUNGS ). Bei tief sedierten pädiatrischen Patienten sollte eine andere Person als der Praktiker, der das Verfahren ausführt, den Patienten während des gesamten Verfahrens überwachen.

Die anfängliche intravenöse Dosis zur Sedierung bei erwachsenen Patienten kann bei einem normalen gesunden Erwachsenen nicht 2,5 mg überschreiten, sollte jedoch nicht 2,5 mg überschreiten. Niedrigere Dosen sind für ältere (über 60 Jahre) oder geschwächte Patienten und bei Patienten, die gleichzeitige Betäubungsmittel oder andere Depressiva des Zentralnervensystems (CNS) erhalten, erforderlich. Die anfängliche Dosis und alle nachfolgenden Dosen sollten immer langsam titriert werden; Mindestens 2 Minuten verabreichen und zusätzlich 2 oder mehr Minuten den Beruhigungswirkung vollständig bewerten. Die Verwendung der 1 mg/ml -Formulierung oder Verdünnung der 1 mg/ml oder 5 mg/ml -Formulierung wird empfohlen, um eine langsamere Injektion zu erleichtern. Dosen sedierender Medikamente bei pädiatrischen Patienten müssen mg/kg und anfängliche Dosen berechnet werden, und alle nachfolgenden Dosen sollten immer langsam titriert werden. Die anfängliche pädiatrische Dosis von Midazolam zur Sedation/Anxiolyse/Amnesie ist das Altersverfahren und die Route abhängig (siehe Dosierung und Verwaltung Pädiatrische Patienten für vollständige Dosierungsinformationen ).

Neugeborene

Midazolam sollte nicht durch schnelle Injektion in der Neugeborenenpopulation verabreicht werden. Über eine schwerwiegende Hypotonie und Anfälle wurden nach einer raschen IV -Verabreichung berichtet, insbesondere bei gleichzeitiger Verwendung von Fentanyl (siehe Dosierung und Verwaltung Übliche Neugeborenendosis für vollständige Informationen ).

Beschreibung für die Midazolam -Injektion

Midazolam ist ein wasserlösliches Benzodiazepin, der als sterile nicht pyrogene parenterale Dosierung für intravenöse oder intramuskuläre Injektion erhältlich ist. Jede ML enthält Midazolamhydrochlorid, die 1 mg oder 5 mg Midazolam äquivalent mit 0,8% Natriumchlorid und 0,01% Edetat -Dissatrium mit 1% Benzylalkohol als Konservierungsmittel- und Natriumhydroxid und/oder Salzsäure für die pH -Einstellung verstärken. Ph 2,9-3.7.

Midazolam ist eine weiße bis hellgelbe kristalline Verbindung, die in Wasser unlöslich ist. Das gebildete Hydrochloridsalz von Midazolam vor Ort ist löslich in wässrigen Lösungen. Chemisch Midazolam HCl ist 8-Chlor-6- (2-Fluorphenyl) -1-methyl-4 H - Imidazo [15-A] [14] Benzodiazepinhydrochlorid. Midazolamhydrochlorid hat die molekulare Formel C. ₁₈ H ₁₃ Clfn ₃ • HCl A berechnetes Molekulargewicht von 362,25 und die folgende Strukturformel:

Verwendung für die Midazolam -Injektion

Midazolam -Injektion (Midazolam) ist angegeben -

• intramuskulär oder intravenös für präoperative Sedierung/Anxiolyse/Amnesie;
• Intravenös als Mittel zur Sedation/Anxiolyse/Amnesie vor oder während diagnostischer therapeutischer oder endoskopischer Verfahren wie der Bronchoskopie -Gastroskopie -Zystoskopie -Koronarangiographie und Herzkatheterisierung Onkologie -Verfahren radiologische Verfahren Naht von Schnitten und anderen Verfahren allein oder in Kombination mit anderen CNS -Verfahren;
• intravenös zur Induktion einer Vollnarkose vor Verabreichung anderer Anästhesieger. Mit der Verwendung einer Betäubungsanästhesie kann in einem relativ engen Dosisbereich und in kurzer Zeit in einem relativ engen Dosisbereich erreicht werden. Intravenöses Midazolam kann auch als Bestandteil der intravenösen Supplementierung von Lachgas und Sauerstoff (ausgewogene Anästhesie) verwendet werden;
• Kontinuierliche intravenöse Infusion zur Sedierung intubierter und mechanisch beatmter Patienten als Bestandteil der Anästhesie oder während der Behandlung in einer kritischen Versorgung.

Midazolam ist für die nächsten Stunden mit einer hohen Inzidenz von teilweise oder vollständiger Beeinträchtigungen des Rückrufs verbunden. (sehen Klinische Pharmakologie . )

Dosierung für Midazolam Injection

Midazolam ist ein starkes Beruhigungsmittel, das eine langsame Verabreichung und Individualisierung der Dosierung erfordert. Die klinische Erfahrung hat gezeigt, dass Midazolam 3- bis 4 -mal so stark pro mg wie Diazepam ist. Da schwerwiegende und lebensbedrohliche kardiorespiratorische unerwünschte Ereignisse über eine Überwachung der Überwachung und Korrektur dieser Reaktionen gemeldet wurden, muss für jeden Patienten, dem Midazolam Injection (Midazolam) unabhängig von Alter oder Gesundheitszustand verabreicht wird. Übermäßige Einzeldosen oder schnelle oder intravenöse Verabreichung können zu Atemdepressionen der Atemwegsobstruktion und/oder zu einer Verhaftung führen. Das Potenzial für diese letztgenannten Effekte ist bei geschwächten Patienten erhöht, die bei gleichzeitigen Medikamenten, die das ZNS und Patienten ohne Endotrachealrohr bedrängen können WARNUNG BOXED Und WARNUNGS ).

Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten wurden Reaktionen wie unfreiwillige Bewegungen von Agiten und Kämpfer berichtet. Sollten solche Reaktionen auftreten, sollte vor der fortgesetzten Verabreichung von Midazolam Vorsicht geboten werden. (sehen WARNUNGS ).

Midazolam sollte nur IM oder IV verabreicht werden (siehe WARNUNGS ).

Es sollte darauf geachtet werden, intraarterielle Injektion oder Extravasation zu vermeiden. (sehen WARNUNGS ).

Die Midazolam -Injektion (Midazolam) kann in derselben Spritze mit den folgenden häufig verwendeten Voranforderungen gemischt werden: Morphinsulfat -Meperidin -Atropinsulfat oder Scopolamin. Midazolam in einer Konzentration von 0,5 mg/ml ist mit 5% Dextrose in Wasser und 0,9% Natriumchlorid für bis zu 24 Stunden und mit einer laktierten Ringer -Lösung für bis zu 4 Stunden kompatibel. Sowohl die 1 mg/ml als auch 5 mg/ml -Formulierungen von Midazolam können mit 0,9% Natriumchlorid oder 5% Dextrose in Wasser verdünnt werden.

Überwachung

Die Reaktion des Patienten auf Beruhigungsmittel und der resultierende Atemstatus sind variabel. Unabhängig von der beabsichtigten Sedierung oder dem Weg der Sedierung ist ein Kontinuum; Ein Patient kann sich leicht von leichten zu tiefen Sedierung bewegen, wobei potenzieller Verlust von Schutzreflexen. Dies gilt insbesondere bei pädiatrischen Patienten. Beruhigungsdosen sollten unter Berücksichtigung des klinischen Status des Patientenalters und der gleichzeitigen Verwendung anderer ZNS -Depressiva einzeln titriert werden. Eine kontinuierliche Überwachung der Atem- und Herzfunktion ist erforderlich (dh Pulsoximetrie).

Erwachsene und Pädiatrie : Sedierungsrichtlinien empfehlen eine sorgfältige Veredelungsanamnese, um festzustellen, wie sich die zugrunde liegenden Erkrankungen oder die damit verbundenen Medikamente eines Patienten auf die Reaktion auf Sedierung/Analgesie sowie eine körperliche Untersuchung auswirken können, einschließlich einer fokussierten Untersuchung der Atemwege auf Anomalien. Weitere Empfehlungen sind ein angemessenes Fasten vor der Preidierung.

Die Titration, die mit mehreren kleinen Dosen wirkt, ist für die sichere Verabreichung von wesentlicher Bedeutung. Es ist zu beachten, dass eine angemessene Zeit zur Erzielung eines Spitzen -Zentralnervensystem -Effekts (3 bis 5 Minuten) für Midazolam zwischen den Dosen zulässig ist, um das Potenzial für eine Übersegle zu minimieren. Eine ausreichende Zeit muss zwischen Dosen begleitender Beruhigungsmittelvermittlungen verzeichnen, um die Wirkung jeder Dosis vor der nachfolgenden Arzneimittelverabreichung zu ermöglichen. Dies ist eine wichtige Überlegung für alle Patienten, die intravenöses Midazolam erhalten.

