Pemfexy

Beschreibung für Pemfexy

Pemetrexed ist ein analoger analoger Stoffwechselinhibitor. Pemetrexed Diacid Die Arzneimittelsubstanz hat den chemischen Namen N- [4- [2- Amino-47-Dihydro-4-oxo-1H-Pyrrolo [23-d] Pyrimidin-5-yl) Ethyl] benzoyl] -l-glumatische Säure. Die molekulare Formel ist c ₂₀ H ₂₁ N ₅ O ₆ und das Molekulargewicht beträgt 427,41. Die strukturelle Formel lautet wie folgt:

Pemfexy (Pemetrexed Injection) für den intravenösen Gebrauch ist eine sterile klare farblose bis gelb- oder grün-gelbe Lösung. Jede ML enthält: 25 mg Pemetrexed Diacid 260 mg Propylenglykol bis 16,5 bis 169 mg Tromethamin und Wasser zur Injektion. Zusätzliche Tromethamin von nicht mehr als 19,9 mg/ml und/oder Salzsäure kann zur pH -Einstellung zugegeben werden.

Verwendung für Pemfexy

Nicht quamous nicht-kleinzelliger Lungenkrebs

Pemfexy ™ ist angegeben:

• In Kombination mit Pembrolizumab und Platin-Chemotherapie zur ersten Behandlung von Patienten mit metastasierendem nicht-smallzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ohne EGFR- oder ALK-Genom-Tumor-Aberrationen.
• In Kombination mit Cisplatin zur ersten Behandlung von Patienten mit lokal fortschrittlicher oder metastasierter nicht-squamous NSCLC.
• Als einzelnes Mittel zur Erhaltungsbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter nicht-squamous NSCLC, deren Krankheit nach vier Zyklen der First-Line-Chemotherapie auf Platinbasis nicht weitergeführt hat.
• Als einzelnes Mittel zur Behandlung von Patienten mit rezidivierenden metastasierten nicht-squamous NSCLC nach vorheriger Chemotherapie.

Einschränkungen der Nutzung

Pemfexy ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Plattenepithelzell -NSCLC angezeigt [siehe Klinische Studien ].

Mesotheliom

Pemfexy ist in Kombination mit Cisplatin zur ersten Behandlung von Patienten mit malignen Pleura -Mesotheliom angezeigt, deren Krankheit nicht resezierbar ist oder ansonsten keine Kandidaten für die kurative Operation sind.

Dosierung für Pemfexy

Empfohlene Dosierung für nicht-quamous nicht-kleinzellige Lungenkrebs

• Die empfohlene Pemfexy-Dosis bei der Erstbehandlung von metastasierter nicht-squamous NSCLC bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (berechnet durch Cockcroft-Gault-Gleichung) von 45 ml/min oder mehr IS 500 mg/m ² als intravenöse Infusion über 10 Minuten nach Pembrolizumab und vor Carboplatin oder Cisplatin am Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen. Nach Abschluss der Therapiebehandlung auf Platinbasis mit Pemfexy mit oder ohne Pembrolizumab wird bis zur Krankheitsprogression oder in nicht akzeptabler Toxizität verabreicht. Weitere Informationen zu Pembrolizumab und Carboplatin oder Cisplatin finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen.
• Die empfohlene Dosierung der Pemfexy, wenn sie mit Cisplatin zur anfänglichen Behandlung von lokal fortgeschrittener oder metastasierter nicht-squamous NSCLC bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (berechnet durch Cockcroft-Gault-Gleichung) von 45 ml/min oder mehr 500 mg/m verabreicht wird ² als intravenöse Infusion über 10 Minuten vor Cisplatin am Tag 1 des 21-Tage-Zyklus für bis zu sechs Zyklen in Abwesenheit von Krankheiten oder inakzeptable Toxizität.
• Die empfohlene Pemfexy-Dosierung zur Erhaltungsbehandlung von nicht-squamous NSCLC bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (berechnet durch Cockcroft-Gault-Gleichung) von 45 ml/min oder mehr beträgt 500 mg/m ² als intravenöse Infusion über 10 Minuten am Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer inakzeptablen Toxizität nach vier Zyklen der First-Line-Chemotherapie auf Platinbasis.
• Die empfohlene Dosierung der Pemfexy zur Behandlung von wiederkehrenden nicht-squamous NSCLC bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (berechnet durch Cockcroft-Gault-Gleichung) von 45 ml/min oder mehr beträgt 500 mg/m ² als intravenöse Infusion über 10 Minuten am Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus bis zur Krankheitsprogression oder in inakzeptabler Toxizität.

Empfohlene Dosierung für Mesotheliom

Die empfohlene Dosierung der Pemfexy, wenn sie mit Cisplatin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (berechnet durch Cockcroft-Gault-Gleichung) von 45 ml/min oder mehr 500 mg/m verabreicht wird ² als intravenöse Infusion über 10 Minuten am Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus bis zur Krankheitsprogression oder in inakzeptabler Toxizität.

Nierenbehinderung

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (berechnet mit Cockcroft-Gault-Gleichung) von 45 ml/min oder mehr PEMFEXY-Dosierungsempfehlungen zur Verfügung gestellt [siehe Empfohlene Dosierung für nicht-quamous nicht-kleinzellige Lungenkrebs Empfohlene Dosierung für Mesotheliom ]. There is no recommended dose for patients whose creatinine clearance is less than 45 mL/min [sehen Verwendung in bestimmten Populationen ].

Prämedikation und begleitende Medikamente zur Minderung der Toxizität

Vitamin -Supplementierung

Initiieren Sie Folsäure 400 mcg bis 1000 mcg einmal täglich, beginnend 7 Tage vor der ersten Dosis Pemfexy und fortgesetzt bis 21 Tage nach der letzten Dosis [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Vitamin b ₁₂ 1 mg intramuskulär 1 Woche vor der ersten Dosis Pemfexy und danach 3 Zyklen. Anschließendes Vitamin b ₁₂ Injektionen können am selben Tag wie die Behandlung mit Pemfexy verabreicht werden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]. Do not substitute oral vitamin B ₁₂ für intramuskuläre Vitamin B ₁₂ .

Einmal im Jahr Injektion für Osteoporose

Kortikosteroide

Dexamethason 4 mg zweimal täglich zwei zweimal täglich für drei aufeinanderfolgende Tage ab dem Tag vor jeder Pemfexy -Verwaltung verabreichen.

Dosierung Modification Of Ibuprofen In Patients With Mild To Moderate Nierenbehinderung Receiving Pemfexy

Bei Patienten mit Kreatinin -Clearances zwischen 45 ml/min und 79 ml/min verabreicht die Verabreichung von Ibuprofen wie folgt [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ].

• Vermeiden Sie die Verabreichung von Ibuprofen 2 Tage vor dem Tag und 2 Tage nach der Verabreichung von Pemfexy.
• Überwachen Sie die Patienten häufiger auf Myelosuppression Nieren- und Magen -Darm -Toxizität, wenn eine gleichzeitige Verabreichung von Ibuprofen nicht vermieden werden kann.

Dosierung Modifications For Nebenwirkungens

Erhalten Sie an den Tagen 1 8 und 15 jedes Zyklus eine vollständige Blutzahl. Bewerten Sie die Kreatinin -Clearance vor jedem Zyklus. Verwenden Sie keine Pemfexy, wenn die Kreatinin -Clearance weniger als 45 ml/min beträgt.

Verzögern Sie die Initiierung des nächsten Zyklus von Pemfexy, bis:

• Wiederherstellung der nicht-hematologischen Toxizität auf den Grad 0-2c
• Die Absolute -Neutrophilenzahl (ANC) beträgt 1500 Zellen/mm ³ oder höher und
• Die Thrombozytenzahl beträgt 100000 Zellen/mm ³ oder höher.

Bei der Wiederherstellung ändern Sie die Dosierung der Pemfexy im nächsten Zyklus, wie in Tabelle 1 angegeben.

Für Dosierungsmodifikationen für Cisplatin -Carboplatin oder Pembrolizumab beziehen Sie sich auf ihre Verschreibungsinformationen

Tabelle 1: Empfohlene Dosierungsmodifikationen für unerwünschte Reaktionen ^a

Vorbereitung und Verwaltung

Pemfexy ist ein gefährliches Medikament. Befolgen Sie die geltenden speziellen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren.1

Berechnen Sie die Pemfexy -Dosis und bestimmen Sie die Anzahl der benötigten Fläschchen. Ziehen Sie die berechnete Pemfexy -Dosis aus den Fläschchen (en) ab. Lagern Sie den unbenutzten Teil in einem Fläschchen, das bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) für bis zu 28 Tage lang ist. Jede Fläschchen enthält 500 mg Pemetrexed pro 20 ml (25 mg/ml). Die Fläschchen enthält einen Überschuss an Pemetrexed, um die Lieferung eines markierten Betrags zu erleichtern.

• Verdünnen Sie die Pemfexy mit 5% Dextrose in Wasser USP oder normaler Kochsalzlösung, um ein Gesamtvolumen von 100 ml für intravenöse Infusion zu erreichen. Verwenden Sie keine anderen Verdünnungsmittel wie USP -Injektion von Lactated Ringer oder USP.
• Überprüfen Sie visuell auf Partikel und Verfärbungen vor der Verabreichung, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Entsorgen, wenn Partikel oder Verfärbungen beobachtet werden.
• Pemfexy als intravenöse Infusion über 10 Minuten verabreichen.
• Speichern Sie verdünnte Pemfexy, die bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) für nicht länger als 48 Stunden gekühlt werden. Die mit 5% Dextrose im Wasser USP verdünnte Pemfexy kann auch nicht länger als 48 Stunden bei Umgebungstemperatur und Raumlicht gelagert werden. Bei der Herstellung als gerichtete Infusionslösungen von Pemfexy enthalten keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe. Nach 48 Stunden wegwerfen.

Pemfexy ist mit Polyolefin -Infusionstaschen mit Polyvinylchlorid (PVC) -Ports kompatibel.

Wie geliefert

Dosierung Forms And Strengths

Injektion

500 mg Pemetrexed pro 20 ml (25 mg/ml) als klare farblose bis gelbe oder grün-gelbe Lösung in einem Mehrdosis-Fläschchen.

