Fett machen

WARNUNG

Kardiomyopathie-Embryo-Fetal-Toxizität und Lungentoxizität

Kardiomyopathie

Die Pheso -Verabreichung kann zu subklinischen und klinischen Herzversagen führen. Die Inzidenz und der Schweregrad waren bei Patienten, die Pheso mit Anthracyclin-haltigen Chemotherapie-Regimen erhielten, am höchsten.

Bewerten Sie die Herzfunktion vor und während der Behandlung mit Pheso. Die Behandlung von Phesgo bei Patienten, die eine adjuvante Therapie erhalten, und bei Patienten mit metastatischer Erkrankung zur klinisch signifikanten Abnahme der linksventrikulären Funktionen Pheso zurückhalten [siehe Dosierung und Verwaltung Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN .

Embryo-Fetal-Toxizität

Die Exposition gegenüber Phesgo kann zu einem Embryo-Fetal-Tod und zu Geburtsfehlern führen, einschließlich Oligohydramnios und Oligohydramnios-Sequenz, die sich als Lungenhypoplasie-Skelettanomalien und Neugeborenen-Tod manifestieren. Beraten Sie die Patienten über diese Risiken und die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Lungentoxizität

Die Verabreichung von Phesgo kann zu einer schwerwiegenden und tödlichen Lungentoxizität führen. Pheso für Anaphylaxie Angioödem interstitielle Pneumonitis oder akut einstellen Atemnotssyndrom . Überwachen Sie die Patienten, bis sich die Symptome vollständig lösen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Beschreibung für Phesgo

Phesgo ist eine Kombination aus Pertuzumab Trastuzumab und Hyaluronidase.

Pertuzumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der auf die extrazelluläre Dimerisierungsdomäne (Subdomäne II) des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 Protein (HER2) abzielt. Pertuzumab wird durch rekombinante DNA -Technologie in einer Kultur für Säugetierzellen (chinesischer Hamster -Eierstock) produziert. Pertuzumab hat ein ungefähres Molekulargewicht von 148 kDa.

Trastuzumab ist ein humanisierter IgG1 -Kappa -monoklonaler Antikörper, der selektiv mit einer hohen Affinität zur extrazellulären Domäne des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 Protein HER2 bindet. Trastuzumab wird durch rekombinante DNA -Technologie in einer Kultur der Säugetierzellen (chinesischer Hamster Ovary) produziert. Trastuzumab hat ein Molekulargewicht von ungefähr 148 kDa.

Hyaluronidase (rekombinantes Mensch) ist eine Endoglycosidase, mit der die Dispersion und Absorption von gemeinsam verabreichten Arzneimitteln bei subkutaner Verabreichung erhöht wird. Es handelt sich um ein glykosyliertes einkettiges Protein, das von Säugetier-Zellen (chinesischer Hamster-Eierstock) produziert wird, die ein DNA-Plasmid enthalten, das für ein lösliches Fragment der humanen Hyaluronidase (PH20) kodiert. Hyaluronidase (rekombinantes Mensch) hat ein Molekulargewicht von ungefähr 61 kDa.

Die Injektion von Phesgo (Pertuzumab Trastuzumab und Hyaluronidase-Szxf) ist eine sterile konservierungsfreie, die opaleszierende und farblos bis leicht bräunliche Lösung in Eindosis-Fläschchen zur subkutanen Verabreichung geliefert wird.

Die Phesgo -Injektion wird als zwei verschiedene Konfigurationen geliefert:

• Phesgo wird in einem 15-ml-Einzeldosis-Fläschchen mit 1200 mg Pertuzumab 600 mg Trastuzumab und 30000 Einheiten Hyaluronidase und αα-Trehalose (397 mg) L-Histidin (NULL,75 mg) L-Histin-Hydrochlormonohydin (NULL,75 mg) L-mydrochlor (NULL,75 mg) L-mydrochlor (NULL,75 mg) l-histin (NULL,7 mg) enthält. Polysorbat 20 (6 mg) und Saccharose (685 mg) mit einem pH -Wert von 5,5.
• Phesgo wird in einem 10-ml-Einzeldosis-Fläschchen mit 600 mg Pertuzumab 600 mg Trastuzumab und 20000 Einheiten Hyaluronidase und αα-Trehalose (397 mg) L-Histidin (NULL,4 mg) L-Histidin-Hydrochlormonohyhydin (36.11 mg) (36.11 mg) (36.11 mg) (36.11 mg) (36.11 mg) (36.11 mg) (36.11 mg) (36.11 mg) (36.11 mg) enthält, geliefert. 20 (4 mg) und Saccharose (342 mg) mit einem pH -Wert von 5,5.

