NUDEXTA

Beschreibung für Nudexta -Kapseln

Nuexta ist eine orale Formulierung von Dextromethorphan Hydrobromid USP und Chinidinsulfat USP in einer festen Dosiskombination.

Dextromethorphan -Hydrobromid ist der pharmakologisch Wirkstoff von Nedexta, der auf das Zentralnervensystem (CNS) wirkt. Der chemische Name ist Dextromethorphan-Hydrobromid: Morphinan 3-Methoxy-17-Methyl- (9α 13α 14α) -Hydrobromidmonohydrat. Dextromethorphan Hydrobromid hat die empirische Formel C. ₁₈ H ₂₅ Nein • HBR • H. ₂ O mit einem Molekulargewicht von 370,33. Die strukturelle Formel lautet:

Quinidinsulfat ist ein spezifischer Inhibitor des CYP2D6-abhängigen oxidativen Metabolismus, der in Nedexta verwendet wird, um die systemische Bioverfügbarkeit von Dextromethorphan zu erhöhen. Der chemische Name ist Chinidinsulfat: Cinchonan-9-O1 6'-Methoxy- (9s) Sulfat (2: 1) (Salz) Dihydrat. Chinidinsulfat Dihydrat hat die empirische Formel von (C) ₂₀ H ₂₄ N ₂ O ₂ ) ₂ • H. ₂ ALSO ₄ • 2H ₂ O mit einem Molekulargewicht von 782,96. Die strukturelle Formel lautet:

Das Kombinationsprodukt Nedexta ist ein weißes bis weißes Pulver. NueTexta ist für den oralen Gebrauch als Nedexta verfügbar, das 20 mg Dextromethorphan -Hydrobromid und 10 mg Chinidinsulfat enthält. Die Wirkstoffe sind Dextromethorphan -Hydrobromid -Monohydrat -USP- und Chinidinsulfat -Dihydrat -USP. Inaktive Inhaltsstoffe in der Kapsel sind croscarmellose natrium nf mikrokristalline Cellulose -NF -kolloidale Silizium -Dioxid -NF -Lactose -Monohydrat -NF und Magnesiumstearat NF.

Verwendung für Nudexta -Kapseln

NueTexta ist für die Behandlung von Pseudobulbar -Effekt (PBA) angezeigt.

PBA tritt sekundär zu einer Vielzahl von ansonsten unabhängigen neurologischen Erkrankungen auf und ist durch unfreiwillige plötzliche und häufige Episoden des Lachens und/oder Weinen gekennzeichnet. PBA -Episoden treten typischerweise überproportional oder inkongruent auf den zugrunde liegenden emotionalen Zustand auf. PBA ist eine spezifische Erkrankung, die sich von anderen Arten von emotionaler Labilität unterscheidet, die bei Patienten mit neurologischen Erkrankungen oder Verletzungen auftreten können.

Dosierung für Nedexta Capsules

Empfohlene Dosis

Die empfohlene Startdosis von Nedexta ist täglich eine Kapsel für die ersten sieben Therapie Tage. Am achten Tag der Therapie und danach sollte die tägliche Dosis alle 12 Stunden insgesamt zwei Kapseln pro Tag als eine Kapsel betragen.

Hydrocodon 7,5 mg Paracetamol 325 mg

Die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung sollte regelmäßig neu bewertet werden, da bei einigen Patienten eine spontane Verbesserung der PBA auftritt.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Nudexta-Kapseln enthalten 20 mg Dextromethorphan-Hydrobromid und 10 mg Chinidinsulfat in einer roten Gelatinekapsel mit Ziegel, mit DMQ 20-10 in weißer Tinte auf der Kapsel.

Lagerung und Handhabung

Nuexta wird als mit DMQ 20-10 geprägte Ziegelrote Gelatine-Kapseln geliefert. NueTexta wird in der folgenden Paketkonfiguration geliefert:

Lagerung

Lagern Sie Nudexta -Kapseln bei kontrollierter Raumtemperatur 25 ° C (77 ° F); Exkursionen, die zu 15 ° - 30 ° C (59 ° - 86 ° F) zulässig sind [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ].

Vermarktung von: Avanir Pharmaceuticals Inc. Aliso Viejo CA 92656 1-949-389-6700. Überarbeitet: Jun 2019

Nebenwirkungen for Nuedexta Capsules

Insgesamt 946 Patienten nahmen an vier kontrollierten und unkontrollierten PBA -Studien in Phase 3 teil und erhielten mindestens eine Dosis des Kombinationsprodukts von Dextromethorphan/Quinidin in verschiedenen Stärken in der empfohlenen oder höher als die empfohlene Dosis. Von diesen Patienten wurden 393 Patienten mindestens 180 Tage lang ausgesetzt und 294 Patienten mindestens ein Jahr lang ausgesetzt. Die mittlere Exposition betrug 168 Tage.

In kontrollierten Studien wurden nur Patienten mit ALS oder MS eingeschlossen. Unkontrollierte Studien umfassten 136 Patienten mit PBA infolge einer Vielzahl von zugrunde liegenden neurologischen Erkrankungen, einschließlich Schlaganfall (45 Patienten) und traumatischer Hirnverletzung (23 Patienten). Folglich können Patienten mit anderen zugrunde liegenden neurologischen Erkrankungen in anderen nachstehend nicht beschriebenen Nebenwirkungen auftreten.

Klinische Studien Erfahrung

Eine 12-wöchige, placebokontrollierte Studie bewertete Nudexta (Dextromethorphan 20 mg/Chinidin 10 mg) (n = 107) und eine 30 mg Dextromethorphan/10 mg Chinidin-Kombination (n = 110) im Vergleich zu Placebo (n = 109). Ungefähr 60% der Patienten hatten ALS und 40% MS. Die Patienten waren 25 bis 80 Jahre alt, mit einem Durchschnittsalter von ungefähr 51 Jahren. Drei (3) ALS-Patienten in jedem Arzneimittelbehandlungsarm und 1 ALS-Patient im Placebo-Arm starben während der 12-wöchigen Placebo-Kontrollzeit. Alle Todesfälle stimmten mit dem natürlichen Fortschreiten von ALS überein.

Nebenwirkungen, die zum Absetzen führen

Die am häufigsten berichteten nachteiligen Reaktionen (Inzidenz ≥ 2%und größer als Placebo), die zweimal täglich mit der 20 mg Dextromethorphan/10 mg -Chinidin -Quinidin -Dosis (2%) (2%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) (1%) und den Muskeln (2%) (1%) und Muskeln (2%) (1%) und Muskeln (2%) führten.

