Neoral

WARNUNG

Nur Ärzte, die bei der Behandlung einer systemischen immunsuppressiven Therapie für die angegebene Krankheit auftreten, sollten Neoral® verschreiben. Bei Dosen, die in der Festkörpertransplantation verwendet werden, sollten nur Ärzte, die bei der immunsuppressiven Therapie und zur Behandlung von Organtransplantatempfängern erfahren wurden, Neoral® verschreiben. Patienten, die das Medikament erhalten, sollten in Einrichtungen verwaltet werden, die mit angemessenem Labor und unterstützenden medizinischen Ressourcen ausgestattet und besetzt werden. Der für die Erhaltungstherapie verantwortliche Arzt sollte vollständige Informationen für die Nachuntersuchung des Patienten haben. Neoral® Ein systemischer Immunsuppressivum kann die Anfälligkeit für Infektionen und die Entwicklung einer Neoplasie erhöhen. In Nierenleber- und Herztransplantationspatienten kann Neoral® mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen verabreicht werden. Eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen und die mögliche Entwicklung von Lymphom und anderen Neoplasien kann auf den Anstieg des Immunsuppression bei Transplantationspatienten resultieren.

Neoral® Soft Gelatin Capsules (cyclosporine capsules USP) MODIFIED and Neoral® Oral Solution (cyclosporine oral solution USP) MODIFIED have increased bioavailability in comparison to Sandimmune® Soft Gelatin Capsules (cyclosporine capsules USP) and Sandimmune® Oral Solution (cyclosporine oral solution USP). Neoral® und Sandimmune® sind nicht bioäquivalent und können ohne Arztaufsicht nicht synonym verwendet werden. Für eine gegebene Trogkonzentration wird die Cyclosporin -Exposition mit Neoral® höher sein als bei Sandimmune®. Wenn ein Patient, der außergewöhnlich hohe Sandimmune® -Dosen erhält, in Neoral® umgewandelt wird. Es sollte besondere Vorsicht geboten werden. Cyclosporin -Blutkonzentrationen sollten bei Patienten mit Transplantation und rheumatoider Arthritis überwacht werden, die Neoral® einnehmen, um eine Toxizität aufgrund hoher Konzentrationen zu vermeiden. Bei Transplantationspatienten sollten Dosisanpassungen vorgenommen werden, um die mögliche Organabstoßung aufgrund niedriger Konzentrationen zu minimieren. Ein Vergleich der Blutkonzentrationen in der veröffentlichten Literatur mit Blutkonzentrationen, die unter Verwendung aktueller Assays erhalten wurden, muss mit detaillierten Kenntnissen der verwendeten Testmethoden durchgeführt werden.

Für Psoriasis -Patienten (siehe auch Warnungen mit Kartons über)

Psoriasis -Patienten, die zuvor mit PUVA und in geringerem Maße Methotrexat oder andere immunsuppressive Wirkstoffe mit UVB -Kohle -Teer oder Strahlentherapie behandelt wurden, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Haut Malignitäten bei der Einnahme von Neoral®.

Cyclosporin Der Wirkstoff in Neoral® in empfohlenen Dosierungen kann eine systemische Hypertonie und Nephrotoxizität verursachen. Das Risiko nimmt mit zunehmender Dosis und Dauer der Cyclosporin -Therapie zu. Nierenfunktionsstörungen einschließlich struktureller Nierenschäden sind eine mögliche Folge von Cyclosporin, und daher muss die Nierenfunktion während der Therapie überwacht werden.

Beschreibung für Neoral

Neoral® ist eine orale Formulierung von Cyclosporin, die in einer wässrigen Umgebung sofort eine Mikroemulsion bildet.

Cyclosporin Das aktive Prinzip in Neoral® ist ein cyclisches Polypeptid -Immunsuppressivum, das aus 11 Aminosäuren besteht. Es wird von der Pilzart Beauveria nivea als Metabolit erzeugt.

Chemisch Cyclosporin wird als [r- [r*r*-(e)]-cyclisch (l-alanyl-d-alanyl-n-methyl-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-methyl-l-valyl-3-hydroxy-n4-dimethyl-l-2-amino-6-octenoyl-agrt -Aminobutyryl-n-methylglycyl-n-methyl-l-l-leucyl-l-valyl-n-methyl-l-l-l-l-leucyl).

Neoral® Soft Gelatinekapseln (Cyclosporin -Kapseln USP) modifiziert sind in 25 mg und 100 mg Stärken erhältlich.

Jede 25 mg Kapsel enthält:

Cyclosporin …………………………… 25 mg
Alkohol USP dehydriert ............................. 11,9% v/v (NULL,5% WT/Vol.))

Jede 100 mg Kapsel enthält:

Cyclosporin …………………………… ... 100 mg
Alkohol USP dehydriert ............................ 11,9% v/v (NULL,5% WT/Vol.))

Inaktive Zutaten: Maisöl-Mono-Triglyceride Polyoxyl 40 hydriertes Russöl NF DL-αTocopherol USP-Gelatine NF Glycerin-Eisenoxid Schwarz Propylenglykol USP Titaniumdioxid USP-Karmin und andere Inhaltsstoffe.

Neoral® Orallösung (Cyclosporin Orallösung USP) modifiziert ist in 50 ml Flaschen erhältlich.

Jede ML enthält:

Cyclosporin ………………… .................. 100 mg/ml
Alkohol USP dehydriert ........................... 11,9% v/v (NULL,5% WT/Vol.))

Inaktive Zutaten: Maisöl-mono-di-triglyceride Polyoxyl 40 hydriertes Rizinusöl NF DL-α Tocopherol USP Propylenglykol USP.

Die chemische Struktur von Cyclosporin (auch als Cyclosporin A bekannt) lautet:

Verwendung für Neoral

Nierenleber- und Herztransplantation

Neoral ist für die Prophylaxe der Organabstoßung bei allogenen Nierenleber- und Herztransplantationen angezeigt. Neoral wurde in Kombination mit Azathioprin und Kortikosteroiden verwendet.

Rheumatoide Arthritis

Neoral ist für die Behandlung von Patienten mit schwerer aktiver rheumatoider Arthritis angezeigt, bei denen die Krankheit nicht ausreichend auf Methotrexat reagiert hat. Neoral kann in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit rheumatoider Arthritis verwendet werden, die nicht nur ausreichend auf Methotrexat reagieren.

Schuppenflechte

Neoral ist für die Behandlung von erwachsenen nicht immunbeschwörenden Patienten mit schwerer (d. H. Umfangreicher und/oder Behinderung) rekalcitranter Plaque -Psoriasis angezeigt, die nicht auf mindestens eine systemische Therapie reagiert haben (z. B. Puva -Retinoide oder Methotrexat) oder bei Patienten, bei denen andere systemische Therapien oder nicht toleriert sind oder nicht toleriert werden können.

Während der Rückprall selten auftritt, haben die meisten Patienten einen Rückfall mit Neoral wie bei anderen Therapien nach Beendigung der Behandlung.

Dosierung für Neoral

Neorale Soft -Gelatin -Kapseln (Cyclosporinkapseln USP) modifiziert und neorale orale Lösung (Cyclosporin orale Lösung USP) modifiziert

Neoral hat die Bioverfügbarkeit im Vergleich zu Sandimmun erhöht. Neoral und Sandimmun sind nicht bioäquivalent und können ohne Arztaufsicht nicht synonym verwendet werden.

Die tägliche Dosis von Neoral sollte immer in zwei geteilten Dosen (BID) angegeben werden. Es wird empfohlen, dass Neoral in Bezug auf Tageszeit und Verhältnis zu den Mahlzeiten einen einheitlichen Zeitplan verabreicht wird. Grapefruit- und Grapefruitsaft beeinflussen den Stoffwechsel, der die Blutkonzentration von Cyclosporin erhöht. Daher sollte vermieden werden.

Spezifische Populationen

Nierenbeeinträchtigung der Nierenleber- und Herztransplantation

Cyclosporin wird minimaler Niereneliminierung unterzogen, und seine Pharmakokinetik scheint bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, die routinemäßige Hämodialyse-Behandlungen erhalten, nicht signifikant verändert zu sein (siehe Klinische Pharmakologie ). Aufgrund seines nephrotoxischen Potentials (siehe WARNUNGS ) Es wird eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen. Die Cyclosporin -Dosierung sollte reduziert werden, wenn angegeben (siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Nierenbeeinträchtigung bei rheumatoider Arthritis und Psoriasis

Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sollten keinen Cyclosporin erhalten (siehe Kontraindikationen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Hepatische Beeinträchtigung

Die Clearance von Cyclosporin kann bei schweren Patienten mit schwerer Lebererkrankung signifikant verringert werden (siehe Klinische Pharmakologie ). Dose reduction may be necessary in patients with severe liver impairment to maintain blood concentrations within the recommended target range (sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Neu transplantierte Patienten

Die anfängliche orale Neoraldosis kann 4 bis 12 Stunden vor der Transplantation verabreicht werden oder postoperativ verabreicht werden. Die anfängliche Dosis von Neoral variiert je nach transplantiertem Organ und den anderen immunsuppressiven Protokoll. Bei neu transplantierten Patienten entspricht die anfängliche orale Dosis von Neoral wie die anfängliche orale Sandimmundosis. Vorgeschlagene anfängliche Dosen sind aus den Ergebnissen einer Umfrage von 1994 zur Verwendung von Sandimmun in US -Transplantationszentren verfügbar. Die Mittelwert von ± SD -Anfangsdosen betrug 9 ± 3 mg/kg/Tag für Nierentransplantationspatienten (75 Zentren) 8 ± 4 mg/kg/Tag für Patienten mit Lebertransplantation (30 Zentren) und 7 ± 3 mg/kg/Tag für Herztransplantationspatienten (24 Zentren). Die Gesamtdosen der täglichen DOS wurden in zwei gleiche tägliche Dosen unterteilt. Die neorale Dosis wird anschließend eingestellt, um eine vordefinierte Cyclosporinblutkonzentration zu erreichen (siehe Blutkonzentrationsüberwachung bei Transplantationspatienten unten). Wenn Cyclosporin -Trog -Blutkonzentrationen verwendet werden, ist der Zielbereich für Neoral wie für Sandimmun gleich. Die Verwendung des gleichen Tiefkonzentrationszielbereichs für Neoral wie für Sandimmun führt zu einer größeren Cyclosporin -Exposition, wenn Neoral verabreicht wird (siehe Pharmakokinetik Absorption ). Dosing should be titrated based on clinical assessments of rejection Und tolerability. Lower Neoral doses may be sufficient as maintenance therapy.

Die zusätzliche Therapie mit Nebennieren -Kortikosteroiden wird zunächst empfohlen. Verschiedene sich verjüngende Dosierungspläne von Prednison scheinen ähnliche Ergebnisse zu erzielen. Ein repräsentativer Dosierungsplan, der auf dem Gewicht des Patienten basiert, begann mit 2,0 mg/kg/Tag in den ersten 4 Tagen auf 1,0 mg/kg/Tag bis 1 Woche 0,6 mg/kg/Tag bis 2 Wochen 0,3 mg/kg/Tag bis 1 Monat und 0,15 mg/kg/Tag. Steroiddosen können je nach Status des Patienten und der Funktion des Transplantats individualisiert werden. Anpassungen der Dosierung von Prednison müssen gemäß der klinischen Situation vorgenommen werden.

Umwandlung von Sandimmun zu Neoral bei Transplantationspatienten

Bei transplantierten Patienten, die zur Umwandlung in Neoral aus Sandimmun -Neoral in Betracht gezogen werden, sollten mit der gleichen täglichen Dosis begonnen werden, wie zuvor mit Sandimmun (1: 1 -Dosisumwandlung) verwendet wurde. Die neorale Dosis sollte anschließend angepasst werden, um die Konzentration vor der Konversion Cyclosporinblut zu erreichen. Die Verwendung des gleichen Tiefkonzentrationszielbereichs für Neoral wie für Sandimmun führt zu einer größeren Cyclosporin -Exposition, wenn Neoral verabreicht wird (siehe Pharmakokinetik Absorption ). Patients with suspected poor absorption of Sandimmun require different dosing strategies (sehen Transplantationspatienten mit einer schlechten Absorption von Sandimmun unten). Bei einigen Patienten ist die Zunahme der Blutentrogkonzentration stärker und kann von klinischer Bedeutung sein.

Bis die Blutentrogkonzentration den Vorkonversionswert erreicht, wird dringend empfohlen, alle 4 bis 7 Tage nach der Umwandlung in Neorale zu überwachen. Darüber hinaus sollten klinische Sicherheitsparameter wie Serumkreatinin und Blutdruck alle zwei Wochen in den ersten zwei Monaten nach der Umwandlung überwacht werden. Wenn sich die Blutentrogkonzentrationen außerhalb des gewünschten Bereichs befinden und/oder wenn die klinischen Sicherheitsparameter die Dosierung von Neoral verschlimmern, muss entsprechend angepasst werden.

Transplantationspatienten mit einer schlechten Absorption von Sandimmun

Patienten mit niedriger als erwarteten Cyclosporinblut -Trog -Konzentrationen in Bezug auf die orale Sandimmundosis können eine schlechte oder inkonsistente Absorption von Cyclosporin aus Sandimmun aufweisen. Nach der Umwandlung in neorale Patienten haben Patienten tendenziell höhere Cyclosporinkonzentrationen. Aufgrund der Zunahme der Bioverfügbarkeit von Cyclosporin nach Umwandlung in Neoral kann die Konzentration des Cyclosporinblut -Trogs den Zielbereich überschreiten. Bei der Umwandlung von Patienten in Dosen von mehr als 10 mg/kg/Tag sollte eine besondere Vorsicht geboten werden. Die Dosis von Neoral sollte einzeln auf der Grundlage von Cyclosporin -Tolerierbarkeit und klinischem Ansprechen titriert werden. In dieser Population sollte die Cyclosporin -Blut -Trog -Konzentration mindestens zweimal pro Woche häufiger gemessen werden (täglich, wenn die anfängliche Dosis 10 mg/kg/Tag überschreitet), bis sich die Konzentration innerhalb des gewünschten Bereichs stabilisiert.