Lagerung und Handhabung

Pemfexy (Pemetrexed Injection) ist eine klare farblose bis gelbe oder grün-gelbe Lösung, die in einem mehrdosis Durchstechflügel für den intravenösen Gebrauch geliefert wird.

NDC 42367-531-33: Karton mit einer (1) Mehrdosis-Fläschchen von 500 mg/20 ml (25 mg/ml).

Kühlte bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) aufbewahren. Vor Licht bis zum Zeitpunkt des Gebrauchs schützen.

Pemfexy is a hazardous drug. Folniedrig applicable special hUndling Und disposal procedures. ¹

Referenzen

1. Gefahrdrogen OSHA. OSHA . [ https://www.osha.gov/hazarde-drugs ]

Vermarktung von: Eagle Pharmaceuticals Inc. Woodcliff Lake NJ 07677. Überarbeitet: Dezember 2022

Nebenwirkungen für Pemfexy

Die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Markierung beschrieben:

• Myelosuppression [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Nierenversagen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Bullus und Peeling -Hauttoxizität [siehe Warnung und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Interstitielle Pneumonitis [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Strahlungsrückruf [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter stark unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können unerwünschte Reaktionen, die in klinischen Studien mit Arzneimitteln beobachtet werden, nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

In klinischen Studien sind die häufigsten unerwünschten Reaktionen (Inzidenz ≥ 20%) von Pemetrexed bei der Verabreichung als Einzelagent von Müdigkeit und Anorexie. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (Inzidenz ≥ 20%) von Pemetrexed bei Verabreichung mit Cisplatin sind, dass die Stomatitis/Pharyngitis -Thrombozytopenie und Verstopfung von Neutropenie anämie. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (Inzidenz ≥ 20%) von Pemetrexed in Kombination mit Pembrolizumab und Platinchemotherapie sind Müdigkeit/Asthenie Übelkeit Verstopfung Durchfall durch Durchfall von Appetitausschlag, Hustendyspnea und Pyrexia.

Nicht quamous nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC)

Erstlinienbehandlung von metastasierten nicht-squamous NSCLC mit Pembrolizumab und Platin-Chemotherapie

Die Sicherheit von Pemetrexed in Kombination mit Pembrolizumab und der Auswahl des Platins (entweder Carboplatin oder Cisplatin) des Forschers wurde in der Studie Keynote-189 untersucht. Eine multizentrische doppelblinde, randomisierte (2: 1) aktive kontrollierte kontrollierte, mit zuvor unbehandelte metastatische, nicht-squamische NSCLC ohne EGFR-Studie, ohne EGFR-Studie, ohne EGFR oder ALK-ALK-ALK-ALK-ALK-Studie. Insgesamt 607 Patienten erhielten alle 3 Wochen Pemetrexed Pembrolizumab und Platin für 4 Zyklen, gefolgt von Pemetrexed und Pembrolizumab (n = 405) oder alle 3 Wochen, gefolgt von Placebo und Pemetrexed (n = 202). Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren nach der Behandlung eine systemische Therapie benötigten; eine medizinische Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte; oder der innerhalb der letzten 26 Wochen mehr als 30 Gy Thoraxstrahlung erhalten hatte [siehe Klinische Studien ].

Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Pemetrexed betrug 7,2 Monate (Bereich: 1 Tag bis 1,7 Jahre). 22 Prozent der Patienten erhielten Carboplatin. Die Studienpopulationseigenschaften waren: Durchschnittsalter von 64 Jahren (Bereich: 34 bis 84) 49% Alter 65 Jahre oder älter 59% männlich 94% Weiß und 3% asiatisch und 18% mit der Vorgeschichte von Hirnmetastasen zu Studienbeginn.

Pemetrexed wurde bei 23% der Patienten im Pemetrexed Pembrolizumab und des Platinarms wegen unerwünschter Reaktionen abgesetzt. Die häufigsten nachteiligen Reaktionen, die zur Absetzung von Pemetrexed in diesem Arm führten, waren akute Nierenverletzungen (3%) und Pneumonitis (2%). Bei 49% der Patienten im Pemetrexed Pembrolizumab und des Platinarms traten bei 49% der Patienten in 49% der Patienten und Platinarme. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen oder Laboranomalien, die zu einer Unterbrechung von Pemetrexed in diesem Arm (≥ 2%) führten, waren Neutropenie (12%) Anämie (7%) Asthenie (4%) Pneumonie (4%) Thrombozytopenie (4%) (3%) (3%) (3%) (3%) (3%) (3%).

Tabelle 2 fasst die nachteiligen Reaktionen zusammen, die bei ≥ 20% der Patienten aufgetreten sind, die mit Pemetrexed Pembrolizumab und Platinum behandelt wurden.

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die bei ≥ 20% der Patienten in Keynote-189 auftreten

Tabelle 3 fasst die Laboranomalien zusammen, die sich bei mindestens 20% der Patienten, die mit Pemetrexed Pembrolizumab und Platinum behandelt wurden, sich von der Ausgangswert verschlechterten.

Tabelle 3: Laboranomalien verschlechterten sich bei ≥ 20% der Patienten in Keynote 189 gegenüber dem Ausgangswert

Erste Behandlung in Kombination mit Cisplatin

Die Sicherheit von Pemetrexed wurde in der Studie JMDB A Randomisierte (1: 1) mit offener Label-multizentrischer Studie bei chemotherapie-naiven Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC bewertet. Die Patienten erhielten entweder Pemetrexed 500 mg/m ² intravenös in Kombination mit Cisplatin 75 mg/m ² intravenös am Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus (n = 839) oder Gemcitabin 1250 mg/m ² intravenös an den Tagen 1 und 8 in Kombination mit Cisplatin 75 mg/m ² intravenös am Tag 1 eines 21-Tage-Zyklus (n = 830). Alle Patienten wurden vollständig mit Folsäure und Vitamin B ergänzt ₁₂ .

Studie JMDB schloss Patienten mit einem Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS von 2 oder mehr) unkontrollierte Flüssigkeitsretention im dritten Raum unzureichende Knochenmarkreserve und Organfunktion oder eine berechnete Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min aus. Patienten, die nicht aufhören können, Aspirin oder andere nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente zu verwenden oder keine Folsäure-Vitamin B zu nehmen ₁₂ oder Kortikosteroide wurden ebenfalls von der Studie ausgeschlossen.

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Pemetrexed plus Cisplatin bei 839 Patienten in der Studie JMDB wider. Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Bereich 26-83 Jahre); 70% der Patienten waren Männer; 78% waren weiße 16% waren asiatisch 2,9% hispanisch oder Latino 2,1% waren schwarz oder afroamerikaner und waren <1% were other races; 36% had an ECOG PS 0. Patients received a median of 5 cycles of pemetrexed.

Tabelle 4 liefert die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% von 839 Patienten auftraten, die in der Studie JMDB Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin erhielten. Die Studie JMDB wurde nicht so konzipiert, dass sie eine statistisch signifikante Verringerung der nachteiligen Reaktionsgeschwindigkeiten für pemetrexed im Vergleich zum Kontrollarm für eine bestimmte in Tabelle 4 aufgeführte Nebenwirkungen nachweisen.

Tabelle 4: Nebenwirkungen, die in ≥ 5% der vollständig vitamin-supplementierten Patienten auftreten

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen von Pemetrexed wurden beobachtet.

Inzidenz 1% bis <5%

• Körper als Ganzes - Febel Neutropenie Infektionspyrexie
• Allgemeine Störungen - Dehydration
• Stoffwechsel und Ernährung - erhöhte AST erhöhte Alt
• Nieren - Nierenversagen
• Augenstörung - Bindehautentzündung

Häufigkeit <1%

• Herz -Kreislauf - Arrhythmie
• Allgemeine Störungen - Brustschmerzen
• Stoffwechsel und Ernährung - erhöhte GGT
• Neurologie - Motorische Neuropathie

Erhaltungsbehandlung nach nicht-pemetrexiertem Erstdach-Basis-Chemotherapie mit Platinbasis

Die Sicherheit von Pemetrexed wurde in der Studie bewertet. Chemotherapie Regime. Die Patienten erhielten entweder Pemetrexed 500 mg/m ² oder passen alle 21 Tage intravenös bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität intravenös. Die Patienten in beiden Studienarmen wurden vollständig ergänzt mit Folsäure Und vitamin B ₁₂ .

Studie Jmen hat Patienten mit einem ECOG PS von 2 oder mehr unkontrollierten Flüssigkeitsretention im dritten Raum unzureichende Knochenmarkreserve und Organfunktion oder eine berechnete Kreatinin-Clearance ausgeschlossen <45 mL/min. Patients unable to stop using aspirin or other non-steroidal anti-inflammatory drugs or unable to take Folsäure vitamin B ₁₂ oder Kortikosteroide wurden ebenfalls von der Studie ausgeschlossen.

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Pemetrexed bei 438 Patienten in Studien -Jmen wider. Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Bereich 26-83 Jahre) 73% der Patienten waren Männer; 65% waren weiß 31% waren asiatisch 2,9% hispanic oder latino und waren <2% were other races; 39% had an ECOG PS 0. Patients received a median of 5 cycles of pemetrexed Und a relative dose intensity of pemetrexed of 96%. Approximately half the patients (48%) completed at least six 21-day cycles Und 23% completed ten or more 21-day cycles of pemetrexed.

Tabelle 5 liefert die Häufigkeit und Schwere der in ≥ 5% der 438 mit Pemetrexed behandelten Patienten mit Pemetrexed-behandelten Patienten in Studien-Jmen.

Tabelle 5: Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% der Patienten auftreten, die Pemetrexed in Studie Jmen erhalten

Die Erfordernis von Transfusionen (NULL,5% gegenüber 3,2%) hauptsächlich rot Blutkörperchentransfusionen und für Stimulationsmittel der Erythropoese (NULL,9% gegenüber 1,8%) waren im Pemetrex -Arm im Vergleich zum Placebo -Arm höher.

Bei Patienten, die Pemetrexed erhielten, wurden die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen beobachtet.

