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Beschreibung für ORAP

ORAP® (Pimozid) ist ein oral aktives Antipsychotikum der Diphenyl-Butylpiperidin-Serie. Die strukturelle Formel von Pimozid 1- [1- [44-Bis (4-Fluorphenyl) -Butyl] -4piperidinyl] -13-dihydro-2H-Benzimidazol-2-One ist:

Die Löslichkeit von Pimozid in Wasser beträgt weniger als 0,01 mg/ml; In den meisten organischen Lösungsmitteln ist es etwas löslich.

Jedes weiße ORAP -Tablette enthält entweder 1 mg oder 2 mg Pimozid und die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Calciumstearat -mikrokristallines Cellulose -Laktose -wasserfreies Zelllacose -Laktose- und Maisstärke.

Verwendet für ORAP

ORAP (Pimozid) ist für die Unterdrückung von motorischen und phonischen Tics bei Patienten mit Tourette -Störung angezeigt, die nicht zufriedenstellend auf die Standardbehandlung reagiert haben. ORAP ist weder als Behandlung der ersten Wahl gedacht noch für die Behandlung von Tics bestimmt, die nur ärgerlich oder kosmetisch problematisch sind. ORAP sollte für die Störung von Tourette vorbehalten sein, deren Entwicklung und/oder tägliche Lebensfunktion durch das Vorhandensein von motorischen und phonischen Tics stark beeinträchtigt werden.

In zwei kontrollierten klinischen Untersuchungen, bei denen Patienten im Alter zwischen 8 und 53 Jahren Patienten eingeschlossen wurden, wurde Evidenz zur Genehmigung von Pimozid zur Verwendung bei Tourette -Störung erhalten. Die meisten Probanden in den beiden Versuchen waren 12 oder älter.

Dosierung für eine OPAP

Allgemein

Die Unterdrückung von Tics durch ORAP erfordert eine langsame und allmähliche Einführung des Arzneimittels. Die Dosis des Patienten sollte sorgfältig auf einen Punkt angepasst werden, an dem die Unterdrückung von Tics und die gewährte Erleichterung gegen die unerschütterlichen Nebenwirkungen des Arzneimittels ausgeglichen werden.

Ein EKG sollte zu Studienbeginn und danach insbesondere während der Dosisanpassung regelmäßig durchgeführt werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN - Labortests ). Es sollten regelmäßige Versuche unternommen werden, die Dosierung von ORAP zu verringern, um festzustellen, ob TICs auf dem Niveau bestehen und zuerst identifiziert werden. Bei Versuchen, die Dosierung der ORAP-Berücksichtigung zu verringern, sollte der Möglichkeit gegeben werden, dass eine Erhöhung der TIC-Intensität und -häufigkeit eher ein vorübergehendes entschiedenes Phänomen als eine Rückkehr von Krankheitssymptomen darstellen kann. Insbesondere ein bis zwei Wochen sollten verstrichen werden, bevor man zu dem Schluss kommt, dass eine Zunahme der TIC -Manifestationen eher eine Funktion des zugrunde liegenden Krankheitssyndroms als auf eine Reaktion auf den Entzug von Arzneimitteln hängt. Ein allmählicher Rückzug wird in jedem Fall empfohlen.

Kinder

Zuverlässige Dosisantwortdaten für die Auswirkungen von ORAP (Pimozid) auf die TIC -Manifestation bei Tourette -Störungen unter dem Alter von zwölf Jahren sind nicht verfügbar.

Die Behandlung sollte in einer Dosis von 0,05 mg/kg vorzugsweise vor dem Schlafengehen eingeleitet werden. Die Dosis kann jeden dritten Tag auf maximal 0,2 mg/kg um 10 mg/Tag erhöht werden.

Bei Dosen über 0,05 mg/kg/Tag sollte CYP 2D6 -Genotypisierung durchgeführt werden. In schlechten CYP 2D6 -Stoffwechsel -OP -Dosen sollten 0,05 mg/kg/Tag nicht überschreiten und die Dosen nicht früher als 14 Tage erhöht werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN – Pharmakogenomik ).

Erwachsene

Im Allgemeinen sollte die Behandlung mit OPAP mit einer Dosis von 1 bis 2 mg pro Tag in geteilten Dosen eingeleitet werden. Die Dosis kann danach jeden zweiten Tag erhöht werden. Die meisten Patienten werden bei weniger als 0,2 mg/kg/Tag oder 10 mg/Tag gehalten, je nachdem, was weniger ist. Es werden keine Dosen von mehr als 0,2 mg/kg/Tag oder 10 mg/Tag empfohlen.

Bei Dosen über 4 mg/Tag sollte CYP 2D6 -Genotypisierung durchgeführt werden. In schlechten CYP 2D6 -Stoffwechsel sollten OP -Dosen 4 mg/Tag nicht überschreiten und die Dosen nicht früher als 14 Tage erhöht werden (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN – Pharmakogenomik ).

Wie geliefert

1 mg Tabletten sind weiße ovale Tabletten, die ORAP 1 teilweise auf der einen Seite bewertet und auf der anderen Seite bewertet wurden. Sie sind in Flaschen von 100 (100) erhältlich ( NDC 57844-151-01).

OPAP (Pimozi) 2 mg Tabletten sind weiße ovale Tabletten, die ORAP 2 teilweise auf der einen Seite bewertet und auf der anderen Seite bewertet wurden. Sie sind in Flaschen von 100 (100) erhältlich ( NDC 57844-198-01).

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Exkursionen, die auf 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) zulässig sind [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur ].