Rheumatoide Arthritis

Die anfängliche Dosis von Neoral beträgt 2,5 mg/kg/Tag zweimal täglich als geteilte (BID) orale Dosis. Salicylates NSAIDs und orale Kortikosteroide können fortgesetzt werden (siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ). Onset of action generally occuRs between 4 Und 8 weeks. If insufficient clinical benefit is seen Und tolerability is good (including serum creatinine less than 30% above baseline) the dose may be increased by 0.5 to 0.75 mg/kg/day after 8 weeks Und again after 12 weeks to a maximum of 4 mg/kg/day. If no benefit is seen by 16 weeks of therapy Neoral therapy should be discontinued.

Die Dosis sinkt zu jeder Zeit um 25% bis 50%, um unerwünschte Ereignisse zu kontrollieren, z. Hypertonieerhöhungen im Serumkreatinin (30% über dem Vorbehandlungsniveau des Patienten) oder klinisch signifikanten Laboranomalien (siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Alfuzosin HCl 10 mg SA Tab

Wenn die Dosisreduktion bei der Kontrolle von Anomalien nicht wirksam ist oder wenn das unerwünschte Ereignis oder die Abnormalität schwerwiegend ist, sollte Neoral abgesetzt werden. Die gleiche Anfangsdosis- und Dosierungsbereich sollte verwendet werden, wenn Neoral mit der empfohlenen Methotrexatdosis kombiniert wird. Die meisten Patienten können in Kombination mit Methotrexat -Dosen von bis zu 15 mg/Woche mit Neoraldosen von 3 mg/kg/Tag oder unten behandelt werden (siehe Klinische Pharmakologie Klinische Studien ).

Es gibt nur begrenzte Langzeitbehandlungsdaten. Das Wiederauftreten der Aktivität der rheumatoiden Arthritis -Krankheit ist im Allgemeinen innerhalb von 4 Wochen nach der Beendigung von Cyclosporin erkennbar.

Schuppenflechte

Die anfängliche Dosis von Neoral sollte 2,5 mg/kg/Tag betragen. Neoral sollte zweimal täglich als geteiltes (NULL,25 mg/kg -Gebot) oraler Dosis eingenommen werden. Die Patienten sollten mindestens 4 Wochen lang in dieser Dosis gehalten werden, die unerwünschte Ereignisse beenden. Wenn bei Patienten zu diesem Zeitpunkt keine signifikante klinische Verbesserung aufgetreten ist, sollte die Dosierung des Patienten in Intervallen von 2 Wochen erhöht werden. Basierend auf der Reaktionsdosis von Patienten sollte eine Erhöhung von ca. 0,5 mg/kg/Tag auf maximal 4,0 mg/kg/Tag hergestellt werden.

Die Dosis sinkt zu jeder Zeit um 25% bis 50%, um unerwünschte Ereignisse zu kontrollieren, z. Hypertonieerhöhungen im Serumkreatinin (≥ 25% über dem Vorbehandlungsniveau des Patienten) oder klinisch signifikante Laboranomalien. Wenn die Dosisreduktion bei der Kontrolle von Anomalien nicht wirksam ist oder wenn das unerwünschte Ereignis oder die Abnormalität schwerwiegend ist, sollte Neoral abgesetzt werden (siehe Spezielle Überwachung von Psoriasis -Patienten ).

Die Patienten zeigen im Allgemeinen eine gewisse Verbesserung der klinischen Manifestationen der Psoriasis in 2 Wochen. Eine zufriedenstellende Kontrolle und Stabilisierung der Krankheit kann 12 bis 16 Wochen dauern. Die Ergebnisse einer klinischen Dosis-Titration mit Neoral zeigen, dass bei 51% der Patienten nach 8 Wochen und bei 79% der Patienten nach 16 Wochen eine Verbesserung der Psoriasis um 75% oder mehr (basierend auf PASI) erzielt wurde. Die Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn eine zufriedenstellende Reaktion nach 6 Wochen bei 4 mg/kg/Tag oder der maximal tolerierten Dosis des Patienten nicht erreicht werden kann. Sobald ein Patient ausreichend kontrolliert ist und stabil erscheint, sollte die Neoraldosis gesenkt und der Patient mit der niedrigsten Dosis behandelt werden, die eine angemessene Reaktion aufrechterhalten (dies sollte nicht unbedingt die gesamte Löschung des Patienten sein). In klinischen Studien waren Cyclosporin -Dosen am unteren Ende des empfohlenen Dosierungsbereichs wirksam bei der Aufrechterhaltung einer zufriedenstellenden Reaktion bei 60% der Patienten wirksam. Dosen unter 2,5 mg/kg/Tag können ebenfalls gleich wirksam sein.

Bei der Beendigung der Behandlung mit Cyclosporin -Rückfall tritt in ungefähr 6 Wochen (50% der Patienten) bis 16 Wochen (75% der Patienten) auf. Bei der Mehrheit der Patienten tritt nach Beendigung der Behandlung mit Cyclosporin nicht auf. Es wurde dreizehn Fälle der Transformation chronischer Plaque -Psoriasis in schwerwiegendere Formen von Psoriasis berichtet. Es gab 9 Fälle von Pustular- und 4 Fällen von Erythrodermic Psoriasis. Langfristige Erfahrung mit Neoral bei Psoriasis -Patienten ist begrenzt und es wird nicht empfohlen, über längere Zeiträume über ein Jahr lang zu behandeln. Die Abwechslung mit anderen Behandlungsformen sollte bei der langfristigen Behandlung von Patienten mit dieser lebenslangen Krankheit berücksichtigt werden.

Neorale orale Lösung (Cyclosporin orale Lösung USP) modifizierte Empfehlungen für die Verabreichung

Um eine orale Lösung für die neorale orale Lösung (Cyclosporin orale Lösung USP) modifizierter zu machen, sollte sie mit Orangen- oder Apfelsaft verdünnt werden, der bei Raumtemperatur liegt. Patienten sollten vermeiden, Verdünnungsmittel häufig zu wechseln. Grapefruitsaft beeinflusst den Stoffwechsel von Cyclosporin und sollte vermieden werden. Die Kombination von neorale Lösung mit Milch kann unangenehm sein. Die Auswirkung von Milch auf die Bioverfügbarkeit von Cyclosporin bei der Verabreichung einer neoralen oralen Lösung wurde nicht bewertet.

Nehmen Sie die vorgeschriebene Menge an neoraler oraler Lösung (Cyclosporin -Mundlösung USP), die aus dem Behälter modifiziert wurde, unter Verwendung der Dosierspritze nach Entfernung der Schutzabdeckung und übertragen Sie die Lösung in ein Glas Orangen- oder Apfelsaft. Gut umrühren und sofort trinken. Lassen Sie die verdünnte orale Lösung nicht vor dem Trinken stehen. Verwenden Sie einen Glasbehälter (nicht aus Kunststoff). Spülen Sie das Glas mit mehr Verdünnung aus, um sicherzustellen, dass die Gesamtdosis verbraucht wird. Nach Verwendung trocknen Sie die Außenseite der Dosierspritze durch ein sauberes Handtuch und ersetzen Sie die Schutzabdeckung. Spülen Sie die Dosierspritze nicht mit Wasser oder anderen Reinigungsmitteln aus. Wenn die Spritze die Reinigung erfordert, muss sie vor dem Wiederaufnahme der Verwendung vollständig trocken sein.

Blutkonzentrationsüberwachung bei Transplantationspatienten

Transplantationszentren haben festgestellt, dass die Überwachung der Blutkonzentration von Cyclosporin ein wesentlicher Bestandteil des Patientenmanagements ist. Für die Analyse der Blutkonzentration von Bedeutung sind die Art des verwendeten Assays, der das transplantierte Organ und andere immunsuppressive Mittel verwendete. Während keine feste Beziehung hergestellt wurde, kann die Überwachung der Blutkonzentration bei der klinischen Bewertung der Abstoßung und der Toxizitätsdosisanpassungen und zur Bewertung der Einhaltung beitragen.

Es wurden verschiedene Assays verwendet, um die Blutkonzentrationen von Cyclosporin zu messen. Ältere Studien unter Verwendung eines unspezifischen Assays zitierten häufig Konzentrationen, die ungefähr doppelt so hoch waren wie bei den spezifischen Assays. Daher muss ein Vergleich zwischen Konzentrationen in der veröffentlichten Literatur und einer einzelnen Patientenkonzentration unter Verwendung aktueller Assays mit detaillierten Kenntnis der verwendeten Testmethoden durchgeführt werden. Aktuelle Assay -Ergebnisse sind ebenfalls nicht austauschbar und ihre Verwendung sollte durch ihre zugelassene Kennzeichnung geleitet werden. Eine Diskussion der verschiedenen Testmethoden ist in Annalen der klinischen Biochemie von 1994 enthalten; 31: 420-446. Während mehrere Assays und Assay-Matrizen verfügbar sind, besteht der Konsens darüber, dass Eltern-Compound-spezifische Assays am besten mit klinischen Ereignissen korrelieren. Von diesen HPLC ist die Standardreferenz, aber der monoklonale Antikörper -Rias und der monoklonale Antikörper -FPIA bieten Empfindlichkeitsreproduzierbarkeit und Bequemlichkeit. Die meisten Kliniker stützen ihre Überwachung der Cyclosporin -Konzentrationen von Mulden. Applied Pharmacokinetics Principles of Therapeutic Drug Monitoring (1992) enthält eine breite Diskussion über die Techniken zur Überwachung von Cyclosporin -Pharmakokinetik und Arzneimittelüberwachung. Die Überwachung der Blutkonzentration ist kein Ersatz für die Überwachung der Nierenfunktion oder die Gewebebiopsien.

Wie geliefert

Neoral® Soft Gelatinekapseln (Cyclosporinkapseln USP) modifiziert

25 mg

Oval Blaugrau in rotem Neoral über 25 mg gedruckt. Pakete von 30 Einheiten-Dosis-Blasen ( NDC 0078-0246-15).

100 mg

Länglich blaugrau in rotem Neoral über 100 mg gedruckt. Pakete von 30 Einheiten-Dosis-Blasen ( NDC 0078-0248-15).

Speichern und verzichten

Im ursprünglichen Einheitsdosisbehälter bei kontrollierter Raumtemperatur von 20 ° C bis 25 ° C (68 ° F bis 77 ° F).

Neoral® Orallösung (Cyclosporin Orallösung USP) modifiziert

Eine klare gelbe Flüssigkeit in 50 ml Flaschen mit 100 mg/ml ( NDC 0078-0274-22).

Speichern und verzichten

Im ursprünglichen Behälter bei kontrollierter Raumtemperatur 68 ° F bis 20 ° bis 25 ° C. Lagern Sie nicht im Kühlschrank. Nach der Öffnung muss der Inhalt innerhalb von zwei Monaten verwendet werden. Bei Temperaturen unter 20 ° C kann die Lösung gelieren; Es kann ebenfalls eine leichte Flockung oder die Bildung eines leichten Sediments auftreten. Mit der vorgesehenen Spritze haben keine Auswirkungen auf die Produktleistung oder -dosierung. Erwärmen Sie bis zur Raumtemperatur 77 ° F (25 ° C), um diese Änderungen umzukehren.

Neoral® Soft Gelatinekapseln (Cyclosporinkapseln USP) modifiziert

Neoral® Orallösung (Cyclosporin Orallösung USP) modifiziert

Verteilt von: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hannover New Jersey 07936. Überarbeitet: September 2023

Nebenwirkungen für Neoral

Nierenleber- und Herztransplantation

Die wichtigsten Nebenwirkungen der Cyclosporin -Therapie sind Nierenfunktionsstörungen Tremor Hirsutismus Hypertonie und Zahnfleischhyperplasie.

Hypertonie

Hypertonie which is usually mild to moderate may occur in approximately 50% of patients following renal transplantation Und in most cardiac transplant patients.

Glomeruläre Kapillarthrombose

Bei Patienten, die mit Cyclosporin behandelt wurden, wurde eine glomeruläre Kapillar -Thrombose gefunden und kann zum Transplantatversagen durchgehen. Die pathologischen Veränderungen ähnelten denen, die beim hämolytisch-urämischen Syndrom beobachtet wurden, und umfassten die Thrombose des Nierenmikrovaskulaturs mit Thrombi-Thrombi-Verschluss glomerulärer Kapillaren und assistierter Arterioles-mikroangiopathischer hämolytischer Anämie-Thrombozytopenie und einer verminderten Nierenfunktion. Ähnliche Ergebnisse wurden beobachtet, wenn andere Immunsuppressiva nach der Transplantation eingesetzt wurden.

Hypomagnesiämie

Hypomagnesiämie has been reported in some but not all patients exhibiting convulsions while on cyclosporine therapy. Although magnesium-depletion studies in normal subjects suggest that hypomagnesemia is associated with neurologic disorder multiple factoRs including hypertension high dose Methylprednisolon hypocholesterolemia Und nephrotoxicity associated with high plasma concentrations of cyclosporine appear to be related to the neurological manifestations of cyclosporine toxicity.

Klinische Studien

In kontrollierten Studien wurden die Schweregrad und Inzidenz der unerwünschten Ereignisse, die bei 493 transplantierten Patienten beobachtet wurden, die mit Neoral behandelt wurden, mit denen vergleichbar, die bei 208 transplantierten Patienten beobachtet wurden, die in denselben Studien Sandimmun erhielten, als die Dosierung der beiden Arzneimittel die gleiche Cyclosporin -Blut -Konzentration erreichte.

Basierend auf der historischen Erfahrung mit Sandimmun traten die folgenden Reaktionen bei 3% oder mehr von 892 Patienten auf klinische Studien mit Nierenherz- und Lebertransplantationen auf.

Bei 705 mit Cyclosporin oralen Lösung (Sandimmun) in klinischen Studien behandelten Patienten mit einer Nierentransplantation befand sich der Grund für die Abnahme der Behandlung bei einer Infektion von 5,4% bei 0,9% mangelnder Wirksamkeit bei 1,4% iger akuter tubulärer Nekrose bei 1,0% Lymphoproliferation bei 0,3% bei 0,3% bei 0,3% bei 0,3% bei 0,3% bei 0,3%.

Die folgenden Reaktionen traten bei 2% oder weniger von mit Cyclosporin behandelten Patienten auf: Allergische Reaktionen Anämie-Anorexie-Verwirrung Konjunktivitis Ödemte Fieber Fingly Fingritis Gastritis Hörverlust Hiccups Hyperglycupen Migräne (neoral) Muskelschmerz Peptic Ulcer-Thrombocytopenien-Tinnitus.