Verwendung für Phesgo

Früher Brustkrebs (EBC)

Phesgo ist für die Verwendung in Kombination mit Chemotherapie für

• Die neoadjuvante Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positiven lokal fortgeschrittenen entzündlichen oder im Frühstadien Brustkrebs (entweder mehr als 2 cm Durchmesser oder Knoten positiv) als Teil eines vollständigen Behandlungsschemas für frühen Brustkrebs [siehe Dosierung und Verwaltung Und Klinische Studien ].  
• Die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patienten mit HER2-positiver Brustkrebs mit hohem Risiko von â Dosierung und Verwaltung Und Klinische Studien ].

Wählen Sie Patienten für die Therapie aus, die auf einem von der FDA zugelassenen Begleitdiagnosetest basiert [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Metastasierter Brustkrebs (MBC)

Phesgo ist für die Verwendung in Kombination mit docetaxel für the treatment of adult patients with HER2-positive metastatic breast cancer who have not received prior anti-HER2 therapy or Chemotherapie für metastatic disease [sehen Dosierung und Verwaltung Und Klinische Studien ].

Wählen Sie Patienten für die Therapie aus, die auf einem von der FDA zugelassenen Begleitdiagnosetest basiert [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Dosierung für Phesgo

Patientenauswahl

Wählen Sie Patienten basierend auf HER2 -Protein -Überexpression oder HER2 -Genamplifikation in Tumorproben [siehe Indikationen und Nutzung Und Klinische Studien ]. Assessment of HER2 protein overexpression Und HER2 gene amplification should be perfürmed using FDA-approved tests specific für breast cancer by laboratories with demonstRated proficiency. Infürmation on the FDA-approved tests für the detection of HER2 protein overexpression Und HER2 gene amplification is available at: https://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Unsachgemäße Assay -Leistung einschließlich der Verwendung suboptimal fester Gewebeversagen bei der Verwendung bestimmter Reagenzienabweichungen von bestimmten Assay -Anweisungen und Versagen, geeignete Kontrollen für die Assay -Validierung einzubeziehen, kann zu unzuverlässigen Ergebnissen führen.

Wichtige Dosierungs- und Verwaltungsinformationen

Phesgo ist nur im Oberschenkel subkutan. Nicht intravenös verabreichen.

Pheso hat unterschiedliche Dosierungs- und Verabreichungsanweisungen als intravenöse Pertuzumab intravenöse Trastuzumab und subkutanes Trastuzumab, wenn sie allein verabreicht werden.

Ersetzen Sie nicht Pheso für oder durch Pertuzumab Trastuzumab Ado-Trastuzumab Emtansin oder Fam-Trastuzumab Deruxtcan.

Phesgo muss immer von einem medizinischen Fachmann verabreicht werden.

Bei Patienten, die ein auf Anthracyclin basierendes Regime für frühes Brustkrebs nach Abschluss der Anthracyclin verabreichen.

Bei Patienten, die Phesgo für frühen Brustkrebs mit Docetaxel oder Paclitaxel erhalten, verabreichen Dokumente docetaxel oder paclitaxel nach Phesgo.

Bei Patienten, die Phesgo für metastasiertes Brustkrebs mit Docetaxel erhalten, verabreichen Sie docetaxel nach Pheso.

Beobachten Sie die Patienten mindestens 30 Minuten nach der anfänglichen Dosis von Phesgo und 15 Minuten nach jeder Erhaltungsdosis von Pheso für Anzeichen oder Überempfindlichkeitssymptome oder verabreichungsbedingte Reaktionen. Medikamente zur Behandlung solcher Reaktionen sowie Notfallgeräte sollten für den sofortigen Gebrauch verfügbar sein [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Empfohlene Dosen und Zeitpläne

Der empfohlene Dosierungs- und Verabreichungsplan für Phesgo ist in Tabelle 1 angezeigt.

Tabelle 1: Empfohlener Dosierungs- und Verwaltungsplan

Für das Körpergewicht des Patienten oder für ein gleichzeitiges Chemotherapie -Regime sind keine Dosisanpassungen für Pheso erforderlich.