Sofortige Verfügbarkeit von Wiederbelebungsmedikamenten sowie alters- und Größe und personelle Ausrüstung und Personal, die in ihrer Verwendung geschult und in der Atemwegsmanagement geschult wurden, sollte sichergestellt werden (siehe WARNUNGS ).

Pädiatrie : Für tief sedierte pädiatrische Patienten sollte eine andere Person als der Praktiker, der das Verfahren ausführt, den Patienten während des gesamten Verfahrens überwachen.

Intravenöser Zugang wird für alle pädiatrischen Patienten, die für ein diagnostisches oder therapeutisches Verfahren sediert wurden, nicht notwendig sein, da in einigen Fällen die Schwierigkeit, IV -Zugang zu erwerben, den Zweck der Beruhigung des Kindes zunehmen würde. Vielmehr sollte der Schwerpunkt darauf gelegt werden, dass die intravenösen Geräte verfügbar sind und ein Arzt in der Lage ist, den Zugang zu vaskulärem Zugang bei pädiatrischen Patienten zu schaffen, die sofort verfügbar sind.

Übliche Erwachsenendosis

Bewertung der Wachsamkeit/Sedierung durch Beobachter (OAA/s)

Häufigkeit der Bewertung der Bewertung der Wachsamkeit/Sedation -Verbundwerte durch Beobachter in einer Studie an pädiatrischen Patienten, die sich mit intravenösem Midazolam zur Sedierung einläuft

Wie geliefert

Paketkonfigurationen für die Midazolam -Hydrochlorid -Injektion, die Midazolam -Hydrochlorid enthält, entspricht 5 mg Midazolam/ml:

1 ml Fläschchen - Einheitspaket von 10
2 ml Fläschchen - Einheitspaket von 10
5 ml Fläschchen - Einheitspaket von 10
10 ml Fläschchen - Einheitspaket von 10

Paketkonfigurationen für die Midazolam -Hydrochlorid -Injektion, die Midazolam -Hydrochlorid enthält, äquivalent zu 1 mg Midazolam/ml:

2 ml Fläschchen - Einheitspaket von 10
5 ml Fläschchen - Einheitspaket von 10
10 ml Fläschchen - Einheitspaket von 10

Für jede Fläschchengröße sind auch Fallpakete mit 20 Einheitenpackungen erhältlich.

Lagern Sie bei kontrollierter Raumtemperatur 15 bis 30 ° C (59-86 ° F). [Siehe USP]

MFG von: Novex Pharma Richmond Hill Ontario Kanada L4C 5H2 MFG für: Apotex Corp. Weston FL 33326 Überarbeitet: August 2000. FDA Rev. Datum: 22.11.2002

Nebenwirkungen for Midazolam Injection

Sehen WARNUNGS in Bezug auf schwerwiegende kardiorespiratorische Ereignisse und mögliche paradoxe Reaktionen. Schwankungen der Vitalfunktionen waren die am häufigsten beobachteten Befunde nach parenteralen Verabreichung von Midazolam bei Erwachsenen und umfassten ein verringertes Gezeitenvolumen und/oder die Atemwegsrate (NULL,3% der Patienten nach IV und 10,8% der Patienten nach der IM -Verabreichung) und der Apnoe (NULL,4% der Patienten nach IV -Verabreichung) sowie mit Variationen des Blutdrucks und Puls. Der Großteil der schwerwiegenden nachteiligen Auswirkungen, insbesondere solche, die mit Oxygenierung und Beatmung verbunden sind, wurde berichtet, wenn Midazolam mit anderen Medikamenten verabreicht wird, die das Zentralnervensystem deprimieren können. Die Inzidenz solcher Ereignisse ist bei Patienten, die sich mit der Atemwege befassen, ohne die Schutzwirkung eines Endotrachealrohrs (z. B. obere Endoskopie- und Zahnverfahren).

Erwachsene

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen wurden nach intramuskulärer Verabreichung gemeldet:

Die Verabreichung von IM -Midazolam an ältere und/oder höhere Risiken chirurgischer Patienten wurde mit seltenen Berichten über den Tod unter Umständen in Verbindung gebracht, die mit einer kardiorespiratorischen Depression vereinbar sind. In den meisten Fällen erhielten die Patienten auch andere Depressiva des Zentralnervensystems, die in der Lage waren, insbesondere Betäubungsmittel zu deprimieren (siehe Dosierung und Verwaltung ).

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Reaktionen wurden nach der intravenösen Verabreichung als einzelner Beruhigungsmittel/anxiolytischer/amnestischer Wirkstoff bei erwachsenen Patienten berichtet:

Pädiatrische Patienten

Die folgenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Verwendung von IV Midazolam bei pädiatrischen Patienten wurden in der medizinischen Literatur gemeldet: Entsättigung 4,6% Apnoe 2,8% Hypotonie 2,7% paradoxe Reaktionen 2,0% Hiccough 1,2% mit einer anfallenden Aktivität 1,1% und Nystagmus 1,1%. Die Mehrheit der Ereignisse im Zusammenhang mit Atemwege trat bei Patienten auf, die andere ZNS-deprimierende Medikamente erhielten, und bei Patienten, bei denen Midazolam nicht als einzelnes Beruhigungsmittel verwendet wurde.

Neugeborene

Informationen zu hypotensiven Episoden und Anfällen nach der Verabreichung von Midazolam an Neugeborene (siehe WARNUNG BOXED Kontraindikationen WARNUNGS Und VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Andere nachteilige Erfahrungen, die hauptsächlich nach IV -Injektion als einzelner Beruhigungsmittel/Anxiolytik-/Amnesie -Wirkstoff beobachtet wurden und bei einer Inzidenz von auftreten <1.0% in adult Und pediatric patients are as follows:

Atemweg : Laryngospasmus bronchospasmus dyspnoe hyperventilation keuchen flache respirationen ungrierobstruktion tachypnoe.

Herz -Kreislauf : Bigeminy Frühgeborene ventrikuläre Kontraktionen Vasovagaler Episode Bradykardie Tachykardia nodal Rhythmus.

Magen -Darm : Säuregeschmack übermäßiger Speichelverbrauch.

ZNS/Neuromuskulär : Retrograde Amnesie Euphorie Halluzination Verwirrung Argumentation Argumentation Nervosität Angst Gemessen

Besondere Sinne : Verschwommenes Vision Diplopia nystagmus pinpoint Pupillen zyklische Bewegungen von Augenlider Sehstörungen Schwierigkeiten Fokussierung der Augen Ohren blockierter Verlust der Balance-Leuchten.

Auswachsen : Hive-ähnliche Erhöhung am Injektionsort Schwellung oder Gefühl der Verbrennung von Wärme oder Kälte am Injektionsort.

Überempfindlichkeit : Allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaktoidreaktionen Nesselsucht ausschlagendem Pruritus.

Verschiedenes : Gähnen Lethargie Kälte Schwäche Zahnschmerzen schwaches Gefühl Hämatom.

Drogenmissbrauch und Abhängigkeit

Midazolam unterliegt der Steuerung IV nach dem Gesetz über kontrollierte Substanzen von 1970.

Midazolam wurde in Primatenmodellen aktiv selbst verabreicht, um die positiven Verstärkungseffekte von psychoaktiven Medikamenten zu bewerten.

Midazolam führte nach 5 bis 10 Wochen Verabreichung eine physische Abhängigkeit einer leichten bis mittelschweren Intensität in Cynomolgus -Affen. Die verfügbaren Daten über das Drogenmissbrauch und die Abhängigkeitspotential von Midazolam legen nahe, dass sein Missbrauchspotential zumindest dem von Diazepam entspricht.