Die folgenden Reaktionen traten selten auf: Angstschmerzen Verstopfung der Brustschmerzen Depression Haare brechen Hämaturie Gelenkschmerzen Lethargie Mund Wunden Myokardinfarkt Nachtschweiß Pankreatitis Pruritus Schluck Schwierigkeitsgrad der oberen GI Blutung visuelle Störung Schwäche Gewichtsverlust.

Patienten, die immunsuppressive Therapien wie Cyclosporin und Cyclosporin -haltige Regime erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für Infektionen (virale bakterielle Pilzparasitär). Es können sowohl generalisierte als auch lokalisierte Infektionen auftreten. Bisherige Infektionen können ebenfalls verschärft werden. Es wurden tödliche Ergebnisse gemeldet (siehe WARNUNGS ).

Nachmarkterfahrung Nierenleber und Herztransplantation

Hepatotoxizität

Fälle von Hepatotoxizität und Leberverletzung, einschließlich Cholestase -Gelbsucht Hepatitis und Leberversagen; Es wurden ernsthafte und/oder tödliche Ergebnisse gemeldet (siehe WARNUNGS Hepatotoxizität ).

Erhöhtes Infektionsrisiko

Fälle von JC-Virus-assoziiertem progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) manchmal tödlich; und Polyomvirus-assoziiert WARNUNGS Polyom -Virusinfektion ).

Kopfschmerzen Including Migräne

Es wurden Fälle von Migräne gemeldet. In einigen Fällen konnten die Patienten Cyclosporin nicht fortsetzen, aber die endgültige Entscheidung über den Absetzen der Behandlung sollte durch den behandelnden Arzt nach sorgfältiger Bewertung von Leistungen im Vergleich zu Risiken getroffen werden.

Schmerz der unteren Extremitäten

In Verbindung mit Cyclosporin wurden isolierte Fälle von Schmerzen der unteren Extremitäten berichtet. Schmerzen der unteren Extremitäten wurden auch als Teil des in Calcineurin-Inhibitor induzierten Schmerzsyndroms (CIPS) festgestellt, wie in der Literatur beschrieben.

Rheumatoide Arthritis

Die wichtigsten Nebenwirkungen, die mit der Verwendung von Cyclosporin bei rheumatoider Arthritis verbunden sind, sind Nierenfunktionsstörungen (siehe WARNUNGS ) Bluthochdruck (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ) Kopfschmerzen Magen -Darm -Störungen und Hirsutismus/Hypertrichose.

Bei rheumatoiden Arthritis wurde Patienten, die in klinischen Studien innerhalb der empfohlenen Dosisbereich behandelt wurden, aufgrund von Hypertonie und bei 7% der Patienten aufgrund eines erhöhten Kreatinins bei 5,3% der Patienten aufgrund von Hypertonie und bei 7% der Patienten behandelt. Diese Veränderungen sind normalerweise mit einer rechtzeitigen Dosisabnahme oder Abnahme des Arzneimittels reversibel. Die Häufigkeit und Schwere der Serumkreatininerhöhungen nimmt mit der Dosis und Dauer der Cyclosporin -Therapie zu. Diese Erhöhungen werden wahrscheinlich ohne Dosisreduktion oder -abbruch ausgeprägter.

Die folgenden unerwünschten Ereignisse traten in kontrollierten klinischen Studien auf:

Darüber hinaus wurden die folgenden unerwünschten Ereignisse in 1% bis gemeldet <3% of the rheumatoid Arthritis patients in the cyclosporine treatment group in controlled clinical trials.

Autonomisches Nervensystem: Trockener Mund erhöhte das Schwitzen

Körper als Ganzes: Allergie -Asthenie Heiße Flushes Malaise Überdosierung Verfahren Nr.* Tumor -Nr.* Gewichtsverringerung Gewichtserhöhung

Herz -Kreislauf: Abnormales Herz klingt kardiale Versagen Myokardinfarkt periphere Ischämie

Zentral und peripher nervös System: Hypoästhesie -Neuropathie Schwindel

Endokrin: Kropf

Magen -Darm: Verstopfung dysphagia enanthema eructation esophagitis gastric ulcer gastritis gastroenteritis gingival bleeding glossitis peptic ulcer salivary glUnd enlargement tongue disorder tooth disorder

Infektion: Abszess -Bakterieninfektion Cellulitis Folliculitis Pilzinfektion Herpes simplex Herpes Zoster Nieren Abszess Moniliasis Tonsillitis Virusinfektion

Hämatologisch: Anämie -Epistaxis Leukopenia Lymphadenopathie

Leber Und Biliary System: Bilirubinämie

Stoffwechsel und Ernährung: Diabetes Mellitus Hyperkaliämie Hyperurikämie Hypoglykämie

Muskuloskelettales System: Arthralgie Knochenbruch Bursentitis Gelenkverletzung Myalgie Steifheit Synovialzystenstörung Störung

Neoplasmen: Brustfibroadenose -Karzinom

Psychiatrisch: Angst Verwirrung verringerte Libido emotionale Labilität beeinträchtigte Konzentration erhöhte Libido -Nervosität Paroniria Somnolence

Reproduktiv (weiblich): Brustschmerz Uterusblutung

Atemweg System: Abnormale Brust klingt Bronchospasmus

Haut Und Appendages: Abnormale Pigmentierung Angioödem Dermatitis Trockenhaut Ekzeme Nagelstörung Pruritus Hautstörung Urtikaria

Besondere Sinne: Abnormale Sehkatarakt -Bindehautentzündung Taubheit Augenschmerz Geschmack Perversion Tinnitus vestibuläre Störung

Harnsystem: Abnormale Urin -Hämaturie erhöhte Brötchen -Miktion

Der beste Ort zum Feiern

*Nos = nicht sonst angegeben

Schuppenflechte

Die wichtigsten unerwünschten Reaktionen, die mit der Verwendung von Cyclosporin bei Patienten mit Psoriasis verbunden sind, sind Kopfschmerzhautpertonie-Hypertriglyceridämie-Hirsutismus/Hypertrichose Parästhesie oder Hyperästhesie-Influenza-ähnliche Symptome, die durchdomininale domininale domininale Diskussionsdominus-Disculoskuloskuloskulloskuloskuloskuloskulloskuloskulloskuloskulloskuloskuloskuloskuloskulos Tauchlysis.

Bei Psoriasis -Patienten, die in den US -kontrollierten klinischen Studien innerhalb der empfohlenen Dosisbereichs Cyclosporin -Therapie behandelt wurden, wurde bei 1,0% der Patienten aufgrund von Hypertonie und bei 5,4% der Patienten aufgrund eines erhöhten Kreatinins abgesetzt. In den meisten Fällen waren diese Veränderungen nach Dosisreduktion oder Abbruch von Cyclosporin reversibel.

Es wurde einen Tod im Zusammenhang mit der Verwendung von Cyclosporin bei Psoriasis gemeldet. Ein 27-jähriger Mann entwickelte eine Nierenverschlechterung und wurde auf Cyclosporin fortgesetzt. Er hatte ein fortschrittliches Nierenversagen, das zum Tod führte.

Frequenz Und severity of serum creatinine increases with dose Und duration of cyclosporine therapy. These elevations are likely to become more pronounced Und may result in irreverible renal damage without dose reduction or discontinuation.

Unerwünschte Ereignisse in 3% oder mehr Psoriasis -Patienten in kontrollierten klinischen Studien

Die folgenden Ereignisse traten in 1% bis weniger als 3% der mit Cyclosporin behandelten Psoriasis -Patienten auf:

Körper als Ganzes: Fieber flushes hot flushes

Herz -Kreislauf: Brustschmerzen

Zentral und peripher nervös System: Appetit erhöhte Schlaflosigkeit Schwindel Nervosität Schwindel

Magen -Darm: Bauchdehnung Verstopfung Gingivalblutung

Leber Und Biliary System: Hyperbilirubinämie

Neoplasmen: Haut Malignitäten [Plattenepithelkarzinome (NULL,9%) und Basalzellen (NULL,4%)]

Reticuloendothel: Blutungsblutung und Gerinnungsstörungen rote Blutkörperchenstörung

Atemweg: Infektionsvirus und andere Infektionen

Haut Und Appendages: Akne folliculitis keratosis pruritus rash dry skin

Harnsystem: Miktionshäufigkeit

Vision: abnormale Vision

Eine leichte Hypomagnesiämie und Hyperkaliämie können auftreten, sind jedoch asymptomatisch. Es kann zu Erhöhungen der Harnsäure treten und Gichtangriffe wurden selten berichtet. In Abwesenheit von hepatozellulären Schäden wurde eine kleinere und dosisbedingte Hyperbilirubinämie beobachtet. Die Cyclosporin -Therapie kann mit einer bescheidenen Zunahme von Serumtriglyceriden oder Cholesterin verbunden sein. In etwa 15% der Psoriasis -Patienten treten Erhöhungen von Triglyceriden (> 750 mg/dl) auf; Bei weniger als 3% der Psoriasis -Patienten werden Erhöhungen von Cholesterin (> 300 mg/dl) beobachtet. Im Allgemeinen sind diese Laboranomalien bei der Dosisreduktion oder Abnahme von Cyclosporin reversibel.

Nachmarkterfahrung Psoriasis

Es wurden Fälle von Transformation in erythrodermische Psoriasis oder verallgemeinerte pustuläre Psoriasis entweder nach Entzug oder zur Reduzierung von Cyclosporin bei Patienten mit chronischer Plaque -Psoriasis berichtet.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln für Neoral

Wirkung von Arzneimitteln und anderen Wirkstoffen auf Cyclosporin -Pharmakokinetik und/oder Sicherheit

Alle nachstehend genannten einzelnen Medikamente sind gut begründet, um mit Cyclosporin zu interagieren. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Verwendung von NSAIDs mit Cyclosporin insbesondere bei der Dehydratisierung eine Nierenfunktionsstörung potenzieren. Bei der Verwendung anderer Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die Nierenfunktion beeinträchtigen, sollte Vorsicht geboten werden (siehe WARNUNGS Nephrotoxizität ).

Medikamente, die die Nierenfunktionsstörung potentieren können

Während der gleichzeitigen Verwendung eines Arzneimittels, das eine additive oder synergistische Nierenbeeinträchtigung mit Cyclosporin -Nierenüberwachung der Nierenfunktion (insbesondere Serumkreatinin) aufweisen kann. Wenn eine signifikante Beeinträchtigung der Nierenfunktion auftritt, sollte die Dosierung des koadministereten Arzneimittels verringert oder eine alternative Behandlung berücksichtigt werden.

Cyclosporin wird durch CYP 3A-Isoenzyme insbesondere CYP3A4 ausgiebig metabolisiert und ist ein Substrat des Multidrug-Effluxtransporters P-Glykoprotein. Es ist bekannt, dass verschiedene Wirkstoffe Plasma oder Vollblutkonzentrationen von Cyclosporin in der Regel durch Hemmung oder Induktion von CYP3A4 oder P-Glykoproteintransporter oder beides erhöhen oder verringern. Verbindungen, die die Cyclosporin -Absorption wie Orlistat verringern, sollten vermieden werden. Eine angemessene Anpassung der neoralen Dosierung, um die gewünschten Cyclosporin -Konzentrationen zu erreichen, ist wesentlich, wenn Arzneimittel, die Cyclosporinkonzentrationen signifikant verändern, gleichzeitig angewendet werden (siehe Blutkonzentrationsüberwachung ).

Medikamente, die die Cyclosporinkonzentrationen erhöhen

HIV -Protease -Inhibitoren

Es ist bekannt, dass die HIV-Protease-Inhibitoren (z. B. Indinavir Nelfinavir Ritonavir und Saquinavir) das Cytochrom P-450 3a hemmen und daher möglicherweise die Konzentrationen von Cyclosporin erhöhen können. Es stehen jedoch keine formalen Untersuchungen der Interaktion zur Verfügung. Es sollte vorsichtig sein, wenn diese Medikamente gleichzeitig verabreicht werden.

Grapefruitsaft

Grapefruit- und Grapefruitsaft beeinflussen den Stoffwechsel, der die Blutkonzentration von Cyclosporin erhöht. Daher sollte vermieden werden.

Medikamente/Nahrungsergänzungsmittel, die die Cyclosporinkonzentrationen verringern

Bosentan

Coadministration of bosentan (250 to 1000 mg every 12 hours based on tolerability) and cyclosporine (300 mg every 12 hours for 2 days then dosing to achieve a Cmin of 200 to 250 ng/mL) for 7 days in healthy subjects resulted in decreases in the cyclosporine mean dose-normalized AUC Cmax and trough concentration of approximately 50% 30% and 60% respectively compared to when Cyclosporin wurde allein gegeben (siehe Wirkung von Cyclosporin auf die Pharmakokinetik und/oder die Sicherheit anderer Arzneimittel oder Wirkstoffe ). Coadministration of cyclosporine with bosentan should be avoided.

Bocepevir

Die gleichzeitige Verabreichung von Boceprevir (800 mg dreimal täglich für 7 Tage) und Cyclosporin (100 mg Einzeldosis) bei gesunden Probanden führte zu einem Anstieg des mittleren AUC und Cmax von Cyclosporin, der ungefähr 2,7-fach bzw. 2-fach im Vergleich zu Cyclosporin allein wurde.

Screeprevir

Die gleichzeitige Verabreichung von Telaprevir (750 mg alle 8 Stunden für 11 Tage) mit Cyclosporin (10 mg am 8. Tag) bei gesunden Probanden führte zu einer Erhöhung des mittleren Dosisnormalisierten AUC und Cmax von Cyclosporin ungefähr 4,5-fach und 1,3-fach im Vergleich zu dem Zeitpunkt, an dem Cyclosporin (100 mg einzelne Dosis) allein gegeben wurde.

St. Johns Würze

Es gab Berichte über eine schwerwiegende Arzneimittelwechselwirkung zwischen Cyclosporin und der Kräuter -Nahrungsergänzungsmittel St. Johns Würze. Es wurde berichtet, dass diese Wechselwirkung zu einer deutlichen Verringerung der Blutkonzentrationen von Cyclosporin führt, was zu den subtherapeutischen Spiegeln führt, die transplantierte Organe und Transplantatverluste ablehnen.

Rifabutin

Rifabutin is known to increase the metabolism of other drugs metabolized by the cytochrome P-450 system. The interaction between rifabutin Und cyclosporine has not been studied. Care should be exercised when these two drugs are administered concomitantly.