Patienten, die derzeit intravenöse Pertuzumab und Trastuzumab erhalten, können zu Pheso übergehen. Bei Patienten, die intravenöses Pertuzumab und Trastuzumab mit erhalten <6 weeks since their last dose administer Fett machen as a maintenance dose of 600 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab Und every 3 weeks für subsequent administrations. In patients receiving intravenous pertuzumab Und trastuzumab with ≥6 weeks since their last dose administer Fett machen as an initial dose of 1200 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab folniedriged by a maintenance dose of 600 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab every 3 weeks für subsequent administrations.

Neoadjuvante Behandlung von Brustkrebs

PHESGO alle 3 Wochen für 3 bis 6 Zyklen als Teil eines Behandlungsschemas für frühe Brustkrebs verabreichen [siehe Klinische Studien ].

Siehe die Verschreibungsinformationen für Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab und Chemotherapie für empfohlene Dosis- und Dosierungsmodifikationen.

Nach der Operation sollten Patienten weiterhin Pheso erhalten, um 1 Jahr Behandlung (bis zu 18 Zyklen) oder bis zum Wiederauftreten von Krankheiten oder einer unüberschaubaren Toxizität zuerst zuerst als Teil eines vollständigen Regimes für frühen Brustkrebs auftritt.

Adjuvante Behandlung von Brustkrebs

Verabreichen Sie Phesgo alle 3 Wochen insgesamt 1 Jahr (bis zu 18 Zyklen) oder bis zum Wiederauftreten oder einer nicht verwaltbaren Toxizität der Krankheit, je nachdem, was zuerst als Teil eines vollständigen Regimes für frühe Brustkrebs einschließlich Standard-Chemotherapie mit Standard-Anthracyclin- und/oder Taxan auftritt. Starten Sie Phesgo am ersten Tag des ersten taxanhaltigen Zyklus [siehe Klinische Studien ].

Metastasierter Brustkrebs (MBC)

Bei der Verabreichung mit Phesgo beträgt die empfohlene anfängliche Dosis von Docetaxel 75 mg/m² als intravenöse Infusion. Die Dosis kann alle 3 Wochen auf 100 mg/m² eskaliert werden, wenn die anfängliche Dosis gut vertragen wird. PHESGO bis zum Fortschreiten der Krankheit oder einer unüberschaubaren Toxizität verabreichen, je nachdem, was zuerst auftritt.

Dosis Modification

Dosis Modification For Delayed Or Missed Dosiss

Für verzögerte oder fehlende Dosen von Phesgo, wenn die Zeit zwischen zwei sequentiellen Injektionen weniger als 6 Wochen beträgt, die Wartungsdosis von 600 mg 600 mg und 20000 Einheiten/10 ml verabreicht. Warten Sie nicht bis zur nächsten geplanten Dosis.

Wenn die Zeit zwischen zwei sequenziellen Injektionen 6 Wochen oder mehr beträgt, wird die anfängliche Dosis von 1200 mg 600 mg und 30000 Einheiten/15 ml alle 3 Wochen danach durch eine Erhaltungsdosis von 600 mg 600 mg und 20000 Einheiten/10 ml gefolgt.

Für Chemotherapie -Dosisänderungen siehe relevante Verschreibungsinformationen.

Kardiomyopathie [See Warnwarnungen und Vorsichtsmaßnahmen für Warning]

Bewerten Sie vor Beginn von Pheso und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung, wie in Tabelle 2 angegeben.

Die Empfehlungen zu Dosisänderungen im Falle einer LVEF -Funktionsstörung sind in Tabelle 2 angegeben [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Tabelle 2: Dosismodifikationen für linksventrikuläre Dysfunktionen

Wenn sich der LVEF nach einer Wiederholung innerhalb von ungefähr 3 Wochen nicht weiter verbessert hat, und/oder der Patient symptomatisch dauerhaft Pheso einstellen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Überempfindlichkeit und verabreichungsbedingte Reaktionen

Die Injektion sofort einstellen, wenn der Patient eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion (z. B. Anaphylaxie) erfährt [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Vorbereitung für die Verwaltung

Um Medikamentenfehler zu verhindern, ist es wichtig, die Fläschchenbezeichnungen zu überprüfen, um sicherzustellen, dass das zubereitete und verabreichte Medikament Pheso und nicht intravenöser Pertuzumab oder intravenöser Trastuzumab oder subkutaner Trastuzumab ist.