Inzidenz 1% bis <5%

• Dermatologie/Haut - Alopezie -Pruritis/Juckreiz
• Magen -Darm - Verstopfung
• Allgemeine Störungen - Ödemfieber
• Hämatologisch - Thrombozytopenie
• Augenstörung - Erkrankung der Augenoberfläche (einschließlich Bindehautentzündung) erhöhte Trauer

Häufigkeit <1%

• Herz -Kreislauf - Supaventrikuläre Arrhythmie
• Dermatologie/Haut - Erythema multiforme
• Allgemeine Störungen - Febel Neutropenie allergic reaction/hypersensitivity
• Neurologie - Motorische Neuropathie
• Nieren - Nierenversagen

Erhaltungsbehandlung nach PEMETREXED sowie Platinchemotherapie mit Platin

Die Sicherheit von Pemetrexed wurde in Paramount Eine randomisierte (2: 1) -Placebokontrollierte Studie bei Patienten mit nicht-squamous NSCLC mit nicht progressiven (stabilen oder reagierenden Krankheit) aus der lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC nach vier Zyklen von Pemetrexen bewertet. Die Patienten wurden randomisiert, um 500 mg/m zu erhalten ² oder intravenös Placebo am Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus bis zur Krankheitsprogression oder in nicht akzeptabler Toxizität. Patienten in beiden Studienarmen erhielten Folsäure und Vitamin B ₁₂ Ergänzung.

Mit Paramount ausgeschlossener Patienten mit einem ECOG PS von 2 oder mehr unkontrollierten Flüssigkeitsretention im dritten Raum unzureichende Knochenmarkreserve und Organfunktion oder eine berechnete Kreatinin-Clearance <45 mL/min. Patients unable to stop using aspirin or other non-steroidal anti-inflammatory drugs or unable to take Folsäure vitamin B ₁₂ oder Kortikosteroide wurden ebenfalls von der Studie ausgeschlossen.

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Pemetrexed bei 333 Patienten in Paramount wider. Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Bereich 32 bis 83 Jahre); 58% der Patienten waren Männer; 94% waren weiße 4,8% asiatisch und waren <1% were Black or African American; 36% had an ECOG PS 0. The median number of maintenance cycles was 4 for pemetrexed Und placebo arms.

Bei 3,3% der Patienten im Pemetrex -Arm und bei 0,6% im Placebo -Arm traten Dosisreduktionen für unerwünschte Reaktionen auf. Bei 22% der Patienten im Pemetrex -Arm und 16% im Placebo -Arm traten Dosis Verzögerungen bei Nebenwirkungen auf.

Tabelle 6 liefert die Häufigkeit und Schwere der in ≥ 5% der 333 pemetrexierten Patienten mit Pemetrexed behandelten Patienten in Paramount.

Tabelle 6: Nebenwirkungen, die bei ≥ 5% der Patienten auftreten, die Pemetrexed in Paramount erhalten

Die Anforderung an rotes Blutkörperchen (13% gegenüber 4,8%) und Thrombozyten (NULL,5% gegenüber 0,6%) Transfusionen erythropoesis stimulierende Mittel (12% gegenüber 7%) und Granulozytenkolonie stimulierende Faktoren (6% gegenüber 0%) waren im Pemetrex -Arm im Vergleich zum Placebo -Arm höher.

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen der Grad 3 oder 4 wurden im Pemetrex -Arm häufiger beobachtet.

Inzidenz 1% bis <5%

• Blut/Knochenmark - Thrombozytopenie
• Allgemeine Störungen - Febel Neutropenie

Häufigkeit <1%

• Herz -Kreislauf - ventrikuläre Tachykardie -Synkope
• Allgemeine Störungen - Schmerz
• Magen -Darm - Magen -Darm -Obstruktion
• Neurologisch - Depression
• Nieren - Nierenversagen
• Gefäß - Lungenembolie

Behandlung einer wiederkehrenden Erkrankung nach vorheriger Chemotherapie

Die Sicherheit von Pemetrexed wurde in der Studie JMEI A Randomisierte (1: 1) Open-Label-aktive kontrollierte Studie bei Patienten, die nach einer Chemotherapie auf Platinbasis fortgeschritten waren, bewertet. Die Patienten erhielten Pemetrexed 500 mg/m ² intravenös oder docetaxel 75 mg/m ² intravenös am Tag 1 von jedem 21-tägigen Zyklus. Alle Patienten auf dem Pemetrex -Arm erhielten Folsäure und Vitamin B ₁₂ Ergänzung.

Studie JMEI hat Patienten mit einem ECOG PS von 3 oder mehr unkontrollierten Flüssigkeitsretention im dritten Raum unzureichende Knochenmark-Reserve und Organfunktion oder eine berechnete Kreatinin-Clearance ausgeschlossen <45 mL/min. Patients unable to discontinue aspirin or other non-steroidal anti-inflammatory drugs or unable to take Folsäure vitamin B ₁₂ oder Kortikosteroide wurden ebenfalls von der Studie ausgeschlossen.

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Pemetrexed bei 265 Patienten in der Studie JMEI wider. Das Durchschnittsalter betrug 58 Jahre (Bereich 22 bis 87 Jahre); 73% der Patienten waren Männer; 70% waren weiße 24% waren asiatisch 2,6% schwarze oder afroamerikanische 1,8% waren hispanisch oder latino und <2% were other races; 19% had an ECOG PS 0.

Tabelle 7 liefert die Häufigkeit und Schwere der in ≥ 5% der 265 pemetrexierten Patienten in der Studie JMEI angegebenen Nebenwirkungen. Die Studie JMEI ist nicht so konzipiert, dass sie eine statistisch signifikante Verringerung der nachteiligen Reaktionsgeschwindigkeiten für Pemetrexed im Vergleich zum Kontrollarm für eine bestimmte in Tabelle 7 aufgeführte Nebenwirkungen nach unten aufgeführt ist.

Tabelle 7: Nebenwirkungen, die in ≥ 5% vollständig ergänzten Patienten auftreten, die in der Studie JMEI Pemetrexed erhalten haben

Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, die Pemetrexed erhalten hatten.

Inzidenz 1% bis <5%

• Körper als Ganzes .
• Dermatologie/Haut - Erythema multiforme
• Neurologie - Motorische Neuropathie sensory neuropathy

Häufigkeit <1%

• Herz -Kreislauf - Supaventrikuläre Arrhythmies
• Nieren - Nierenversagen

Mesotheliom

Die Sicherheit von Pemetrexed wurde in der Studie JMCH eine randomisierte (1: 1) Einblindstudie bei Patienten mit MPM bewertet, die keine vorherige Chemotherapie für MPM erhalten hatten. Die Patienten erhielten Pemetrexed 500 mg/m ² intravenös in Kombination mit Cisplatin 75 mg/m ² intravenös am Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus oder Cisplatin 75 mg/m ² intravenös am Tag 1 von jedem 21-tägigen Zyklus, der bis zur Krankheitsprogression oder in nicht akzeptabler Toxizität verabreicht wurde. Die Sicherheit wurde bei 226 Patienten bewertet, die in Kombination mit Cisplatin und 222 Patienten, die mindestens eine Dosis Cisplatin erhielten, mindestens eine Dosis Pemetrexed erhielten. Bei 226 Patienten, die Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin 74% (n = 168) erhielten, erhielten eine vollständige Ergänzung mit Folsäure und Vitamin B ₁₂ Während der Studientherapie wurden 14% (n = 32) niemals ergänzt und 12% (n = 26) teilweise ergänzt.

Studie JMCH ausgeschlossene Patienten mit Karnofsky Performance Scale (KPS) von weniger als 70 unzureichenden Knochenmarkreserven und Organfunktionen oder einer berechneten Kreatinin -Clearance <45 mL/min. Patients unable to stop using aspirin or other non-steroidal anti-inflammatory drugs were also excluded from the study.

Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Pemetrexed bei 168 Patienten wider, die vollständig mit Folsäure und Vitamin B ergänzt wurden ₁₂ . Das Durchschnittsalter betrug 60 Jahre (Bereich 19 bis 85 Jahre); 82% waren Männer; 92% waren weiß 5% waren hispanische oder Latino 3,0% waren asiatisch und <1% were other races; 54% had KPS of 90-100. The median number of treatment cycles administered was 6 in the pemetrexed/Cisplatin fully supplemented group Und 2 in the pemetrexed/Cisplatin never supplemented group. Patients receiving pemetrexed in the fully supplemented group had a relative dose intensity of 93% of the protocol-specified pemetrexed dose intensity. The most common adverse reaction resulting in dose delay was Neutropenie.

Tabelle 8 liefert die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen von ≥ 5% in der Untergruppe von pemetrexed behandelten Patienten, die in der Studie JMCH vollständig vitamin ergänzt waren. Die Studie JMCH wurde nicht so konzipiert, dass sie eine statistisch signifikante Verringerung der nachteiligen Reaktionsgeschwindigkeiten für pemetrexed im Vergleich zum Kontrollarm für eine bestimmte in der folgende Tabelle aufgeführte Tabelle reagierte.

Tabelle 8: Nebenwirkungen, die in ≥ 5% vollständig ergänzten Untergruppenpatienten auftreten ^a

Bei Patienten, die Pemetrexed plus Cisplatin erhielten, wurden die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen beobachtet.

Inzidenz 1% bis <5%

• Körper als Ganzes - Febel Neutropenie Infektionspyrexie
• Dermatologie/Haut - Urtikaria
• Allgemeine Störungen - Brustschmerzen
• Stoffwechsel und Ernährung - erhöhte AST erhöhte Alt increased GGT
• Nieren - Nierenversagen

Häufigkeit <1%

• Herz -Kreislauf - Arrhythmie
• Neurologie - Motorische Neuropathie

Explorative Untergruppenanalysen basierend auf der Vitamin -Supplementierung

Tabelle 9 liefert die Ergebnisse von explorativen Analysen der Häufigkeit und Schwere von NCI-CTCAE-Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen bei mehr pemetrexierten Patienten, die keine Vitamin-Supplementierung (nie ergänzt) im Vergleich zu Patienten erhielten, die eine Vitamin-Supplementierung mit täglichen Folsäure und Vitamin B erhielten ₁₂ Ab dem Zeitpunkt der Einschreibung in das Studium JMCH (voll ausgemacht).