Entzugssymptome, ähnlich Charakter wie mit Barbituraten und Alkohol (Krämpfungen Halluzinationen Zittern der Bauch- und Muskelkrämpfe, das sich erbricht und schwitzt) sind nach plötzlicher Abnahme von Benzodiazepinen einschließlich Midazolam aufgetreten. Bauchdehnung Übelkeit Erbrechen und Tachykardie sind wichtige Symptome des Entzuges bei Säuglingen. Die schwerwiegenderen Entzugssymptome wurden normalerweise auf Patienten beschränkt, die über einen längeren Zeitraum übermäßige Dosen erhalten hatten. Im Allgemeinen wurden mildere Entzugssymptome (EG -Dysphorie und Schlaflosigkeit) nach plötzlicher Abteilung von Benzodiazepinen berichtet, die mehrere Monate lang auf therapeutischen Werten kontinuierlich eingenommen wurden. Nach einer längeren Therapie sollte im Allgemeinen eine abrupte abrupte Abnahme vermieden werden und ein allmählicher Dosierungsplan folgte. In der medizinischen Literatur gibt es keinen Konsens über die Verjüngung von Zeitplänen. Daher wird Praktikern empfohlen, die Therapie zu individualisieren, um die Bedürfnisse des Patienten zu erfüllen. In einigen Fallberichten wurden Patienten mit schwerwiegenden Entzugsreaktionen aufgrund des abrupten Absetzens von hochdosierten langfristigen Midazolam über einen Zeitraum von mehreren Tagen erfolgreich von Midazolam abgesetzt.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Midazolam Injection

Die beruhigende Wirkung von intravenösem Midazolam wird durch gleichzeitig verabreichte Medikamente, das das Zentralnervensystem insbesondere Betäubungsmittel (z. B. Morphin -Meperidin und Fentanyl) sowie Secbarbital und Droperidol, betont. Folglich sollte die Dosierung von Midazolam entsprechend der Art und der Menge an begleitenden Medikamenten und der gewünschten klinischen Reaktion angepasst werden (siehe Dosierung und Verwaltung . )

Vorsicht wird darauf hingewiesen, dass Midazolam gleichzeitig mit Medikamenten verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie das P450 3A4 -Enzymsystem wie Cimetidin (nicht Ranitidin) Erythromycin Diltiazem Verapamil Ketoconazol und Itraconazol hemmen. Diese Wechselwirkungen mit Arzneimitteln können zu einer längeren Sedierung aufgrund einer Abnahme der Plasma -Clearance von Midazolam führen.

Die Wirkung von einzelnen oralen Dosen von 800 mg Cimetidin und 300 mg Ranitidin auf stationäre Konzentrationen von Midazolam wurde in einer randomisierten Crossover-Studie untersucht (n = 8). Cimetidin erhöhte die mittlere Midazolam-Steady-State-Konzentration von 57 auf 71 ng/ml. Ranitidin erhöhte die mittlere stationäre Konzentration auf 62 ng/ml. Nach der Dosierung mit den H2 -Rezeptorantagonisten wurde keine Änderung der Reaktionszeit oder des Sedierungsindex nachgewiesen.

In einer placebokontrollierten Studie reduzierten Erythromycin, das als 500 mg Dosis-TID für 1 Woche (n = 6) verabreicht wurde, die Clearance von Midazolam nach einer einzelnen Dosis von 0,5 mg/kg IV. Die Halbwertszeit war ungefähr verdoppelt.

Die Auswirkungen von Diltiazem (60 mg TID) und Verapamil (80 mg TID) auf die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik von Midazolam wurden in einer Drei-Wege-Cross-Over-Studie (n = 9) untersucht. Die Halbwertszeit von Midazolam stieg von 5 auf 7 Stunden, als Midazolam in Verbindung mit Verapamil oder Diltiazem aufgenommen wurde. Bei gesunden Probanden zwischen Midazolam und Nifedipin wurde keine Wechselwirkung beobachtet.

Nach Verwendung von intramuskulärem Midazolam zur Prämedikation bei Erwachsenen wurde eine mäßige Verringerung der Induktionsdosisanforderungen von Thiopental (ca. 15%) festgestellt.

Die intravenöse Verabreichung von Midazolam verringert die minimale Alveolarkonzentration (MAC) von Halothan, die für eine Vollnarkose erforderlich sind. Diese Abnahme korreliert mit der verabreichten Midazolam -Dosis; Bei pädiatrischen Patienten wurden keine ähnlichen Studien durchgeführt, aber es gibt keinen wissenschaftlichen Grund zu erwarten, dass pädiatrische Patienten anders reagieren als Erwachsene.

Obwohl die Möglichkeit kleinerer interaktiver Effekte nicht vollständig untersucht wurde, wurden Midazolam und Pancuronium bei Patienten zusammen verwendet, ohne klinisch signifikante Veränderungen des Auftretens oder der Dauer der Dosierung bei Erwachsenen zu bemerken. Midazolam schützt nicht vor den nach Verabreichung von Succinylcholin oder Pancuronium festgestellten charakteristischen Kreislaufveränderungen und schützt nicht vor dem nach Verabreichung von Succinylcholin festgestellten Intrakranialdruck. Midazolam verursacht keine klinisch signifikante Veränderung des Auftretens der Dosierung oder der Dauer einer einzelnen intubierenden Dosis von Succinylcholin; Bei pädiatrischen Patienten wurden keine ähnlichen Studien durchgeführt, aber es gibt keinen wissenschaftlichen Grund zu erwarten, dass pädiatrische Patienten anders reagieren als Erwachsene.

No significant adverse interactions with commonly used premedications or drugs used during anesthesia and surgery (including atropine scopolamine glycopyrrolate diazepam hydroxyzine d-tubocurarine succinylcholine and other nondepolarizing muscle relaxants) or topical local anesthetics (including lidocaine dyclonine HCl and benzocaine) have been observed in adults or pädiatrische Patienten. Bei Neugeborenen wurde jedoch eine schwerwiegende Hypotonie mit einer gleichzeitigen Verabreichung von Fentanyl berichtet. Dieser Effekt wurde bei Neugeborenen auf eine Infusion von Midazolam beobachtet, die eine schnelle Injektion von Fentanyl und bei Patienten mit einer Infusion von Fentanyl, die eine schnelle Injektion von Midazolam erhalten haben, erhielten.

Vorsicht wird darauf hingewiesen, dass Midazolam an Patienten verabreicht wird, die Erythromycin erhalten, da dies zu einer Abnahme der Plasma -Clearance von Midazolam führen kann.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimittel und Labor-/Labortest

Es wurde nicht gezeigt, dass Midazolam die Ergebnisse in klinischen Labortests beeinträchtigen.

Warnungen for Midazolam Injection

Midazolam darf niemals ohne Individualisierung der Dosierung verwendet werden, insbesondere wenn sie mit anderen Medikamenten verwendet werden, die Depressionen des Zentralnervensystems erzeugen können. Vor der intravenösen Verabreichung von Midazolam in jeder Dosis die sofortige Verfügbarkeit von sauerstoff-resuskitativen Arzneimitteln Alters- und Größengerätegeräte für Beutel-/Ventil-/Maskenlüftung und Intubation und qualifiziertes Personal für die Aufrechterhaltung eines Patentländerwegs und die Unterstützung der Belüftung sollten sichergestellt werden. Die Patienten sollten kontinuierlich mit einigen Nachweismethoden für frühe Anzeichen einer Hypoventilation Atemwegsobstruktion oder Apnoe -IE -Pulsoximetrie überwacht werden. Hypoventilation Atemwegsobstruktion und Apnoe können zu Hypoxie und/oder einem Herzstillstand führen, es sei denn, es werden sofort wirksame Gegenmaßnahmen ergriffen. Die sofortige Verfügbarkeit spezifischer Umkehrmittel (Flumazenil) wird dringend empfohlen. Vitalfunktionen sollten während der Erholungsphase weiterhin überwacht werden. Weil intravenöses Midazolam die Atmung bedrückt (siehe Klinische Pharmakologie ) und weil Opioidagonisten und andere Beruhigungsmittel zu dieser Depression hinzufügen können, sollten Midazolam nur von einer Person, die in der Vollnarkose geschult wurde, als Induktionsmittel verabreicht werden, und sollten nur bei der Früherkennung von Sedation/Anxiolyse/Amnesie bei der Früherkennung von Personalkompetenz bei der Früherkennung einer Hypoventilation ein Patentluftway und die Unterstützung von Beatmungsarbeiten angewendet werden. Bei Verwendung für Sedation/Anxiolyse/Amnesie sollte Midazolam bei erwachsenen oder pädiatrischen Patienten immer langsam titriert werden. Bei pädiatrischen Patienten mit kardiovaskulärer Instabilität wurde über unerwünschte hämodynamische Ereignisse berichtet. In dieser Bevölkerung sollte auch eine schnelle intravenöse Verwaltung vermieden werden (siehe Dosierung und Verwaltung Pädiatrische Patienten for complete information ).