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen. Verwenden Sie keine Fläschchen, wenn Partikel oder Verfärbungen vorhanden sind. Nicht schütteln. Verwerfen Sie einen ungenutzten Teil, der im Fläschchen verbleibte.

Sowohl für die Anfangs- als auch für die Wartungsdosis ist jede entsprechende Phesgo-Fläschchen für eine subkutane Injektion einsatzbereit und sollte nicht verdünnt werden.

Eine Spritze, eine Übertragungsnadel und eine Injektionsnadel sind erforderlich, um die Phesgo -Lösung aus dem Fläschchen abzuziehen und subkutan zu injizieren. Phesgo kann mit 25G-27G (3/8-5/8) hypodermischen Injektionsnadeln injiziert werden.

Um zu vermeiden, dass das Nadel verstopft ist, befestigen Sie die Injektionsnadel in der Injektion unmittelbar vor der Verabreichung an die Spritze, gefolgt von einer Volumenanpassung auf 15 ml (Anfangsdosis) und 10 ml (Wartendosis). Wenn die Dosis nicht sofort verabreicht werden soll und die Lösung von Phesgo aus dem Fläschchen in die Spritze zurückgezogen wurde, ersetzen Sie die Übertragungsnadel durch eine Spritzenschließkappe. Beschriften Sie die Spritze mit dem Schaltaufkleber und speichern Sie die Spritze im Kühlschrank [2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F)] für bis zu 24 Stunden und bei Raumtemperatur [20 ° C bis 25 ° C (68 ° F bis 77 °) und vermeiden Sie unnötige Speicher.

Phesgo ist mit Polycarbonat -Polyethylen -Polyvinylchlorid von Polycarbonat -Polycarbonat -Polycarbonat -Polyhylen und fluoriertem Ethylen -Polypropylen kompatibel.

Verwaltung

• PHESGO 1200 mg 600 mg 30000 Einheiten/15 ml subkutan über ungefähr 8 Minuten verabreichen
• PHESGO 600 mg 600 mg 20000 Einheiten/10 ml subkutan über ungefähr 5 Minuten

Die subkutane Injektionsstelle sollte nur zwischen dem linken und dem rechten Oberschenkel abwechseln. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm vom vorherigen Standort auf gesunder Haut und niemals in Bereiche verabreicht werden, in denen die Haut zart oder hart ist. Teilen Sie die Dosis nicht zwischen zwei Spritzen oder zwei Verabreichungsstellen auf. Während des Behandlungsverlaufs mit Pheso sollten andere Medikamente zur subkutanen Verabreichung vorzugsweise an verschiedenen Stellen injiziert werden.

Wie geliefert

Dosierung Forms And Stärkes

Injektion : Phesgo ist ein klares bis opaleszierendes und farblos bis leicht bräunlicher Lösung, das als:

• 1200 mg Pertuzumab 600 mg Trastuzumab und 30000 Einheiten Hyaluronidase/15 ml (80 mg 40 mg und 2000 Einheiten/ml) Lösung in einem Einzeldosis-Fläschchen
• 600 mg Pertuzumab 600 mg Trastuzumab und 20000 Einheiten Hyaluronidase/10 ml (60 mg 60 mg und 2000 Einheiten/ml) Lösung in einem Einzeldosis-Fläschchen

Fett machen (Pertuzumab Trastuzumab und Hyaluronidase-z.

1200 mg Pertuzumab 600 mg Trastuzumab und 30000 Einheiten Hyaluronidase/15 ml (80 mg 40 mg und 2000 Einheiten/ml) () NDC 50242-245-01).
600 mg Pertuzumab 600 mg Trastuzumab und 20000 Einheiten Hyaluronidase/10 ml (60 mg 60 mg 2000 Einheiten/ml) (60 mg 60 mg) (Einheiten/ml) () NDC 50242-260-01).

Lagerung und Handhabung

Lagern Sie Phesgo -Fläschchen im Kühlschrank bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) im ursprünglichen Karton, um vor Licht zu schützen.

NICHT einfrieren. Nicht schütteln.