In einem engen, leicht resistenten Behälter wie im offiziellen Kompendium definiert.

Apotheker: Aufgabe im kinderresistenten Behälter.

Hergestellt in Kroatien von: Pliva Hrvatska D.O.O. Zagreb Kroatien. Hergestellt für: Teva Select Brands Horsham PA 19044 Abteilung von Teva Pharmaceuticals USA. Überarbeitet: Mai 2018

Nebenwirkungen for Orap

Allgemein

Extrapyramidenreaktionen

Neuromuskuläre (extrapyramidale) Reaktionen während der Verabreichung von ORAP (Pimozid) wurden in den ersten Tagen der Behandlung häufig häufig berichtet. Bei den meisten Patienten beinhalteten diese Reaktionen Parkinson-ähnliche Symptome, die bei der ersten Beobachtung normalerweise mild bis mäßig schwerwiegend und normalerweise reversibel waren.

Andere Arten von neuromuskulären Reaktionen (motorische Unruhedystonie Akathisia Hyperreflexia opisthotonos okulogyrische Krisen) wurden weitaus seltener berichtet. Es wurde berichtet, dass schwere extrapyramidale Reaktionen bei relativ niedrigen Dosen auftreten. Im Allgemeinen sind das Auftreten und der Schweregrad der meisten extrapyramidalen Symptome dosisbedingt, da sie bei relativ hohen Dosen auftreten und gezeigt wurde, dass sie verschwinden oder weniger schwerwiegend werden, wenn die Dosis verringert wird. Die Verabreichung von Antiparkinson -Arzneimitteln wie Benztropin -Mesylat oder Trihexyphenidylhydrochlorid kann zur Kontrolle solcher Reaktionen erforderlich sein. Es ist zu beachten, dass anhaltende extrapyramidale Reaktionen gemeldet wurden und dass das Medikament in solchen Fällen möglicherweise abgesetzt werden muss.

Entzug aufstrebende neurologische Anzeichen

Allgemeinly patients receiving short term therapy experience no problems with abrupt discontinuation of antipsychotic drugs. However some patients on maintenance treatment experience transient dyskinetic signs after abrupt withdrawal. In certain of these cases the dyskinetic movements are indistinguishable from the syndrome described below under Verspätete Dyskinesie except for duration. It is not known whether gradual withdrawal of antipsychotic drugs will reduce the rate of occurrence of withdrawal emergent neurological signs but until further evidence becomes available it seems reasonable to gradually withdraw use of ORAP.

Verspätete Dyskinesie

OPAP kann mit anhaltender Dyskinesien verbunden sein. Verspätete Dyskinesie Ein Syndrom, das aus potenziell irreversiblen unfreiwilligen Dyskinetikbewegungen besteht, kann bei einigen Patienten mit einer Langzeittherapie auftreten oder nach Abbruch der Arzneimitteltherapie auftreten. Das Risiko scheint bei älteren Patienten mit hochdosischer Therapie, insbesondere bei Frauen, größer zu sein. Die Symptome sind anhaltend und bei einigen Patienten irreversibel. Das Syndrom ist durch rhythmische unfreiwillige Bewegungen der Zungengesichtsmündung oder des Kiefers gekennzeichnet (z. Manchmal können diese von unwillkürlichen Bewegungen der Extremitäten und des Kofferraums begleitet werden.

Es ist keine wirksame Behandlung für verspätete Dyskinesie bekannt; Antiparkinson -Mittel lindern normalerweise nicht die Symptome dieses Syndroms. Es wird vermutet, dass alle Antipsychotika abgesetzt werden, wenn diese Symptome auftreten. Sollte es notwendig sein, die Behandlung wieder zu steigern oder die Dosierung des Wirkstoffs zu erhöhen oder auf ein anderes Antipsychotikum zu wechseln, kann dieses Syndrom maskiert werden.

Es wurde berichtet, dass eine feine Vermikularbewegung der Zunge ein frühes Zeichen einer verspäteten Dyskinesie sein kann und dass sich das Syndrom möglicherweise nicht entwickelt, wenn das Medikament zu diesem Zeitpunkt gestoppt wird.

Elektrokardiographische Veränderungen

Elektrokardiographische Veränderungen wurden in klinischen Studien mit ORAP bei Tourette's Störung und Schizophrenie beobachtet. Diese umfassten eine Verlängerung des Fellvertrauens der QT -Intervall und der Inversion der T -Welle und des Auftretens von U -Wellen. Plötzliche unerwartete Todesfälle und Grand -Mal -Anfälle haben in Dosen über 20 mg/Tag stattgefunden.

Neuroleptisches maligneres Syndrom

Das neuroleptische maligne Syndrom (NMS) wurde mit ORAP berichtet. (Sehen Warnungen Weitere Informationen über NMS.)

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Hyperpyrexie

Hyperpyrexie has been reported with other antipsychotic drugs.

Klinische Studien

Die folgende tabelluelle Tabelle der nachteiligen Reaktion wurde von 20 Patienten in einer 6-wöchigen langen, placebokontrollierten klinischen Studie zur ORAP bei Tourette's Störung abgeleitet.

Die folgende tabelluelle Tabelle des unerwünschten Ereignisses wurde von 36 Kindern (2 bis 12 Jahren) in einer 24-wöchigen offenen Prüfung von ORAP bei Tourette's Störung abgeleitet.

Da klinische Untersuchungserfahrung mit ORAP in Tourette 'Störung nur begrenzte ungewöhnliche nachteilige Reaktionen ist, wurden möglicherweise nicht festgestellt. Der Arzt sollte berücksichtigen, dass andere mit Antipsychotika verbundene Nebenwirkungen auftreten können.