Wirkung von Cyclosporin auf die Pharmakokinetik und/oder die Sicherheit anderer Arzneimittel oder Wirkstoffe

Cyclosporin ist ein Inhibitor von CYP3A4 und von mehreren Arzneimittel-Efflux-Transportern (z. B. P-Glykoprotein) und kann die Plasmakonzentrationen von Komedikationen erhöhen, die Substrate von CYP3A4-P-Glykoprotein oder organischen Anionentransporterproteinen sind.

Cyclosporin kann die Clearance von Digoxin-Colchicin-Prednisolon-HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statinen) und Aliskire Bosentan Dabigatran Repaglinid NSAIDS Sirolimus Etoposid und andere Medikamente verringern.

Weitere Informationen und spezifische Empfehlungen finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen des anderen Arzneimittels. Die Entscheidung über die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin mit anderen Medikamenten oder Wirkstoffen sollte vom Gesundheitsdienstleister nach sorgfältiger Bewertung von Leistungen und Risiken getroffen werden.

Digoxin

Eine schwere Digitalis -Toxizität wurde innerhalb von Tagen nach dem Start von Cyclosporin bei mehreren Patienten beobachtet, die Digoxin einnahmen. Wenn Digoxin gleichzeitig mit Cyclosporin -Serum -Digoxinkonzentrationen verwendet wird, sollte die Digoxin -Konzentrationen überwacht werden.

Colchicine

Es gibt Berichte über das Potenzial von Cyclosporin zur Verbesserung der toxischen Wirkungen von Colchicin wie Myopathie und Neuropathie, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin und Colchicin führt zu signifikanten Zunahme der Colchicin -Plasmakonzentrationen. Wenn Colchicin gleichzeitig mit Cyclosporin verwendet wird, wird eine Verringerung der Dosierung von Colchicin empfohlen.

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine)

Literatur- und Postmarkting -Fälle von Myotoxizität, einschließlich Muskelschmerzen und Schwäche Myositis und Rhabdomyolyse, wurden mit einer gleichzeitigen Verabreichung von Cyclosporin mit Lovastatin Simvastatin Atorvastatin Pravastatin und selten fluvastatin berichtet. Bei gleichzeitig verabreichtem Cyclosporin sollte die Dosierung dieser Statine gemäß den Beschriftungsempfehlungen reduziert werden. Die Statin -Therapie muss bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Myopathie oder bei Patienten mit Risikofaktoren, die für schwere Nierenverletzungen prädisponieren, vorübergehend zurückgehalten oder unter Anzeichen von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, prädisponiert werden.

Repaglinid

Cyclosporin kann die Plasmakonzentrationen von Repaglinid erhöhen und dadurch das Hypoglykämie -Risiko erhöhen. In 12 healthy male subjects who received two doses of 100 mg cyclosporine capsule orally 12 hours apart with a single dose of 0.25 mg repaglinide tablet (one-half of a 0.5 mg tablet) orally 13 hours after the cyclosporine initial dose the repaglinide mean Cmax and AUC were increased 1.8-fold (range: 0.6 to 3.7-fold) and 2.4-fold (range 1.2 to 5.3-fold) jeweils. Eine genaue Überwachung des Blutzuckerspiegels ist für einen Patienten, der Cyclosporin einnimmt, und repaglinid gleichzeitig.

Ambrisentan

Die gleichzeitige Verabreichung von Ambrisentan (5 mg täglich) und Cyclosporin (100 bis 150 mg zweimal täglich dosierten sie dann 8 Tage lang bei gesunden Probanden Cmin-150 bis 200 ng/ml) bei gesunden Probanden zu einem durchschnittlichen Anstieg von Ambrisentan AUC und CMAX von ungefähr 2-fach im Vergleich zu Ambrisentan. Wenn Ambrisentan mit Cyclosporin zusammenfasst

Anthracyclin -Antibiotika

Hohe Dosen von Cyclosporin (z. B. bei der Beginn der intravenösen Dosis von 16 mg/kg/Tag) können die Exposition gegenüber Anthracyclin -Antibiotika (z. B. Doxorubicin Mitoxantron Daunorubicin) bei Krebspatienten erhöhen.

Aliskiren

Cyclosporin verändert die Pharmakokinetik von Aliskiren, ein Substrat von P-Glykoprotein und CYP3A4. Bei 14 gesunden Probanden, die gleichzeitig einzelne Dosen von Cyclosporin (200 mg) und reduzierte Dosis Aliskiren (75 mg) erhielten, wurde der mittlere Cmax von Aliskiren um ungefähr 2,5-fach erhöht (90% CI: 1,96 bis 3,17) und die Durchschnitts-AUC mit etwa 4,3-fach (90% CI: 3,52 bis 5,21). Die gleichzeitige Verabreichung von Aliskiren mit Cyclosporin verlängerte die mediane Aliskiren-Eliminations-Halbwertszeit (26 Stunden gegenüber 43 bis 45 Stunden) und die Tmax (NULL,5 Stunden gegenüber 1,5 bis 2,0 Stunden). Die mittleren AUC und Cmax von Cyclosporin waren mit den gemeldeten Literaturwerten vergleichbar. Die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin und Aliskiren bei diesen Probanden führte ebenfalls zu einer Zunahme der Anzahl und/oder der Intensität von unerwünschten Ereignissen hauptsächlich Kopfschmerzen mit heißem Flush Übelkeit und Somnolence. Die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin mit Aliskiren wird nicht empfohlen.

Bosentan

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan und Cyclosporin zu zeitabhängigen mittleren Erhöhungen der dosisnormalisierten Bosentan-Trog-Konzentrationen (d. H. Ungefähr das 21-fache am Tag 1 und 2-fache am Tag 8 (stationärer Zustand) im Vergleich zu dem Zeitpunkt, an dem Boentan am Tag 1 allein als einzelne Dosis an Tag 1 (siehe 1) (siehe 1) (siehe 1) (siehe 1) (siehe 1) (siehe 1) (siehe 1) (siehe 1) (siehe 1) (siehe 1) (siehe 1) (siehe 1) (siehe Tag 1) (siehe 1) (siehe 1) (siehe 1) (siehe Tag 1) (siehe Tag 1 (siehe 1) (siehe 1) (siehe Tag 1 (siehe 1) (siehe 1) (siehe Tag 1 (siehe 1) (siehe 1) (siehe 1) (siehe 1) (1 Wirkung von Arzneimitteln und anderen Wirkstoffen auf Cyclosporin -Pharmakokinetik und/oder Sicherheit ). Coadministration of cyclosporine with bosentan should be avoided.

Dabigatran

Die Wirkung von Cyclosporin auf die Dabigatrankonzentrationen wurde nicht offiziell untersucht. Eine gleichzeitige Verabreichung von Dabigatran und Cyclosporin kann zu erhöhten Plasma-Dabigatran-Konzentrationen aufgrund der p-gp-inhibitorischen Aktivität von Cyclosporin führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin mit Dabigatran sollte vermieden werden.

Kalium-sparende Diuretika

Cyclosporin sollte nicht mit Kalium-sparenden Diuretika verwendet werden, da eine Hyperkaliämie auftreten kann. Es ist auch Vorsicht erforderlich, wenn Cyclosporin mit Kaliumsparungsmedikamenten (z. B. Angiotensin-Umwandlung von Enzym-Inhibitoren Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten) Kalium-haltige Medikamente sowie bei Patienten mit einer Kalium-reichen Diät zusammengeführt wird. Die Kontrolle des Kaliumspiegels in diesen Situationen ist ratsam.

Nichtsteroidale entzündungshemmende Wirkstoffwechselwirkungen (NSAID)

Klinischer Status und Serumkreatinin sollten genau überwacht werden, wenn Cyclosporin bei NSAIDs bei rheumatoiden Arthritis -Patienten verwendet wird (siehe WARNUNGS ).

Pharmacodynamic interactions have been reported to occur between cyclosporine and both naproxen and sulindac in that concomitant use is associated with additive decreases in renal function as determined by 99mTc-diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) and (p-aminohippuric acid) PAH clearances. Obwohl die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac keine Blutkonzentrationen von Cyclosporin beeinflusst, wurde es mit einer ungefähren Verdoppelung der Diclofenac -Blutkonzentrationen und gelegentlichen Berichten über reversible Abnahmen der Nierenfunktion in Verbindung gebracht. Folglich sollte die Dosis von Diclofenac am unteren Ende des therapeutischen Bereichs liegen.

Methotrexat -Wechselwirkung

Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass, wenn Methotrexat und Cyclosporin an rheumatoide Arthritis-Patienten (n = 20) Methotrexatkonzentrationen (AUCs) zusammengefasst wurden, um ungefähr 30% erhöht und die Konzentrationen (AUCs) seines Metaboliten 7-Hydroxy-Methotrexat um ungefähr 80% verringert wurden. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt. Cyclosporinkonzentrationen scheinen nicht verändert worden zu sein (n = 6).

Sirolimus

Erhöhungen im Serumkreatinin wurden in Studien unter Verwendung von Sirolimus in Kombination mit Cyclosporin in voller Dosis beobachtet. Dieser Effekt ist häufig mit Cyclosporin -Dosisreduktion reversibel. Die gleichzeitige gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin erhöht signifikant erhöht die Blutspiegel von Sirolimus. Um die Sirolimus -Konzentrationen zu minimieren, wird empfohlen, Sirolimus 4 Stunden nach der Verabreichung von Cyclosporin verabreicht zu werden.

Nifedipin

Eine häufige Gingivalhyperplasie, wenn Nifedipin gleichzeitig mit Cyclosporin verabreicht wird. Die gleichzeitige Verwendung von Nifedipin sollte bei Patienten vermieden werden, bei denen sich eine Gingivalhyperplasie als Nebenwirkung von Cyclosporin entwickelt.

Methylprednisolon

Krämpfe when high dose Methylprednisolon is given concurrently with cyclosporine have been reported.

Andere immunsuppressive Medikamente und Wirkstoffe

Schuppenflechte patients receiving other immunosuppressive agents or radiation therapy (including PUVA Und UVB) should not receive concurrent cyclosporine because of the possibility of excessive immunosuppression.

Wechselwirkungen, die zu einer Verringerung anderer Arzneimittelspiegel führen

Cyclosporin hemmt die enterohepatische Zirkulation von Mycophenolsäure (MPA). Eine gleichzeitige Verabreichung von Cyclosporin und Mycophenolat -Mofetil oder Mycophenolat -Natrium bei Transplantatpatienten kann die mittlere Exposition von MPA im Vergleich zu anderen Immunsuppressiva um 20 bis 50% verringern, die die Wirksamkeit von Mycophenolat -Mofetil oder Mycophenolat -Natrium verringern könnten. Überwachen Sie die Patienten auf Veränderungen der Wirksamkeit von Mycophenolat-Mofetil oder Mycophenolat-Natrium, wenn sie mit Cyclosporin gemeinsam verabreicht werden.

Auswirkung von Cyclosporin auf die Wirksamkeit von lebenden Impfstoffen

Während der Behandlung mit Cyclosporin -Impfung kann weniger wirksam sein. Die Verwendung von lebenden Impfstoffen sollte vermieden werden.

Weitere Informationen zu Cyclosporin-Arzneimittelwechselwirkungen wenden Sie sich bitte an die Abteilung für medizinische Angelegenheiten von Novartis unter 1-888-Now-Nova (1-888-669-6682).

Warnungen für Neoral

(Siehe auch WARNUNG BOXED )

Alle Patienten

Cyclosporin Der Wirkstoff von Neoral kann Nephrotoxizität und Hepatotoxizität verursachen. Das Risiko nimmt mit zunehmenden Cyclosporin -Dosen zu. Nierenfunktionsstörungen einschließlich struktureller Nierenschäden sind eine mögliche Folge von Neoral, und daher muss die Nierenfunktion während der Therapie überwacht werden. Es sollte vorsichtig bei der Verwendung von Cyclosporin mit Nephrotoxenmedikamenten getroffen werden (sehen VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Patienten, die Neoral erhalten Spezielle Überwachung unter Dosierung und Verwaltung ). Elderly patients should be monitored with particular care since decreases in renal function also occur with age. If patients are not properly monitored Und doses are not properly adjusted cyclosporine therapy can be associated with the occurrence of structural kidney damage Und peristent renal dysfunction.

Eine Erhöhung des Serumkreatinins und des Brötchens kann während der neoralen Therapie auftreten und eine Verringerung der glomerulären Filtrationsrate widerspiegeln. Eine beeinträchtigte Nierenfunktion erfordert jederzeit eine enge Überwachung und es kann eine häufige Dosierungsanpassung angezeigt werden. Die Häufigkeit und Schwere der Serumkreatininerhöhungen nimmt mit der Dosis und Dauer der Cyclosporin -Therapie zu. Diese Erhöhungen werden wahrscheinlich ohne Dosisreduktion oder -abbruch ausgeprägter.

Da Neoral der Sandimmunumwandlung von Neoral zu Sandimmun unter Verwendung eines Verhältnisses von 1: 1 (mg/kg/Tag) nicht bioäquivalent ist, kann dies zu niedrigeren Cyclosporin -Blutkonzentrationen führen. Die Umwandlung von Neoral zu Sandimmun sollte mit einer erhöhten Überwachung durchgeführt werden, um das Potenzial der Unterdosierung zu vermeiden.

Niere Leber And Herz Transplant

Nephrotoxizität

Cyclosporin Der Wirkstoff von Neoral kann bei Verwendung in hohen Dosen Nephrotoxizität und Hepatotoxizität verursachen. Es ist nicht ungewöhnlich, dass Serumkreatinin- und Brötchenspiegel während der Cyclosporin -Therapie erhöht werden. Diese Erhöhungen der Nierentransplantationspatienten weisen nicht unbedingt die Abstoßung an und jeder Patient muss vollständig bewertet werden, bevor die Dosierungsanpassung ausgelöst wird.

Basierend auf der historischen Sandimmunerfahrung mit oraler Lösung wurde in 25% der Fälle von Nierentransplantation 38% der Fälle von Herztransplantationen und 37% der Fälle von Lebertransplantationen festgestellt. Eine milde Nephrotoxizität wurde im Allgemeinen 2 bis 3 Monate nach der Nierentransplantation festgestellt und bestand aus einer Verhaftung im Fall der voroperativen Erhöhungen von Brötchen und Kreatinin in einem Bereich von 35 bis 45 mg/dl bzw. 2,0 bis 2,5 mg/dl. Diese Erhöhungen reagierten häufig auf die Reduzierung der Cyclosporin -Dosierung.