Nach der Verabreichung von Midazolam wurden schwerwiegende kardiorespiratorische unerwünschte Ereignisse aufgetreten. Dazu gehörten Atemwegs -Atemwegs -Obstruktionssauerstoff -Entsättigungsapnoe -Atemstillstand und/oder Herzstillstand, die manchmal zu einem Tod oder einer dauerhaften neurologischen Verletzung führt. Es gab auch seltene Berichte über blutdrucksenkende Episoden, die während oder nach diagnostischen oder chirurgischen Manipulationen, insbesondere bei erwachsenen oder pädiatrischen Patienten mit hämodynamischer Instabilität, behandelt werden müssen. Hypotonie trat in den Sedierungsstudien bei Patienten, die mit einem Narkotikum vorgeboren wurden, häufiger auf.

Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten wurden Reaktionen wie unfreiwillige Bewegungen (einschließlich Tonic/Clonic -Bewegungen und Muskeltremor) Hyperaktivität und Kämpferschaft berichtet. Diese Reaktionen können auf unzureichende oder übermäßige Dosierung oder unsachgemäße Verabreichung von Midazolam zurückzuführen sein; Die Möglichkeit einer zerebralen Hypoxie oder echten paradoxen Reaktionen sollte jedoch berücksichtigt werden. Sollten solche Reaktionen auftreten, sollte die Reaktion auf jede Dosis von Midazolam und alle anderen Medikamente einschließlich lokaler Anästhesie vor dem Vorgehen bewertet werden. Bei pädiatrischen Patienten wurde eine Umkehrung solcher Reaktionen mit Flumazenil berichtet.

Ein gleichzeitiger Einsatz von Barbituraten Alkohol oder anderen Zentralnervensystemen kann das Risiko einer Hypoventilations -Obstruktionsverwirklichung oder -apnoe erhöhen und zu einer tiefgreifenden und/oder längeren Wirkung des Arzneimittels beitragen. Narkotische Prämedikation drückt auch die Beatmungsreaktion auf die Kohlendioxidstimulation.

Ein höheres Risiko erwachsene und pädiatrische chirurgische Patienten ältere Patienten und geschwächte Patienten mit Erwachsenen und pädiatrischen Patienten erfordern niedrigere Dosierungen, unabhängig davon, ob zu sedierende Medikamente verabreicht wurden oder nicht. Erwachsene oder pädiatrische Patienten mit COPD sind ungewöhnlich empfindlich gegenüber der respiratorischen Depressivum von Midazolam. Kinder und erwachsene Patienten, die sich mit den oberen Atemwege wie der oberen Endoskopie oder der Zahnpflege befassen, sind besonders anfällig für Folgen der Entsättigung und Hypoventilation aufgrund einer partiellen Atemwegsobstruktion. Erwachsene und pädiatrische Patienten mit chronischem Nierenversagen und Patienten mit Herzinsuffizienz eliminieren Midazolam langsamer (siehe Klinische Pharmakologie ). Because elderly patients frequently have inefficient function of one or more organ systems Und because dosage requirements have been shown to decrease with age reduced initial dosage of midazolam is recommended Und the possibility of profound Und/or prolonged effect should be considered.

Injizierbares Midazolam sollte nicht an erwachsene oder pädiatrische Patienten in Schock oder Koma oder in akuter Alkoholvergiftung mit Depressionen von Vitalfunktionen verabreicht werden. Bei der Verwendung von intravenösem Midazolam bei erwachsenen oder pädiatrischen Patienten mit nicht kompensierten akuten Erkrankungen wie schweren Flüssigkeits- oder Elektrolytstörungen sollte eine besondere Sorgfalt vorgesehen werden.

Es gab nur begrenzte Berichte über die intraarterielle Injektion von Midazolam. In unerwünschten Ereignissen umfassten lokale Reaktionen sowie isolierte Berichte über die Anfallsaktivität, bei denen keine klare kausale Beziehung hergestellt wurde. Vorsichtsmaßnahmen gegen unbeabsichtigte intraarterielle Injektion sollten getroffen werden. Extravasation sollte ebenfalls vermieden werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Midazolam nach nichtintravenösen und nicht -nicht -störenden Verabreichungswegen wurde nicht festgelegt. Midazolam sollte nur intramuskulär oder intravenös verabreicht werden.

Die Entscheidung darüber, wann Patienten, die in einem ambulanten Basis injizierbare Midazolam erhalten haben, erneut auf Aktivitäten führen können, die eine vollständige mentale Wachsamkeit erfordern, müssen gefährliche Maschinen betreiben oder ein Kraftfahrzeug fahren. Brutto -Tests zur Erholung von den Auswirkungen von Midazolam (siehe Klinische Pharmakologie ) kann nicht darauf angewiesen werden, die Reaktionszeit unter Stress vorherzusagen. Es wird empfohlen, dass kein Patient gefährliche Maschinen oder ein Kraftfahrzeug betreibt, bis die Auswirkungen des Arzneimittels wie Schläfrigkeit nachgelassen haben oder bis ein Tag nach Anästhesie und Operation, je nachdem, was noch länger ist. Bei pädiatrischen Patienten sollte besondere Sorgfalt auf sich gezogen werden, um einen sicheren Ambulation zu gewährleisten.

Verwendung in der Schwangerschaft

In mehreren Studien wurde ein erhöhtes Risiko für angeborene Missbildungen (mit der Verwendung von Benzodiazepin -Arzneimitteln (Diazepam und Chlordiazepoxid) im Zusammenhang mit Diazepam und Chlordiazepoxid vorgeschlagen. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird, sollte der Patient über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Entzugssymptome des Barbiturat -Typs sind nach Absetzen von Benzodiazepinen aufgetreten (siehe Drogenmissbrauch und Abhängigkeit Abschnitt).

Verwendung bei Frühgeborenen und Neugeborenen

In der Neugeborenenpopulation sollte eine schnelle Injektion vermieden werden. Midazolam wurde schnell als intravenöse Injektion (weniger als 2 Minuten) mit einer schweren Hypotonie bei Neugeborenen in Verbindung gebracht, insbesondere wenn der Patient auch Fentanyl erhalten hat. Ebenso wurde bei Neugeborenen, die eine kontinuierliche Infusion von Midazolam erhalten, die dann eine schnelle intravenöse Injektion von Fentanyl erhalten, eine schwere Hypotonie beobachtet. Bei einer raschen intravenösen Verabreichung wurden bei mehreren Neugeborenen Anfälle gemeldet.

Das Neugeborene hat auch eine reduzierte und/oder unreife Organfunktion und ist auch anfällig für tiefgreifende und/oder verlängerte Atemwirkung von Midazolam.

Was für Methocarbamol 750 mg verwendet wurde

Die Exposition gegenüber übermäßigen Mengen an Benzylalkohol wurde mit Toxizität (hypotabaler metabolischer Azidose) in Verbindung mit Neugeborenen und einer erhöhten Inzidenz von Kernicterus insbesondere bei kleinen Frühgeborenen in Verbindung gebracht. Es gab seltene Berichte über Todesfälle hauptsächlich bei Frühgeborenen, die mit einer Exposition gegenüber übermäßigen Mengen an Benzylalkohol verbunden sind. Die Menge an Benzylalkohol aus Medikamenten wird normalerweise als vernachlässigbar angesehen, verglichen mit der in Flush -Lösungen mit Benzylalkohol enthaltenen Lösungen. Die Verabreichung hoher Medikamente (einschließlich Midazolam), die dieses Konservierungsmittel enthalten, muss die Gesamtmenge des verabreichten Benzylalkohols berücksichtigen. Der empfohlene Dosierungsbereich von Midazolam für Frühgeborene und Säuglinge umfasst Mengen an Benzylalkohol weit unter dem, das mit Toxizität verbunden ist. Die Menge an Benzylalkohol, bei der Toxizität auftreten kann, ist jedoch nicht bekannt. Wenn der Patient mehr als die empfohlenen Dosierungen oder andere Medikamente benötigt, die diesen Konservierungsmittel enthalten, muss der Arzt die tägliche Stoffwechselbelastung von Benzylalkohol aus diesen kombinierten Quellen berücksichtigen.

Vorsichtsmaßnahmen for Midazolam Injection

Allgemein

Intravenöse Dosen von Midazolam sollten für ältere und geschwächte Patienten verringert werden. (sehen WARNUNGS Und Dosierung und Verwaltung Übliche Erwachsenendosis. ) Diese Patienten werden wahrscheinlich auch länger dauern, um sich nach der Verabreichung von Midazolam zur Induktion der Anästhesie vollständig zu erholen.