Tabelle 9: Explorative Untergruppenanalyse von ausgewählten Nebenwirkungen des Grades 3-4 bei Patienten, die Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin mit oder ohne vollständige Vitamin-Supplementierung in der Studie JMCH erhalten ^a

Die folgenden Nebenwirkungen traten bei Patienten, die vollständig vitamin ergänzt waren, häufiger auf als bei Patienten, die nie ergänzt wurden:

• Hypertonie (11% gegenüber 3%)
• Brustschmerzen (8% gegenüber 6%)
• Thrombose/Embolie (6% gegenüber 3%)

Zusätzliche Erfahrungen über klinische Studien hinweg

• Sepsis mit oder ohne Neutropenie einschließlich tödlicher Fälle: 1%
• Schwere Ösophagitis, die zu einem Krankenhausaufenthalt führt: weniger als 1%

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden während der Verwendung von Pemetrexed nach der Annahme identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

• Blut- und Lymphsystem - Immunvermittelte hämolytische Anämie
• Magen -Darm - Colitis Pankreatitis
• Allgemeine Erkrankungen und Verwaltungsortbedingungen - Ödem
• Verletzungsvergiftung und Verfahrenskomplikationen - Strahlungsrückruf
• Atemweg - Interstitielle Pneumonitis
• Haut - schwerwiegende und tödliche bullöse Hauterkrankungen Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln für Pemfexy

Auswirkung anderer Medikamente auf Pemetrexed

Ibuprofen

Ibuprofen increases exposure (AUC) of pemetrexed [sehen Klinische Pharmakologie ]. In patients with creatinine clearance between 45 mL/min Und 79 mL/min:

• Vermeiden Sie die Verabreichung von Ibuprofen für 2 Tage vor dem Tag und 2 Tage nach der Verabreichung von Pemfexy [siehe Dosierung und Verwaltung ].
• Überwachen Sie die Patienten häufiger auf Myelosuppression Nieren- und Magen -Darm -Toxizität, wenn eine gleichzeitige Verabreichung von Ibuprofen nicht vermieden werden kann.

Warnungen für Pemfexy

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Pemfexy

Myelosuppression und erhöhtes Risiko einer Myelosuppression ohne Vitamin -Supplementierung

Pemetrexed can cause severe myelosuppression resulting in a requirement for transfusions Und which may lead to neutropenic infection. The risk of myelosuppression is increased in patients who do not receive vitamin Ergänzung. In Study JMCH incidences of Klasse 3-4 Neutropenie (38% versus 23%) thrombocytopenia (9% versus 5%) febrile Neutropenie (9% versus 0.6%) Und neutropenic infection (6% versus 0) were higher in patients who received pemetrexed plus Cisplatin without vitamin supplementation as compared to patients who were fully supplemented with Folsäure Und vitamin B ₁₂ Vor und in der Pemetrexed plus Cisplatinbehandlung.

Ergänzung mit oraler Folsäure und intramuskulärem Vitamin B einleiten ₁₂ vor der ersten Dosis Pemfexy; Setzen Sie die Vitamin -Supplementierung während der Behandlung und 21 Tage nach der letzten Pemfexydosi Dosierung und Verwaltung ].

Erhalten Sie zu Beginn jedes Zyklus eine vollständige Blutzahl. Verabreichen Sie die Pemfexy nicht, bis der ANC mindestens 1500 Zellen/mm ist ³ Und platelet count is at least 100000 cells/mm ³ . Reduzieren Sie die Pemfexy bei Patienten mit einem ANC von weniger als 500 Zellen/mm dauerhaft ³ oder Thrombozytenzahl von weniger als 50000 Zellen/mm ³ in früheren Zyklen [siehe Dosierung und Verwaltung ].

In Studien betrug JMDB und JMCH bei Patienten, die eine Vitamin-Supplementation-Inzidenz von Neutropenie im Grad 3 bis 4 erhielten, 15% und 23% der Anämie von Grad 3 bis 4 6% und 4% und die Inzidenz der Thrombozytopenie des Grades 3 bis 4 4% bzw. 5%. In der Studie mussten JMCH 18% der Patienten im pemetrexierten Arm rote Blutkörperchentransfusionen im Vergleich zu 7% der Patienten im Cisplatin -Arm [siehe Nebenwirkungen ]. In Studies JMEN PARAMOUNT Und JMEI where all patients received vitamin supplementation incidence of Klasse 3-4 Neutropenie ranged from 3% to 5% Und incidence of Klasse 3-4 Anämie ranged from 3% to 5%.

Nieren Failure

Pemetrexed can cause severe Und sometimes fatal renal toxicity. The incidences of renal failure in clinical studies in which patients received pemetrexed with Cisplatin were: 2.1% in Study JMDB Und 2.2% in Study JMCH. The incidence of renal failure in clinical studies in which patients received pemetrexed as a single agent ranged from 0.4% to 0.6% (Studies JMEN PARAMOUNT Und JMEI [sehen Nebenwirkungen ].

Bestimmen Sie die Kreatinin -Clearance vor jeder Dosis und überwachen Sie die Nierenfunktion während der Behandlung regelmäßig mit Pemfexy. Pemfexy bei Patienten mit einer Kreatinin -Clearance von weniger als 45 ml/Minute zurückhalten [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Bullus und Peeling -Hauttoxizität

Eine schwerwiegende und manchmal tödliche Bullous-Blasen- und Peeling-Hauttoxizität, einschließlich Fälle, die auf das Stevens-Johnson-Syndrom/eine toxische epidermale Nekrolyse hinweisen, können mit Pemetrexed auftreten. Dauerhaft Pemfexy für schwere und lebensbedrohliche bullöse Blasen- oder Peeling-Haut-Toxizität einstellen.

Interstitielle Pneumonitis

Eine schwerwiegende interstitielle Pneumonitis, einschließlich tödlicher Fälle, können mit Pemetrexed auftreten. Zurückhalten von Pemfexy für den akuten Beginn neuer oder fortschreitender ungeklärter Lungensymptome wie Dyspnoe -Husten oder Fieber, bis diagnostische Bewertung. Wenn eine Pneumonitis dauerhaft bestätigt wird, stellen Sie die Pemfexy ein.

Strahlungsrückruf

Der Rückruf von Strahlen kann bei Patienten mit Pemetrexed auftreten, die Wochen bis Jahre zuvor Bestrahlung erhalten haben. Überwachen Sie Patienten auf Entzündungen oder Blasenbildung in Bereichen früherer Strahlungsbehandlung. Pemfexy dauerhaft auf Anzeichen eines Strahlungsrückrufs einstellen.

Erhöhtes Toxizitätsrisiko bei Ibuprofen bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigungen

Die Exposition gegenüber Pemetrexed ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenbeeinträchtigungen erhöht, die gleichzeitig eingehalten werden, um das Risiko von Nebenwirkungen von Pemetrexed zu erhöhen. Bei Patienten mit Kreatinin -Clearances zwischen 45 ml/min und 79 ml/min vermeiden Sie die Verabreichung von Ibuprofen 2 Tage vor dem Tag der und 2 Tage nach Verabreichung von Pemfexy. Wenn eine gleichzeitige Verwendung von Ibuprofen nicht vermieden werden kann, die Patienten häufiger für pemetrexierte Nebenwirkungen wie Myelosuppression -Nieren- und Magen -Darm -Toxizität myelosupprimieren [siehe Dosierung und Verwaltung Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ].

Embryo-Fetal-Toxizität

Basierend auf Ergebnissen aus Tierstudien und ihrem Wirkungsmechanismus kann Pemetrexed bei Verabreichung einer schwangeren Frau einen fetalen Schaden verursachen. In tierischen Fortpflanzungsstudien wurde die intravenöse Verabreichung von Pemetrexten zu schwangeren Mäusen während des Zeitraums der Organogenese teratogene zu Entwicklungsverzögerungen und erhöhte Missbildungen bei Dosen, die unter der empfohlenen menschlichen Dosis von 500 mg/m erhöht wurden ² . Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Beraten Sie Frauen über das Fortpflanzungspotential, während der Behandlung mit Pemfexy und 6 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen. Beraten Sie Männchen mit weiblichen Partnern des Fortpflanzungspotenzials, während der Behandlung mit Pemfexy und 3 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Patienteninformationen ).

Vorbereitung und gleichzeitige Medikamente

Weisen Sie die Patienten an, Folsäure wie Anweisung zu nehmen und Termine für Vitamin B zu führen ₁₂ Injektionen, um das Risiko einer behandlungsbedingten Toxizität zu verringern. Weisen die Patienten an, Kortikosteroide einzu nehmen, um das Risiko einer behandlungsbedingten Toxizität zu verringern [siehe Dosierung und Verwaltung Und Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Myelosuppression

Informieren Sie die Patienten über das Risiko einer geringen Blutkörperchenzahlen und wenden Sie sie an, ihren Arzt sofort zu kontaktieren, um Anzeichen von Infektionsfieberblutungen oder Symptomen einer Anämie Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Nieren Failure

Informieren Sie Patienten über die Risiken eines Nierenversagens, die bei Patienten mit Dehydration, die sich aus schwerem Erbrechen oder Durchfall ergeben, verschärft werden. Weisen Sie die Patienten an, sich sofort mit ihrem Gesundheitsdienstleister zu wenden, um eine Abnahme der Urinleistung zu verringern [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Bullus- und Peeling -Hautstörungen

Informieren Sie die Patienten über die Risiken schwerer und peelisiver Hautstörungen. Weisen Sie die Patienten an, sich sofort mit ihrem Gesundheitsdienstleister für die Entwicklung von Bullous -Läsionen oder Peeling in der Haut oder in der Schleimhäute zu wenden [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Interstitielle Pneumonitis

Information von Patienten über die Risiken einer Pneumonitis. Weisen Sie die Patienten an, ihren Gesundheitsdienstleister sofort für die Entwicklung von Dyspnoe oder anhaltendem Husten zu kontaktieren [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Strahlungsrückruf

Informieren Sie Patienten, die vorherige Strahlungsrisiken des Bestrahlungsrückrufs erhalten haben. Weisen Sie die Patienten an, ihren Gesundheitsdienstleister sofort für die Entwicklung von Entzündungen oder Blasen in einem zuvor bestrahlten Gebiet zu kontaktieren [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Erhöhtes Toxizitätsrisiko bei Ibuprofen bei Patienten mit Nierenbeeinträchtigungen

Beratung von Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung der Risiken, die mit der Verwendung von Ibuprofen im Zusammenhang mit der Verwendung von Ibuprofen verbunden sind, und sie weist sie an, alle Ibuprofen zu vermeiden, die Produkte 2 Tage vor dem Tag und 2 Tage nach der Verabreichung von PEMFEXY enthalten [siehe Dosierung und Verwaltung Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Embryo-Fetal-Toxizität

• Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotenzials und Männer mit weiblichen Partnern des Fortpflanzungspotenzials des potenziellen Risikos für einen Fötus. Raten Sie Frauen, ihren Gesundheitsdienstleister über eine bekannte oder vermutete Schwangerschaft zu informieren [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Verwendung in bestimmten Populationen ].
• Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Pemfexy und 6 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].
• Beraten Sie Männchen mit weiblichen Partnern des Fortpflanzungspotenzials, während der Behandlung mit Pemfexy und 3 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Nichtklinische Toxikologie ].