Eine offenere Nephrotoxizität wurde nach der Transplantation frühzeitig beobachtet und durch ein schnell steigendes Brötchen und Kreatinin gekennzeichnet. Da diese Ereignisse den Episoden der Nierenabstoßung ähnlich sind, müssen darauf geachtet werden, dass sie zwischen ihnen unterschieden werden. Diese Form der Nephrotoxizität reagiert normalerweise auf Cyclosporin -Dosierungsreduktion.

Obwohl spezifische diagnostische Kriterien, die die Abstoßung der Nierentransplantat von Arzneimitteltoxizität zuverlässig unterscheiden, wurden nicht festgestellt, dass eine Reihe von Parametern signifikant mit dem einen oder anderen in Verbindung gebracht wurden. Es ist jedoch zu beachten, dass bis zu 20% der Patienten eine gleichzeitige Nephrotoxizität und Abstoßung haben können.

Eine Form einer Cyclosporin-assoziierten Nephropathie ist durch serielle Verschlechterung der Nierenfunktion und morphologische Veränderungen in den Nieren gekennzeichnet. Von 5% bis 15% der Transplantationsempfänger, die Cyclosporin erhalten haben, werden trotz einer Verringerung oder Abnahme der Cyclosporin -Therapie keine Verringerung des steigenden Serumkreatinins aufweisen. Nierenbiopsien dieser Patienten zeigen eine oder mehrere der folgenden Veränderungen: Röhrenvakuolisation Röhrenförmige Mikroverkehrungen peritubuläre Kapillarstau -Arteriolopathie und eine gestreifte Form der interstitiellen Fibrose mit tubulärer Atrophie. Obwohl keine dieser morphologischen Veränderungen völlig spezifisch ist, erfordert eine Diagnose einer Cyclosporin-assoziierten strukturellen Nephrotoxizität Hinweise auf diese Befunde.

Bei der Betrachtung der Entwicklung einer Cyclosporin-assoziierten Nephropathie ist es bemerkenswert, dass mehrere Autoren einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten von interstitieller Fibrose und höheren kumulativen Dosen oder anhaltend hohen zirkulierenden Muldenkonzentrationen von Cyclosporin berichtet haben. Dies gilt insbesondere in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation, in denen die Dosierung tendenziell am höchsten ist und bei Nierenempfängern das Organ am anfälligsten für die toxischen Wirkungen von Cyclosporin zu sein. Unter anderem beiträger Faktoren zur Entwicklung von interstitieller Fibrose bei diesen Patienten sind längere Perfusionszeit warme Ischämiezeit sowie Episoden der akuten Toxizität sowie der akuten und chronischen Abstoßung. Die Reversibilität der interstitiellen Fibrose und ihre Korrelation zur Nierenfunktion wurden noch nicht bestimmt. Die Umkehrbarkeit der Arteriolopathie wurde nach dem Stoppen von Cyclosporin oder der Senkung der Dosierung berichtet.

Eine beeinträchtigte Nierenfunktion erfordert jederzeit eine enge Überwachung und es kann eine häufige Dosierungsanpassung angezeigt werden.

Im Falle einer schweren und unablässigen Abstoßung bei der Rettungstherapie mit Pulssteroiden und monoklonalen Antikörpern kann es die Abstoßungsepisode nicht umkehren, um auf eine alternative immunsuppressive Therapie umzusteigen, anstatt die neorale Dosis auf übermäßige Blutkonzentrationen zu erhöhen.

Aufgrund des Potenzials für additive oder synergistische Beeinträchtigungen der Nierenfunktion sollte Vorsicht geboten werden, wenn sie mit anderen Medikamenten abgebaut werden, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Thrombotische Mikroangiopathie

Gelegentlich haben Patienten ein Syndrom der Thrombozytopenie und eine mikroangiopathische hämolytische Anämie entwickelt, die zu einem Transplantatversagen führen kann. Die Vaskulopathie kann in Abwesenheit von Abstoßung auftreten und wird von dem begeisterten Thrombozytenkonsum innerhalb des Transplantats begleitet, wie durch Indium 111 markierte Thrombozytenstudien gezeigt. Weder die Pathogenese noch die Behandlung dieses Syndroms sind klar. Obwohl eine Auflösung nach Reduktion oder Abnahme von Cyclosporin und 1) Verabreichung von Streptokinase und Heparin oder 2) Plasmapherese aufgetreten ist, scheint dies vom frühen Nachweis mit Indium 111 -markierten Thrombozyten -Scans abhängig zu sein (siehe Nebenwirkungen ).

Hyperkaliämie

Gelegentlich wurden bei einzelnen Patienten eine signifikante Hyperkaliämie (manchmal mit hyperchlorämischer metabolischer Azidose) und Hyperurikämie beobachtet.

Hepatotoxizität

Fälle von Hepatotoxizität und Leberverletzung einschließlich Cholestase Gelbsucht Hepatitis und Leberversagen wurden bei Patienten mit Cyclosporin berichtet. Die meisten Berichte umfassten Patienten mit signifikanten gemeinsamen Erkrankungen und anderen verwirrenden Faktoren, einschließlich infektiöser Komplikationen und Komödien mit hepatotoxischem Potenzial. In einigen Fällen wurden hauptsächlich bei Transplantationspatienten tödliche Ergebnisse berichtet (siehe Nebenwirkungen Nachmarkterfahrung Niere Leber Und Herz Transplantation ).

Hepatotoxizität usually manifested by elevations in hepatic enzymes Und bilirubin was reported in patients treated with cyclosporine in clinical trials: 4% in renal transplantation 7% in cardiac transplantation Und 4% in liver transplantation. This was usually noted during the fiRst month of therapy when high doses of cyclosporine were used. The chemistry elevations usually decreased with a reduction in dosage.

Malignitäten

Wie bei Patienten, die andere Immunsuppressiva erhalten, haben Patienten, die Cyclosporin erhalten, ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen und anderen malignen Erkrankungen, insbesondere die der Haut. Patienten, die Cyclosporin einnehmen, sollten gewarnt werden, um überschüssige ultraviolette Lichtbelichtung zu vermeiden. Das erhöhte Risiko erscheint eher mit der Intensität und Dauer der Immunsuppression als mit der Verwendung bestimmter Wirkstoffe. Aufgrund der Gefahr einer Überprüfung des Immunsystems, das zu einem erhöhten Risiko für Infektionen oder Malignität führt, sollte ein Behandlungsschema, das mehrere Immunsuppressiva enthält, mit Vorsicht verwendet werden. Einige Malignitäten können tödlich sein. Transplantationspatienten, die Cyclosporin erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen mit tödlichem Ergebnis.

Schwerwiegende Infektionen

Patienten, die Immunsuppressiva einschließlich Neorales erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung bakterieller viraler Pilz- und Protozoalinfektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen. Diese Infektionen können zu schwerwiegenden Ergebnissen führen (siehe WARNUNG BOXED Und Nebenwirkungen ).

Polyom -Virusinfektions

Patienten, die Immunsuppressiva einschließlich Neorales erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen, einschließlich Polyom -Virusinfektionen. Polyomvirusinfektionen bei Transplantationspatienten können schwerwiegende und manchmal tödliche Ergebnisse haben. Dazu gehören Fälle der JC-Virus-assoziierten progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) und Polyom-Virus-assoziiertes Nephropathie (PVAN), insbesondere aufgrund der BK-Virus-Infektion, die bei Patienten beobachtet wurden, die Cyclosporin erhalten. PVAN ist mit schwerwiegenden Ergebnissen verbunden, einschließlich einer sich verschlechternden Nierenfunktion und Nierentransplantatverlust (siehe Nebenwirkungen Nachmarkterfahrung Niere Leber Und Herz Transplantation ). Patient monitoring may help detect patients at risk für PVAN.

Bei Patienten, die mit Neoral behandelt wurden, wurden Fälle von PML berichtet. PML, das manchmal tödlich ist, präsentiert häufig mit Hemiparese -Apathie -Verwirrung kognitive Mängel und Ataxie. Zu den Risikofaktoren für PML gehören die Behandlung mit Immunsuppressiva und Beeinträchtigung der Immunfunktion. Bei immunsupprimierten Patienten sollten Ärzte PML in der Differentialdiagnose bei Patienten berücksichtigen, die über neurologische Symptome berichten und die Konsultation eines Neurologen klinisch angegeben ist.

Es ist zu berücksichtigen, dass die Gesamtmunsuppression bei Transplantationspatienten, die PML oder PVAN entwickeln, verringern. Eine verringerte Immunsuppression kann jedoch das Transplantat gefährden.

Neurotoxizität

Es gab Berichte über Krämpfe bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die Cyclosporin erhielten, insbesondere in Kombination mit hoher Dosis -Methylprednisolon.

Die Enzephalopathie einschließlich des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRE) wurde sowohl in Nachmarktberichten als auch in der Literatur beschrieben. Manifestationen umfassen beeinträchtigte Bewusstseinskrämpfe visuelle Störungen (einschließlich Blindheit) Verlust von motorischen Funktionsbewegungsstörungen und psychiatrischen Störungen. In vielen Fällen wurden Veränderungen in der weißen Substanz unter Verwendung von Bildgebungstechniken und pathologischen Proben erkannt. Prädisponierende Faktoren wie Hypertonie-Hypomagnesiämie-Hypocholesterinämie Hochdosierte Kortikosteroide hohe Cyclosporin-Blutkonzentrationen und Transplantat-gegen-gegen-Host-Erkrankungen wurden in vielen, aber nicht allen berichteten Fällen festgestellt. Die Veränderungen in den meisten Fällen waren nach Absetzen von Cyclosporin reversibel und in einigen Fällen wurden nach Verringerung der Dosis eine Verbesserung festgestellt. Es scheint, dass Patienten, die Lebertransplantation erhalten, anfälliger für Enzephalopathie sind als diejenigen, die Nierentransplantation erhalten. Eine weitere seltene Manifestation der Cyclosporin -induzierten Neurotoxizität, die bei Transplantationspatienten häufiger auftritt als bei anderen Indikationen, ist ein optischer Scheibenödem, einschließlich Papilloödem mit einer möglichen Sehbehinderung, die sekundär zur gutartigen intrakraniellen Hypertonie sekundär ist.

Es sollte vorsichtig bei der Verwendung von Cyclosporin mit Nephrotoxenmedikamenten getroffen werden (sehen VORSICHTSMASSNAHMEN ).

Rheumatoide Arthritis

Cyclosporin -Nephropathie wurde nach der durchschnittlichen Behandlungsdauer von 19 Monaten bei Nierenbiopsien von 6 von 60 (10%) rheumatoider Arthritis nachgewiesen. Nur ein Patient dieser 6 Patienten wurde mit einer Dosis ≤ 4 mg/kg/Tag behandelt. Serumkreatinin verbesserte sich bei allen bis auf einen Patienten nach Absetzen von Cyclosporin. Der maximale Kreatininanstieg scheint ein Faktor für die Vorhersage von Cyclosporin -Nephropathie zu sein.

Es gibt ein Potenzial, wie bei anderen immunsuppressiven Wirkstoffen für ein Anstieg des Auftretens von malignen Lymphomen mit Cyclosporin. Es ist nicht klar, ob das Risiko mit Cyclosporin größer ist als das bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder bei rheumatoiden Arthritis -Patienten, die für diese Indikation zytotoxische Behandlung sind. Es wurden fünf Fälle von Lymphomen nachgewiesen: vier in einer Umfrage unter ungefähr 2300 Patienten, die mit Cyclosporin wegen rheumatoider Arthritis behandelt wurden, und ein weiterer Fall von Lymphom wurde in einer klinischen Studie berichtet. Obwohl in dieser Umfrage auch andere Tumoren (12 Hautkrebserkrankungen 24 feste Tumoren verschiedener Typen und 1 multiple Myelom) in dieser Umfrage berichtet wurden, stützten epidemiologische Analysen keine andere Beziehung zu Cyclosporin als bei malignen Lymphomen.

Die Patienten sollten vor und während der neoralen Behandlung zur Entwicklung von Malignitäten gründlich bewertet werden. Darüber hinaus kann die Verwendung einer neoralen Therapie mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen eine übermäßige Immunsuppression induzieren, von der bekannt ist, dass sie das Risiko einer Malignität erhöht.

Schuppenflechte

(Siehe auch WARNUNG BOXED für Schuppenflechte )

Da Cyclosporin ein starkes immunsuppressives Wirkstoff mit einer Reihe potenziell schwerwiegender Nebenwirkungen ist, sollten die Risiken und Vorteile der Verwendung von Neoral vor der Behandlung von Patienten mit Psoriasis berücksichtigt werden. Cyclosporin Der Wirkstoff in Neoral kann Nephrotoxizität und Bluthochdruck verursachen (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN ) und das Risiko steigt mit zunehmender Dosis und Therapiedauer. Patienten, die ein erhöhtes Risiko haben, z.

Nieren dysfunction is a potential consequence of Neoral therefüre renal function must be monitored during therapy.

Patienten, die Neoral erhalten Spezielle Überwachung unter Dosierung und Verwaltung ). Elderly patients should be monitored with particular care since decreases in renal function also occur with age. If patients are not properly monitored Und doses are not properly adjusted cyclosporine therapy can cause structural kidney damage Und peristent renal dysfunction.

Eine Erhöhung des Serumkreatinins und des Brötchens kann während der neoralen Therapie auftreten und spiegelt eine Verringerung der glomerulären Filtrationsrate wider.

Niere biopsies from 86 psoriasis patients treated für a mean duration of 23 months with 1.2 to 7.6 mg/kg/day of cyclosporine showed evidence of cyclosporine nephropathy in 18/86 (21%) of the patients. The pathology consisted of renal tubular atrophy Und intertitial fibrosis. On repeat biopsy of 13 of these patients maintained on various dosages of cyclosporine für a mean of 2 additional yeaRs the number with cyclosporine induced nephropathy rose to 26/86 (30%). The majority of patients (19/26) were on a dose of ≥ 5.0 mg/kg/day (the highest recommended dose is 4 mg/kg/day). The patients were also on cyclosporine für greater than 15 months (18/26) Und/or had a clinically significant increase in serum creatinine für greater than 1 month (21/26). Creatinine levels returned to normal range in 7 of 11 patients in whom cyclosporine therapy was discontinued.

Es besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Haut- und lymphoproliferativen Malignitäten bei Cyclosporin-behandelten Psoriasis-Patienten. Das relative Risiko von Malignitäten ist vergleichbar mit dem bei Patienten mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen beobachteten Psoriasis -Patienten.