Die häufigsten Nebenwirkungen

Unerwünschte Arzneimittelreaktionen, die bei ≥ 3% der Patienten, die die 20 mg Dextromethorphan/10 mg Quinidin zweimal tägliche Dosis erhielten, und bei einer Inzidenz von ≥ 2-mal Placebo in kurzfristigen klinischen Studien in ALS und MS in Tabelle 1, da in den Klinikstudien, in denen die Klinik in den Klinikstudien beobachtet wurden, in den Klinikstudien, in der Klinik, in der Klinik, erhielten. Arzneimittel und kann die in der klinischen Praxis beobachteten Raten nicht widerspiegeln.

Tabelle 1: unerwünschte Arzneimittelreaktionen mit einer Inzidenz von ≥ 3% der Patienten und ≥ 2x Placebo bei nudexta-behandelten Patienten nach System-Organ-Klasse und bevorzugter Begriff

Langzeitbelastung mit NueTexta

Die Erfahrung in klinischen Open-Label-Studien stimmt mit dem in den placebokontrollierten klinischen Studien beobachteten Sicherheitsprofil überein.

Sicherheitserfahrung einzelner Komponenten

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden unter Verwendung der einzelnen Komponenten von Nudexta Dextromethorphan und Chinidin aus der Nachmarkterfahrung berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

Dextromethorphan

Schläfrigkeit Schwindel Nervosität oder Unruhe Übelkeit Erbrechen und Magenschmerzen.

Chinidin

Der Cinchonismus ist am häufigsten ein Zeichen einer chronischen Chinidin -Toxizität, kann jedoch bei empfindlichen Patienten nach einer einzigen mittelschweren Dosis von mehreren hundert Milligramm auftreten. Der Cinchonismus ist gekennzeichnet durch Übelkeit erbrichtes Durchfall Kopfschmerz Tinnitus Hörverlust Schwindel verschwommenes Vision Diplopia Photophobie Verwirrung und Delirium.

Krämpfe und Ataxie wurden mit einer Chinidin -Therapie berichtet, aber es ist nicht klar, dass dies nicht nur die Ergebnisse der Hypotonie und der daraus resultierenden zerebralen Hypoperfusion bei Patienten waren, die wegen kardiovaskulärer Indikationen behandelt wurden. Es wurde berichtet, dass akute psychotische Reaktionen der ersten Dosis von Chinidin folgen, aber diese Reaktionen scheinen äußerst selten zu sein. Andere unerwünschte Reaktionen, die gelegentlich mit einer Chinidin -Therapie berichtet wurden, sind Depressionen Mydriasrisis, die die Farbwahrnehmung Nachtblindnotion Scotomata -Optikus -Neuritis -Felder -Felder -Verlust -Photosensitivität Keratopathie und Anomalien der Hautpigmentierung haben.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Nuedexta Capsules

Moses

Verwenden Sie Nuedexta nicht mit Monoaminoxidase -Inhibitoren (MAOIS) oder bei Patienten, die Maois innerhalb der vorangegangenen 14 Tage eingenommen haben [siehe Kontraindikationen ].

Medikamente, die QT verlängern und durch CYP2D6 metabolisiert werden

Verwenden Sie nicht mit Arzneimitteln, die beide das QT -Intervall verlängern und durch CYP2D6 (z. B. Thioridazin oder Pimozid) metabolisiert werden [siehe Kontraindikationen ].

Medikamente, die QT und gleichzeitige CYP3A4 -Inhibitoren verlängern

Empfehlen Sie EKG bei Patienten, die Medikamente mit NueTexta einnehmen, die das QT -Intervall verlängern, und bei Patienten, die gleichzeitig mittelschwere oder starke CYP3A4 -Inhibitoren einnehmen [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

SSRIs und trizyklische Antidepressiva

Die Verwendung von Nedexta mit SSRIs oder trizyklischen Antidepressiva erhöht das Risiko eines „Serotonin -Syndroms“ [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

CYP2D6 -Substrat

Die gleichzeitige Verabreichung von Nedexta mit Arzneimitteln, die einem umfassenden CYP2D6-Metabolismus unterzogen werden Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ]. Therapy with medications that are primarily metabolized by CYP2D6 Und that have a relatively narrow therapeutic index should be initiated at a low dose if a patient is receiving NUDEXTA concurrently. If NUDEXTA is added to the treatment regimen of a patient already receiving a drug primarily metabolized by CYP2D6 the need for a dose modification of the original medication should be considered. The extent to which CYP2D6 interactions may pose clinical problems will depend on the pharmacokinetics of the substrate involved.

In Fällen von Prodrugs, deren Handlungen durch die CYP2D6-produzierten Metaboliten vermittelt werden (z. B. Codein und Hydrocodon, deren Analgetika- und Antitussiveffekte durch Morphin und Hydromorphone vermittelt zu sein scheinen), kann es möglicherweise nicht möglich sein, die gewünschten klinischen Vorteile in Gegenwart von Nodexta aufgrund von anschließendem Inhibium der Inhibition der CYP2D6 zu erzielen. Betrachten Sie die Verwendung einer alternativen Behandlung mit Nedexta, wenn sie klinisch angezeigt werden.

In kontrollierten klinischen Studien mit einer höheren Dosiskombination von Dextromethorphan/Chinidin (Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 30 mg) als Nedexta; Die Studienergebnisse sind nachstehend beschrieben. Es wurden keine anderen Arzneimittelwechselwirkungen mit CYP2D6 -Substraten systematisch untersucht, obwohl in klinischen Studien mit Nudexta und in klinischen Studien mit höheren Dosisformulierungen von Dextromethorphan/Quinidin ein gleichzeitiger Einsatz solcher Arzneimittel zulässig war.

Depramin (CYP2D6 -Substrat)

Das trizyklische Antidepressivum -Depramin wird hauptsächlich durch CYP2D6 metabolisiert. Eine Arzneimittel -Wechselwirkungsstudie wurde zwischen einer höheren Kombination von Dextromethorphan (Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 30 mg) und Dextromethorphan 25 mg durchgeführt. Die Kombination von Dextromethorphan/Quinidin erhöhte den Desipraminspiegel des stationären Stadiums um das 8-fache. Wenn Nudexta und Desipramin gleichzeitig verschrieben werden, sollte die anfängliche Dosis von Desipramin deutlich reduziert werden. Die Dosis von Desipramin kann dann anhand des klinischen Ansprechens angepasst werden. Eine Dosis über 40 mg/Tag wird jedoch nicht empfohlen.

Paroxetin (CYP2D6 -Inhibitor und Substrat)

Wenn die Kombination von Dextromethorphan 30 mg/Quinidin 30 mg zu Paroxetin bei stationärem Paroxetin-Exposition (AUC0-24) um 1,7-fach erhöht wurde und Cmax um 1,5-fach stieg. Es sollte bei der Initiierung der Behandlung mit einer niedrigeren Paroxetindosis initiiert werden, wenn sie mit Nedexta verabreicht werden. Die Dosis von Paroxetin kann dann auf der Grundlage des klinischen Ansprechens angepasst werden. Die Dosierung über 35 mg/Tag wird jedoch nicht empfohlen.