Andere Nebenwirkungen

Zusätzlich zu den oben aufgeführten unerwünschten Reaktionen wurden in den US -amerikanischen klinischen Studien mit ORAP unter anderen Bedingungen als der Störung von Tourette gemeldet.

Körper als Ganzes: Asthenie chest pain periorbital edema

Herz -Kreislauf/Respiratory: Haltungshypotonie -Hypertonie Tachykardie -Palpitationen

Magen -Darm: Erhöhter Speichelfluss Übelkeit erbricht Anorexia gi -Not

Endokrin: Verlust der Libido

Stoffwechsel/Ernährung: Gewichtszunahme Gewichtsverlust

Zentralnervensystem: Schwindel tremor parkinsonism Ohnmacht Dyskinesie

Psychiatrisch: Aufregung

Haut: Ausschlag sweating skin irritation

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Besondere Sinne: Verschwommene Sichtkatarakte

Urogenital: Nocturia Harnfrequenz

Nachmarktberichte

Die folgenden Erfahrungen wurden in spontanen Nachmarktberichten beschrieben. Diese Berichte liefern nicht ausreichende Informationen, um eine klare kausale Beziehung zur Verwendung von ORAP herzustellen.

Magen -Darm: Gingivalhyperplasie bei einem Patienten

Hämatologisch: Hämolytische Anämie

Stoffwechsel/Ernährung: Hyponatriämie

Andere: Beschlagnahme

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Orap

Da ORAP verlängert, würde das QT -Intervall des Elektrokardiogramms eine additive Wirkung auf das QT -Intervall erwartet, wenn sie mit anderen Arzneimitteln wie Phänothiazinen tricyclischen Antidepressiva oder Antiarrhythmie -Wirkstoffen verabreicht werden, die das QT -Intervall verlängern. Accordingly pimozide should not be given with dofetilide sotalol quinidine other Class Ia and III anti-arrhythmics mesoridazine thioridazine chlorpromazine droperidol sparfloxacin gatifloxacin moxifloxacin halofantrine mefloquine pentamidine arsenic trioxide levomethadyl acetate dolasetron mesylate probucol tacrolimus ziprasidon oder andere Medikamente, die eine QT -Verlängerung als eine ihrer pharmakodynamischen Wirkungen gezeigt haben. Auch die Verwendung von Makrolidantibiotika bei Patienten mit längeren QT -Intervallen wurde selten mit ventrikulären Arrhythmien in Verbindung gebracht. Eine solche gleichzeitige Verabreichung sollte nicht durchgeführt werden (siehe Kontraindikationen ).

Da OPAP teilweise über CYP 3A4 metabolisiert wird, sollte sie nicht gleichzeitig mit Inhibitoren dieses Stoffwechselsystems wie Azolantimykotika und Proteaseinhibitor -Arzneimittel verabreicht werden (siehe Kontraindikationen ).

Pimozid Und Celexa: In a controlled study a single dose of pimozide 2 mg co-administered with racemic citalopram 40 mg given once daily for 11 days was associated with a mean increase in QTc values of approximately 10 msec compared to pimozide given alone. Racemic citalopram did not alter the mean AUC or Cmax of pimozide. The mechanism of this pharmacodynamic interaction is not known. Concomitant use of pimozide Und Celexa or Lexapro is contraindicated (See Kontraindikationen ).

CYP 2D6 -Inhibitoren

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Pimozid 2 mg (Einzeldosis) und Paroxetin 60 mg zu einem Anstieg des Pimozid-AUC um 151% und zu einem Anstieg des Pimozid-Cmax um 62% im Vergleich zu allein verabreichten Pimozid. Die Zunahme von Pimozid AUC und Cmax hängt mit den CYP 2D6 -inhibitorischen Eigenschaften von Paroxetin zusammen. Die gleichzeitige Verwendung von Pimozid und Paroxetin oder anderen starken CYP -2D6 -Inhibitoren sind kontraindiziert (siehe Kontraindikationen ). As CYP 1A2 may also contribute to the metabolism of ORAP prescribers should be aware of the theoretical potential for drug interactions with inhibitors of this enzymatic system.

OPAP kann in der Lage sein, ZNS -Depressiva zu potenzieren, einschließlich Analgetika -Anxiolytika und Alkohol.

Seltene Fallberichte haben mögliche additive Effekte von Pimozid und Fluoxetin vorgeschlagen, die zu Bradykardien führen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Pimozid und Sertralin sollte kontraindiziert sein (siehe Kontraindikationen ).

Pharmakogenomik

Personen mit genetischen Variationen, die zu einem schlechten CYP 2D6 -Metabolismus (ungefähr 5 bis 10% der Bevölkerung) führen, weisen höhere Pimozidkonzentrationen auf als umfangreiche CYP 2D6 -Metabolisierer. Die in schlechten CYP 2D6 -Metabolisierern beobachteten Konzentrationen ähneln denen, die mit starken CYP -2D6 -Inhibitoren wie Paroxetin beobachtet wurden. Die Zeit, um die Pimozidkonzentrationen stationärer State zu erreichen, wird aufgrund der längeren Halbwertszeit in schlechten CYP 2D6-Metabolisierern länger (ca. 2 Wochen) länger dauern. Alternative Dosierungsstrategien werden bei Patienten empfohlen, die genetisch schlechte CYP 2D6 -Stoffwechsel sind (siehe Dosierung und Verwaltung ).