Tumoren wurden bei 32 (NULL,2%) von 1439 Psoriasis -Patienten berichtet, die weltweit mit Cyclosporin aus klinischen Studien behandelt wurden. Bei 7 Patienten in Cyclosporin -Nachmarkterfahrung wurden zusätzliche Tumoren berichtet. Haut Malignitäten wurden bei 16 (NULL,1%) dieser Patienten berichtet; Alle bis auf 2 von ihnen hatten zuvor eine Puva -Therapie erhalten. Methotrexat wurde von 7 Patienten empfangen. UVB und Kohle -Teer wurden von 2 bzw. 3 Patienten verwendet. Sieben Patienten hatten entweder eine Vorgeschichte von früheren Hautkrebs oder eine potenziell prädisponierende Läsion war vor der Exposition von Cyclosporin vorhanden. Von den 16 Patienten mit Hautkrebs hatten 11 Patienten 18 Plattenepithelkarzinome und 7 Patienten 10 Basalzellkarzinome.

Es gab zwei lymphoproliferative maligne Erkrankungen; Ein Fall von Nicht-Hodgkin-Lymphom, das erforderlich war Chemotherapie Und one case of mycosis fungoides which regressed spontaneously upon discontinuation of cyclosporine. There were four cases of benign lymphocytic infiltration: 3 regressed spontaneously upon discontinuation of cyclosporine while the fourth regressed despite continuation of the drug. The remainder of the malignancies 13 cases (0.9%) involved various organs.

Patienten sollten nicht gleichzeitig mit Cyclosporin und PUVA oder UVB eine andere Strahlentherapie oder andere immunsuppressive Wirkstoffe behandelt werden (sehen Kontraindikationen ). Patients should also be warned to protect themselves appropriately when in the sun Und to avoid excessive sun exposure. Patients should be thoroughly evaluated befüre Und during treatment für the presence of malignancies remembering that malignant lesions may be hidden by psoriatic plaques. Haut lesions not typical of psoriasis should be biopsied befüre starting treatment. Patients should be treated with Neoral only after complete resolution of suspicious lesions Und only if there are no other treatment options (sehen Spezielle Überwachung für Schuppenflechte Patients ).

Spezielle Hilfsstoffe

Alkohol (Ethanol)

Der Alkoholgehalt (siehe BESCHREIBUNG ) von Neoral sollte berücksichtigt werden, wenn Patienten, bei denen Alkoholkonsum vermieden oder minimiert werden sollte, z. Schwangere oder stillende Frauen bei Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie bei alkoholischen Patienten oder pädiatrischen Patienten. Für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg würde die maximale tägliche orale Dosis etwa 1 Gramm Alkohol liefern (siehe BESCHREIBUNG für alcohol content of each fürmulation).

Vorsichtsmaßnahmen für Neoral

Allgemein

Hypertonie

Cyclosporin ist der Wirkstoff von Neoral. Hypertonie ist eine häufige Nebenwirkung der Cyclosporin -Therapie, die anhalten kann (siehe Nebenwirkungen Und Dosierung und Verwaltung für monitoring recommendations). Mild or moderate hypertension is encountered more frequently than severe hypertension Und the incidence decreases over time. In recipients of kidney liver Und heart allografts treated with cyclosporine antihypertensive therapy may be required (sehen Spezielle Überwachung of Rheumatoide Arthritis Und Schuppenflechte Patients ). However since cyclosporine may cause hyperkalemia potassium -sparing diuretics should not be used. While calcium antagonists can be effective agents in treating cyclosporine-associated hypertension they can interfere with cyclosporine metabolism (sehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Impfung

Während der Behandlung mit Cyclosporin -Impfung kann weniger wirksam sein; und die Verwendung von lebenden gedämpften Impfstoffen sollte vermieden werden.

wo in kolumbien besuchen

Spezielle Überwachung Of Rheumatoide Arthritis Patients

Vor der Initiierung der Behandlung sollten eine sorgfältige körperliche Untersuchung einschließlich Blutdruckmessungen (mindestens zwei Gelegenheiten) und zwei Kreatininspiegel zur Schätzung der Grundlinie durchgeführt werden. Blutdruck und Serumkreatinin sollten alle 2 Wochen in den ersten 3 Monaten und dann monatlich bewertet werden, wenn der Patient stabil ist. Es ist ratsam, Serumkreatinin und Blutdruck immer nach einer Erhöhung der Dosis nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente (NSAIDs) und nach Beginn einer neuen NSAID-Therapie während der neoralen Behandlung zu überwachen. Wenn mit Methotrexat -CBC und Leberfunktionstests monatlich überwacht werden (siehe auch Leberfunktionstests VORSICHTSMASSNAHMEN Allgemein Hypertonie ).

Bei Patienten, die Cyclosporin erhalten, sollte die Neordosis um 25% bis 50% verringert werden, wenn Bluthochdruck auftritt. Wenn die Bluthochdruck bestehen bleibt, sollte die Dosis von Neoral weiter reduziert werden oder der Blutdruck mit blutdrucksenkenden Wirkstoffen kontrolliert werden. In den meisten Fällen ist der Blutdruck wieder auf die Basis zurückgekehrt, als Cyclosporin abgesetzt wurde.

In placebokontrollierten Studien mit rheumatoider Arthritis Patienten systolische Hypertonie (definiert als Auftreten von zwei systolischen Blutdrucklesungen> 140 mmHg) und diastolischer Hypertonie (definiert als zwei diastolische Blutdruck-Messungen> 90 mmHg) traten bei 33% und 19% der Patienten, die mit Cyclosporin behandelt wurden. Die entsprechenden Placebo -Raten betrugen 22% und 8%.

Spezielle Überwachung For Schuppenflechte Patients

Vor der Initiierung der Behandlung sollte eine sorgfältige Dermatologische und körperliche Untersuchung einschließlich Blutdruckmessungen (mindestens zwei Gelegenheiten) durchgeführt werden. Da Neoral ein immunsuppressives Wirkstoff ist, sollte Patienten auf ihre erste körperliche Untersuchung und das Vorhandensein von Tumoren und während der gesamten Behandlung mit Neoral auf Occult -Infektionen bewertet werden. Hautläsionen, die nicht für Psoriasis typisch sind, sollten vor dem Start von Neoral biopiert werden. Patienten mit bösartigen oder prämalignen Hautveränderungen sollten nur nach einer angemessenen Behandlung solcher Läsionen mit Neoral behandelt werden und wenn keine andere Behandlungsoption besteht.

Grundlinienlabors sollten Serumkreatinin (in zwei Gelegenheiten) Bun CBC -Serum -Magnesium -Kalium -Harnsäure umfassen und Lipide .

Das Risiko einer Cyclosporin -Nephropathie wird reduziert, wenn die Startdosis niedrig ist (NULL,5 mg/kg/Tag). Die maximale Dosis überschreitet nicht 4,0 mg/kg/Tag, die Serumkreatinin regelmäßig überwacht wird, während Cyclosporin verabreicht wird, und die Dosis von Neoral wird abnimmt, wenn der Anstieg in der Kreinin -Stufe in Höhe von 25% oder gleicher Zeit über den auf dem Weg in der Kreinin gleichen oder gleichmäßigen Patienten liegt. Die Zunahme des Kreatinins ist im Allgemeinen reversibel, wenn die Dosis von Neoral oder ihre Absage rechtzeitig abnimmt.

Serumkreatinin und Brötchen sollten alle 2 Wochen während der ersten 3 Monate der Therapie und dann monatlich bewertet werden, wenn der Patient stabil ist. Wenn das Serumkreatinin größer oder gleich 25% über dem Vorbehandlungsniveau des Patienten ist, sollte das Serumkreatinin innerhalb von zwei Wochen wiederholt werden. Wenn die Veränderung des Serumkreatinins größer oder gleich 25% über dem Grundlinien -Neoral bleibt, sollte die Neoral um 25% auf 50% reduziert werden. Wenn das Serumkreatinin zu einem Zeitpunkt der Vorbehandlung um 25% auf 50% reduziert werden sollte, wenn das Serumkreatinin um mehr oder gleich 50% steigt. Neoral sollte abgesetzt werden, wenn die Reversibilität (innerhalb von 25% der Ausgangswert) von Serumkreatinin nach zwei Dosierungsmodifikationen nicht erreichbar ist. Es ist ratsam, Serumkreatinin nach einer Erhöhung der Dosis nichtsteroidaler entzündungshemmender Arzneimittel und nach Beginn neuer nichtsteroidaler entzündungshemmender Therapie während der neoralen Behandlung zu überwachen.

Der Blutdruck sollte alle 2 Wochen während der ersten 3 Monate der Therapie und dann monatlich bewertet werden, wenn der Patient stabil oder häufiger ist, wenn Dosierungsanpassungen vorgenommen werden. Patienten ohne frühere Hypertonie vor Beginn der Behandlung mit Neoral sollten das Arzneimittel um 25% auf 50% reduzieren, wenn festgestellt wurde, dass sie eine Bluthochdruck erhalten haben. Wenn der Patient trotz mehrerer Verringerung von Neoral weiterhin hypertensiv ist, sollte Neoral abgesetzt werden. Bei Patienten mit behandelter Hypertonie vor Beginn der neoralen Therapie sollte ihre Medikamente angepasst werden, um die Hypertonie während des Neorals zu kontrollieren. Neoral sollte eingestellt werden, wenn eine Änderung des Bluthochdruckmanagements nicht wirksam oder erträglich ist.

CBC -Harnsäure -Kaliumlipide und Magnesium sollten auch alle 2 Wochen in den ersten 3 Monaten der Therapie überwacht werden und dann monatlich, wenn der Patient stabil oder häufiger ist, wenn Dosierungsanpassungen vorgenommen werden. Die neorale Dosierung sollte für eine Abnormalität der klinischen Besorgnis um 25% bis 50% reduziert werden.

In kontrollierten Studien mit Cyclosporin bei Psoriasis -Patienten korrelierten Cyclosporin -Blutkonzentrationen weder mit einer Verbesserung noch mit Nebenwirkungen wie Nierenfunktionsstörungen.

Informationen für Patienten: Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine Änderung der Cyclosporin -Formulierung vorsichtig und nur unter der Aufsicht von Ärzten vorgenommen werden sollte, da dies zu einer Änderung der Dosierung führen kann.

Patienten sollten über die Notwendigkeit wiederholter Labortests informiert werden, während sie Cyclosporin erhalten. Patienten sollten über die potenziellen Risiken während der Schwangerschaft beraten und über das erhöhte Risiko einer Neoplasie informiert werden. Patienten sollten auch über das Risiko einer Bluthochdruck und Nierenfunktionsstörung informiert werden.

Den Patienten sollte darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Cyclosporin -Impfung weniger wirksam sein kann und die Verwendung von lebenden abgeschwächten Impfstoffen vermieden werden sollte.

Patienten sollten sorgfältige Dosierungsanweisungen erhalten. Neorale orale Lösung (Cyclosporin orale Lösung USP) modifiziert sollte vorzugsweise mit Orangen- oder Apfelsaft verdünnt werden, der bei Raumtemperatur liegt. Die Kombination aus neoraler oraler Lösung (mit Milch modifizierter USP) (Cyclosporin oraler Lösung) kann unangenehm sein.

Patienten sollten empfohlen werden, in Bezug auf Tageszeit und Verhältnis zu den Mahlzeiten einen konsistenten Zeitplan einzunehmen. Grapefruit- und Grapefruitsaft beeinflussen den Stoffwechsel, der die Blutkonzentration von Cyclosporin erhöht. Daher sollte vermieden werden.

Cyclosporin kann sich auf die Fähigkeit auswirken, Maschinen zu fahren und zu verwenden. Den Patienten sollte empfohlen werden, die Versorgung beim Fahren oder die Verwendung von Maschinen auszusetzen, wenn sie neurologische Störungen wie Verwirrung treffen oder Schwindel diskutieren und mit ihrem Gesundheitsdienstleister diskutieren (siehe WARNUNGS Und Nebenwirkungen ).

Labor Tests

Bei allen Patienten, die mit Cyclosporin -Nieren- und Leberfunktionen behandelt wurden, sollten wiederholt durch Messung von Serumkreatininbrötchen -Serum -Bilirubin- und Leberenzymen bewertet werden. Serumlipide Magnesium und Kalium sollten ebenfalls überwacht werden. Cyclosporin -Blutkonzentrationen sollten bei Transplantationspatienten routinemäßig überwacht werden (siehe Dosierung und Verwaltung Blutkonzentrationsüberwachung bei Transplantationspatienten ) und regelmäßig bei Patienten mit rheumatoider Arthritis überwacht.

Karzinogenese -Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien wurden bei männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen durchgeführt. In der 78-wöchigen Mausstudie wurde nach einem statistisch signifikanten Trend für lymphozytische Lymphome bei Frauen und die Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen in der mittleren Dosis (NULL,03-fache der maximal empfohlenen maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) basierend auf der Körperoberfläche (BSA) -Adel-ADETIC-MALTIC ADELOTIC-ADOTIC ADELOSLET-ADOLASLETS-ADOLASLETS-ADOLASLETS-ADOTIC-ZUTZEUGE DOPATOSE-DOSLEGE VORTIC ADELSLETS ADOLSLETS-ZUTZEUGFUNKTIEREN. überschritten die Kontrollrate in der niedrigen Dosis (NULL,006-fache der MRHD basierend auf BSA).

Es wurde nicht festgestellt, dass Cyclosporin im Ames-Test mutagen/genotoxisch ist. dominant tödlicher Assay und der DNA-Reparaturtest in Spermien von behandelten Mäusen. Eine kürzlich durchgeführte Studie zur Analyse der Induktion von Schwester Chromatid Exchange (SCE) durch Cyclosporin unter Verwendung humaner Lymphozyten in vitro ergab Hinweise auf eine positive Wirkung (d. H. Induktion von SCE) in hohen Konzentrationen in diesem System.

In einer Fertilitätsstudie an Ratten erhöhten die perinatale Mortalität und eine beeinträchtigte postnatale Entwicklung von F1 -Puppen wurden mit 15 mg/kg/Tag (NULL,2 -fach der auf BSA basierende MRHD) beobachtet. Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf Fruchtbarkeit und Reproduktion bis zu 5 mg/kg/Tag (NULL,06 -mal das auf BSA) basierende MRHD beobachtet.