Digoxin

Chinidin is an inhibitor of P-glycoprotein. Concomitant administration of quinidine with digoxin a Pglycoprotein substrate results in serum digoxin levels that may be as much as doubled. Plasma digoxin concentrations should be closely monitored in patients taking NUDEXTA concomitantly Und the digoxin dose reduced as necessary.

Alkohol

Wie bei jedem anderen ZNS -Arzneimittel sollte Vorsicht verwendet werden, wenn Nedexta in Kombination mit anderen zentral wirkenden Drogen und Alkohol eingenommen wird.

Drogenmissbrauch und Abhängigkeit

NUDEXTA is a low-affinity uncompetitive NMDA antagonist Und sigma-1 receptor agonist that has not been systematically studied in animals or humans for its potential for abuse tolerance or physical dependence. However NUDEXTA is a combination product containing Dextromethorphan Und quinidine Und cases of Dextromethorphan abuse have been reported predominantly in adolescents.

Während klinische Studien kein Verhalten des Arzneimittels aufgaben, waren diese Beobachtungen nicht systematisch und es ist nicht möglich, auf der Grundlage dieser Erfahrung vorherzusagen, inwieweit Nudexta nach der Vermarktung abgeleitet und/oder missbraucht werden. Daher sollten Patienten mit Arzneimittelmissbrauch in Anamnese des Missbrauchs oder Missbrauchs von Nodexta (z. B. die Entwicklung von Toleranzerhöhungen des dosis drogensuchenden Verhaltens) genau beobachtet werden.

Warnungen für Nuedexta -Kapseln

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Nudexta -Kapseln

Thrombozytopenie und andere Überempfindlichkeitsreaktionen

Chinidin can cause immune-mediated thrombocytopenia that can be severe or fatal. Non-specific symptoms such as Benommenheit chills Fieber Brechreiz Und Erbrechen can precede or occur with thrombocytopenia.NUDEXTA should be discontinued immediately if thrombocytopenia occurs unless the thrombocytopenia is clearly not drug-related as continued use increases the risk for fatal hemorrhage. Likewise NUDEXTA should not be restarted in sensitized patients because more rapid Und more severe thrombocytopenia than the original episode can occur. NUDEXTA should not be used if immune-mediated thrombocytopenia from structurally related drugs including quinine Und mefloquine is suspected as cross-sensitivity can occur. Chinidin-associated thrombocytopenia usually but not always resolves within a few days of discontinuation of the sensitizing drug.

Chinidin has also been associated with a lupus-like syndrome involving polyarthritis sometimes with a positive antinuclear antibody test. Other associations include rash bronchospasm lymphadenopathy hemolytic anemia vasculitis uveitis angioedema agranulocytosis the sicca syndrome myalgia elevation in serum levels of skeletal-muscle enzymes Und pneumonitis.

Hepatotoxizität

Hepatitis einschließlich granulomatöser Hepatitis wurde bei Patienten berichtet, die in den ersten Wochen der Therapie im Allgemeinen Chinidin erhielten. Fieber kann ein Symptom sein, und Thrombozytopenie oder andere Anzeichen einer Überempfindlichkeit können ebenfalls auftreten. Die meisten Fälle überweisen, wenn Chinidin zurückgezogen wird.

Herzeffekte

NUDEXTA causes dose-dependent QTc prolongation [see Klinische Pharmakologie ]. QT prolongation can cause torsades de pointes-type ventricular tachycardia with the risk increasing as the degree of prolongation increases. When initiating NUDEXTA in patients at risk of QT prolongation Und torsades de pointes electrocardiographic (ECG) evaluation of QT interval should be conducted at baseline Und 3-4 hours after the first dose.This includes patients concomitantly taking/initiating drugs that prolong the QT interval or that are strong or moderate CYP3A4 inhibitors Und patients with left ventricular hypertrophy (LVH) or left ventricular dysfunction (LVD). LVH Und LVD are more likely to be present in patients with chronic hypertension known coronary artery disease or history of stroke. LVH Und LVD can be diagnosed utilizing echocardiography or another suitable cardiac imaging modality.

Starke und moderate CYP3A -Inhibitoren umfassen, sind aber nicht auf Atazanavir Clarithromycin Indinavir Itraconazol Ketoconazol Nefazodon Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Telithromycin Amprrenavir APREPREPITANT DILTIAZEM ERYTHROMICIN JUG TELYTHROMYCIN JUGHOMYCIN JUGHOMYCIN JAUCINACONAZONAZOLAZOLAZOLAZONACONAZONAZONAZONAZONAZONAZONACONACONACONACONACINACINACINACINACINACINACONACONACONACONACANAVIMA.

Bewerten Sie das EKG, wenn sich Risikofaktoren für die Arrhythmie im Verlauf der Behandlung mit Nedexta ändern. Zu den Risikofaktoren gehören die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit der QT -Verlängerungselektrolyt -Abnormalität (Hypokaliämie -Hypomagnesiämie) Bradykardie und der Familiengeschichte der QT -Anomalie im Zusammenhang mit der Familiengeschichte verbunden sind. Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor Beginn der Therapie mit Nedexta korrigiert werden und während der Behandlung überwacht werden.

Wenn Patienten, die Nudexta einnehmen, Symptome aufweisen, die das Auftreten von Herzrhythmien z. Synkope oder Palpitationen NueTexta sollten abgebrochen und der Patient weiter bewertet werden.

Gleichzeitige Verwendung von CYP2D6 -Substraten

Das Chinidin in Nedexta hemmt CYP2D6 bei Patienten, bei denen CYP2D6 ansonsten nicht genetisch nicht vorhanden ist oder seine Aktivität ansonsten pharmakologisch inhibiert [siehe CYP2D6 Arme Stoffwechsel Und Klinische Pharmakologie ]. Because of this effect on CYP2D6 accumulation of parent drug Und/or failure of active metabolite formation may decrease the safety Und/or the efficacy of drugs used concomitantly with NUDEXTA that are metabolized by CYP2D6 [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Schwindel

NUDEXTA may cause Schwindel [see Nebenwirkungen ]. Precautions to reduce the risk of falls should be taken particularly for patients with motor impairment affecting gait or a history of falls. In a controlled trial of NUDEXTA 10% of patients on NUDEXTA Und 5% on placebo experienced Schwindel.

Serotons Syndrom

Bei Verwendung mit SSRIs (wie Fluoxetin) oder trizyklisch Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Überdosierung ].

Anticholinerge Wirkungen von Chinidin

Überwachen Sie den klinischen Zustand in Myasthenia gravis und andere Erkrankungen, die durch anticholinerge Wirkungen nachteilig beeinflusst werden können.