Hergestellt von: Genentech Inc. Ein Mitglied der Roche Group 1 DNA Way South San Francisco CA 94080-4990. Überarbeitet: Nov 2024

Nebenwirkungen für Phesgo

Die folgenden nachteiligen Reaktionen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:

• Kardiomyopathie [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Embryo-Fetal-Toxizität [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Lungentoxizität [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Verschlechterung der durch Chemotherapie induzierten Neutropenie [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Überempfindlichkeit und verabreichungsbedingte Reaktionen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet werden, können in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den Raten verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Neoadjuvantes und adjuvanter Behandlung von Brustkrebs

Die Sicherheit von Phesgo wurde in einer offenen multizentrischen randomisierten Studie (Federica) bei 500 Patienten mit HER2-überexprimierenden frühen Brustkrebs bewertet [siehe Klinische Studien ].

Patients were randomized to receive either PHESGO (1200 mg pertuzumab 600 mg trastuzumab and 30000 units hyaluronidase/15 mL) followed every 3 weeks by a maintenance dose of 600 mg pertuzumab 600 mg trastuzumab and 20000 units hyaluronidase/10 mL or the recommended dosages for intravenous pertuzumab and intravenous Trastuzumab. Die Patienten erhielten randomisiert, um 8 Zyklen neoadjuvanter Chemotherapie mit gleichzeitiger Verabreichung von 4 Zyklen von Pheso oder intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab während der Zyklen 5-8, gefolgt von einer Operation. Nach der Operation setzten Patienten die Therapie mit Pheso allein oder intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab (intravenös oder subkutan verabreicht) fort, wie vor der Operation für weitere 14 Zyklen behandelt wurden, um 18 Zyklen abzuschließen. Die mediane Behandlungsdauer für Pheso betrug 24 Wochen (Bereich: 0-42 Wochen).

Bei 16% der Patienten, die Pheso erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen bei> 1%der Patienten gehörten fieberhafte Neutropenie (4%) neutropenische Sepsis (1%) und die Anzahl der Neutrophilen (1%). Eine tödliche Nebenwirkungen trat bei 1/248 (NULL,4%) der Patienten auf, was auf einen akuten Myokardinfarkt zurückzuführen war und vor Beginn der gezielten HER2 -Behandlung mit Pheso auftrat.

Bei 8% der Patienten im Pheso -Arm trat bei 8% der Patienten auf dem PHESGO -Arm eine dauerhafte Abnahme eines Studienmedikaments auf. Nebenwirkungen, die zu einer dauerhaften Abnahme von Pheso führten, waren die Ejektionsfraktion (NULL,2%) Herzversagen (NULL,8%) und eine Pneumonitis/Lungenfibrose (NULL,8%).

Dosierungsunterbrechungen aufgrund einer nachteiligen Reaktion traten bei 40% der Patienten, die Pheso erhielten, auf. Nebenwirkungen, die eine Dosierungsunterbrechung bei> 1%der Patienten, die Pheso erhielten, eine Neutropenie (8%) Neutrophilenzahl (4%) und Durchfall (7%) erforderten.

Tabelle 3 fasst die nachteiligen Reaktionen in Federica zusammen.

Tabelle 3: Nebenwirkungen (≥ 5%) bei Patienten, die Pheso in Federica erhielten

Klinisch relevante Nebenwirkungen in <5% of patients who received Fett machen include ejection fraction decreased (3.6%) Und pruritus (3.2%).

In der Federica -Studie, als Phesgo allein verabreicht wurde <10% of patients with the exception of radiation skin injury (20%) arthralgia (19%) Durchfall (17%) injection site reaction (13%) dyspepsia (12%) asthenia (11%) hot flush (11%) Und pruritus (10%).

Tabelle 4 fasst die Laboranomalien in Federica zusammen.

Tabelle 4: Wählen Sie Laboranomalien (≥ 5%), die sich bei Patienten, die Pheso in Federica erhielten ¹

Andere klinische Studien erfahren

Die Sicherheit der Zugabe von intravenösem Pertuzumab zu Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie wurde in Studien festgelegt, die bei Patienten mit HER2 -überexprimierenden frühen Brustkrebs durchgeführt wurden. Nach Verabreichung von intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab wurden folgende unerwünschte Reaktionen berichtet: Durchfall -Alopecia -Übelkeits -Müdigkeit -Neutropenie erbricht die periphere Neuropathie -Verstopfung Anämie -Asthenie -Schleimhaut -Entzündung Myalgie und Throbozytopenie. Weitere Informationen finden Sie in den Verschreibungsinformationen für Pertuzumab.