Stillzeit

Beraten Sie Frauen, während der Behandlung mit Pemfexy und 1 Woche nach der letzten Dosis keine Stillung zu stillen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Mit Pemetrexed wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Pemetrexed war in einem klastogen vergeblich Mikronukleus -Assay im Mausknochenmark war aber in mehreren in vitro Tests (Ames Assay Chinese Hamster Ovary Cell Assay).

Pemetrexed administered intraperitoneally at doses of ≥ 0.1 mg/kg/day to male mice (approximately 0.0006 times the recommended human dose based on BSA) resulted in reduced fertility hypospermia Und testicular atrophy.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf Ergebnissen aus Tierstudien und ihrem Wirkungsmechanismus kann pemetrexed bei Verabreichung einer schwangeren Frau einen fetalen Schaden verursachen [siehe Klinische Pharmakologie ]. There are no available data on pemetrexed use in pregnant women. In animal reproduction studies intravenous administration of pemetrexed to pregnant mice during the period of organogenesis was teratogenic resulting in developmental delays Und malformations at doses niedriger than the recommended human dose of 500 mg/m ² (sehen Daten ). Advise pregnant women of the potential risk to a fetus [sehen Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials ].

In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw. 15 bis 20%.

Daten

Tierdaten

Pemetrexed was teratogenic in mice. Daily dosing of pemetrexed by intravenous injection to pregnant mice during the period of organogenesis increased the incidence of fetal malformations (cleft palate; protruding tongue; enlarged or misshaped kidney; Und fused lumbar vertebra) at doses (based on BSA) 0.03 times the human dose of 500 mg/m ² . Bei Dosen basierend auf BSA größer oder gleich 0,0012 -mal die 500 mg/m ² Die pemetrexierte Verabreichung der menschlichen Dosis führte zu einer dosisabhängigen Zunahme der Entwicklungsverzögerungen (unvollständiger Ossifikation von Talus und Schädelknochen und vermindertem Fetalgewicht).

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Pemetrexed oder ihren Metaboliten in der Muttermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei einem gestillten Kind von Pemfexy empfiehlt es Frauen, während der Behandlung mit Pemfexy und für eine Woche nach der letzten Dosis keine Stillen zu stillen.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Basierend auf Tierdaten kann Pemetrexed bei Verabreichung einer schwangeren Frau Fehlbildungen und Entwicklungsverzögerungen verursachen [siehe Schwangerschaft ].

Schwangerschaft Testing

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen des Fortpflanzungspotentials vor der Initiierung von Pemfexy [siehe Schwangerschaft ].

Empfängnisverhütung

Frauen

Aufgrund des Potenzials für Genotoxizität raten Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Pemfexy und 6 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen.

Männer

Aufgrund des Potenzials für Genotoxizität raten Männern mit weiblichen Partnern des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Pemfexy und 3 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Unfruchtbarkeit

Männer

Pemfexy may impair fertility in males of reproductive potential. It is not known whether these effects on fertility are reversible [sehen Nichtklinische Toxikologie ].

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Pemfexy bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.

Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Pemetrexed wurden in zwei klinischen Studien bewertet, die bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden soliden Tumoren durchgeführt wurden (NCT00070473 n = 32 und NCT00520936 n = 72). Die Patienten in beiden Studien erhielten gleichzeitig mit Vitamin B ₁₂ Und Folsäure supplementation Und dexamethasone.

Es wurden keine Tumorreaktionen beobachtet. Bei pädiatrischen Patienten beobachtete unerwünschte Reaktionen waren ähnlich wie bei Erwachsenen.

Die Pharmakokinetik von Pemetrexed in Einzeldosis wurde bei 22 Patienten im Alter von 4 bis 18 Jahren in NCT00070473 bewertet, die bei Erwachsenen innerhalb der Wertebereiche aufgenommen wurden.

Geriatrische Verwendung

Von den 3946 Patienten, die in klinische Studien von Pemetrexed 34% aufgenommen wurden, betrugen 65 und 4% 75 und mehr. Zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten wurden keine Gesamtunterschiede in der Wirksamkeit beobachtet. Die Inzidenzen der Ermüdung der Anämie-Ermüdung der Thrombozytopenie und der Neutropenie waren bei Patienten ab 65 Jahren höher als bei jüngeren Patienten in mindestens einer von fünf randomisierten klinischen Studien [siehe Nebenwirkungen Und Klinische Studien ].

Nierenbehinderung

Pemetrexed is primarily excreted by the kidneys. Decreased renal function results in reduced clearance Und greater exposure (AUC) to pemetrexed compared with patients with normal renal function [sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Klinische Pharmakologie ]. No dosage is recommended for patients with creatinine clearance less than 45 mL/min [sehen Dosierung und Verwaltung ].

Überdosierungsinformationen für Pemfexy

Für die Behandlung von Pemetrexed -Überdosis werden keine Medikamente zugelassen. Basierend auf der Verabreichung von Leukovorin von Tierstudien kann die Toxizitäten der pemetrexierten Überdosierung abschwächen. Es ist nicht bekannt, ob Pemetrexed dialyzierbar ist.

Kontraindikationen für Pemfexy

Pemfexy is contraindicated in patients with a history of severe hypersensitivity reaction to pemetrexed [sehen Nebenwirkungen ].

Klinische Pharmakologie for Pemfexy

Wirkungsmechanismus

Pemetrexed is a folate analog metabolic inhibitor that disrupts folate-dependent metabolic processes essential for cell replication. In vitro Studien zeigen, dass Pemetrexed Thymidylatsynthase (TS) Dihydrofolatreduktase (DHFR) und Glycinamid-Ribonukleotid-Formyltransferase (GRIFT), die an den Folat und Purin-Nähle der Novo-Biosynthese von Thymidin- und Purin-Nähleotiden beteiligten Folat-abhängigen Enzyten beteiligt ist, hemmt. Pemetrexed wird durch Membranträger wie die reduzierten Folatträger- und Membranfolat -Bindungsproteintransportsysteme in Zellen aufgenommen. Einmal in der Zelle wird Pemetrexed durch die Enzym Folylpolyglutamat -Synthetase in Polyglutamatformen umgewandelt. Die Polyglutamatformen werden in Zellen zurückgehalten und sind Inhibitoren von TS und GRIFT.

Pharmakodynamik

Pemetrexed inhibited the in vitro Wachstum von Mesotheliom-Zelllinien (MSTO-211H NCI-H2052) und zeigte in Kombination mit Cisplatin synergistische Effekte.

Basierend auf Populationsanalysen korreliert die Pharmakodynamische Analyse der Tiefe der absoluten Neutrophilenzahlen (ANC) NADIR mit der systemischen Exposition gegenüber Pemetrex und Ergänzung mit Folsäure und Vitamin B ₁₂ . Es gibt keine kumulative Wirkung der pemetrexierten Exposition auf ANC Nadir auf mehrere Behandlungszyklen.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Pharmakokinetik von Pemetrexed, die als Einzelagent in Dosen im Bereich von 0,2 mg/m verabreicht wurde ² bis 838 mg/m ² In 426 Patienten mit einer Vielzahl von soliden Tumoren wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten infundiert. Pemetrexed Total Systemic Exposition (AUC) und maximale Plasmakonzentration (CMAX) stieg mit zunehmender Dosis proportional an. Die Pharmakokinetik von Pemetrexed änderte sich nicht über mehrere Behandlungszyklen.

Verteilung

Pemetrexed has a steady-state volume of distribution of 16.1 L. In vitro Studien zeigten, dass Pemetrexed 81% an Plasmaproteine ​​gebunden ist.

Beseitigung

Die systemische Gesamtfreigabe von Pemetrexed beträgt 91,8 ml/min und die Eliminierungs-Halbwertszeit von Pemetrexed bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance von 90 ml/min). Wenn die Nierenfunktion verringert, verringert sich die Clearance von pemetrexierten Abnahmen und die Exposition (AUC) von pemetrexierten Zunahme.

Stoffwechsel

Pemetrexed is not metabolized to an appreciable extent.

Ausscheidung

Pemetrexed is primarily eliminated in the urine with 70% to 90% of the dose recovered unchanged within the first 24 hours folniedriging administration. In vitro Studien zeigten, dass Pemetrexed ein Substrat von Oat3 (organischer Aniontransporter 3) ist, einem Transporter, der an der aktiven Sekretion von Pemetrexed beteiligt ist.

Spezifische Populationen

Das Alter (26 bis 80 Jahre) und das Geschlecht hatten keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die systemische Exposition von Pemetrexed auf der Grundlage von pharmakokinetischen Bevölkerungsanalysen.

Rassengruppen

Die Pharmakokinetik von Pemetrexed war bei Weißen und Schwarzen oder Afroamerikanern ähnlich. Für andere Rassengruppen stehen unzureichende Daten zur Verfügung.

Patienten mit pemetrexiertem Leberunfall wurden bei Patienten mit Leberbeeinträchtigung nicht offiziell untersucht. In klinischen Studien wurde kein Effekt von erhöhtem AST -Alt oder Gesamtbilirubin auf die PK von Pemetrexed beobachtet.