CYP2D6 Arme Stoffwechsel

Die Chinidinkomponente von Nedexta soll CYP2D6 so hemmen Gleichzeitige Verwendung von CYP2D6 -Substraten Und Klinische Pharmakologie ]. Approximately 7-10% of Caucasians Und 3-8% of African Americans lack the capacity to metabolize CYP2D6 substrates Und are classified as poor metabolizers (PMs). The quinidine component of NUDEXTA is not expected to contribute to the effectiveness of NUDEXTA in PMs but adverse events of the quinidine are still possible. In those patients who may be at risk of significant toxicity due to quinidine genotyping to determine if they are PMs should be considered prior to making the decision to treat with NUDEXTA.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenese

In einer 26-wöchigen Karzinogenitätsstudie im TG.Rash2 transgenen Maus-Dextromethorphan und Quinidin allein und in Kombination in oralen Dosen von bis zu 100/100 mg/kg/Tag zeigten keine Hinweise auf karzinogenes Potenzial.

In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden Dextromethorphan/Quinidin in oralen Dosen von 0/0 5/100 20/100 50/100 50/0 0/100 mg/kg/Tag verabreicht. Es wurden keine biologisch signifikanten Tumorbefunde beobachtet. Die höchste getestete Dosis (50/100 mg/kg/Tag) ist ungefähr 12/50 mal die empfohlene menschliche Dosis (RHD) von 40/20 mg/Tag auf mg/m².

Mutagenese

Dextromethorphan/quinidine was negative in an in vitro chromosomal aberration assay in human lymphocytes.

Dextromethorphan was negative in in vitro (bacterial reverse mutation chromosomal aberration in human lymphocytes) Und in vivo (mouse micronucleus) assays.

Chinidin was negative in an in vitro bacterial reverse mutation assay Und in an in vivo mouse micronucleus assay. Chinidin induced chromosomal aberrations in an in vitro chromosomal aberration assay in the presence of metabolic activation.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Wenn Dextromethorphan/Quinidin oral (0/0 5/100 15/100 und 50/100 mg/kg/Tag) an männliche und weibliche Ratten vor und während der Paarung verabreicht wurde, und während der Paarung und Fortsetzung bis zum Tag 7 der Schwangerschafts -Schwangerschaft bei Frauen, die keine Auswirkung auf die Fertilität haben, wurde bis zum höchsten Testen beobachtet.

Sominex -Zutaten

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Es gibt keine angemessenen Daten zum Entwicklungsrisiko im Zusammenhang mit der Verwendung von Nedexta bei schwangeren Frauen. In oralen Studien, die bei Ratten und Kaninchen eine Kombination aus Dextromethorphan/Chinidin gezeigt haben, zeigte sich eine Entwicklungstoxizität, einschließlich Teratogenität (Kaninchen) und Embryolethalität, wenn sie schwangeren Tieren verabreicht werden (siehe Daten ).

In der US-allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15 bis 20%. Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt.

Daten

Tierdaten

Wenn Dextromethorphan/Quinidin oral (0/0 5/100 15/100 und 50/100 mg/kg/Tag) an schwangere Ratten während des Zeitraums der Organogenese-Embryo-Fetal-Todesfälle bei der höchsten getesteten Dosis verabreicht wurde, wurde bei Alldosen beobachtet. Die niedrigste getestete Dosis (5/100 mg/kg/Tag) ist ungefähr das 1/50 Mal die empfohlene menschliche Dosis (RHD) von 40/20 mg/Tag auf mg/m². Die orale Verabreichung gegen schwangere Kaninchen während der Organogenese in zwei getrennten Studien (0/0 5/60 15/60 und 30/60 mg/kg Tag; 0/0 5/100 15/100 und 50/100 mg/kg/Tag), die überhaupt getestet wurden, erhöhte Inzidenz von Fötus -Missbildungen, aber die getestete niedrigste Dosis. Die No-Effect-Dosis (5/100 mg/kg/Tag) ist ungefähr 2/100-mal das RHD mg/m².

Wenn Dextromethorphan/Quinidin während der Schwangerschaft oral an weibliche Ratten verabreicht wurde, und in zwei separaten Studien (0/0 5/100 15/100 und 30/100 mg/kg/Tag; 0/0 5/100 15/100 und 50/100 mg/kg/Tag). Dosen. Eine Dosis ohne Effekt für unerwünschte Entwicklungseffekte wurde nicht identifiziert. Die niedrigste getestete Dosis (5/100 mg/kg/Tag) ist ungefähr das 1/50 -fache RHD mg/m².

Wenn Dextromethorphan/Quinidin oral verabreicht wurde (0/0 5/50 15/50 25/50 mg/kg) an männliche und weibliche Ratten am postnatalen Tag (PND) 7 führte die höchste Dosis zu einem neuronalen Tod im Gehirn (Thalamus und Medulla oblongata). PND 7 bei Ratte entspricht dem dritten Schwangerschaftstrimester in den ersten mehreren Lebensmonaten, kann sich jedoch auf etwa drei Jahre im Menschen erstrecken.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Chinidin is excreted in human milk. It is not known whether Dextromethorphan is excreted in human milk. There are no data on the effects of quinidine or Dextromethorphan on the breastfed infant or the effects on milk production. The developmental Und health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for NUDEXTA Und any potential adverse effects on the breastfed infant from NUDEXTA or from the underlying maternal condition.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter dem Alter von 18 Jahren wurde nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der Patienten mit PBA in klinischen Studien von NueTexta waren 14 Prozent 65 Jahre alt und über 2 Prozent 75 Jahre alt. Klinische Studien zu Nedexta umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und mehr, um festzustellen, ob sie anders reagieren als jüngere Patienten. Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, normalerweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs, der die größere Häufigkeit einer verringerten Nieren- oder Herzfunktion von Lebern und einer gleichzeitigen Erkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.

Nierenbehinderung

Die Dosisanpassung von Nedexta ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung nicht erforderlich [siehe Klinische Pharmakologie ]. The pharmacokinetics of NUDEXTA have not been evaluated in patients with severe renal impairment; however increases in Dextromethorphan Und/or quinidine levels are likely to be observed.

Hepatische Beeinträchtigung

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung von Nedexta erforderlich. Die Pharmakokinetik von Nedexta wurde bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung nicht bewertet. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass eine Zunahme der Dextromethorphan- und/oder Chinidinspiegel beobachtet wird.

Überdosis Information for Nuedexta Capsules

Die Bewertung und Behandlung der Überdosierung von Nedexta basiert auf Erfahrungen mit den einzelnen Komponenten Dextromethorphan und Chinidin. Der Metabolismus der Dextromethorphan -Komponente von Nedexta wird durch die Chinidinkomponente so gehemmt, dass die nachteiligen Auswirkungen der Überdosierung aufgrund von NueTexta im Vergleich zur Überdosierung von Dextromethorphan allein stärker oder anhaltender sein können.