Eine weit verbreitete Papillomatose der Haut wurde nach chronischer Behandlung von Hunden mit Cyclosporin bei 9 -fachen der humanen anfänglichen Psoriasis -Behandlungsdosis von 2,5 mg/kg beobachtet, wobei Dosen auf Körperoberfläche exprimiert werden. Diese Papillomatose zeigte eine spontane Regression beim Absetzen von Cyclosporin.

Penicillin VK 500 mg für Zahninfektionen

Eine erhöhte Inzidenz von Malignität ist eine erkannte Komplikation der Immunsuppression bei Empfängern von Organtransplantationen und Patienten mit rheumatoider Arthritis und Psoriasis. Die häufigsten Formen von Neoplasmen sind Nicht-Hodgkin-Lymphom und Karzinome der Haut. Das Risiko von Malignitäten bei Cyclosporinempfängern ist höher als in der normalen gesunden Bevölkerung, ähnlich wie bei Patienten, die andere immunsuppressive Therapien erhalten. Eine Verringerung oder Abbruch der Immunsuppression kann dazu führen, dass sich die Läsionen zurücklehnen.

Bei Psoriasis -Patienten über Cyclosporinentwicklung von Malignitäten, insbesondere die der Haut, wurde berichtet (siehe WARNUNGS ). Haut lesions not typical für psoriasis should be biopsied befüre starting cyclosporine treatment. Patients with malignant or premalignant changes of the skin should be treated with cyclosporine only after appropriate treatment of such lesions Und if no other treatment option exists.

Schwangerschaft

Schwangerschaft Exposure Registry

Es gibt ein Schwangerschafts -Expositionsregister, das die Schwangerschaftsergebnisse bei Frauen überwacht, die Cyclosporin einschließlich Neoral während der Schwangerschaft ausgesetzt sind. Ermutigen Sie Frauen, die während der Schwangerschaft Neoral einnehmen, indem sie sich in das Transplant-Schwangerschaftsregister International (TPRI) einschreiben, indem sie unter der Telefonnummer 1-877-955-8677 oder unter https://www.transplantpregnancyregistry.org untersucht werden.

Risikozusammenfassung

Verfügbare Daten aus der veröffentlichten Literatur, einschließlich der Transplantationschwangerschaftsregister International Beobachtungskohortenstudien Fallkontrollierte Studien Meta-Analyse-Fallreihen und Fallberichte über Jahrzehnte Verwendung mit Cyclosporin in der Schwangerschaft haben kein medikamenten damit verbundenes Risiko für schwere Geburtsfehler oder Fehlgeburten identifiziert. Bei Patienten, die mit Cyclosporin behandelt werden, sind unerwünschte Ergebnisse der Mutter oder fötal, einschließlich der Präklampsie -Frühgeburte und des niedrigen Geburtsgewichts, zu erhöhen. Patienten, die während der Schwangerschaft Cyclosporin erhalten, haben jedoch zugrunde liegende Erkrankungen und können mit gleichzeitigen Medikamenten behandelt werden, die die Interpretierbarkeit dieser Befunde einschränken (siehe Daten ).

Embryo-Fetal-Entwicklungsstudien (EFD) bei Ratten und Kaninchen mit Cyclosporin haben eine Embryo-Fetal-Toxizität in Dosisspiegeln unter der maximal empfohlenen menschlichen Dosis (MRHD) basierend auf der Körperoberfläche (BSA) gezeigt.

Der Alkoholgehalt von Neoral sollte berücksichtigt werden, wenn sie schwangeren Frauen übergeben werden (siehe WARNUNGS Spezielle Hilfsstoffe ).

Das geschätzte Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2% bis 4% bzw. 15% bis 20%.

Daten

Menschliche Daten

Verfügbare Daten aus dem National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR), einschließlich 622 Schwangerschaften in Nierenleber- und Herztransplantatempfängern, die während der Schwangerschaft dem Cyclosporin ausgesetzt waren, ergaben, dass die Gesamtrate der schwerwiegenden Geburtsfehler und Fehlgeburtenrate mit der Allgemeinbevölkerung vergleichbar war. Mütterliche und fetale unerwünschte Ergebnisse, einschließlich der Rate der Bluthochdruck -Präeklampsie -Frühgeburten und der Säuglinge mit niedrigem Geburtengewicht bei Transplantatempfängern, die im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung mit Cyclosporin behandelt wurden, scheinen erhöht zu werden. Diese Patienten haben jedoch zugrunde liegende Erkrankungen, die die oben genannten Ergebnisse verwirren.

Tierdaten

Tierstudien haben bei Ratten und Kaninchen eine Fortpflanzungstoxizität gezeigt.

Bei Ratten sind drei EFD -Studien (zwei orale und eine intravenöse) erhältlich. In zwei EFD -Studien wurden schwangere Ratten oral mit Cyclosporin oral verabreicht, entweder in Dosen von 10 17 30 100 und 300 mg/kg/Tag oder 4 10 und 25 mg/kg/Tag vom Schwangerschaftstag (GD) 6 bis 15 oder von GD 7 bis 17. Die mütterliche Toxizität, die durch klinische Mortalitätsanzeichen von Toxizität und Beeinträchtigung der Gewichtszunahme von Körper gekennzeichnet war, wurden bei 30 mg/kg/Tag und höher beobachtet. Cyclosporin war embryo- und fetotoxisch, wie durch erhöhte embryonale Mortalität und ein verringertes Fetalgewicht zusammen mit Skelett-Verzögerungen bei Ratten bei 25 mg/kg/Tag und höher angezeigt. Zusätzlich wurde ein ventrikulärer Septumdefekt bei 25 mg/kg/Tag in Feten beobachtet. In der ersten Studie betrug das mündliche NO beobachtete Effektniveau (NOEL) für Dämme und Feten 17 mg/kg/Tag (NULL,2 -fache der auf BSA basierende MRHD). In der anderen oralen Studie betrugen die Noel für Dämme und Feten 10 und 4 mg/kg/Tag (NULL,13 und 0,05 -fache der auf BSA). In der IV -EFD -Studie wurden Ratten mit 3 6 und 12 mg/kg/Tag Cyclosporin von GD 7 auf 17 verabreicht. Bei 12 mg/kg/Tag wurde ein Anstieg des Nachimplantationsverlusts beobachtet; Der ventrikuläre Septumdefekt wurde bei Feten bei ≥ 6 mg/kg/Tag beobachtet. Die IV -Noel für Dämme und Fötus betrugen nach der IV -Verabreichung 6 bzw. 3 mg/kg/Tag (NULL,08 bzw. 0,04 -fache der MRHD).

Bei Kaninchen wurde Cyclosporin oral mit Dosis von 10 30 100 oder 300 mg/kg/Tag von GD 6 bis 18 verabreicht. Bei 100 mg/kg/Tag und über die Verringerung der Körpergewichtszunahme von Dämmen und bei 300 mg/kg/Tag wurden Abtreibungen beobachtet. Die Embryo-Fetotoxizität der mütterlichen Toxizität, wie durch erhöhte vor- und postnatale Mortalität angezeigt, reduzierte das fetale Gewicht zusammen mit Skelettverzögerungen bei 100 mg/kg/Tag und höher. Das Noel für Dämme und Feten betrug 30 mg/kg/Tag (1 -fach der auf BSA basierende MRHD).

In zwei veröffentlichten Forschungsstudien zeigten Kaninchen, die Cyclosporin in Utero (10 mg/kg/Tag subkutan) ausgesetzt waren, eine verringerte Anzahl von Nephronen -Nierenhypertrophie -Hypertonie und eine progressive Niereninsuffizienz von bis zu 35 Wochen. Diese Ergebnisse wurden bei anderen Arten nicht nachgewiesen und ihre Relevanz für den Menschen ist unbekannt.

In einer peri- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten wurden schwangere Ratten von GD 15 bis zum Ende der Laktation oral mit Cyclosporin (5 15 oder 45 mg/kg/kg/Tag) verabreicht. Bei 45 mg/kg/Tag (NULL,5 -fache der auf BSA basierende MRHD) erhöhte sich die vor- und postnatale Mortalität von Nachkommen und eine verringerte Körpergewichtszunahme von überlebenden Welpen. Cyclosporin bis zu 15 mg/kg/Tag (NULL,2 -fach der auf BSA basierende MRHD) hatte keinen Einfluss auf die Schwangerschaft vor und postnataler Entwicklung von Nachkommen.

Pflegemütter

Risikozusammenfassung

Cyclosporin und seine Metaboliten sind nach oraler und intravenöser Verabreichung in Muttermilch vorhanden. Über nachteilige Auswirkungen des gestillten Kindes wurden nicht berichtet. Es gibt keine Daten zu den Auswirkungen des Arzneimittels auf die Milchproduktion. Der Alkoholgehalt von Neoral sollte berücksichtigt werden, wenn sie stillende Frauen übergeben werden (siehe WARNUNGS Spezielle Hilfsstoffe ). Lactating women are encouraged to avoid additional alcohol intake during treatment. The developmental Und health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need für NEORAL Und any potential advere effects on the breastfed infant from NEORAL or from the unterlying maternal condition.

Pädiatrische Verwendung

Obwohl keine angemessenen und gut kontrollierten Studien an Kindern mit Kindern abgeschlossen wurden, die im Alter von einem Jahr im Alter von Kindern sind, haben Neoral ohne ungewöhnliche nachteilige Auswirkungen erhalten. Die Sicherheit und Wirksamkeit der neoralen Behandlung bei Kindern mit jugendlicher rheumatoider Arthritis oder Psoriasis unter 18 Jahren wurde nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Bei rheumatoiden Arthritis waren klinische Studien mit Cyclosporin 17,5% der Patienten ab 65 Jahren oder älter. Diese Patienten entwickelten eher eine systolische Hypertonie an der Therapie und zeigten nach 3 bis 4 Monaten Therapie häufiger Serumkreatinin -Anstieg ≥ 50% über der Grundlinie.

Klinisch studies of Neoral in transplant Und psoriasis patients did not include a sufficient number of subjects aged 65 Und over to determine whether they respond differently from younger subjects. Other reported clinical experiences have not identified differences in response between the elderly Und younger patients. In general dose selection für an elderly patient should be cautious usually starting at the low end of the dosing range reflecting the greater frequency of decreased hepatic renal or cardiac function Und of concomitant disease or other drug therapy.

Überdosierungsinformationen für Neoral

Es gibt eine minimale Erfahrung mit Cyclosporin -Überdosierung. Erzwungene Erbrechen und Magenspülung können bis zu 2 Stunden nach der Verabreichung von Neoral von Wert sein. Es kann eine vorübergehende Hepatotoxizität und Nephrotoxizität auftreten, die sich nach dem Entzug von Arzneimitteln lösen sollte. Orale Dosen von Cyclosporin bis zu 10 g (ca. 150 mg/kg) wurden mit relativ geringen klinischen Folgen, wie z. Nach versehentlichem parenteraler Überdosierung mit Cyclosporin bei vorzeitigen Neugeborenen wurden jedoch schwerwiegende Symptome der Vergiftung berichtet. Allgemeine unterstützende Maßnahmen und symptomatische Behandlung sollten in allen Fällen von Überdosierung befolgt werden. Cyclosporin ist weder in großem Maße dialyzierbar noch wird es durch Holzkohle -Hämoperfusion gut gelöscht. Die orale Dosierung, bei der die Hälfte der experimentellen Tiere auf sterben wird, beträgt das 31 -mal 39 -fache und> 54 -mal die Erhaltungsdosis der Menschen für Transplantationspatienten (6 mg/kg; Korrekturen basierend auf der Körperoberfläche) bei Mäusenratten und Kaninchen.

Kontraindikationen für Neoral

Allgemein

Neoral is contraindicated in patients with a hyperensitivity to cyclosporine or to any of the ingredients of the fürmulation.

Rheumatoide Arthritis

Rheumatoide Arthritis -Patienten mit abnormaler Nierenfunktion unkontrollierter Hypertonie oder Malignitäten sollten kein Neoral erhalten.

Schuppenflechte

Schuppenflechte patients who are treated with Neoral should not receive concomitant PUVA or UVB therapy methotrexate or other immunosuppressive agents coal tar or radiation therapy. Schuppenflechte patients with abnormal renal function uncontrolled hypertension or malignancies should not receive Neoral.

Klinische Pharmakologie für Neoral

Cyclosporin ist ein wirksames immunsuppressives Mittel, das bei Tieren das Überleben allogener Transplantationen mit Hautbauchbauchspeicheldrüsenmarkdarmdarm und -lunge verlängert. Es wurde gezeigt, dass Cyclosporin eine gewisse humorale Immunität und eine stärkere zellvermittelte Immunreaktionen wie die Abstoßung von Allotransplantaten experimentelle allergische Allotransplantat-Abstoßung unterdrückt, die die Überempfindlichkeit verzögert hat, die experimentelle allergische Enzephalomyelitis-Frei-Frei-Erkrankungen für eine Vielzahl von adjuvanten Arthritis und -transplantat gegen Host-Krankheiten bei vielen Tierarten für eine Vielzahl von oder für eine Vielzahl von oder für eingans.

Die Wirksamkeit von Cyclosporin resultiert aus einer spezifischen und reversiblen Hemmung immunkompetenter Lymphozyten in der G0- und G1-Phase des Zellzyklus. T-Lymphozyten werden bevorzugt gehemmt. Die T-Helper-Zelle ist das Hauptziel, obwohl die T-Suppressor-Zelle auch unterdrückt werden kann. Cyclosporin hemmt auch die Lymphokinproduktion und Freisetzung einschließlich Interleukin-2.

Bei Tieren wurden keine Auswirkungen auf die phagozytische Funktion (Veränderungen der Enzymsekretionen Chemotaktische Migration von Granulozyten -Makrophagen -Migration Carbon Clearance in vivo) nachgewiesen. Cyclosporin verursacht keine Unterdrückung von Knochenmark in Tiermodellen oder Männern.

Pharmakokinetik

Die immunsuppressive Aktivität von Cyclosporin ist hauptsächlich auf das Medikament der Eltern zurückzuführen. Die orale Verabreichung von Cyclosporin ist unvollständig. Das Ausmaß der Absorption von Cyclosporin hängt vom individuellen Patienten der Patientenpopulation und der Formulierung ab. Die Eliminierung von Cyclosporin ist in erster Linie Biliary, wobei nur 6% der im Urin ausgeschiedenen Dosis (Elternmedikamente und Metaboliten) ausgeschieden werden. Die Disposition von Cyclosporin aus Blut ist im Allgemeinen zweiphasige mit einer terminalen Halbwertszeit von ungefähr 8,4 Stunden (Bereich 5 bis 18 Stunden). Nach der intravenösen Verabreichung beträgt die Blutdlealisierung von Cyclosporin (Assay: HPLC) bei erwachsenen Empfängern von Nieren- oder Leber -Allotransplantaten ungefähr 5 bis 7 ml/min/kg. Blutcyclosporin -Clearance scheint bei Herztransplantationspatienten etwas langsamer zu sein.