Patienten mit Nierenbehinderung

Pharmakokinetische Analysen von Pemetrexed umfassten 127 Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion. Die Plasma -Clearance von Pemetrexed nimmt ab, da die Nierenfunktion mit einer resultierenden Anstieg der systemischen Exposition abnimmt. Patienten mit Kreatinin -Clearances von 45 50 und 80 ml/min hatten 65% 54% bzw. 13% der systemischen Exposition (AUC) im Vergleich zu Patienten mit Kreatinin -Clearance von 100 ml/min [siehe Dosierung und Verwaltung Und Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Fluid im dritten Raum

Die pemetrexierten Plasmakonzentrationen bei Patienten mit verschiedenen festen Tumoren mit stabilen leichten bis mittelschweren Flüssigkeiten im dritten Raum waren mit denen vergleichbar, die bei Patienten ohne Aufsammlung des dritten Raumflüssigkeit beobachtet wurden. Die Wirkung einer schweren dritten Raumflüssigkeit auf die Pharmakokinetik ist nicht bekannt.

Arzneimittelinteraktionsstudien

Medikamente, die den OAT3 -Transporter hemmen

Ibuprofen Ein OAT3 -Inhibitor, der viermal täglich 400 mg verabreicht hat, verringerte die Clearance von Pemetrexed und erhöhte seine Exposition (AUC) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin -Clearance> 80 ml/min).

In -vitro -Studien

Pemetrexed is a substrate for OAT3. Ibuprofen an OAT3 inhibitor inhibited the uptake of pemetrexed in OAT3-expressing cell cultures with an average [I _u ]/Ic ₅₀ Verhältnis von 0,38. In vitro Daten gehen davon aus Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Pemetrexed is a substrate for OAT4. In vitro Ibuprofen Und other NSAIDs (naproxen diclofenac celecoxib) are not inhibitors of OAT4 at clinically relevant concentrations.

Aspirin

Aspirin administered in niedrig to moderate doses (325 mg every 6 hours) does not affect the pharmacokinetics of pemetrexed.

Cisplatin

Cisplatin does not affect the pharmacokinetics of pemetrexed Und the pharmacokinetics of total platinum are unaltered by pemetrexed.

Vitamine

Weder Folsäure noch Vitamin B12 beeinflussen die Pharmakokinetik von Pemetrexed.

Medikamente durch Cytochrom -P450 -Enzyme metabolisiert

In vitro Studien legen nahe, dass Pemetrexed die durch CYP3A CYP2D6 CYP2C9 und CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel nicht hemmt.

Klinische Studien

Nicht-quamous NSCLC

Erste Behandlung in Kombination mit Pembrolizumab und Platinum

Die Wirksamkeit von Pemetrexed in Kombination mit Pembrolizumab und Platin-Chemotherapie wurde in der Studie Keynote-189 (NCT02578680) untersucht. EGFR- oder Alk -Genomtumoraberrationen. Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren nach der Behandlung eine systemische Therapie benötigten; eine medizinische Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte; oder der innerhalb der letzten 26 Wochen mehr als 30 Gy Thoraxstrahlung erhalten hatte. Die Randomisierung wurde durch den Raucherstatus (niemals gegen frühere/aktuelle) Auswahl von Platin (Cisplatin gegen Carboplatin) und Tumor-PD-L1-Status (TPS <1% [negative] versus TPS ≥1%). Patients were rUndomized (2:1) to one of the folniedriging treatment arms:

• Pemetrexed 500 mg/m ² Pembrolizumab 200 mg und die Wahl von Cisplatin 75 mg/m durch die Ermittler ² oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min am Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen, gefolgt von Pemetrexed 500 mg/m ² Und pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen intravenös. Pemetrexed was administered after pembrolizumab Und prior to platinum Chemotherapie on Day 1.
• Placebo pemetrexed 500 mg/m ² Und investigator’s choice of Cisplatin 75 mg/m ² oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min am Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen, gefolgt von Placebo und Pemetrexed 500 mg/m ² alle 3 Wochen intravenös.

Die Behandlung mit Pemetrexed wurde bis zum Rezist v1.1 fortgesetzt (modifiziert, um maximal 10 Zielläsionen und maximal 5 Zielläsionen pro Organ zu folgen) definiertes Fortschreiten der Krankheit, wie vom Forscher oder nicht akzeptable Toxizität bestimmt. Patienten, die randomisiert auf Placebo -Pemetrexed und die Platin -Chemotherapie wurden Pembrolizumab zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit als einzelnes Mittel angeboten.

Die Bewertung des Tumorstatus wurde in Woche 6 Woche 12 und dann alle 9 Wochen danach durchgeführt. Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse waren OS und PFS, wie sie durch BICR -Recist V1.1 bewertet wurden, um maximal 10 Zielläsionen und maximal fünf Zielläsionen pro Organ zu befolgen. Zusätzliche Wirksamkeitsergebnisse waren ORR und die Dauer der Reaktion, die vom BICR gemäß Recist V1.1 bewertet wurde, um maximal 10 Zielläsionen und maximal 5 Zielläsionen pro Organ zu befolgen.

Insgesamt 616 Patienten wurden randomisiert: 410 Patienten in den Pemetrexed Pembrolizumab- und Platin -Chemotherapiearm und 206 zum Placebo -Pemetrex und Platin -Chemotherapiearm. Die Studienpopulationseigenschaften waren: Durchschnittsalter von 64 Jahren (Bereich: 34 bis 84); 49% Alter 65 oder älter; 59% männlich; 94% weiß und 3% Asiaten; 56% ECOG -Leistungsstatus von 1; und 18% mit der Vorgeschichte von Hirnmetastasen. Einunddreißig Prozent hatten eine TPS-Expression von Tumor PD-L1 <1%. Seventy-two percent received carboplatin Und 12% were never smokers. A total of 85 patients in the placebo pemetrexed Und Chemotherapie arm received an anti-PD-1/PD-L1 monoclonal antibody at the time of disease progression.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung von OS und PFS bei Patienten, die in Kombination mit Pembrolizumab und Platin -Chemotherapie im Vergleich zu Placebo -Pemetrexed und Platin -Chemotherapie randomisiert wurden (siehe Tabelle 10 und Abbildung 1).

Tabelle 10: Wirksamkeitsergebnisse von Keynote-189

Bei dem angegebenen Protokoll der endgültigen OS -Analyse betrug der Median im Pemetrex in Kombination mit Pembrolizumab- und Platin -Chemotherapie -Arm 22,0 Monate (95% CI: 19,5 24,5) im Vergleich zu 10,6 Monaten (95% CI: 8,7 13,6) im Placebo mit PEMETREXED und Platinum -Chemotherapie -Arm (95% CI: 8,7 13,6).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben in Keynote-189*

Erste Behandlung in Kombination mit Cisplatin

Die Wirksamkeit von Pemetrexed wurde in der Studie JMDB (NCT00087711) Eine multizentrische randomisierte (1: 1) -Schüro-Studie, die bei 1725 Chemotherapie-Naive-Patienten mit Stadium IIIB/IV NSCLC durchgeführt wurde, bewertet. Die Patienten wurden randomisiert, um mit Cisplatin oder Gemcitabin mit Cisplatin Pemetrexed zu erhalten. Die Randomisierung wurde durch die Leistungsstatus der ost kooperativen Onkologiegruppe (ECOG PS 0 gegen 1) Stadium der pathologischen Diagnose (histopathologische/zytopathologische) Vorgeschichte von Hirnmetastasen und investigativem Zentrum geschichtet. Pemetrexed wurde über 10 Minuten in einer Dosis von 500 mg/m intravenös verabreicht ² An Tag 1 von jedem 21-tägigen Zyklus und Cisplatin wurde intravenös in einer Dosis von 75 mg/m verabreicht ² Ungefähr 30 Minuten nach der Pemetrexed -Verabreichung am Tag 1 eines jeden Zyklus. Gemcitabin wurde in einer Dosis von 1250 mg/m verabreicht ² Am Tag 1 und Tag 8 eines 21-Tage-Zyklus und Cisplatin wurde intravenös in einer Dosis von 75 mg/m verabreicht ² Ungefähr 30 Minuten nach Verabreichung von Gemcitabin am Tag 1 eines jeden Zyklus. Die Behandlung wurde auf insgesamt 6 Zyklen verabreicht; Patienten in beiden Armen erhielten Folsäure Vitamin B ₁₂ Und dexamethasone [sehen Dosierung und Verwaltung ]. The major efficacy outcome measure was overall survival.

Insgesamt 1725 Patienten wurden mit 862 Patienten aufgenommen, die in Kombination mit Cisplatin und 863 Patienten in Kombination mit Cisplatin randomisiert wurden. Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Bereich 26-83 Jahre) 70% männlich 78% waren weiß 17% waren 2,9% asiatisch waren hispanic oder latino und 2,1% waren schwarz oder afroamerikanisch und waren <1% were other races. Among patients for whom ECOG PS (n=1722) Und smoking history (n=1516) were collected 65% had an ECOG PS of 1 36% had an ECOG PS of 0 Und 84% were smokers. For tumor characteristics 73% had non-squamous NSCLC Und 27% had squamous NSCLC; 76% had Stage IV disease. Among 1252 patients with non-squamous NSCLC histology 68% had a diagnosis of adenocarcinoma 12% had large cell histology Und 20% had other histologic subtypes.

Wirksamkeitsergebnisse für die Studie JMDB sind in Tabelle 11 und Abbildung 2 dargestellt.

Tabelle 11: Wirksamkeit führt in der Studie JMDB

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben in der Studie JMDB

In vorgegebenen Analysen wurden die Auswirkungen der NSCLC-Histologie auf das Gesamtüberleben klinisch relevante Unterschiede im Überleben gemäß der Histologie beobachtet. Diese Untergruppenanalysen sind in Tabelle 12 und 3 und Abbildung 4 gezeigt. Dieser Unterschied in der Behandlungseffekte für Pemetrexed auf der Histologie, die eine mangelnde Wirksamkeit in der Plattenepithelzell -Histologie zeigt, wurde auch in Studien Jmen und JMEI beobachtet.