Während der Entwicklung von Nedexta-Dosiskombinationen von Dextromethorphan/Chinidin, die bis zu 6-mal höhere Dextromethorphan-Dosis und 12-mal höhere Chinidin-Dosis enthielten, wurden untersucht. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren leicht bis mittelschwerer Übelkeit und Kopfschmerzen.

Die wichtigsten nachteiligen Auswirkungen von akuter Chinidin -Überdosierung sind ventrikuläre Arrhythmien und Hypotonie. Andere Anzeichen und Symptome einer Überdosierung können Erbrechen von Durchfall tinnitus hochfrequentierter Hörverlust-Schwindel verschwommenes Sehverschmutzung Diplopia Photophobie Kopfschmerzverwirrung und Delirium umfassen.

Während die therapeutischen Dosen von Chinidin zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen oder Malaria im Allgemeinen 10-fach oder mehr höher sind als die Dosis von Chinidin in Nodexta potenziell tödliche Herzrhythmie, einschließlich Torades de Pointes, können bei Quinidin-Expositionen auftreten, die aus Nodexta-Überdosierung möglich sind.

Ketorolac Wofür wird es verwendet?

Neben der Überdosierung von Dextromethorphan -Überdosis umfassen Übelkeit, dass die Atemdepression von Stupor Coma Tachykardie die Übererregung und eine toxische Psychose über die Tachykardie entspricht. Weitere nachteilige Auswirkungen sind Ataxie Nystagmus Dystonie verschwommenes Sehen und Veränderungen der Muskelreflexe. Dextromethorphan kann das Serotonin -Syndrom verursachen, und dieses Risiko wird durch Überdosis erhöht, insbesondere wenn sie mit anderen serotonergen Wirkstoffen SSRIs oder trizyklischen Antidepressiva eingenommen werden.

Behandlung von Überdosis

Während die Serum-Chinidinspiegel gemessen werden können, ist die elektrokardiographische Überwachung des QTC-Intervalls ein besserer Prädiktor für die durch Chinidin induzierte Arrhythmie. Die Behandlung einer hämodynamisch instabilen polymorphen ventrikulären Tachykardie (einschließlich Torsades de Pointes) ist entweder eine sofortige Kardioversion oder wenn ein Herzschrittmacher vorhanden ist oder sofort eine sofortige Overdrive -Stimulation erhältlich ist. Nach dem Tempo oder einer Kardioversion muss das Weiteres Management von der Länge des QTC -Intervalls geleitet werden. Faktoren, die zur QTC -Verlängerung beitragen (insbesondere Hypokaliämie und Hypomagnesiämie), sollten gesucht und (wenn möglich) aggressiv korrigiert werden. Die Prävention von wiederkehrenden Torsades de Pointes kann eine anhaltende Overdrive-Stimulation oder die vorsichtige Verabreichung von Isoproterenol (30-150 ng/kg/min) erfordern.

Aufgrund der theoretischen Möglichkeit von qt-abgestoßenen Effekten, die zu denen von Chinidin additiv sind, sollten andere Antiarrhythmika mit Klasse I (Procainamid) oder Aktivitäten der Klasse III (wenn möglich) vermieden werden.

If the post-cardioversion QTc interval is prolonged then the pre-cardioversion polymorphic ventricular tachyarrhythmia was (by definition) torsades de pointes. In this case class Ib antiarrhythmics like lidocaine are unlikely to be of value and other Class I and Class III antiarrhythmics are likely to exacerbate the situation.

Chinidin-induced hypotension that is not due to an arrhythmia is likely to be a consequence of quinidinerelated α-blockade Und vasorelaxation. Treatment of hypotension should be directed at symptomatic Und supportive measures. Repletion of central volume (Trendelenburg positioning saline infusion) may be sufficient therapy; other interventions reported to have been beneficial in this setting are those that increase peripheral vascular resistance including α-agonist catecholamines (norepinephrine).

Chinidin

Angemessene Studien von oral verabreichten Aktivkohle bei menschlichen Überdosierungen von Chinidin wurden nicht berichtet, aber es gibt Tierdaten, die nach dieser Intervention eine signifikante Verbesserung der systemischen Eliminierung nach dieser Intervention zeigen, und es gibt mindestens einen menschlichen Fallbericht, in dem die Elimination halblebensfreie von Quinidin im Serum offenbar durch wiederholte gastrische Lavage verkürzt wurde. Aktivkohle sollte vermieden werden, wenn ein Ileus vorhanden ist. Die herkömmliche Dosis beträgt 1 Gramm/kg, die alle 2 bis 6 Stunden als Aufschlämmung mit 8 ml/kg Leitungswasser verabreicht wird. Obwohl die Niereneliminierung von Chinidin theoretisch durch Manöver beschleunigt werden kann, um den Urin zu säuern, sind solche Manöver möglicherweise gefährlich und ohne nachgewiesene Nutzen. Chinidin wird nicht nützlich aus der Kreislauf durch Dialyse entfernt. Nach einer Überdosierung von Chinidin, die die Eliminierung von Chinidin (Cimetidin -Carbonicanhydrase -Inhibitoren Thiaziddiuretika) verzögern, sollten sie zurückgezogen werden, sofern dies nicht unbedingt erforderlich ist.

Dextromethorphan

Die Behandlung von Dextromethorphan -Überdosierung sollte auf symptomatische und unterstützende Maßnahmen gerichtet sein.

Kontraindikationen for Nuedexta Capsules

Chinidin And Related Drugs

NUDEXTA contains quinidine Und should not be used concomitantly with other drugs containing quinidine quinine or mefloquine.

Überempfindlichkeit

NUDEXTA is contraindicated in patients with a history of NUDEXTA quinine mefloquine or quinidine-induced thrombocytopenia hepatitis bone marrow depression or lupus-like syndrome. NUDEXTA is also contraindicated in patients with a known hypersensitivity to Dextromethorphan (e.g. rash Nesselsucht) [see Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Moses

NUDEXTA is contraindicated in patients taking monoamine oxidase inhibitors (Moses) or in patients who have taken Moses within the preceding 14 days due to the risk of serious Und possibly fatal drug interactions including serotonin syndrome. Allow at least 14 days after stopping NUDEXTA before starting an MAOI [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Herz -Kreislauf

NUDEXTA is contraindicated in patients with a prolonged QT interval congenital long QT syndrome or a history suggestive of torsades de pointes Und in patients with heart failure [see Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

NUDEXTA is contraindicated in patients receiving drugs that both prolong QT interval Und are metabolized by CYP2D6 (e.g. thioridazine Und pimozide) as effects on QT interval may be increased [see Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

NUDEXTA is contraindicated in patients with complete atrioventricular (AV) block without implanted pacemakers or in patients who are at high risk of complete AV block.