Midazolam schützt nicht vor dem Anstieg des intrakraniellen Drucks oder gegen den Anstieg der Herzfrequenz und/oder des Blutdrucks, die mit der endotrachealen Intubation unter leichter Vollnarkose verbunden sind.

Verwendung mit anderen ZNS -Depressiva

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Midazolam in der klinischen Verwendung sind Funktionen der Dosis, die den klinischen Status des einzelnen Patienten und die Verwendung von gleichzeitigen Medikamenten verabreicht werden, die das ZNS deprimieren können. Die erwarteten Effekte reichen von leichter Sedierung bis hin zu tiefen Sedierung, praktisch einem Zustand der Vollnarkose, in dem der Patient möglicherweise eine externe Unterstützung von Vitalfunktionen benötigt. Es muss darauf geachtet werden, die Dosis von Midazolam zu individualisieren und sorgfältig zu den zugrunde liegenden medizinischen/chirurgischen Bedingungen des Patienten zu titrieren, um den gewünschten Effekt zu verabreichen, der mit Sicherheit eine angemessene Zeit auf Spitzen-ZNS WARNUNG BOXED WARNUNGS Und Dosierung und Verwaltung Überwachung. ) Praktiker, die Midazolam verwalten, müssen über die erforderlichen Fähigkeiten verfügen, um vernünftigerweise vorhersehbare nachteilige Auswirkungen zu verwalten, insbesondere Fähigkeiten im Atemwegsmanagement. Informationen zum Rückzug finden Sie unter Drogenmissbrauch und Abhängigkeit .

Karzinogenese -Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese : Midazolam Maleate wurde 2 Jahre lang bei Mäusen und Ratten bei Dosierungen von 1 9 und 80 mg/kg/Tag verabreicht. Bei weiblichen Mäusen in der höchsten Dosisgruppe gab es einen deutlichen Anstieg der Inzidenz von Lebertumoren. Bei hochdosierten männlichen Ratten gab es einen kleinen, aber statistisch signifikanten Anstieg der gutartigen Schilddrüsen-Follikelzelltumoren. Dosierungen von 9 mg/kg/Tag Midazolam -Maleate (25 -mal eine menschliche Dosis von 0,35 mg/kg) erhöhen die Inzidenz von Tumoren nicht. Die Pathogenese der Induktion dieser Tumoren ist nicht bekannt. Diese Tumoren wurden nach einer chronischen Verabreichung gefunden, während der menschliche Gebrauch normalerweise eine einzelne oder mehrere Dosen hat.

Mutagenese : Midazolam hatte keine mutagene Aktivität in Salmonella typhimurium (5 bakterielle Stämme) Chinesische Hamster -Lungenzellen (V79) Humane Lymphozyten oder im Mikronukleus -Test bei Mäusen.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit : Eine Fortpflanzungsstudie an männlichen und weiblichen Ratten zeigte keine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit bei Dosierungen bis zu 10 -mal so eine menschliche IV -Dosis von 0,35 mg/kg.

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen : Schwangerschaft Kategorie D. (siehe WARNUNGS ).

Studien zur Teratologie von Segment II, durchgeführt mit Midazolam Maleate, die in Kaninchen und Ratten mit 5 und 10 -mal die menschliche Dosis von 0,35 mg/kg injizierbar sind, zeigten keine Hinweise auf Teratogenität.

Nichtteratogene Wirkungen : Studien an Ratten zeigten keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsparameter während der Schwangerschaft und Laktation. Die getesteten Dosierungen betrugen ungefähr das 10 -fache der menschlichen Dosis von 0,35 mg/kg.

Arbeit und Entbindung

Beim Menschen wurden messbare Midazolam -Werte in mütterlichen venösen Serum -Nabel- und arteriellen Serum und Fruchtwasser -Flüssigkeit gefunden, was auf den Plazenta -Transfer des Arzneimittels hinweist. Nach intramuskulärer Verabreichung von 0,05 mg/kg Midazolam waren sowohl die venösen als auch die Nabelgleis -arteriellen Serumkonzentrationen niedriger als die mütterlichen Konzentrationen.

Die Verwendung von injizierbarem Midazolam in Geburtshilfe wurde in klinischen Studien nicht bewertet. Da Midazolam transplazental übertragen wird und andere Benzodiazepine in den letzten Schwangerschaftswochen zu einer Neugeborenen -ZNS -Depression geführt haben, wird Midazolam für den geburtshilflichen Gebrauch nicht empfohlen.

Pflegemütter

Midazolam ist in Muttermilch ausgeschieden. Vorsicht sollte mit Midazolam einer Pflegefrau ausgewiesen werden.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Midazolam zur Sedation/Anxiolyse/Amnesie nach intramuskulärer einzelner Dosis durch intermittierende Injektionen und kontinuierliche Infusion wurde bei pädiatrischen und neonatalen Patienten festgelegt. Für spezifische Sicherheitsüberwachungs- und Dosierungsrichtlinien siehe Boxed WARNUNG Klinische Pharmakologie Indikationen AND USAGE WARNUNGS VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen Überdosierung Und Dosierung und Verwaltung . Im Gegensatz zu erwachsenen Patienten erhalten pädiatrische Patienten im Allgemeinen Midazolam -Schritte mg/kg. Als Gruppe erfordern pädiatrische Patienten im Allgemeinen höhere Dosierungen von Midazolam (Mg/kg) als Erwachsene. Jüngere (weniger als sechs Jahre) pädiatrische Patienten benötigen möglicherweise höhere Dosierungen (Mg/kg) als ältere pädiatrische Patienten und benötigen möglicherweise eine genauere Überwachung. Bei übergewichtigen pädiatrischen Patienten sollte die Dosis basierend auf dem idealen Körpergewicht berechnet werden. Wenn Midazolam in Verbindung mit Opioiden oder anderen Beruhigungsmitteln verabreicht wird, wird das Potenzial für die Atemwegs -Atemwegsobstruktion oder eine Hypoventilation erhöht. Der Arzt, der dieses Medikament bei pädiatrischen Patienten einsetzt, sollte sich der anerkannten beruflichen Richtlinien für die pädiatrische Sedierung bewusst sein und befolgen.

Midazolam sollte nicht durch schnelle Injektion in der Neugeborenenpopulation verabreicht werden. Nach einer raschen IV -Verabreichung wurde über eine übermäßige Hypotonie und Anfälle berichtet, insbesondere bei der gleichzeitigen Verwendung von Fentanyl.

Geriatrische Verwendung

Da geriatrische Patienten möglicherweise eine veränderte Arzneimittelverteilung verändert haben und eine verminderte Leber- und/oder Nierenfunktion reduziert werden, werden reduzierte Dosen von Midazolam empfohlen. Intravenöse und intramuskuläre Dosen von Midazolam sollten für ältere Menschen und für geschwächte Patienten verringert werden (siehe WARNUNGS Und Dosierung und Verwaltung ) und Probanden über 70 Jahre können besonders sensibel sein. Diese Patienten werden wahrscheinlich auch länger dauern, um sich nach der Verabreichung von Midazolam zur Einführung der Anästhesie vollständig zu erholen. Die Verabreichung von IM und IV Midazolam an ältere und/oder hochrisiko-chirurgische Patienten wurde mit seltenen Berichten über Todesfälle unter Umständen in Verbindung gebracht, die mit einer kardiorespiratorischen Depression kompatibel sind. In den meisten Fällen erhielten die Patienten auch andere Depressiva des Zentralnervensystems, die in der Lage waren, insbesondere Betäubungsmittel zu deprimieren (siehe Dosierung und Verwaltung ).

Spezifische Dosierungs- und Überwachungsrichtlinien für geriatrische Patienten werden in der vorgesehen Dosierung und Verwaltung Abschnitt für vorgeborene Patienten zur Sedation/Anxiolyse/Amnesie nach IV und IM -Verabreichung zur Induktion der Anästhesie nach IV -Verabreichung und zur kontinuierlichen Infusion.

Überdosierungsinformationen für die Midazolam -Injektion

Die Manifestationen der gemeldeten Überdosierung von Midazolam ähneln denen, die mit anderen Benzodiazepinen beobachtet wurden, einschließlich der Verwirrungsbeeinträchtigung der Sedierung, die die Koordination beeinträchtigt hat, verringerte die Reflexe Coma und ungünstige Auswirkungen auf Vitalzeichen. Es wurden keine Hinweise auf eine spezifische Organtoxizität aus der Überdosierung von Midazolam berichtet.