Interaktion mit Nahrung

Patienten sollten Grapefruitsaft vermeiden, da er den Metabolismus von Pimozid durch CYP 3A4 hemmen kann.

Warnungen for Orap

Die Verwendung von OPAP (Pimozid) bei der Behandlung der Tourette -Störung beinhaltet unterschiedliche Risiko-/Nutzenüberlegungen als wenn Antipsychotika zur Behandlung anderer Erkrankungen eingesetzt werden. Folglich sollte eine Entscheidung zur Verwendung von ORAP Folgendes berücksichtigen (siehe auch Patienteninformationen ).

Verspätete Dyskinesie

Ein Syndrom, das aus potenziell irreversiblen unfreiwilligen dyskinetischen Bewegungen besteht, kann bei Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, entwickeln. Obwohl die Prävalenz des Syndroms bei älteren Menschen am höchsten zu sein scheint, insbesondere ältere Frauen, ist es unmöglich, sich auf die Prävalenzschätzungen zu verlassen, um zu Beginn der antipsychotischen Behandlung vorherzusagen, die Patienten wahrscheinlich das Syndrom entwickeln. Ob Antipsychotika sich in ihrem Potenzial unterscheiden, eine verspätete Dyskinesie zu verursachen, ist unbekannt.

Es wird angenommen, dass sowohl das Risiko einer Verspätungsdyskinesie als auch die Wahrscheinlichkeit, dass sie irreversibel werden wird, mit der Dauer der Behandlung und der gesamten kumulativen Dosis antipsychotischer Medikamente, die dem Patientenerhöhung verabreicht werden, zunehmen. Das Syndrom kann sich jedoch nach relativ kurzen Behandlungszeiten bei niedrigen Dosen weitaus seltener entwickeln.

Es ist keine Behandlung für festgelegte Fälle von Verspätungsdyskinesien bekannt, obwohl das Syndrom teilweise oder vollständig überweisen kann, wenn die Antipsychotika zurückgezogen wird. Die Antipsychotika selbst kann jedoch die Anzeichen und Symptome des Syndroms unterdrücken (oder teilweise unterdrücken) und dadurch möglicherweise den zugrunde liegenden Prozess maskieren. Die Auswirkung, die die symptomatische Unterdrückung auf den langfristigen Verlauf des Syndroms hat, ist unbekannt.

Angesichts dieser Überlegungen sollten Antipsychotika auf eine Weise verschrieben werden, die am wahrscheinlichsten das Auftreten einer verspäteten Dyskinesie minimiert. Eine chronische Antipsychotika -Behandlung sollte im Allgemeinen Patienten vorbehalten sein, die an einer chronischen Krankheit leiden, von der bekannt ist, dass 1) auf Antipsychotika reagiert und 2), für die alternative gleich wirksame, aber möglicherweise weniger schädliche Behandlungen nicht verfügbar oder angemessen sind. Bei Patienten, die eine chronische Behandlung benötigen, sollte die kleinste Dosis und die kürzeste Dauer der Behandlung, die ein zufriedenstellendes klinisches Ansprechen erzeugt, gesucht werden. Die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung sollte regelmäßig neu bewertet werden.

Wenn Anzeichen und Symptome einer verspäteten Dyskinesie bei einem Patienten auf Antipsychotika auftreten, sollten Arzneimittelabbruch in Betracht gezogen werden. Einige Patienten müssen jedoch trotz des Vorhandenseins des Syndroms behandelt werden.

(Weitere Informationen zur Beschreibung der Verspätungsdyskinesie und ihrer klinischen Erkennung finden Sie unter Nebenwirkungen Und Patienteninformationen ).

Neuroleptisches maligneres Syndrom (NMS)

Ein potenziell tödlicher Symptomkomplex, das manchmal als neuroleptisches maligneres Syndrom (NMS) bezeichnet wird, wurde in Verbindung mit Antipsychotika berichtet. Klinische Manifestationen von NMS sind Hyperpyrexia -Muskelsteifigkeit veränderten den psychischen Status (einschließlich katatonischer Anzeichen) und Hinweise auf autonome Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck -Tachykardie -Diaphorese und Herzdysrhythmien). Zusätzliche Anzeichen können erhöhte Kreatinphosphokinase -Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und sein Akutes Nierenversagen .

Die diagnostische Bewertung von Patienten mit diesem Syndrom ist kompliziert. Bei der Ankunft einer Diagnose ist es wichtig, Fälle zu identifizieren, in denen die klinische Präsentation sowohl schwere medizinische Erkrankungen (z. B. systemische Infektion usw. Lungenentzündungen usw.) als auch unbehandelte oder unzureichende extrapyramiktale Anzeichen und Symptome (EPS) umfasst. Weitere wichtige Überlegungen in der Differentialdiagnose sind zentrales anticholinerge Toxizitäts -Hitzschlag -Wirkstoff -Arzneimittelfieber und Pathologie des primären Zentralnervensystems (CNS).

Die Behandlung von NMS sollte 1) sofortiges Absetzen von Antipsychotika und anderen Medikamenten umfassen, die für die gleichzeitige Therapie nicht wesentlich sind. Es gibt keine allgemeine Übereinstimmung über spezifische pharmakologische Behandlungsschemata für unkomplizierte NMs.

Wenn ein Patient nach der Genesung von NMS eine Antipsychotikalmedikamentenbehandlung benötigt, sollte die potenzielle Wiedereinführung der medikamentösen Therapie sorgfältig berücksichtigt werden. Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden, da über ein rezidiviertes NMS berichtet wurde.