Klinische Pharmakologie for Nuedexta Capsules

Wirkungsmechanismus

Dextromethorphan (DM) is a sigma-1 receptor agonist Und an uncompetitive NMDA receptor antagonist. Chinidin increases plasma levels of Dextromethorphan by competitively inhibiting cytochrome P450 2D6 which catalyzes a major biotransformation pathway for Dextromethorphan. The mechanism by which Dextromethorphan exerts therapeutic effects in patients with pseudobulbar affect is unknown.

Pharmakodynamik

Herzelektrophysiologie

Die Wirkung von Dextromethorphan 30 mg/Quinidin 10 mg (für 7 Dosen) auf die QTC-Verlängerung wurde in einem randomisierten Doppelblind (mit Ausnahme von Moxifloxacin) placebokalisch und positiv kontrolliert (400 mg Moxifloxacin) Crossover-QT-Studie mit normalen, und normalen METABOSS-Studien mit Normalen mit normalem METABOSTY-AM) -Gene-METAB-Studie bei 50-Normalen und mit CCYP2D6-METAGISS-Studie. Die mittleren Änderungen der QTCF betrugen 6,8 ms für Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 10 mg und 9,1 ms für die Referenzpositivität (Moxifloxacin). Der maximale mittlere (95% obere Konfidenzgebundene) Differenz von Placebo nach der Basiskorrektur betrug 10,2 (NULL,6) ms. Diese Testdosis ist ausreichend, um die stationäre Exposition bei Patienten mit CYP2D6 -umfassender Metabolizer -Phänotyp darzustellen.

Die Auswirkungen von supratherapeutischen Dosen von Dextromethorphan/Quinidin (30 mg/30 mg und 60 mg/60 mg für 7 Dosen) auf die QTC-Verlängerung wurden in einem randomisierten Placebokontrollierten doppelblindem Crossover-Design mit zusätzlichen Open-Label-Positivkontrolle (400-mg-Moxifloxacin) -Palme bei 36 gesunden Freilagen bewertet. Der maximale Mittelwert (95% obere Konfidenzgebundene) Unterschiede von Placebo nach der Basiskorrigation betrugen 10,2 (NULL,6) und 18,4 (NULL,7) MS nach Dextromethorphan/Quinidin-Dosen von 30 mg/30 mg bzw. 60/60 mg. Die supratherapeutischen Dosen sind ausreichend, um Expositionserhöhungen aufgrund von Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln und Organstörungen darzustellen.

Pharmakokinetik

NUDEXTA contains Dextromethorphan Und quinidine both of which are metabolized primarily by liver enzymes. Chinidin’s primary pharmacological action in NUDEXTA is to competitively inhibit the metabolism of Dextromethorphan catalyzed by CYP2D6 in order to increase Und prolong plasma concentrations of Dextromethorphan [see Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Und Pharmakogenomik ]. Studies were conducted with the individual components of NUDEXTA in healthy subjects to determine single-dose Und multiple-dose kinetics of orally administered Dextromethorphan in combination with quinidine. The increase in Dextromethorphan levels appeared approximately dose proportional when the Dextromethorphan dose was increased from 20 mg to 30 mg in the presence of 10 mg of quinidine.

Absorption

Nach einzelnen und wiederholten Kombination von Dextromethorphan 30 mg/Quinidin 10 mg Dextromethorphan/Chinidin -behandelten Probanden hatten im Vergleich zu Dextromethorphan ohne Quinidin eine etwa 20 -fache Erhöhung der Dextromethorphan -Exposition.

Nach wiederholten Dosen von Dextromethorphan 30 mg/ Quinidin 10 mg und Dextromethorphan 20 mg/ Chinidin 10 mg (Nudexta) Maximale Plasmakonzentrationen (CMAX) von 10 mg (Nudexta) sind maximale Plasmakonzentrationen (CMAX) von 10 bis 4 Stunden nach der Dosierung und maximaler Plasma -Konzentrationen von Dextromethorphan.

In umfangreichen Stoffwechsel bedeuten Cmax und AUC _0-12 Die Werte von Dextromethorphan und Dextrorphan nahmen mit zunehmender Dosen von Dextromethorphan von 20 auf 30 mg zu; Mean Cmax und AUC _0-12 Die Werte von Chinidin schienen ähnlich zu sein.

Der mittlere Plasma-Cmax von Chinidin nach zweimal täglicher gleichzeitiger Verabreichung von Dextromethorphan 30 mg/Quinidin 10 mg bei Patienten mit PBA lag innerhalb von 1 bis 3% der für die Antiarrhythmie-Wirksamkeit erforderlichen Konzentrationen (2 bis 5 mcg/ml).

NUDEXTA may be taken without regard to meals as food does not affect the exposure of Dextromethorphan Und quinidine significantly.

Verteilung

Nach der Verabreichung von NEDEXTA bleibt die Proteinbindung im Wesentlichen die gleiche wie nach der Verabreichung der einzelnen Komponenten; Dextromethorphan ist ungefähr 60-70% Proteingebunden und Chinidin ist ungefähr 80-89% Proteingebundene.

Stoffwechsel und Ausscheidung

NUDEXTA is a combination product containing Dextromethorphan Und quinidine. Dextromethorphan is metabolized by CYP2D6 Und quinidine is metabolized by CYP3A4. After Dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg administration in extensive metabolizers the elimination half-life of Dextromethorphan was approximately 13 hours Und the elimination half-life of quinidine was approximately 7 hours.

Es gibt mehrere hydroxylierte Metaboliten von Chinidin. Der Hauptmetabolit von Chinidin ist 3Hydroxyquinidin. Der 3-Hydroxymetaboliten wird in Bezug auf kardiale Wirkungen wie die QT-Verlängerung als mindestens halb so pharmakologisch aktiv angesehen wie Chinidin.

Wenn der pH -Wert des Urins weniger als 7% 20% des verabreichten Quinidins im Urin unverändert erscheint, fällt diese Fraktion jedoch auf nur 5%, wenn der Urin alkalischer ist. Die Nieren-Clearance beinhaltet sowohl die glomeruläre Filtration als auch die aktive tubuläre Sekretion, die durch (pH-abhängige) tubuläre Reabsorption moderiert wird.

Fainfrate Acetat

Spezifische Populationen

Geriatrische Verwendung

Die Pharmakokinetik von Dextromethorphan/Quinidin wurde bei älteren Probanden (älter als> 65 Jahre) nicht systematisch untersucht, obwohl solche Probanden in das klinische Programm aufgenommen wurden. Eine pharmakokinetische Population von 170 Probanden (148 Probanden <65 years old Und 22 subjects ≥ 65 years old) administered Dextromethorphan 30 mg/quinidine 30 mg revealed similar pharmacokinetics in subjects < 65 years Und those ≥ 65 years of age.

Pädiatrische Verwendung

Die Pharmakokinetik von Nedexta bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Geschlecht

Eine populations pharmakokinetische Analyse basierend auf Daten von 109 Probanden (75 männlich; 34 Frauen) zeigte keine offensichtlichen geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Nedexta.