Die Sicherheit von intravenösen Pertuzumab Trastuzumab und Docetaxel wurde bei Patienten mit HER2 -überexprimierenden metastasierten Brustkrebs eingerichtet. Die folgenden Nebenwirkungen wurden nach Verabreichung von intravenöser Pertuzumab und Trastuzumab berichtet: Durchfall -Alopecia -Neutropenie -Übelkeitsmüdungsausschlag und periphere Neuropathie. Weitere Informationen finden Sie in den Verschreibungsinformationen für Pertuzumab.

Nachmarkterfahrung

Die folgenden nachteiligen Reaktionen wurden unter Verwendung von intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab identifiziert. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe berichtet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder ein kausales Verhältnis zur Arzneimittelexposition herzustellen.

• Glomerulopathie
• Immun -Thrombozytopenie
• Tumor -Lyse -Syndrom (TLS): Patienten mit signifikanter Tumorbelastung (z. B. sperrige Metastasen) können einem höheren Risiko ausgesetzt sein. Patienten konnten eine Hyperurikämie -Hyperphosphatämie vorstellen und Akutes Nierenversagen die mögliche TLs darstellen können. Anbieter sollten zusätzliche Überwachung und/oder Behandlung als klinisch angegeben in Betracht ziehen.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln für Pheso

Patienten, die Anthracyclin erhalten, nachdem er Phesgo gestoppt hatte Klinische Pharmakologie ]. If possible avoid Anthracyclin-based therapy für up to 7 months after stopping Fett machen. If Anthracyclins are used carefully monitor the patient’s cardiac function.

Warnungen für Phesgo

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Phesgo

Kardiomyopathie

Fett machen can cause hypertension arrhythmias left ventricular cardiac dysfunction disabling cardiac failure cardiomyopathy Und cardiac death [sehen WARNUNG BOXED : Kardiomyopathie ]. Fett machen can cause asymptomatic decline in LVEF.

Bei Patienten, die mit intravenösem Pertuzumab intravenöser Trastuzumab und Docetaxel behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz des LVEF -Rückgangs beobachtet. Bei Patienten, die Trastuzumab erhielten, wurde eine 4-6-fache Zunahme der Inzidenz symptomatischer Myokardfunktionsstörungen berichtet, wobei die höchste absolute Inzidenz auftrat, wenn Trastuzumab mit einem Anthracyclin verabreicht wurde.

Patienten, die Anthracyclin erhalten, nachdem Phesgo gestoppt wurde Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Und Klinische Pharmakologie ].

Herzüberwachung

Vor Beginn der Pheso eine gründliche Herzbewertung durchführen, einschließlich der körperlichen Untersuchung der Vorgeschichte und der Bestimmung von LVEF durch Echokardiogramm oder Muga -Scan.

Während der Behandlung mit Pheso beurteilen Sie LVEF in regelmäßigen Abständen [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Wenn sich nach einer Wiederholungsbewertung innerhalb von ungefähr 3 Wochen die LVEF nicht verbessert hat und/oder der Patient Pheso dauerhaft einstellen.

Nach Abschluss der Pheso überwachen Sie weiterhin die Kardiomyopathie und bewerten Sie die LVEF -Messungen alle 6 Monate mindestens 2 Jahre als Bestandteil der adjuvanten Therapie.

Fett machen

In der Federica -Studie betrug der Prozentsatz der Patienten mit mindestens einer Herzerkrankung 22% im Pheso -Arm. Die häufigste kardiale unerwünschte Reaktion im Phesgo -Arm war, dass die Ejektionsfraktion abnahm.

Die Inzidenz von Herzversagen (NYHA -Klasse III/IV) mit einem LVEF -Rückgang von ≥ 10% und einem Abfall auf weniger als 50% betrug im Phesgo -Arm 0,8%. Bestätigte asymptomatische oder leicht symptomatische (NYHA -Klasse II) Rückgänge bei LVEF ≥ 10% und ein Abfall auf weniger als 50% betrug 1,2% im PHESGO -Arm [siehe Nebenwirkungen ].

Fett machen Und/or intravenous pertuzumab Und trastuzumab have not been studied in patients with a pretreatment LVEF value of <55% (EBC) or <50% (MBC); a prior history of CHF conditions that could impair left ventricular function such as uncontrolled hypertension recent myocardial infarction serious cardiac arrhythmia requiring treatment or a cumulative prior anthracycline exposure to> 360 mg/m² Doxorubicin oder sein Äquivalent.