Hyperpyrexie not associated with the above symptom complex has been reported with other antipsychotic drugs.

Andere

Plötzliche unerwartete Todesfälle haben in experimentellen Untersuchungen von anderen Erkrankungen als Tourettes Störung stattgefunden. Diese Todesfälle traten auf, während die Patienten Dosierungen im Bereich von 1 mg pro kg erhielten. Ein möglicher Mechanismus für solche Todesfälle ist die Verlängerung des QT -Intervalls, das Patienten auf ventrikuläre Arrhythmien prädisponierende prädisponierende. Ein Elektrokardiogramm sollte durchgeführt werden, bevor die ORAP -Behandlung eingeleitet wird und insbesondere danach in der Zeit der Dosisanpassung regelmäßig.

OPAP kann ein tumorigenes Potenzial haben. Basierend auf Studien, die bei Mäusen durchgeführt wurden, ist bekannt, dass Pimozid einen dosisbedingten Anstieg der Hypophysen-Tumoren erzeugen kann. Die volle Bedeutung dieses Befundes ist nicht bekannt, sollte jedoch in den Entscheidungen des Arztes und des Patienten zur Verwendung dieses Arzneimittelprodukts berücksichtigt werden. Dieser Befund sollte besonders berücksichtigt werden, wenn der Patient jung ist und der chronische Einsatz von Pimozid zu erwarten ist (siehe Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit ).

Vorsichtsmaßnahmen for Orap

Leukopenie -Neutropenie und Agranulozytose

Klasseneffekt

In klinischen Studien und/oder nach dem Stempelerfahrung Ereignisse von Leukopenie/ Neutropenie Und agranulocytosis have been reported temporally related to antipsychotic agents.

Mögliche Risikofaktoren für Leukopenie/Neutropenie sind bereits bestehende niedrige weiße Blutkörperchenzahl (WBC) und die Vorgeschichte von Arzneimitteln induzierten Leukopenie/Neutropenie. Patienten mit einer klinisch signifikanten niedrigen WBC- oder Arzneimittel -induzierten Leukopenie/Neutropenie sollten in den ersten Monaten der Therapie und der Abnahme von OPAP häufig ihre vollständige Blutzahl (CBC) überwacht haben, wenn es in Abwesenheit anderer kausaktiver Faktoren einen klinisch signifikanten Rückgang der WBC abnimmt.

Patienten mit klinisch signifikanter Neutropenie sollten sorgfältig auf Fieber oder andere Symptome oder Anzeichen einer Infektion überwacht und sofort behandelt werden, wenn solche Symptome oder Anzeichen auftreten. Patienten mit schwerer Neutropenie ( Absolute Neutrophile <1000/mm³) should discontinue ORAP Und have their WBC followed until recovery.

Allgemein

OPAP (Pimozid) kann die für die Ausführung potenziell gefährlicher Aufgaben wie das Fahren eines Autos oder die Betriebsmaschinerie erforderliche mentale und/oder körperliche Fähigkeiten beeinträchtigen.

ORAP produziert anticholinerge Nebenwirkungen und sollte bei Personen vorsichtig angewendet werden, deren Zustände durch anticholinerge Aktivität verschlimmert werden können.

ORAP sollte Patienten mit einer Beeinträchtigung der Leber- oder Nierenfunktion vorsichtig verabreicht werden, da sie von der Leber metabolisiert und von den Nieren ausgeschieden wird.

Antipsychotika sollten an Patienten mit Vorsicht verabreicht werden, die Antikonvulsiva -Medikamente mit Anfällen von Anfällen oder mit EEG -Anomalien erhalten, da sie die konvulsive Schwelle senken können. Wenn angegeben, sollten eine angemessene antikonvulsive Therapie gleichzeitig beibehalten werden.

Labortests

Ein EKG sollte zu Studienbeginn und danach während des gesamten Zeitraums der Dosisanpassung durchgeführt werden. Jeder Hinweis auf eine Verlängerung des QTC -Intervall Kontraindikationen ) und eine niedrigere Dosis berücksichtigen.

Da Hypokaliämie mit ventrikulärem Arrhythmien -Kaliuminsuffizienz in Verbindung mit Diuretik -Durchfall oder einer anderen Ursache in Verbindung gebracht wurde, sollte vor der ORAP -Therapie korrigiert werden und während der Therapie normale Kalium beibehalten.

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien wurden bei Mäusen und Ratten durchgeführt. Bei Mäusen verursacht Pimozid einen dosisbedingten Anstieg der Hypophysen- und Brusttumoren.

Wenn Mäuse bis zu 18 Monate lang mit Pimozid -Hypophysenveränderungen, die nur bei Frauen entwickelt wurden, behandelt wurden. Diese Veränderungen wurden als Hyperplasie in Dosen charakterisiert, die sich der menschlichen Dosis und dem Adenom in Dosen etwa fünfzehn Mal der maximal empfohlenen menschlichen Dosis auf mg pro kg -Basis näherten. Der Mechanismus zur Induktion von Hypophysen -Tumoren bei Mäusen ist nicht bekannt. Die Brustdrüsentumoren bei weiblichen Mäusen waren ebenfalls erhöht, aber diese Tumoren werden bei Nagetieren erwartet, die mit Antipsychotika behandelt werden, die den Prolaktinspiegel erhöhen. Die chronische Verabreichung eines Antipsychotikers verursacht auch beim Menschen einen erhöhten Prolaktinspiegel. Gewebekulturexperimente zeigen, dass ungefähr ein Drittel der Brustkrebserkrankungen des Menschen in vitro prolaktinabhängig ist, ein Faktor potenzieller Bedeutung, wenn die Verschreibung dieser Arzneimittel bei einem Patienten mit zuvor erkanntem Brustkrebs in Betracht gezogen wird. Obwohl Störungen wie Galactorrhoe Amenorrhoe Gynäkomastie und Impotenz wurden mit Antipsychotika berichtet Die klinische Signifikanz von erhöhten Serumprolaktinspiegeln ist für die meisten Patienten unbekannt. Weder klinische Studien noch epidemiologische Studien haben einen Zusammenhang zwischen der chronischen Verabreichung dieser Arzneimittel und der Brusttumorentstehung gezeigt. Die verfügbaren Beweise werden jedoch als zu begrenzt angesehen, um zu diesem Zeitpunkt schlüssig zu sein.