Tabelle 12: Gesamtüberleben durch die histologische NSCLC -Untergruppe in der Studie JMDB

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben in nicht-squamous NSCLC in der Studie JMDB

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben in Plattenepithel-NSCLC in der Studie JMDB

Erhaltungsbehandlung nach nicht-pemetrexiertem Erstdach-Basis-Chemotherapie mit Platinbasis

Die Wirksamkeit von Pemetrexed als Erhaltungstherapie nach einer Chemotherapie auf Platin-Basis in der First-Line-Basis wurde in der Studie JMEN (NCT00102804) bewertet. Die Patienten wurden randomisiert, um 500 mg/m zu erhalten ² Intravenös alle 21 Tage oder Placebo bis zur Krankheitsprogression oder unerträglicher Toxizität. Patienten in beiden Studienarmen erhielten Folsäure -Vitamin B ₁₂ Und dexamethasone [sehen Dosierung und Verwaltung ]. RUndomization was carried out using a minimization approach [Pocock Und Simon (1975)] using the folniedriging factors: sex ECOG PS (0 versus 1) response to prior Chemotherapie (complete or partial response versus stable disease) history of brain metastases (yes versus no) non-platinum component of induction therapy (docetaxel versus gemcitabine versus paclitaxel) Und disease stage (IIIb versus IV). The major efficacy outcome measures were progression-free survival based on assessment by independent review Und overall survival; both were measured from the date of rUndomization in Study JMEN.

Insgesamt 663 Patienten wurden mit 441 Patienten aufgenommen, die randomisiert zu Pemetrexed und 222 Patienten randomisiert zu Placebo. Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Bereich 26-83 Jahre); 73% waren männlich; 65% waren weiß 32% waren asiatisch 2,9% hispanisch oder lateinamerikanische und <2% were other races; 60% had an ECOG PS of 1; Und 73% were current or former smokers. Median time from initiation of platinum-based Chemotherapie to rUndomization was 3.3 months (range 1.6 to 5.1 months) Und 49% of the population achieved a partial or complete response to first-line platinum-based Chemotherapie. With regard to tumor characteristics 81% had Stage IV disease 73% had non-squamous NSCLC Und 27% had squamous NSCLC. Among the 481 patients with non-squamous NSCLC 68% had adenocarcinoma 4% had large cell Und 28% had other histologies.

Wirksamkeitsergebnisse für Studien -JMEN sind in Tabelle 13 und Abbildung 5 dargestellt.

Tabelle 13: Wirksamkeit führt zu Studien Jmen

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben in Studie Jmen

Die Ergebnisse der vorgegebenen Untergruppenanalysen durch NSCLC-Histologie sind in Tabelle 14 und 6 und Abbildung 7 dargestellt.

Tabelle 14: Wirksamkeitsergebnisse der histologischen NSCLC -Untergruppe in Studien Jmen

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben in nicht-sequamous NSCLC in Studie Jmen

Abbildung 7: Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben in Plattenepithel-NSCLC in Studie Jmen

Erhaltungsbehandlung nach PEMETREXED sowie Platinchemotherapie mit Platin

Die Wirksamkeit von Pemetrexed als Erhaltungstherapie nach einer Chemotherapie auf Platin-Basis in der First-Line-Basis wurde auch in Paramount (NCT00789373) bewertet. (CR) oder teilweise Reaktion (PR) oder stabile Krankheit (SD). Die Patienten mussten ein ECOG -PS von 0 oder 1 haben. Die Patienten wurden randomisiert, um 500 mg/m zu erhalten ² Intravenös alle 21 Tage oder Placebo bis zum Fortschreiten der Krankheit. Die Randomisierung wurde durch Reaktion auf Pemetrexed in Kombination mit einer Cisplatin -Induktionstherapie (CR oder PR gegen SD) -Krabne (IIIB gegen IV) und ECOG PS (0 gegen 1) geschichtet. Patienten in beiden Armen erhielten Folsäure Vitamin B ₁₂ Und dexamethasone. The main efficacy outcome measure was investigator-assessed progression-free survival (PFS) Und an additional efficacy outcome measure was overall survival (DU); PFS Und DU were measured from the time of rUndomization.

Insgesamt 539 Patienten wurden mit 359 Patienten eingeschlossen, die randomisiert zu Pemetrexed und 180 Patienten randomisiert zu Placebo randomisiert wurden. Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Bereich 32 bis 83 Jahre); 58% waren männlich; 95% waren weiße 4,5% asiatisch und waren <1% were Black or African American; 67% had an ECOG PS of 1; 78% were current or former smokers; Und 43% of the population achieved a partial or complete response to first-line platinum-based Chemotherapie. With regard to tumor characteristics 91% had Stage IV disease 87% had adenocarcinoma 7% had large cell Und 6% had other histologies.

Wirksamkeitsergebnisse für Paramount sind in Tabelle 15 und Abbildung 8 dargestellt.

Tabelle 15: Wirksamkeit führt zu Paramount

Abbildung 8: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben in Paramount

Behandlung einer wiederkehrenden Erkrankung nach vorheriger Chemotherapie

Die Wirksamkeit von Pemetrexed wurde in der Studie JMEI (NCT00004881) Eine multizentrische randomisierte (1: 1) -Schüro-Studie bei Patienten mit Stadium III oder IV-NSCLC bewertet, die nach einem früheren Chemotherapie-Regime für die Advanced-Krankheit wiedergegeben oder fortgeschritten waren. Die Patienten wurden randomisiert, um 500 mg/m zu erhalten ² intravenös oder docetaxel 75 mg/m ² als 1-stündige intravenöse Infusion einmal alle 21 Tage. Patienten, die randomisiert zu pemetrexed wurden, erhielten auch Folsäure und Vitamin B ₁₂ . Die Studie sollte zeigen, dass das Gesamtüberleben mit Pemetrexed als Docetaxel als Hauptwirksamkeitsergebnismaßnahme für Patienten im Vergleich zu Docetaxel als sekundäres Ergebnismaß für Patienten, die für Pemetrexed randomisiert wurden, nicht unterflacht waren.

Insgesamt 571 Patienten wurden mit 283 Patienten aufgenommen, die randomisiert zu Pemetrexed und 288 Patienten randomisiert zu Docetaxel. Das Durchschnittsalter betrug 58 Jahre (Bereich 22 bis 87 Jahre); 72% waren männlich; 71% waren weiße 24% waren asiatisch 2,8% schwarze oder afroamerikanische 1,8% waren hispanisch oder latino und <2% were other races; 88% had an ECOG PS of 0 or 1. With regard to tumor characteristics 75% had Stage IV disease; 53% had adenocarcinoma 30% had squamous histology; 8% large cell; Und 9% had other histologic subtypes of NSCLC.

Die Wirksamkeit führt in der Gesamtpopulation und in Subgruppenanalysen auf der Grundlage des histologischen Subtyps in Tabelle 16 bzw. Tabelle 17. Die Studie JMEI zeigte keine Verbesserung des Gesamtüberlebens in der Absicht, die Bevölkerung zu behandeln. In Untergruppenanalysen gab es keinen Hinweis auf einen Behandlungseffekt auf das Überleben bei Patienten mit Plattenepithel -NSCLC; Das Fehlen eines Behandlungseffekts bei Patienten mit Plattenepithel -NSCLC wurde ebenfalls beobachtet, Studien JMDB und JMEN [siehe Nicht-quamous NSCLC ].

Tabelle 16: Wirksamkeit führt zu Studien JMEI

Tabelle 17: Explorative Wirksamkeitsanalysen durch histologische Untergruppe in der Studie JMEI

Mesotheliom

Die Wirksamkeit von Pemetrexed wurde in der Studie JMCH (NCT00005636) bewertet, eine multizentrische randomisierte (1: 1) einblindende Studie, die bei Patienten mit MPM durchgeführt wurde und keine vorherige Chemotherapie erhalten hatte. Die Patienten wurden randomisiert (n = 456), um 500 mg/m zu erhalten ² intravenös über 10 Minuten folgten 30 Minuten später von Cisplatin 75 mg/m ² intravenös über zwei Stunden am Tag 1 des 21-tägigen Zyklus oder um Cisplatin 75 mg/m zu erhalten ² intravenös über 2 Stunden am Tag 1 von jedem 21-tägigen Zyklus; Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit oder der unerträglichen Toxizität fortgesetzt. Die Studie wurde nach Randomisierung und Behandlung von 117 Patienten modifiziert, um zu verlangen ₁₂ 1000 mcg intramuskulär 1 bis 3 Wochen vor der ersten Dosis Pemetrex und danach alle 9 Wochen und Dexamethason 4 mg zweimal täglich für 3 Tage vor dem Tag vor jeder Pemetrexdosis oral täglich. Die Randomisierung wurde durch mehrere Basisvariablen geschichtet, einschließlich kPS -histologischer Subtyp (epithelial gemischtes Sarkom andere) und Geschlecht. Die wichtigste Wirksamkeitsergebnisse war das Gesamtüberleben und zusätzliche Wirksamkeitsergebnismaßnahmen waren Zeit für die Progression der Krankheiten Gesamtansprechrate und Reaktionsdauer.

Insgesamt 448 Patienten erhielten mindestens eine Dosis einer Protokoll-spezifizierten Therapie; 226 Patienten wurden randomisiert und erhielten mindestens eine Dosis Pemetrexed plus Cisplatin und 222 Patienten wurden randomisiert und erhielten Cisplatin. Unter den 226 Patienten, die Cisplatin mit Pemetrexed 74% erhielten, erhielten eine volle Ergänzung mit Folsäure und Vitamin B ₁₂ Während der Studientherapie wurden 14% nie ergänzt und 12% teilweise ergänzt. In der Studienpopulation betrug das Durchschnittsalter 61 Jahre (Bereich: 20 bis 86 Jahre); 81% waren männlich; 92% waren weiß 5% waren hispanische oder Latino 3,1% asiatisch und waren <1% were other races; Und 54% had a baseline KPS score of 90-100% Und 46% had a KPS score of 70-80%. With regard to tumor characteristics 46% had Stage IV disease 31% Stage III 15% Stage II Und 7% Stage I disease at baseline; the histologic subtype of mesothelioma was epithelial in 68% of patients mixed in 16% sarcomatoid in 10% Und other histologic subtypes in 6%. The baseline demographics Und tumor characteristics of the subgroup of fully supplemented patients was similar to the overall study population.