Behandlung der Überdosierung

Die Behandlung von injizierbarer Midazolam -Überdosierung ist dieselbe wie bei einer Überdosierung mit anderen Benzodiazepinen. Die Atempulsfrequenz und der Blutdruck sollten überwacht und allgemeine unterstützende Maßnahmen eingesetzt werden. Die Aufrechterhaltung eines Patentländerwegs und die Unterstützung der Belüftung, einschließlich der Verabreichung von Sauerstoff, sollte aufmerksam gemacht werden. Eine intravenöse Infusion sollte begonnen werden. Sollte die Behandlung von Hypotonie eine Behandlung intravenöse Fluidtherapie umfassen, die den vernünftigen Gebrauch von Vasopressoren neu positioniert, die der klinischen Situation angemessen sind, und andere geeignete Gegenmaßnahmen. Es gibt keine Informationen darüber, ob die Peritonealdialyse erzwungene Diurese oder Hämodialyse bei der Behandlung von Midazolam -Überdosierung von Wert haben.

Flumazenil ist ein spezifischer Benzodiazepin-Rezeptor-Antagonist für die vollständige oder teilweise Umkehrung der sedativen Wirkungen von Benzodiazepinen angezeigt und kann in Situationen verwendet werden, wenn eine Überdosierung mit einem Benzodiazepin bekannt oder vermutet wird. Es gibt anekdotische Berichte über die Umkehrung unerwünschter hämodynamischer Reaktionen im Zusammenhang mit Midazolam nach Verabreichung von Flumazenil an pädiatrische Patienten. Vor der Verabreichung von Flumazenil sollten notwendige Maßnahmen ergriffen werden, um die Atemwege zu sichern, um eine angemessene Beatmung zu gewährleisten und einen angemessenen intravenösen Zugang zu ermitteln. Flumazenil ist als Ergänzung nicht als Ersatz für die ordnungsgemäße Behandlung von Benzodiazepin -Überdosis gedacht. Patienten, die mit Flumazenil behandelt wurden, sollten für einen geeigneten Zeitraum nach der Behandlung auf die Atemdepression von Respiratorien und andere verbleibende Benzodiazepineffekte überwacht werden. Flumazenil wird nur benzodiazepin-induzierte Effekte umkehren, die Auswirkungen anderer damit begleitender Medikamente nicht umkehren. Die Umkehrung der Benzodiazepin-Effekte kann mit dem Einsetzen von Anfällen bei bestimmten Hochrisikopatienten verbunden sein. Der Prescriber sollte sich eines Anfallsrisikos in Verbindung mit der Behandlung von Flumazenil bewusst sein, insbesondere bei Langzeitbenzodiazepin-Anwendern und bei zyklischen Antidepressiva-Überdosis. Der komplette Flumazenil -Paketeinsatz einschließlich Kontraindikationen WARNUNGS Und VORSICHTSMASSNAHMEN sollte vor der Verwendung konsultiert werden.

Kontraindikationen für die Midazolam -Injektion

Midazolam ist bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen das Arzneimittel kontraindiziert. Benzodiazepine sind bei Patienten mit akutem Schmalwinkelglaukom kontraindiziert. Benzodiazepine können nur bei Patienten mit offenem Winkelglaukom angewendet werden, wenn sie eine geeignete Therapie erhalten. Messungen des intraokularen Drucks bei Patienten ohne Augenerkrankung zeigen eine mäßige Senkung nach Induktion mit Midazolam; Patienten mit Glaukom wurden nicht untersucht.

Midazolam ist aufgrund des Vorhandenseins des konservativen Benzylalkohols in der Dosierungsform nicht für die intrathekale oder epidurale Verabreichung gedacht.

Klinische Pharmakologie for Midazolam Injection

Midazolam ist ein kurzwirkendes Benzodiazepin-Zentralnervensystem (ZNS) Depressivant.

Die Auswirkungen von Midazolam auf das ZNS hängen von der Dosis ab, die den Verabreichungsweg und das Vorhandensein oder Fehlen anderer Medikamente verabreicht haben. Die Beginnzeit der Beruhigungswirkung nach der IM -Verabreichung bei Erwachsenen beträgt 15 Minuten, wobei die Spitzensedierung 30 bis 60 Minuten nach der Injektion auftritt. In einer Erwachsenenstudie, als er am folgenden Tag getestet wurde, hatten 73% der Patienten, die Midazolam intramuskulär erhielten, keine Erinnerung an Gedächtniskarten, die 30 Minuten nach der Verabreichung von Arzneimitteln gezeigt wurden; 40% hatten keinen Rückruf der Memory -Karten, die 60 Minuten nach der Arzneimittelverabreichung gezeigt wurden. Die Beginnzeit der Beruhigungsmitteleffekte in der pädiatrischen Population beginnt innerhalb von 5 Minuten und erreicht je nach verabreichtem Dosis 15 bis 30 Minuten. Bei pädiatrischen Patienten bis zu 85% erinnerte sich nicht an Bilder, die nach Erhalt intramuskulärer Midazolam im Vergleich zu 5% der Placebo -Kontrollen erhalten wurden.

Die Sedierung bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten wird innerhalb von 3 bis 5 Minuten nach intravenöser (iv) Injektion erreicht; Der Beginn der Beginn wird durch die verabreichte Gesamtdosis und die gleichzeitige Verabreichung von Betäubungsmittelprämedikation beeinflusst. Einundsiebzig Prozent der Patienten in Endoskopiestudien hatten keinen Rückblick auf die Einführung des Endoskops; 82% der Patienten hatten keinen Rückzug des Entzuges des Endoskops. In einer Studie an pädiatrischen Patienten, die sich einer Lumbalpunktion oder Knochenmarkaspiration unterzogen, hatten 88% der Patienten einen beeinträchtigten Rückruf gegenüber 9% der Placebo -Kontrollpersonen. In einer anderen pädiatrischen Onkologiestudie waren 91% der mit Midazolam behandelten Patienten amnestisch, verglichen mit 35% der Patienten, die Fentanyl allein erhalten hatten.

Wenn Midazolam IV als Anästhesie -Induktionsmittel -Induktion der Anästhesie in etwa 1,5 Minuten auftritt, wenn die Narkotikvorhermeldung verabreicht wurde und in 2 bis 2,5 Minuten ohne narkotische Prämedikation oder andere beruhigende Vorbereitungen. Bei 90% der untersuchten Patienten wurde eine gewisse Beeinträchtigung eines Gedächtnistests festgestellt. Eine Dosisantwortstudie an pädiatrischen Patienten, die mit 1,0 mg/kg intramuskulärem (IM) -Meridin vorgebracht wurden, ergab, dass nur 4 von 6 pädiatrischen Patienten, die 600 mcg/kg IV IV Midazolam erhielten, das Bewusstsein verlor, wobei der Auge bei 108 ± 140 Sekunden geschlossen wurde. Diese Gruppe wurde mit pädiatrischen Patienten verglichen, denen Thiopental 5 mg/kg IV verabreicht wurde; 6 von 6 schlossen ihre Augen bei 20 ± 3,2 Sekunden. Midazolam induzierte in dieser Dosis trotz der gleichzeitigen Verabreichung von Opioiden bei pädiatrischen Patienten keine Anästhesie in dieser Dosis nicht zuverlässig.

Midazolam, das als gerichteter verwendet wird, verzögert das Erwachen der Vollnarkose bei Erwachsenen nicht. Brutto -Erholungstests nach dem Erwachen (Ausrichtung der Fähigkeit, die Eignung für die Entladung aus dem Erholungsraum zurückzugeben, kehren in die Basis -Trieger -Kompetenz zurück) in der Regel innerhalb von 2 Stunden hin, aber in einigen Fällen kann die Wiederherstellung bis zu 6 Stunden dauern. Im Vergleich zu Patienten, die Thiopentalpatienten erhielten, die Midazolam erhielten, wurden im Allgemeinen mit einer etwas langsameren Rate erholt. Die Erholung von Anästhesie oder Sedierung für Verfahren bei pädiatrischen Patienten hängt von der Dosis von Midazolam ab, die gleichzeitig mit anderen Medikamenten verabreicht wurden und die eine ZNS -Depression und die Dauer des Verfahrens verursachen.

Bei Patienten ohne intrakranielle Läsionsinduktion einer Vollnarkose mit IV -Midazolam ist mit einer mäßigen Abnahme des Cerebrospinalflüssigkeitsdrucks (Lumbalpunktionsmessungen) ähnlich wie bei IV Thiopental beobachtet. Vorläufige Daten bei neurochirurgischen Patienten mit normalem intrakraniellem Druck, aber eine verminderte Compliance (Subarachnoidalschraubenmessungen) zeigen vergleichbare Erhöhungen des Intrakraniellendrucks mit Midazolam und mit Thiopental während der Intubation. Bei pädiatrischen Patienten wurden keine ähnlichen Studien berichtet.