In einer 24-monatigen Karzinogenitätsstudie an Ratten erhielten Tiere bis zum 50-fachen die maximal empfohlene menschliche Dosis. Bei keinem Geschlecht wurde an keiner Stelle eine erhöhte Inzidenz von Gesamttumoren oder Tumoren beobachtet. Aufgrund der begrenzten Anzahl von Tieren, die diese Studie überleben, ist die Bedeutung dieser Ergebnisse unklar.

Pimozid did not have mutagenic activity in the Ames test with four bacterial test strains in the mouse dominant tödlicher Test oder im Mikronukleus -Test bei Ratten.

Fortpflanzungsstudien an Tieren waren nicht ausreichend, um alle Aspekte der Fruchtbarkeit zu bewerten. Trotzdem hatten weibliche Ratten, die Pimozid verabreicht, eine längere Estruszyklen und eine Wirkung, die auch von anderen Antipsychotika erzeugt wurde.

Schwangerschaft

Fortpflanzungsstudien, die bei Ratten und Kaninchen in oralen Dosen bis zu 8 -fach durchgeführt wurden, ergaben keine Hinweise auf die Teratogenität. Bei der Ratte führte dieses Vielfache der menschlichen Dosis jedoch zu verminderten Schwangerschaften und zur verzögerten Entwicklung von Feten. Es wird angenommen, dass diese Effekte auf eine Hemmung oder Verzögerung der Implantation zurückzuführen sind, die auch bei Nagetieren beobachtet wird, die andere Antipsychotika verabreicht haben. In der Kaninchen-Toxizitätsmortalität verringerte die Gewichtszunahme und die Embryotoxizität, einschließlich erhöhter Resorptionen, waren dosisbedingte. Da Studien zur Reproduktion von Tieren nicht immer vorhersagen, sollte eine schwangere Frau Pimozid nur dann verabreicht werden, wenn die potenziellen Vorteile der Behandlung eindeutig die potenziellen Risiken überwiegen.

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Nichtteratogene Wirkungen

Neugeborene, die während des dritten Schwangerschaftstrimesters Antipsychotika ausgesetzt sind, sind nach Abgabe von extrapyramidalen und/oder Entzugssymptomen ausgesetzt. Es gab Berichte über Agitation Hypertonia Hypotonie Tremor Somnolence Atemnot und Fütterungsstörung bei diesen Neugeborenen. Diese Komplikationen sind im Schweregrad unterschiedlich; In einigen Fällen wurden in anderen Fällen die Symptome in anderen Fällen selbstbeschränkungen für die Unterstützung der Intensivstation und eine längere Krankenhauseinweisung benötigt.

ORAP sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Arbeit und Entbindung

Dieses Medikament hat keine anerkannte Verwendung in Arbeit oder Entbindung.

Pflegemütter

Es ist nicht bekannt, ob Pimozid in die Muttermilch ausgeschieden ist. Da viele Medikamente in der Muttermilch und aufgrund des Potenzials für Tumorigenität und unbekannte kardiovaskuläre Wirkungen beim Kind getroffen werden, sollte eine Entscheidung getroffen werden, ob die Pflege eingestellt oder das Medikament unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eingestellt werden soll.

Pädiatrische Verwendung

Obwohl die Störung von Tourette am häufigsten im Alter zwischen 2 und 15 Jahren Informationen über die Verwendung und Wirksamkeit von ORAP bei Patienten mit weniger als 12 Jahren begrenzt ist. Eine 24-wöchige Open-Label-Studie an 36 Kindern zwischen 2 und 12 Jahren zeigte, dass Pimozid in dieser Altersgruppe ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei älteren Patienten aufweist und es keine Sicherheitsergebnisse gab, die ihre Verwendung in dieser Altersgruppe ausschließen würden.

Da seine Verwendung und Sicherheit bei anderen Kindheitserkrankungen nicht bewertet wurden, wird ORAP für keine andere Bedingungen als die Störung von Tourette empfohlen.

Überdosis Information for Orap

Im Allgemeinen wären die Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit OPAP (Pimozid) eine Übertreibung bekannter pharmakologischer Wirkungen und unerwünschter Reaktionen, von denen die bekanntesten sein würden: 1) Elektrokardiographische Anomalien 2) schwere extrapyramidale Reaktionen 3) Hypotossion 4) Ein Komatosestaat mit Atemdepression.

Im Falle einer Überdosierung Magen-Lavage-Gründung eines Patentländers und bei Bedarf werden bei Bedarf mechanisch unterstützt. Die elektrokardiographische Überwachung sollte sofort beginnen und fortgesetzt werden, bis die EKG -Parameter im normalen Bereich liegen. Hypotonie und Kreislaufkollaps können unter Verwendung von intravenösen Flüssigkeiten Plasma oder konzentriertem Albumin- und Vasopressor -Wirkstoffen wie Metaraminol -Phenylephrin und Noradrenalin entgegengewirkt werden.