Die Wirksamkeitsergebnisse aus der Studie JMCH sind in Tabelle 18 und Abbildung 9 zusammengefasst.

Tabelle 18: Wirksamkeit führt zu Studien JMCH

Abbildung 9: Kaplan-Meier-Kurven zum Gesamtüberleben in der Studie JMCH

Basierend auf prospektiv definierten Kriterien (modifizierte Methodik der Southwest Oncology Group) war die objektive Tumor -Ansprechrate für Pemetrexed plus Cisplatin größer als die objektive Tumor -Ansprechrate für Cisplatin allein. Es gab auch eine Verbesserung der Lungenfunktion (erzwungene Vitalkapazität) im Pemetrexed plus Cisplatin -Arm im Vergleich zum Kontrollarm.

Patienteninformationen für Pemfexy

Pemfexy
(Pem-Fecks-ee)
(Pemetrexed Injection) für den intravenösen Gebrauch

Was ist Pemfexy?

Pemfexy is a prescription medicine used to treat:

• Eine Art Lungenkrebs namens nicht-squamous nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC). Pemfexy is used:

  Pemfexy is not for use for the treatment of people with squamous cell Nicht-kleinzelliger Lungenkrebs.

  • Als erste Behandlung in Kombination mit Pembrolizumab- und Platin -Chemotherapie, wenn Ihr Lungenkrebs ohne abnormale Lungenkrebs EGFR oder Alk -Gen hat sich verbreitet (Advanced NSCLC).
  • als erste Behandlung in Kombination mit Cisplatin, wenn sich Ihr Lungenkrebs ausbreitet (Advanced NSCLC).
  • allein als Erhaltungsbehandlung, nachdem Sie 4 Chemotherapiezyklen erhalten haben, die Platin für die erste Behandlung Ihres fortschrittlichen NSCLC enthält, und Ihr Krebs ist nicht weitergeführt.
  • allein, wenn Ihr Lungenkrebs nach vorheriger Chemotherapie zurückgekehrt ist oder sich verbreitet hat.
• Eine Art Krebs namens Malignes Pleura -Mesotheliom. Dieser Krebs beeinflusst die Auskleidung der Lunge und der Brustwand. PemFexy wird in Kombination mit Cisplatin als erste Behandlung für maligne Pleura -Mesotheliom verwendet, die nicht durch eine Operation entfernt werden können oder Sie nicht in der Lage sind, sich zu einer Operation zu unterziehen.

Pemfexy has not been shown to be safe Und effective in children.

Nehmen Sie keine Pemfexy ein, wenn Sie eine schwere allergische Reaktion auf ein Medikament hatten, das Pemetrexed enthält.

Bevor Sie Pemfexy nehmen, teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister alle Ihre medizinischen Erkrankungen mit, einschließlich, wenn Sie:

Frauen who are able to become pregnant:

Ihr Gesundheitsdienstleister prüft, ob Sie schwanger sind, bevor Sie mit Pemfexy behandelt werden.

Sie sollten während der Behandlung mit Pemfexy und 6 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Geburtenkontrolle (Empfängnisverhütung) verwenden. Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister sofort mit, wenn Sie schwanger werden oder denken, dass Sie während der Behandlung mit Pemfexy schwanger sind.

Männer Bei weiblichen Partnern, die schwanger werden können, sollten während der Behandlung mit Pemfexy und 3 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Geburtenkontrolle (Empfängnisverhütung) verwenden.

• Nierenprobleme haben.
• Habe Strahlentherapie gehabt.
• sind schwanger oder planen, schwanger zu werden. Pemfexy kann Ihrem ungeborenen Baby schaden.
• stillen oder planen zu stillen. Es ist nicht bekannt, ob Pemfexy in die Muttermilch übergeht. Während der Behandlung mit Pemfexy und 1 Woche nach der letzten Dosis nicht stillen.

Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister über alle Medikamente, die Sie einnehmen einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente Vitamine und Kräuterpräparate.

Sagen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister, ob Sie Nierenprobleme haben und ein Medikament einnehmen, das Ibuprofen enthält. Sie sollten es vermeiden, Ibuprofen 2 Tage vor dem Tag von und 2 Tage nach der Behandlung mit Pemfexy einzunehmen.

Wie wird Pemfexy angegeben?

• Es ist sehr wichtig, Folsäure und Vitamin B einzunehmen ₁₂ Während Ihrer Behandlung mit Pemfexy, um Ihr Risiko für schädliche Nebenwirkungen zu senken.
  • Nehmen Sie Folsäure genau wie von Ihrem Gesundheitsdienstleister 1 Mal am Tag ab 7 Tagen (1 Woche) vor Ihrer ersten Dosis Pemfexy, und nehmen Sie nach Ihrer letzten Dosis Pemfexy fort.
  • Ihr Gesundheitsdienstleister gibt Ihnen Vitamin B ₁₂ Injektionen während der Behandlung mit Pemfexy. Sie erhalten Ihr erstes Vitamin B ₁₂ Injektion 7 Tage (1 Woche) vor Ihrer ersten Dosis Pemfexy und dann alle 3 Zyklen.
• Ihr Gesundheitsdienstleister wird ein Medikament namens Corticosteroid verschreiben, damit Sie 2 -mal pro Tag für 3 Tage vor jeder Behandlung mit PemFexy beginnen.
• Pemfexy is given to you by intravenous (IV) infusion into your vein. The infusion is given over 10 minutes.
• Pemfexy is usually given 1 time every 21 days (3 weeks).

Was sind die möglichen Nebenwirkungen der Pemfexy?

Pemfexy can cause serious side effects including:

• Niedrige Blutkörperchenzahlen. Niedrige Blutzellenzahlen können schwerwiegend sein, einschließlich niedriger weißer Blutkörperchenzahlen (Neutropenie) niedrige Thrombozytenzahlen (Thrombozytopenie) und niedrige rote Blutkörperchenzahlen (Anämie). Ihr Gesundheitsdienstleister führt Blutuntersuchungen durch, um Ihre Blutkörperchen -Zahlen während Ihrer Behandlung mit Pemfexy regelmäßig zu überprüfen. Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister sofort mit, wenn Sie Anzeichen von Infektionsfieberblutungen oder schwerer Müdigkeit während Ihrer Behandlung mit Pemfexy haben.
• Nierenprobleme einschließlich Nierenversagen. Pemfexy can cause severe kidney problems that can lead to death. Severe Erbrechen or Durchfall can lead to loss of fluids (dehydration) which may cause kidney problems to become worse. Tell your healthcare provider right away if you have a decrease in amount of urine.
• Schwere Hautreaktionen. Schwere Hautreaktionen, die zum Tod führen können, können mit Pemfexy auftreten. Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister sofort mit, wenn Sie Blasenhaut -Wärte Hautschäler oder schmerzhafte Wunden oder Geschwüre im Mundnasenrachen oder im Genitalbereich entwickeln.
• Lungenprobleme (Pneumonitis). Pemfexy can cause serious lung problems that can lead to death. Tell your healthcare provider right away if you get any new or worsening symptoms of Kurzatmigkeit Husten or Fieber.
• Strahlungsrückruf. Der Rückruf von Strahlen ist eine Hautreaktion, die bei Menschen, die in der Vergangenheit eine Strahlungsbehandlung erhalten haben und mit Pemfexy behandelt werden. Sagen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister, wenn Sie eine schwellende Blase oder einen Ausschlag haben, der wie ein Sonnenbrand in einem Bereich aussieht, der zuvor mit Strahlung behandelt wurde.

Die häufigsten Nebenwirkungen der Pemfexy sind:

• Müdigkeit
• Brechreiz
• Appetitverlust

Die häufigsten Nebenwirkungen der Pemfexy, wenn sie mit Cisplatin angegeben werden, sind:

• Erbrechen
• Schwellung oder Wunden in Ihrem Mund oder Halsschmerzen
• Verstopfung
• niedrig weiße Blutkörperchenzahls (Neutropenie)
• niedrig platelet counts (thrombocytopenia)
• niedrig red blood cell counts (Anämie)

Die häufigsten Nebenwirkungen der Pemfexy, wenn sie mit Pembrolizumab und Platin -Chemotherapie verabreicht werden, sind:

• Müdigkeit Und weakness
• Verstopfung
• Appetitverlust
• Erbrechen
• Kurzatmigkeit
• Brechreiz
• Durchfall
• Ausschlag
• Husten
• Fieber

Pemfexy may cause fertility problems in males. This may affect your ability to father a child. It is not known if these effects are reversible. Talk to your healthcare provider if this is a concern for you.

Ihr Gesundheitsdienstleister führt Blutuntersuchungen durch, um während der Behandlung mit Pemfexy Nebenwirkungen zu überprüfen. Ihr Gesundheitsdienstleister kann Ihre Dosis der Pemfexy -Verzögerungsbehandlung oder die Beendigung der Behandlung ändern, wenn Sie bestimmte Nebenwirkungen haben.

Sagen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister, wenn Sie einen Nebeneffekt haben, der Sie stört oder der nicht verschwindet.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen der Pemfexy. Weitere Informationen finden Sie in Ihrem Gesundheitsdienstleister oder Apotheker.

Rufen Sie Ihren Arzt an, um medizinische Beratung zu Nebenwirkungen zu erhalten. Sie können die FDA bei 1-800-FDA-1088 Nebenwirkungen melden.

Allgemeine Informationen über die sichere und effektive Verwendung von Pemfexy.

Medikamente werden manchmal für andere Zwecke als die in einem Patienteninformationsblatt aufgeführten Zwecke verschrieben. Sie können Ihren Apotheker oder Gesundheitsdienstleister um Informationen über Pemfexy bitten, die für Angehörige der Gesundheitsberufe geschrieben wurden.

Was sind die Zutaten in Pemfexy?

Wirkstoff: pemetrexed

Inaktive Zutaten: Propylenglykol -Tromethamin und Wasser zur Injektion. Für die pH -Einstellung können zusätzliche Tromethamin oder Salzsäure zugesetzt werden.

Diese Patienteninformationen wurden von der US -amerikanischen Food and Drug Administration zugelassen.