Die üblichen empfohlenen intramuskulären Prämedizierungsdosen von Midazolam drücken die Beatmungsreaktion auf die Kohlendioxidstimulation bei Erwachsenen nicht signifikant. Intravenöse Induktionsdosen von Midazolam drücken die Beatmungsreaktion auf die Kohlendioxidstimulation 15 Minuten oder mehr über die Dauer der Beatmungsdepression nach Verabreichung von Thiopental bei Erwachsenen hinaus. Eine Beeinträchtigung der Beatmungsreaktion auf Kohlendioxid ist bei erwachsenen Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) eher ausgeprägt. Die Sedierung mit IV -Midazolam beeinflusst die Atmungsmechanik nicht nachteilig (Resistenzstatik Rückstoß Die meisten Lungenvolumenmessungen); Die Gesamtlungenkapazität und der Spitzenerrexatorium nehmen signifikant ab, aber die statische Einhaltung und maximale expiratorische Fluss bei 50% der wachen Gesamtlungenkapazität (VMAX). In einer Studie mit pädiatrischen Patienten unter Vollnarkose intramuskulär intramuskulär (100 oder 200 mcg/kg) wird gezeigt, dass sie die Reaktion auf Kohlendioxid in dosisbedingter Weise beeinträchtigt.

In kardialen hämodynamischen Studien an Erwachsenen war die IV -Induktion der Vollnarkose mit Midazolam mit einer leichten bis mittelschweren Abnahme des mittleren Arteriendrucks und des systemischen Gefäßresistenzes assoziiert. Langsame Herzfrequenzen (weniger als 65/Minute), insbesondere bei Patienten, die Propranolol für Angina einnahmen, tendierte tendenziell leicht; Eine schnellere Herzfrequenz (z. B. 85/Minute) neigte dazu, sich leicht zu verlangsamen. Bei pädiatrischen Patienten ergab ein Vergleich von IV Midazolam (500 mcg/kg) mit Propofol (NULL,5 mg/kg) eine durchschnittliche Abnahme des systolischen Blutdrucks um 15% bei Patienten, die IV Midazolam gegenüber einer durchschnittlichen Abnahme des systolischen Blutdrucks von 25% nach PropoFol erhalten hatten.

Pharmakokinetik

Die Aktivität von Midazolam ist in erster Linie auf das Elternmedikament zurückzuführen. Die Eliminierung des übergeordneten Arzneimittels erfolgt über den hepatischen Stoffwechsel von Midazolam zu hydroxylierten Metaboliten, die im Urin konjugiert und ausgeschieden werden. Sechs ein dosierte pharmakokinetische Studien mit gesunden Erwachsenen ergeben pharmakokinetische Parameter für Midazolam in den folgenden Bereichen: Verteilungsvolumen (VD) 1,0 bis 3,1 l/kg; Eliminierungs Halbwertszeit 1,8 bis 6,4 Stunden (digartig ca. 3 Stunden); Gesamtfreiheit (CL) 0,25 bis 0,54 l/h/kg. In einer parallelen Gruppenstudie gab es keinen Unterschied in der Clearance bei Probanden, die 0,15 mg/kg (n = 4) und 0,30 mg/kg (n = 4) IV -Dosen verabreicht wurden, was die lineare Kinetik anzeigt. Die Clearance wurde bei Dosen von 0,45 mg/kg (n = 4) und 0,6 mg/kg (n = 5) um etwa 30% reduziert, was auf nichtlineare Kinetik in diesem Dosisbereich hinweist.

gelbe Pille mit 2632 darauf

Absorption : Die absolute Bioverfügbarkeit der intramuskulären Route betrug in einer Crossover -Studie, in der gesunde Probanden (n = 17) eine Dosis von 7,5 mg IV oder IM erhielten. Die mittlere Peakkonzentration (Cmax) und die Zeit bis Peak (TMAX) nach der IM -Dosis betrug 90 ng/ml (20% CV) und 0,5 Stunden (50% CV). Cmax für den 1-Hydroxy-Metaboliten nach der IM-Dosis betrug 8 ng/ml (TMAX = 1,0 Stunden).

Nach der IM-Verabreichung waren Cmax für Midazolam und sein 1-Hydroxy-Metabolit ungefähr die Hälfte derjenigen, die nach intravenöser Injektion erzielt wurden.

Verteilung : Das aus sechs ein dosierte pharmakokinetische Studien beteiligte Verteilungsvolumen (VD) lag zwischen 1,0 und 3,1 l/kg. Das Alter und die Fettleibigkeit des weiblichen Geschlechts sind mit erhöhten Werten von Midazolam VD verbunden. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Midazolam die Plazenta überquert und in den fetalen Kreislauf eintritt und in Muttermilch und CSF nachgewiesen wurde (siehe Besondere Populationen ).

Bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die älter als 1 Jahr sind, sind Midazolam zu ungefähr 97% an Plasmaprotein gebunden, hauptsächlich Albumin.

Stoffwechsel : In vitro Studien mit menschlichen Lebermikrosomen zeigen, dass die Biotransformation von Midazolam durch Cytochrom p450 3A4 vermittelt wird. Dieses Cytochrom scheint auch in der Magen -Darm -Traktatschleimhaut sowie in der Leber vorhanden zu sein. Sechzig bis siebzig Prozent der Biotransformationsprodukte sind 1-Hydroxy-Midazolam (auch als Alpha-Hydroxy-Midazolam bezeichnet), während 4-Hydroxy-Midazolam 5% oder weniger ausmacht. Es wurden auch kleine Mengen eines Dihydroxyderivats nachgewiesen, aber nicht quantifiziert. Die Hauptausscheidungsprodukte im Urin sind Glucuronidkonjugate der hydroxylierten Derivate

Arzneimittel, die die Aktivität von Cytochrom p450 3A4 hemmen, können die Midazolam-Clearance hemmen und die stationären Midazolam-Konzentrationen erhöhen.

Studien zur intravenösen Verabreichung von 1-Hydroxy-Midazolam beim Menschen legen nahe, dass 1-Hydroxy-Midazolam mindestens so stark wie die Elternverbindung ist und zur pharmakologischen Nettoaktivität von Midazolam beitragen kann. In vitro Studien haben gezeigt, dass die Affinitäten von 1- und 4-Hydroxy-Midazolam für den Benzodiazepinrezeptor im Vergleich zu Midazolam ungefähr 20% bzw. 7% betragen.

Ausscheidung : Die Clearance von Midazolam wird in Verbindung mit dem Alter verringert Herzinsuffizienz Lebererkrankung (Zirrhose) oder Erkrankungen, die das Herzzeitvolumen und den Leberblutfluss verringern.

Das Hauptausscheidungsprodukt im Urin ist 1-Hydroxy-Midazolam in Form eines Glucuronid-Konjugats; Es werden auch kleinere Mengen der Glucuronid-Konjugate von 4-Hydroxy- und Dihydroxy-Midazolam nachgewiesen. Die Menge an Midazolam, die nach einer einzelnen IV -Dosis unverändert im Urin ausgeschieden war, beträgt weniger als 0,5% (n = 5). Nach einer einzigen IV-Infusion bei 5 gesunden Freiwilligen wurde 45% bis 57% der Dosis im Urin als 1-Hydroxymethyl-Midazolam-Konjugat ausgeschieden.

Pharmakokinetik - Kontinuierliche Infusion : Das pharmakokinetische Profil von Midazolam nach kontinuierlicher Infusion basierend auf 282 erwachsenen Probanden ist ähnlich wie bei der Verabreichung von Einzeldosis für Probanden mit vergleichbarem Alter geschlechtsspezifischer Körperhabt und Gesundheitszustand. Midazolam kann sich jedoch in peripheren Geweben mit kontinuierlicher Infusion ansammeln. Die Auswirkungen der Akkumulation sind nach langfristigen Infusionen größer als nach kurzfristigen Infusionen. Die Auswirkungen der Akkumulation können reduziert werden, indem die niedrigste Midazolam -Infusionsrate aufrechterhalten wird, die eine zufriedenstellende Sedierung erzeugt.