Epinephrin sollte nicht verwendet werden. Bei schweren extrapyramidalen Reaktionen sollten Antiparkinson -Medikamente verabreicht werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Pimozid-Patienten, die eine Überdosis einnehmen, sollten mindestens 4 Tage lang beobachtet werden. Wie bei allen Medikamenten sollte der Arzt in Betracht ziehen, ein Giftkontrollzentrum zu kontaktieren, um zusätzliche Informationen zur Behandlung von Überdosierung zu erhalten.

Kontraindikationen for Orap

1. ORAP (Pimozid) ist bei der Behandlung einfacher Tics oder Tics als denen, die mit der Störung von Tourette verbunden sind, kontraindiziert.
2. ORAP sollte nicht bei Patienten verwendet werden, die Medikamente einnehmen, die selbst motorische und phonische Tics (z. B. Pemolin -Methylphenidat und Amphetamine) verursachen können, bis solche Patienten aus diesen Arzneimitteln entnommen wurden, um festzustellen, ob die Medikamente anstelle der Störungen von Tourette für die TICs verantwortlich sind oder nicht.
3. Da ORAP verlängert, dass das QT Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).
4. OPAP ist bei Patienten mit schwerer toxischer Depressionen des Zentralnervensystems oder komatoseen Zuständen aus irgendeinem Ursache kontraindiziert.
5. ORAP ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber dieser kontraindiziert. Da es nicht bekannt ist, ob die Kreuzsensitivität unter den Antipsychotika besteht, sollte Pimozid bei Patienten, die eine Überempfindlichkeit gegenüber anderen Antipsychotika nachgewiesen haben, mit angemessener Vorsicht eingesetzt werden.
6. Ventrikuläre Arrhythmien wurden selten mit der Verwendung von Makrolidantibiotika bei Patienten mit verlängerten QT -Intervallen in Verbindung gebracht, die durch ORAP produziert werden könnten. Insbesondere wurden zwei plötzliche Todesfälle berichtet, als Clarithromycin zur laufenden Pimozid -Therapie hinzugefügt wurde. Darüber hinaus deuten einige Hinweise darauf hin, dass Pimozid teilweise durch das Enzymsystem Cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4) metabolisiert wird. Macrolid -Antibiotika sind Inhibitoren von CYP 3A4 und können daher den Pimozid -Stoffwechsel möglicherweise behindern. Aus diesen Gründen ist ORAP bei Patienten, die die Macrolid -Antibiotika -Clarithromycin -Erythromycin Azithromycin Dirithromycin und TrolanDomycin erhalten, kontraindiziert.
7. Die gleichzeitige Verwendung bei Patienten, die Celexa oder Lexapro einnehmen, ist kontraindiziert (siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln - Pimozid Und Celexa ).
8. Klinische Arzneimittelwechselwirkungsstudien haben gezeigt, dass Pimozid auch durch CYP 2D6 metabolisiert wird. Die gleichzeitige Verwendung von OPAP mit Paroxetin und anderen starken CYP -2D6 -Inhibitoren ist kontraindiziert (siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).
9. Die gleichzeitige Verwendung von Pimozid bei Patienten, die Sertralin einnehmen, ist kontraindiziert (siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Da Azol -Antimykotika auch Inhibitoren der CYP 3A4 -Enzyme sind und daher ebenfalls den Pimozid -Metabolismus beeinträchtigen können, ist OP -OP bei Patienten, die den Azol -Antimykotika Itraconazol und Ketoconazol erhalten, kontraindiziert.

In ähnlicher Weise sind Protease -Inhibitor -Medikamente auch Inhibitoren von CYP 3A4 und daher ist ORAP bei Patienten, die Protease -Inhibitoren wie Ritonavir Saquinovir Indinavir und Nelfinavir erhalten, kontraindiziert. (Sehen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ).

Nefazodon ist ein starker Inhibitor von CYP 3A4 und seine gleichzeitige Verwendung mit ORAP ist ebenfalls kontraindiziert.

Andere drugs that are relatively less potent inhibitors of CYP 3A4 should also be avoided in view of the risks: e.g. zileuton fluvoxamine.

Klinische Pharmakologie for Orap

Pharmakodynamische Wirkungen

ORAP (Pimozid) ist ein oral aktives Antipsychotika -Arzneimittel, das mit anderen Antipsychotika die Fähigkeit teilt, dopaminerge Rezeptoren auf Neuronen im Zentralnervensystem zu blockieren. Obwohl die genaue Wirkungsweise nicht festgestellt wurde, wird angenommen, dass die Fähigkeit von Pimozid, Motor und phonische Tics bei Tourette's Störung zu unterdrücken, eine Funktion seiner dopaminergen Blockierungsaktivität ist. Die Rezeptorblockade wird jedoch häufig von einer Reihe sekundärer Veränderungen in der Zentralveränderung begleitet Dopamin Stoffwechsel und Funktion, die sowohl zu Pimozids therapeutischen als auch zu unerschütterlichen Effekten beitragen können. Darüber hinaus hat Pimozid gemeinsam mit anderen Antipsychotika verschiedene Auswirkungen auf andere Rezeptorsysteme des Zentralnervensystems, die nicht vollständig charakterisiert sind.