Wettrennen

Eine pharmakokinetische Bevölkerung der Rasse mit 109 Probanden (20 kaukasisch; 71 Hispanic; 18 Schwarz) ergab keine offensichtlichen rassistischen Unterschiede in der Pharmakokinetik von NueTexta.

Nierenbehinderung

In einer Untersuchung einer Kombination von Dextromethorphan 30 mg/Quinidin 30 mg zweimal täglich bei 12 Probanden mit mildem (CLCR 50-80 ml/min) oder mittel (CLCR 30-50 ml/min) Nierenbeeinträchtigung (6 jeweils 6) im Vergleich zu 9 gesunden Probanden (angepasst in Geschlechtszeiten und Gewichtspflichten) zeigten keine Unterschiede in den Subjekten, die bei Impaiten impaarten Subjekten oder Dextrom-Subjekte) Subjekte aufwiesen, unter den Probanden oder DEXTROME-Subjekten), die bei Subjekten wenig Unterschiede oder Dextrom-Subjekte in Angriffe oder Dextrom-Subjekten angepasst wurden), wurden bei den Subjekten oder Dextrom-Subjekte angepasst. Pharmakokinetik im Vergleich zu gesunden Probanden. Die Dosisanpassung ist daher bei leichten oder mittelschweren Nierenbeeinträchtigungen nicht erforderlich. Nedexta wurde bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung nicht untersucht.

Hepatische Beeinträchtigung

In einer Untersuchung einer Kombination von Dextromethorphan 30 mg/Quinidin 30 mg zweimal täglich bei 12 Probanden mit leichter oder moderatem Leberbeeinträchtigung (wie durch die Kinder-Pugh-Methode angezeigt; jeweils 6) im Vergleich zu 9 gesunden Probanden (angepasst in geschlechtsspezifischer Alter und Gewichtsbereich, die zu einer Beeinträchtigung von Probanden mit mäßigem Hepatikmacht mit mäßigem Hepata-Fach wurden, zeigten die Fachminderung im Vergleich zu einer mäßigen Hepata-Untertairung. Eine leichte bis mittelschwere Leberbeeinträchtigung hatte nur geringe Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Chinidin. Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigungen zeigten eine erhöhte Häufigkeit unerwünschter Ereignisse. Daher ist bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberbeeinträchtigung keine Dosierungsanpassung erforderlich, obwohl eine zusätzliche Überwachung auf unerwünschte Reaktionen berücksichtigt werden sollte. Die Quinidin-Clearance wird durch hepatische Zirrhose nicht beeinflusst, obwohl ein erhöhtes Verteilungsvolumen besteht, das zu einer Zunahme der Eliminierungs-Halbwertszeit führt. Weder Dextromethorphan allein noch Nedexta wurden bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung bewertet.

Wechselwirkungen mit Drogenmedikamenten

Das Potenzial für Dextromethorphan und Chinidin, Cytochrom P450 zu hemmen oder zu induzieren in vitro wurden in menschlichen Mikrosomen bewertet. Dextromethorphan hemmte nicht ( <20% inhibition) any of the tested isoenzymes: CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 or CYP3A4 in human liver microsomes at concentrations up to 5 microM. Chinidin did not inhibit ( < 30% inhibition) CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2E1 or CYP3A4 in human microsomes at concentrations up to 5 microM. Chinidin inhibited CYP2D6 with a half maximal inhibitory concentration (IC ₅₀ ) von weniger als 0,05 mikrom. Weder Dextromethorphan noch Chinidin induzierten CYP1A2 CYP2B6 oder CYP3A4 in menschlichen Hepatozyten in Konzentrationen von bis zu 4,8 mikrom.

Depramin (CYP2D6 -Substrat)

Die gleichzeitige Verabreichung von Dextromethorphan 30 mg/Quinidin 30 mg mit dem tricyclischen Antidepressivum-Depramin-A-CYP2D6-Substrat, wenn das Depramin bei 13 gesunden Freiwilligen bei einer Dosis von 25 mg täglich bei 13 gesunden Freiwilligen verabreicht wurde, führte im Vergleich zu einer Erhöhung des Störungsstaates in etwa 8-fach in stattigem Desipramin-Exposition (CMIN) (CMIN). Daher sollte eine gleichzeitige Verabreichung von NueDexta und Arzneimitteln, die einem CYP2D6 -Metabolismus unterzogen werden Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Paroxetin (CYP2D6 -Inhibitor und Substrat)

Die gleichzeitige Verabreichung des selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmers Paroxetin und einer höheren Kombination von Dextromethorphan/Chinidin (Dextromethorphan 30 mg/Quinidin 30 mg) wurde bei 27 gesunden Freiwilligen untersucht. Gruppe 1 (n = 14) erhielt 12 Tage lang Paroxetin 20 mg einmal täglich, gefolgt von der Zugabe von Dextromethorphan 30 mg/Quinidin 30 mg zweimal täglich für 8 Tage. Gruppe 2 (n = 13) erhielt Dextromethorphan 30 mg/Quinidin 30 mg zweimal täglich für 8 Tage, gefolgt von der Zugabe von Paroxetin 20 mg einmal täglich für 12 Tage. Dextromethorphan -Exposition (AUC _0-12 ) und Cmax stieg um 1,5 -fach bzw. 1,4 -fach bzw. Quinidin -Exposition (AUC) _0-12 ) und Cmax stieg um 1,4 -fach bzw. 1,3 -fach bzw. Dextrorphan (AUC) _0-12 ) und Cmax nahmen um 14% bzw. 18% ab, und die Exposition gegenüber Paroxetin (AUC0-24) und CMAX stieg um 2,3-fach bzw. 2,0-fach, wenn Paroxetin zur Kombination von Dextromethorphan/Quinidin im stationären Zustand addiert wurde (Gruppe 2).

Wenn die Kombination von Dextromethorphan/Quinidin zu Paroxetin bei stationärem (Gruppe 1) Paroxetin-Exposition (AUC0-24) zugesetzt wurde, stieg Cmax um 1,7-fach und 1,5-fach, während sich Dextromethorphan und Quinidin-Exposition signifikant und CMax-Exposition und Cmax nicht änderten, und die Exposition (AUC012).