Embryo-Fetal-Toxizität

Fett machen can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports use of intravenous trastuzumab during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios Und oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia skeletal abnormalities Und neonatal death. In an animal reproduction study administration of intravenous pertuzumab to pregnant cynomolgus monkeys during the period of organogenesis resulted in oligohydramnios delayed fetal kidney development Und embryo-fetal death at exposures 2.5 to 20 times the exposure in humans at the recommended dose based on Cmax.

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen des Fortpflanzungspotentials vor Beginn von Pheso. Raten Sie schwangere Frauen und Frauen des Fortpflanzungspotentials, dass die Exposition gegenüber Pheso während der Schwangerschaft oder innerhalb von 7 Monaten vor der Empfängnis zu einem fetalen Schaden führen kann. Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung und 7 Monate nach der letzten Dosis von Pheso eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen A Klinische Pharmakologie ].

Lungentoxizität

Fett machen can cause serious Und fatal pulmonary toxicity. These adverse reactions have been reported with intravenous trastuzumab. Pulmonary toxicity includes dyspnea interstitial pneumonitis pulmonary infiltRates pleural effusions non-cardiogenic pulmonary edema pulmonary insufficiency Und hypoxia acute Atemnotssyndrom Und pulmonary fibrosis. Patients with symptomatic intrinsic lung disease or with extensive tumor involvement of the lungs resulting in dyspnea at rest appear to have more severe toxicity.

Verschlimmerung der Chemotherapie-induzierten Neutropenie

Fett machen may exacerbate Chemotherapie-induced Neutropenie. In rUndomized controlled clinical trials with intravenous trastuzumab Grade 3-4 Neutropenie Und febrile Neutropenie were higher in patients receiving trastuzumab in combination with myelosuppressive Chemotherapie as compared to those who received Chemotherapie alone. The incidence of septic death was similar among patients who received trastuzumab Und those who did not.

Überempfindlichkeit und verabreichungsbedingte Reaktionen

Schwere Reaktionen (ARRs), einschließlich Überempfindlichkeitsanaphylaxie und Ereignisse mit tödlichen Ergebnissen, wurden mit intravenöser Pertuzumab und Trastuzumab in Verbindung gebracht. Patienten, die aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen Malignität und Komorbiditäten in Ruhe kommen, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für schwere oder tödliche ARR.

Im federicatrialen betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit im Pheso -Arm 1,2%. Bei 21% der Patienten, die Pheso erhielten, traten bei 21% der Verabreichungsreaktionen auf. Im Phesgo-Arm waren die häufigsten Verabreichungsreaktionen die Reaktion der Injektionsstelle (15%) und die Schmerzen in den Injektionsstellen (2%).

Überwachen Sie die Patienten während und 30 Minuten nach der Injektion der Anfangsdosis und während und 15 Minuten nach anschließenden Injektionen der Erhaltungsdosis von Pheso und 15 Minuten. Wenn eine signifikante injektionsbedingte Reaktion auftritt, verlangsamen oder pausieren Sie die Injektion und verabreichen geeignete medizinische Therapien. Bewerten und sorgfältig die Patienten bewerten und sorgfältig überwachen, bis die Anzeichen und Symptome vollständig gelöst werden.

Dauerhaft mit Phesgo bei Patienten mit Anaphylaxie oder schweren Reaktionen im Zusammenhang mit Injektionen einstellen. Medikamente zur Behandlung solcher Reaktionen sowie Notfallgeräte sollten für den sofortigen Einsatz verfügbar sein. Bei Patienten, bei denen reversible Überempfindlichkeitsreaktionen des Grades 1 oder 2 auftreten Nebenwirkungen ].

Fett machen is contraindicated in patients with known hypersensitivity to pertuzumab trastuzumab hyaluronidase or to any of its excipients [sehen Kontraindikationen ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Fett machen contains pertuzumab trastuzumab Und hyaluronidase.

Pertuzumab

Studien wurden nicht durchgeführt, um die Karzinogenität oder das mutagene Potential von Pertuzumab zu bewerten. Es wurden keine spezifischen Fruchtbarkeitsstudien an Tieren durchgeführt, um die Wirkung von Pertuzumab zu bewerten.