Die modifizierten und neoralen oralen Lösung (Cyclosporin orale Lösung USP) modifiziert und die modifizierte neorale orale Lösung (Cyclosporin -Mundlösung) sind bioäquivalent. Mit Orangensaft oder Apfelsaft verdünntes neorales orales Lösung ist der mit Wasser verdünnten neoralen oralen Lösung bioäquivalent. Die Auswirkung von Milch auf die Bioverfügbarkeit von Cyclosporin bei der Verabreichung einer neoralen oralen Lösung wurde nicht bewertet.

Die Beziehung zwischen verabreichter Dosis und Exposition (Bereich unter der Konzentration und der Zeitkurve AUC) ist im therapeutischen Dosisbereich linear. Die Intersubject -Variabilität (Gesamt% CV) der Cyclosporin -Exposition (AUC), wenn Neoral oder Sandimmun verabreicht wird, liegt bei Nierentransplantationspatienten zwischen etwa 20% bis 50%. Diese Intersubjektvariabilität trägt zur Notwendigkeit einer Individualisierung des Dosierungsschemas für eine optimale Therapie bei (siehe Dosierung und Verwaltung ). Intrasubject variability of AUC in renal transplant recipients (%CV) was 9% to 21% für Neoral Und 19% to 26% für Sandimmun. In the same studies intrasubject variability of trough concentrations (%CV) was 17% to 30% für Neoral Und 16% to 38% für Sandimmun.

Absorption

Neoral has increased bioavailability compared to Sandimmun. The absolute bioavailability of cyclosporine administered as Sandimmun is dependent on the patient population estimated to be less than 10% in liver transplant patients Und as great as 89% in some renal transplant patients. The absolute bioavailability of cyclosporine administered as Neoral has not been determined in adults. In studies of renal transplant rheumatoid Arthritis Und psoriasis patients the mean cyclosporine AUC was approximately 20% to 50% greater Und the peak blood cyclosporine concentration (Cmax) was approximately 40% to 106% greater following administration of Neoral compared to following administration of Sandimmun. The dose normalized AUC in de novo liver transplant patients administered Neoral 28 days after transplantation was 50% greater Und Cmax was 90% greater than in those patients administered Sandimmun. AUC Und Cmax are also increased (Neoral relative to Sandimmun) in heart transplant patients but data are very limited. Although the AUC Und Cmax values are higher on Neoral relative to Sandimmun the predose trough concentrations (dose-normalized) are similar für the two fürmulations.

Nach oraler Verabreichung von Neoral lag der Zeitpunkt der Cyclosporin -Konzentrationen (TMAX) von 1,5 bis 2,0 Stunden. Die Verabreichung von Nahrungsmitteln mit Neoral verringert die Cyclosporin AUC und Cmax. Eine fettreiche Mahlzeit (669 kcal 45 Gramm Fett), die innerhalb der halben Stunde vor der Verabreichung der neoralen Verabreichung die AUC um 13% und Cmax um 33% verbraucht wurde. Die Auswirkungen einer fettarmen Mahlzeit (667 kcal 15 Gramm Fett) waren ähnlich.

Die Wirkung der T-Tube-Ablenkung von sogar Bei der Absorption von Cyclosporin aus Neoral wurde bei elf De -novo -Lebertransplantationspatienten untersucht. Wenn den Patienten mit und ohne Tube-Ablenkung der Galle neoral verabreicht wurde, wurde nur ein geringer Unterschied in der Absorption beobachtet, gemessen durch die Änderung der maximalen Cyclosporin-Blutkonzentrationen aus Vordosiswerten mit dem T-Strohr, der relativ zu dem Zeitpunkt geschlossen wurde, wann es geöffnet war: 6,9 ± 41% (Bereich 55% bis 68%).

Verteilung

Cyclosporin ist weitgehend außerhalb des Blutvolumens verteilt. Das stationäre Verteilungsvolumen während der intravenösen Dosierung wurde als 3 bis 5 l/kg bei Festkörpertransplantationsempfängern berichtet. Im Blut ist die Verteilung der Konzentration abhängig. Etwa 33% bis 47% sind in Lymphozyten von 5 bis 12% in Granulozyten und 41% bis 58% in Erythrozyten in Plasma 4% bis 9%. Bei hohen Konzentrationen wird die Bindungskapazität von Leukozyten und Erythrozyten gesättigt. Im Plasma sind ungefähr 90% an Proteine ​​gebunden, hauptsächlich Lipoproteine. Cyclosporin wird in Muttermilch ausgeschieden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Pflegemütter ).

Stoffwechsel

Cyclosporin wird durch das Cytochrom P-450 3A-Enzymsystem in der Leber und in geringerem Maße im Magen-Darm-Trakt und der Niere ausgiebig metabolisiert. Der Metabolismus von Cyclosporin kann durch die gleichzeitige Verabreichung einer Vielzahl von Wirkstoffen verändert werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ). At least 25 metabolites have been identified from human sogar feces blood Und urine. The biological activity of the metabolites Und their contributions to toxicity are considerably less than those of the parent compound. The major metabolites (M1 M9 Und M4N) result from oxidation at the 1-beta 9-gamma Und 4-N-demethylated positions respectively. At steady state following the oral administration of Sandimmun the mean AUCs für blood concentrations of M1 M9 Und M4N are about 70% 21% Und 7.5% of the AUC für blood cyclosporine concentrations respectively. Based on blood concentration data from stable renal transplant patients (13 patients administered Neoral Und Sandimmun in a crossover study) Und sogar concentration data from de novo liver transplant patients (4 administered Neoral 3 administered Sandimmun) the percentage of dose present as M1 M9 Und M4N metabolites is similar when either Neoral or Sandimmun is administered.

Ausscheidung

Nur 0,1% einer Cyclosporin -Dosis werden im Urin unverändert ausgeschieden. Die Eliminierung ist in erster Linie mit nur 6% der im Urin ausgeschiedenen Dosis (Elternmedikamente und Metaboliten). Weder Dialyse noch Nierenversagen verändern die Cyclosporin -Clearance erheblich.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

(Sehen VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ) Wenn Diclofenac oder Methotrexat bei Patienten mit Cyclosporin bei Patienten mit rheumatoider Arthritis koadministriert wurde, war die AUC von Diclofenac und Methotrexat jeweils signifikant erhöht (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ). No clinically significant pharmacokinetic interactions occurred between cyclosporine Und aspirin ketoprofen piroxicam or indomethacin.

Spezifische Populationen

Nieren Impairment

In einer Studie, die bei 4 Probanden mit Nierenerkrankungen im Endstadium durchgeführt wurde (Kreatinin-Clearance <5 mL/min) an intravenous infusion of 3.5 mg/kg of cyclosporine over 4 houRs administered at the end of a hemodialysis session resulted in a mean volume of distribution (Vdss) of 3.49 L/kg Und systemic clearance (CL) of 0.369 L/hr/kg. This systemic CL (0.369 L/hr/kg) was approximately two thirds of the mean systemic CL (0.56 L/hr/kg) of cyclosporine in historical control subjects with normal renal function. In 5 liver transplant patients the mean clearance of cyclosporine on Und off hemodialysis was 463 mL/min Und 398 mL/min respectively. Less than 1% of the dose of cyclosporine was recovered in the dialysate.

Hepatische Beeinträchtigung

Cyclosporin wird durch die Leber ausgiebig metabolisiert. Da eine schwere Leberbeeinträchtigung zu einer signifikant erhöhten Cyclosporin -Expositionen führen kann, muss bei diesen Patienten möglicherweise die Dosierung von Cyclosporin verringert werden.

Kinderbevölkerung

Pharmakokinetische Daten von pädiatrischen Patienten, die Neoral oder Sandimmun verabreicht haben, sind sehr begrenzt. Bei 15 Nierentransplantationspatienten im Alter von 3 bis 16 Jahren betrug die Cyclosporin-Vollblut-Clearance nach IV-Verabreichung von Sandimmun 10,6 ± 3,7 ml/min/kg (Assay: Cyclo-Trac-spezifische RIA). In einer Studie mit 7 Nierentransplantationspatienten im Alter von 2 bis 16 Jahren lag die Cyclosporin -Clearance zwischen 9,8 bis 15,5 ml/min/kg. Bei 9 Lebertransplantationspatienten betrug die Clearance von 0,6 bis 5,6 Jahren 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (Assay: HPLC).

In der pädiatrischen Bevölkerung zeigt Neoral auch eine erhöhte Bioverfügbarkeit im Vergleich zu Sandimmun. Bei 7 Liver de novo Transplantationspatienten im Alter von 1,4 bis 10 Jahren betrug die absolute Bioverfügbarkeit von Neoral 43% (Bereich 30% bis 68%) und bei denselben Personen die absolute Bioverfügbarkeit 28% (Bereich 17% bis 42%).

Geriatrische Bevölkerung

Der Vergleich von Einzeldosisdaten von normalen älteren Freiwilligen (n = 18 -Durchschnittsalter 69 Jahre) und älteren rheumatoiden Arthritis -Patienten (n = 16 -Durchschnittsalter 68 Jahre) mit Einzeldosisdaten bei jungen adulten Freiwilligen (n = 16 Durchschnittsalter 26 Jahre) zeigte keinen signifikanten Unterschied in den pharmakokinetischen Parametern.

Klinische Studien

Rheumatoide Arthritis

Die Wirksamkeit von Sandimmun und Neoral bei der Behandlung schwerer rheumatoider Arthritis wurde in 5 klinischen Studien bewertet, an denen insgesamt 728 Cyclosporin behandelte Patienten und 273 Placebo -behandelte Patienten beteiligt waren.

Eine Zusammenfassung der Ergebnisse wird für die Responderraten pro Behandlungsgruppe vorgestellt, wobei ein Responder als Patient definiert ist, der die Studie mit einer Verbesserung des Tends um 20% und der Anzahl der geschwollenen Gelenks und einer Verbesserung von 20% bei 2 von 4 des Globaler Patienten globaler Behinderung des Investigators und der Erythrozyten -Sedimation (ESR) für Studien 651 und 652 und 652 und 3 der Global 2008 -652- und 3 -studierenden 65- und 3 -studierenden 65- und 3 -studierenden 65- und 3 -studierenden 65- und 3 der 55 -und 3 -Ermittlungs -Studienpatienten- und 3 -jährigen 65 -zu -5 -.- und 3 -jährigen Patienten mit 55 -Jährigen. 302.

In Studie 651 wurden 264 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis mit mindestens 20 involvierten Gelenken eingeschlossen, die mindestens ein Haupt -RA -Arzneimittel mit einer Randomisierung von 3: 3: 2 für eine der folgenden drei Gruppen gescheitert hatten: (1) Cyclosporin mit 2,5 bis 5 mg/kg/Tag (2) Methotrexat von 7,5 bis 15 bis 15 bis 15 bis 15 bis 15 bis 15 bis 15 bis 15 bis 15 bis 15 bis 15 bis 15 Uhr oder (3) (3) oder (3) oder (3) oder (3) oder (3) oder (3) oder (3). Die Behandlungsdauer betrug 24 Wochen. Die mittlere Cyclosporin -Dosis beim letzten Besuch betrug 3,1 mg/kg/Tag. Sehen Graph unten.

Studie 652 umfasste 250 Patienten mit aktiver RA mit> 6 aktiven schmerzhaften oder zarten Gelenken, die mindestens ein großes RA -Medikament nicht bestanden hatten. Die Patienten wurden unter Verwendung einer 3: 3: 2 -Randomisierung von 3 Behandlungsarmen randomisiert: (1) 1,5 bis 5 mg/kg/Tag Cyclosporin (2) 2,5 bis 5 mg/kg/Tag Cyclosporin und (3) Placebo. Die Behandlungsdauer betrug 16 Wochen. Die mittlere Cyclosporin -Dosis für Gruppe 2 beim letzten Besuch betrug 2,92 mg/kg/Tag. Sehen Graph unten.

Die Studie 2008 umfasste 144 Patienten mit aktiven RA- und> 6 aktiven Gelenken, die erfolglose Behandlungskurse mit Aspirin und Gold oder Penicillamin hatten. Die Patienten wurden randomisiert auf 1 von 2 Behandlungsgruppen (1) Cyclosporin 2,5 bis 5 mg/kg/Tag mit Anpassungen nach dem ersten Monat, um ein Zieltrogspiegel und (2) Placebo zu erreichen. Die Behandlungsdauer betrug 24 Wochen. Die mittlere Cyclosporin -Dosis beim letzten Besuch betrug 3,63 mg/kg/Tag. Sehen Graph unten.

Studie 654 enrolled 148 patients who remained with active joint counts of 6 or more despite treatment with maximally tolerated methotrexate doses für at least three months. Patients continued to take their current dose of methotrexate Und were rUndomized to receive in addition one of the following medications: (1) cyclosporine 2.5 mg/kg/day with dose increases of 0.5 mg/kg/day at weeks 2 Und 4 if there was no evidence of toxicity Und further increases of 0.5 mg/kg/day at weeks 8 Und 16 if a <30% decrease in active joint count occurred without any significant toxicity; dose decreases could be made at any time für toxicity or (2) placebo. Treatment duration was 24 weeks. The mean cyclosporine dose at the last visit was 2.8 mg/kg/day (range: 1.3 to 4.1). See Graph unten.

Studie 302 enrolled 299 patients with severe active RA 99% of whom were unresponsive or intolerant to at least one prior major RA drug. Patients were rUndomized to 1 of 2 treatment groups (1) Neoral Und (2) cyclosporine both of which were started at 2.5 mg/kg/day Und increased after 4 weeks für inefficacy in increments of 0.5 mg/kg/day to a maximum of 5 mg/kg/day Und decreased at any time für toxicity. Treatment duration was 24 weeks. The mean cyclosporine dose at the last visit was 2.91 mg/kg/day (range: 0.72 to 5.17) für Neoral Und 3.27 mg/kg/day (range: 0.73 to 5.68) für cyclosporine. See Graph unten.

Patienteninformationen für Neoral

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