Bei kontinuierlicher Infusion traten selten blut eindringliche Episoden auf. Weder die Zeit zum Einsetzen noch die Dauer der Episode schienen jedoch mit den Plasmakonzentrationen von Midazolam oder Alpha-Hydroxy-Midazolam zusammenhängen. Ferner scheint keine erhöhte Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer blutdrucksenkenden Episode mit erhöhten Ladendosen zu geben.

Patienten mit Nierenbeeinträchtigungen können für Midazolam eine längere Eliminierungs-Halbwertszeit haben (siehe Besondere Populationen: Nierenversagen ).

Besondere Populationen

Änderungen des pharmakokinetischen Profils von Midazolam aufgrund physiologischer Variablen usw. von Arzneimitteln können zu Veränderungen des Plasma-Konzentrationszeitprofils und der pharmakologischen Reaktion auf Midazolam bei diesen Patienten führen. Zum Beispiel Patienten mit Akutes Nierenversagen scheinen eine längere Beseitigung für Midazolam zu haben und kann eine verzögerte Genesung erleben (siehe Besondere Populationen: Nierenversagen ). In other groups the relationship between prolonged half- life Und duration of effect has not been established.

Pädiatrie Und Neugeborene : Bei pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Jahr und älter sind die pharmakokinetischen Eigenschaften nach einer einzigen Dosis von Midazolam in 10 separaten Studien von Midazolam ähnlich denen bei Erwachsenen. Die gewichtsnormalisierte Clearance ist ähnlich oder höher (NULL,19 bis 0,80 l/h/kg) als bei Erwachsenen und die Halbwertszeit der Klemme (NULL,78 bis 3,3 Stunden) ähnlich oder kürzer als bei Erwachsenen. Die pharmakokinetischen Eigenschaften während und nach kontinuierlicher intravenöser Infusion bei pädiatrischen Patienten im Operationssaal als Ergänzung zur Vollnarkose und in der Intensivstation sind ähnlich wie bei Erwachsenen.

Bei schwerkranken Neugeborenen ist die Halbwertszeit des Midazolams der Endstation jedoch wesentlich verlängert (NULL,5 bis 12,0 Stunden) und die Clearance (NULL,07 bis 0,12 l/h/kg) im Vergleich zu gesunden Erwachsenen oder anderen Gruppen von pädiatrischen Patienten verringert.

Es kann nicht festgelegt werden, ob diese Unterschiede auf die Altersfunktion des Alters oder auf metabolische Wege zurückzuführen sind, die der Krankheit oder Schwäche zugrunde liegen.

Fettleibig : In einer Studie, in der Normalen (n = 20) und übergewichtige Patienten (n = 20) verglichen wurden, war die mittlere Halbwertszeit in der fettleibigen Gruppe größer (NULL,9 gegenüber 2,3 Stunden). Dies war auf einen Anstieg von ca. 50% im VD zurückzuführen, der für das Gesamtkörpergewicht korrigiert wurde. Die Clearance war zwischen den Gruppen nicht signifikant unterschiedlich.

Geriatrisch : In drei Untersuchungen der parallelen Gruppe wurden die Pharmakokinetik von Midazolam IV oder IM in jungen (Durchschnittsalter 29 n = 52) und gesunden älteren Probanden (Durchschnittsalter 73 n = 53) verglichen. Die Plasma-Halbwertszeit war bei älteren Menschen ungefähr zweifärbt. Der mittlere VD basierend auf dem Gesamtkörpergewicht stieg bei älteren Menschen konstant zwischen 15% und 100%. Die mittlere Spaltung nahm in zwei Studien bei älteren Menschen um ungefähr 25% ab und ähnelte der der jüngeren Patienten in der anderen.

Herzinsuffizienz : Bei Patienten, die unter Herzinsuffizienz litten, schien die Eliminationsshälfte eine zweifache Zunahme einer Abnahme der Plasma-Clearance um 25% und zu einem Anstieg des Verteilungsvolumens von Midazolam um 40% zu geben.

Leberinsuffizienz : Midazolam Pharmacokinetics wurde untersucht, nachdem 7 Patienten mit biopsiiger alkoholischer Zirrhose und 8 Kontrollpatienten nach einer IV -Einzeldosis (NULL,075 mg/kg) untersucht wurden. Die mittlere Halbwertszeit von Midazolam nahm bei alkoholischen Patienten um das 2,5-fache zu. Die Clearance wurde um 50% reduziert und die VD stieg um 20%. In einer anderen Studie an 21 männlichen Patienten mit Zirrhose ohne Aszites und mit normaler Nierenfunktion wurden im Vergleich zu gesunden Personen keine Änderungen in der Pharmakokinetik von Midazolam oder 1-Hydroxy-Midazolam beobachtet.

Nierenversagen : Patienten mit Nierenbeeinträchtigungen können für Midazolam und seine Metaboliten eine längere Eliminierungs-Halbwertszeit haben, was zu einer langsameren Genesung führen kann.

Midazolam und 1-Hydroxy-Midazolam-Pharmakokinetik bei 6 Intensivpatienten, die ein akutes Nierenversagen (ARF) entwickelten, wurden mit einer normalen Nierenfunktionskontrollgruppe verglichen. Midazolam wurde als Infusion (5 bis 15 mg/h) verabreicht. Die Midazolam-Clearance wurde reduziert (NULL,9 gegenüber 2,8 ml/min/kg) und die Halbwertszeit bei den ARF-Patienten verlängert (NULL,6 gegenüber 13 Stunden). Die Nierenfreigabe des 1-Hydroxy-Midazolam-Glucuronids wurde in der ARF-Gruppe (4 gegenüber 136 ml/min) verlängert und die Halbwertszeit verlängert (12 gegenüber> 25 Stunden). Die Plasmaspiegel akkumulierten bei allen ARF -Patienten auf etwa das Zehnfache des Elternmedikaments. Die Beziehung zwischen akkumulierenden Metabolitenspiegeln und verlängerter Sedierung ist unklar.

In einer Studie von Chronischer Nierenversagen Patienten (n = 15) erhielten eine einzelne IV-Dosis. Die Clearance und das Verteilungsvolumen erhöhten sich zweifache, aber die Halbwertszeit blieb unverändert. Metaboliten wurden nicht untersucht.

Plasmakonzentrations-Effekt-Beziehung : Konzentrations-Effekt-Beziehungen (nach einer IV-Dosis) wurden für eine Vielzahl von pharmakodynamischen Messungen (z. B. Sedierung der Reaktionszeit Augenbewegung) nachgewiesen und sind mit einer umfassenden Variabilität der Intersubjekte verbunden. Die logistische Regressionsanalyse der Sedierungswerte und der stationären Plasmakonzentration zeigte, dass bei Plasmakonzentrationen mehr als 100 ng/ml mindestens 50% Wahrscheinlichkeit bestand, dass Patienten sediert würden, aber auf verbale Befehle reagieren (Sedation Score = 3). Bei 200 ng/ml gab es mindestens eine Wahrscheinlichkeit von 50%, dass die Patienten schlafen würden, aber auf Glabellare Tipp reagieren (Sedation Score = 4).

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln : Informationen zu pharmakokinetischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Midazolam (siehe siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Wechselwirkungen mit Arzneimitteln .))

Patienteninformationen für die Midazolam -Injektion

Um den sicheren und effektiven Gebrauch von Benzodiazepinen zu gewährleisten, sollten die folgenden Informationen und Anweisungen gegebenenfalls dem Patienten mitgeteilt werden:

1. Informieren Sie Ihren Arzt über Alkoholkonsum und Medikamente, die Sie jetzt vor allem Blutdruckmedikamente und Antibiotika einnehmen, einschließlich Drogen, die Sie ohne Rezept kaufen. Alkohol wirkt sich erhöht, wenn sie mit Benzodiazepinen verzehrt werden. Daher sollte bei der gleichzeitigen Aufnahme von Alkohol während der Benzodiazepin -Behandlung Vorsicht wären.
2. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder planen, schwanger zu werden.
3. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie stillen.
4. Patienten sollten über die pharmakologischen Wirkungen von Midazolam wie Sedierung und Amnesie informiert werden, die bei einigen Patienten möglicherweise tiefgreifend sein können. Die Entscheidung darüber, wann Patienten, die in einem ambulanten Basis injizierbare Midazolam erhalten haben, erneut auf Aktivitäten führen können, die eine vollständige mentale Wachsamkeit erfordern, müssen gefährliche Maschinen betreiben oder ein Kraftfahrzeug fahren.
5. Patienten, die über einen längeren Zeitraum eine kontinuierliche Infusion von Midazolam in kritischen Versorgung erhalten, können nach abrupter Abnahme Symptome eines Entzuges aufweisen.