Basierend auf diesen Ergebnissen, wenn Nedexta mit Arzneimitteln wie Paroxetin verschrieben wird, die durch CYP2D6 -Berücksichtigung hemmen oder ausgiebig metabolisiert werden, sollte der Initiierung der Behandlung mit einer niedrigeren Dosis verabreicht werden. Die Dosis von Paroxetin kann dann auf der Grundlage des klinischen Ansprechens angepasst werden. Die Dosierung über 35 mg/Tag wird jedoch nicht empfohlen [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

NMDA -Rezeptorantagonisten (Memantin)

Eine Arzneimittelwechselwirkungsstudie wurde zwischen einer höheren Kombination von Dextromethorphan/Quinidin (Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 30 mg) und Memantin 20 mg/Tag durchgeführt, um die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Wechselwirkungen bei 52 gesunden Probanden zu untersuchen. Sowohl Dextromethorphan als auch Memantin sind Antagonisten der N -Methyl-d-Aspartat (NMDA) -Rezeptor, das theoretisch zu einem additiven Effekt bei NMDA-Rezeptoren und möglicherweise zu einer erhöhten Inzidenz unerwünschter Ereignisse führen kann. Es gab keinen signifikanten Unterschied in den Plasmakonzentrationen von Dextromethorphan und Dextrorphan vor und nach der Verabreichung von Memantin. Die Plasmakonzentrationen von Chinidin stiegen um 20 bis 30%, wenn Memantin zu Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 30 mg zugesetzt wurde.

Pharmakogenomik

Die Chinidinkomponente von Nedexta soll CYP2D6 so hemmen, dass eine höhere Exposition gegenüber Dextromethorphan erreicht werden kann, als wenn Dextromethorphan allein angegeben ist. Ungefähr 7-10% der Kaukasier und 3-8% der Afroamerikaner haben im Allgemeinen die Fähigkeit, CYP2D6-Substrate zu metabolisieren, und werden als PMS eingestuft. Es wird nicht erwartet, dass die Chinidinkomponente von Nedexta zur Wirksamkeit von Nedexta in PMS beiträgt, aber unerwünschte Ereignisse des Chinidins sind immer noch möglich. Bei Patienten, bei denen möglicherweise eine signifikante Toxizität aufgrund der Chinidingenotypisierung besteht, um festzustellen, ob sie PMS sind Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Und Pharmakokinetik ].

Klinische Studien

Die Wirksamkeit von Nedexta wurde in einer Studie bei Patienten mit Pseudobulbar -Effekt (PBA) nachgewiesen. Diese Patienten hatten eine amyotrophe laterale Sklerose (ALS) oder Multiple Sklerose (MS). Andere Versuche in höheren Dosen (Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 30 mg) lieferten unterstützende Beweise.

In der NueTexta -Studie wurden Patienten mit PBA randomisiert, um Nudexta Dextromethorphan 20 mg/Chinidin 10 mg (n = 107) Dextromethorphan 30 mg/Quinidin 10 mg (n = 110) oder Placebo (n = 109) für 12 Wochen zu erhalten.

Das lachende und weinende Episoden des Ergebnismessens (Abbildung 1) war in jedem Dextromethorphan/Chinidin-Arm statistisch signifikant niedriger im Vergleich zu Placebo, basierend auf einer Analyse der Summen der Episodenzahlen über die Doppelblindphase. Der sekundäre Endpunkt war das Zentrum für neurologische Studienlabilitätsskala (CNS-LS), ein Sieben-Punkte-Fragebogen mit 3 Elementen, die das Weinen und 4 Lachen bewerten. CNS-LS wurde basierend auf der Differenz zwischen den Durchschnittswerten am Tag 84 und der Basislinie analysiert und war in jedem Dextromethorphan/Quinidin-Arm im Vergleich zu Placebo auch statistisch signifikant niedriger (Abbildung 2). Es gab keine klinisch wichtigen Unterschiede zwischen NueTexta und dem Dextromethorphan 30 mg/Quinidin 10 mg Arm.

Abbildung 1: Mittlere PBA -Episodensätze nach Besuch

Abbildung 2: Die am wenigsten quadratischen mittleren CNS-LS-Ergebnisse nach Besuch

Zwei zusätzliche Studien, die unter Verwendung einer höheren Dosiskombination von Dextromethorphan/Quinidin (Dextromethorphan 30 mg/Chinidin 30 mg) durchgeführt wurden, lieferten unterstützende Hinweise auf die Wirksamkeit von Nudexta. Die erste war eine 4 -wöchige Studie bei PBA -Patienten mit zugrunde liegenden ALS und die zweite war eine 12 -wöchige Studie bei Patienten mit zugrunde liegender MS. In beiden Studien wurden die CNS-LS der primären Ergebnisse messen und das Lachen und die weinenden Folgen der sekundären Ergebnismessung wurden durch die Dextromethorphan/Chinidin-Kombination statistisch signifikant verringert.

Patienteninformationen für Nudexta -Kapseln

Überempfindlichkeit

Patienten sollten empfohlen werden, dass eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Nedexta auftreten könnte. Patienten sollten angewiesen werden, sofort medizinische Hilfe zu suchen, wenn sie Symptome aufweisen, die nach Einnahme von Nodexta auf Überempfindlichkeit hinweisen [siehe Kontraindikationen Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Herzeffekte

Den Patienten sollte empfohlen werden, ihren Gesundheitsdienstleister sofort zu konsultieren, wenn sie sich schwach fühlen oder das Bewusstsein verlieren. Patienten sollten beraten werden, um ihren Gesundheitsdienstleister zu informieren, wenn sie eine persönliche oder familiäre Geschichte der QTC -Verlängerung haben [siehe Kontraindikationen Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Schwindel

Den Patienten sollte darauf hingewiesen werden, dass Nedexta Schwindel verursachen kann. Vorsichtsmaßnahmen zur Verringerung des Sturzrisikos sollten insbesondere bei Patienten mit motorischer Beeinträchtigung getroffen werden, die den Gang oder eine Stürze in der Vorgeschichte beeinflussen [siehe Warnungen und VORSICHTSMASSNAHMEN Nebenwirkungen ].

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Informieren Sie die Patienten, dass Nedexta das Risiko von unerwünschten Wechselwirkungen mit Arzneimitteln erhöht. Weisen Sie die Patienten an, ihren Gesundheitsdienstleister über alle Medikamente zu informieren, die sie einnehmen, bevor sie NueTexta einnehmen. Bevor sie neue Medikamente einnehmen, sollten Patienten ihrem Gesundheitsdienstleister mitteilen, dass sie NueTexta einnehmen [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Dosierung

Anweisungen weist die Patienten an, Nedexta genau wie vorgeschrieben zu nehmen. Weisen Sie die Patienten an, nicht mehr als 2 Kapseln innerhalb von 24 Stunden zu nehmen und sicherzustellen Dosierung und Verwaltung ].

Allgemeine Patienten sollten andere nicht an andere teilen oder nudexta weitergeben, selbst wenn sie die gleichen Symptome haben, weil dies ihnen schaden kann.

Raten Sie den Patienten, sich an ihren Gesundheitsdienstleister zu wenden, wenn ihre PBA -Symptome bestehen oder sich verschlechtern.

Raten Sie den Patienten, dies und alle Medikamente für Kinder und Haustiere außer Reichweite zu halten.