Stoffwechsel und Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung wird mehr als 50% einer Pimozid -Dosis absorbiert. Basierend auf dem pharmakokinetischen und metabolischen Profil scheint Pimozid zu einem signifikanten Erstpass -Metabolismus zu erfahren. Die Spitzenserumspiegel treten in der Regel sechs bis acht Stunden (Bereich 4-12 Stunden) nach der Dosierung auf.

Pimozid is extensively metabolized primarily by N-dealkylation in the liver. This metabolism is catalyzed mainly by the cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) enzymatic system Und to a lesser extent by cytochrome P450 1A2 (CYP 1A2) Und cytochrome P450 2D6 (CYP 2D6). Two major metabolites have been identified 1-(4-piperidyl)-2-benzimidazolinone Und 44-bis(4-fluorophenyl) butyric acid. The antipsychotic activity of these metabolites is undetermined. The major route of elimination of pimozide Und its metabolites is through the kidney.

Die mittlere Serum-Elimination-Halbwertszeit von Pimozid bei schizophrenen Patienten betrug ungefähr 55 Stunden. Es gab einen 13-fachen interindividuellen Unterschied in der Fläche unter der Serum-Pimzid-Zeitkurve und einen äquivalenten Variationsgrad der Spitzenserumspiegel bei untersuchten Patienten. Die Bedeutung davon ist unklar, da es nur wenige Korrelationen zwischen den Plasmaspiegeln und den klinischen Befunden gibt.

Die Auswirkungen von Nahrung und Krankheit auf den Absorptionsverteilungsstoffwechsel und die Eliminierung von Pimozid sind nicht bekannt. Auswirkungen von gleichzeitigen Medikamenten und genetischen Variationen auf den Pimozid -Metabolismus werden in der beschrieben Kontraindikationen Und VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitte.

Animal Pharmakology

Eine chronische Studie an Hunden zeigte, dass Pimozid eine Gingivalhyperplasie verursachte, wenn sie für mehrere Monate bei etwa dem Fünffachen der maximal empfohlenen menschlichen Dosis verabreicht wurde. Dieser Zustand war nach dem Rückzug reversibel.

Patienteninformationen für ORAP

Die Behandlung mit ORAP setzt den Patienten schwerwiegende Risiken aus. Eine Entscheidung, ORAP chronisch in Tourette's Störung zu verwenden, verdient sowohl durch den Patienten (oder die Familie des Patienten) als auch durch den behandelnden Arzt eine vollständige Überlegung. Da das Ziel der Behandlung die symptomatische Verbesserung ist, ist die Sicht des Patienten auf die Behandlung und Bewertung des Ansprechens von entscheidender Bedeutung für die Bewertung der Auswirkungen der Therapie und die Abwägung seiner Vorteile gegen die Risiken. Da der Arzt die Hauptinformationsquelle über die Verwendung eines Arzneimittels bei einer Krankheit ist, wird empfohlen, die folgenden Informationen mit Patienten und/oder ihren Familien zu erörtern.

ORAP ist nur zur Verwendung bei Patienten mit Tourette -Störung gedacht, deren Symptome schwerwiegend sind und die nicht tolerieren können oder die nicht auf Haldol (Haloperidol) reagieren können.

Angesichts der Wahrscheinlichkeit, dass ein Anteil der Patienten chronisch Antipsychotika ausgesetzt ist, wird eine verspätete Dyskinesie entwickelt, bei der alle Patienten, bei denen chronischer Gebrauch in Betracht gezogen wird, wenn möglich, wenn möglich, vollständige Informationen über dieses Risiko erhalten. Die Entscheidung, Patienten und/oder deren Erziehungsberechtigte zu informieren, muss offensichtlich die klinischen Umstände und die Kompetenz des Patienten berücksichtigen, um die bereitgestellten Informationen zu verstehen.

Über die Verwendung von OPAP bei Kindern unter 12 Jahren stehen nur begrenzte Informationen zur Verfügung.

Die Informationen, die auf ORAP aus ausländischen Marketingerfahrungen und in den US -amerikanischen klinischen Studien verfügbar sind, zeigen, dass ORAP ein Nebeneffektprofil enthält, das dem anderer Antipsychotika ähnelt. Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass alle Arten von Nebenwirkungen, die mit der Verwendung von Antipsychotika verbunden sind, mit der Verwendung von ORAP in Verbindung gebracht werden können.

Darüber hinaus sind plötzliche unerwartete Todesfälle bei Patienten aufgetreten, die hohe ORAP -Dosen für andere Erkrankungen als die Störung von Tourette einnahmen. Diese Todesfälle könnten das Ergebnis einer Wirkung von OPAP auf das Herz gewesen sein. Daher sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene ORAP-Dosis nicht zu überschreiten, und sie sollten die Notwendigkeit des anfänglichen EKG und nach Follow-up-EKGs während der Behandlung erkennen.

Auch Pimozid in einer Dosis etwa 15 -mal, die den Menschen zu einer Zunahme der Zahl der gutartigen Tumoren der Hypophyse bei weiblichen Mäusen verursachte. Es ist nicht möglich zu sagen, wie wichtig das ist. Ähnliche Tumoren wurden bei Ratten, die Pimozid, oder bei niedrigeren Dosen bei Mäusen, die beruhigend sind, weder beobachtet. Es muss jedoch ein solcher Befund in Betracht gezogen werden, um ein mögliches Risiko einer langfristigen Verwendung des Arzneimittels vorzuschlagen.

Da Substanzen im Grapefruitsaft den Stoffwechsel von Pimozid durch CYP 3A4 -Patienten hemmen können, sollte empfohlen werden, Grapefruitsaft zu vermeiden.