Bei Wiederholungsdosis-Toxizitätsstudien mit bis zu sechs Monaten Dauer bei Cynomolgus-Affen wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf männliche und weibliche Fortpflanzungsorgane beobachtet.

Trastuzumab

Trastuzumab has not been tested für carcinogenicity potential.

Es wurde kein Hinweis auf die mutagene Aktivität beobachtet, wenn Trastuzumab im Standard -Ames -Bakterien- und menschlichen peripheren Blutlymphozyten -Mutagenitätstests bei Konzentrationen von bis zu 5000 mcg/ml getestet wurde. In einem In -vivo -Mikronukleus -Assay wurde nach Bolus -intravenösen Dosen von bis zu 118 mg/kg Trastuzumab kein Hinweis auf eine chromosomale Schädigung der Knochenmarkzellen der Maus beobachtet.

Eine Fruchtbarkeitsstudie wurde an weiblichen Cynomolgus -Affen in Dosen bis zu 25 -mal so empfohlen, 2 mg/kg intravenöser Trastuzumab zu empfehlen, und hat keine Hinweise auf eine beeinträchtigte Fruchtbarkeit nach einer gemessenen Dauer des Menstruationszyklus und der weiblichen Geschlechtshormonspiegel ergeben.

Hyaluronidase

Hyaluronidasen finden sich in den meisten Geweben des Körpers. Langzeitstudien wurden nicht durchgeführt, um das krebserzeugende oder mutagene Potential von Hyaluronidase zu bewerten. Zusätzlich, wenn subkutane Hyaluronidase (rekombinanter Mensch) 39 Wochen lang an Dosisniveaus bis zu 220000 U/kg verabreicht wurde, die> 223 und 335 sind, basierend auf der Belastung und Erhaltungsdosis, die jeweils höher als höher als die menschlichen Dosis-Anzeichen von Toxizität des männlichen Reproduktionssystems wurden. Samen analysiert die Menstruationszyklen der Hormonspiegel und auch nach Daten der Bruttopathologie und aus Daten des Organgewichts.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Pharmacovigilance Program

Es gibt ein Schwangerschaftsprogramm für Pharmakovigilanz für Pheso. Wenn Phesgo während der Schwangerschaft verabreicht wird oder wenn ein Patient während des Erhalts von Pheso oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Dosis von Pheso-Gesundheitsdienstleistern und Patienten die Exposition von Phesgo bei Genentech unter 1-888-835-255 sofort berichten.

Risikozusammenfassung

Fett machen can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. In post-marketing reports use of intravenous trastuzumab during pregnancy resulted in cases of oligohydramnios Und oligohydramnios sequence manifesting as pulmonary hypoplasia skeletal abnormalities Und neonatal death (see Daten ). In einer Animal Reproductions-Studienverabreichung von Pertuzumab an schwangere Cynomolgus-Affen während des Zeitraums der Organogenese führte zu einer verzögerten Entwicklung von Oligohydramnios, und Embryo-Fetal-Todesfällen bei klinisch relevanten Expositionen, die 2,5 bis 20-fach größer waren als die Exposition bei Menschen, die auf dem empfohlenen Dosen auf der Grundlage von CMAX (siehe CMAX (siehe auf der Grundlage von Cmax Daten ). Erfordern Sie den Patienten mit den potenziellen Risiken auf einen Fötus. Es gibt klinische Überlegungen, wenn Phesgo während der Schwangerschaft oder innerhalb von 7 Monaten vor der Empfängnis verwendet wird (siehe Klinische Überlegungen ).

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US-allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2-4% bzw. 15 bis 20%.

Klinische Überlegungen

Nebenwirkungen von fetalen/Neugeborenen

Überwachen Sie Frauen, die während der Schwangerschaft oder innerhalb von 7 Monaten vor der Konzeption von Oligohydramnios Pheso erhielten. Wenn Oligohydramnios auftreten, führen Sie fetale Tests durch, die für das Gestationsalter geeignet sind und mit den Pflegestandards der Gemeinschaft übereinstimmen.

Daten

Menschliche Daten

Bei der Nachmarktberichte führte die Verwendung von Trastuzumab während der Schwangerschaft zu Fällen von Oligohydramnios und von Oligohydramnios-Sequenzen, die sich im Fötus als lungene Hypoplasie-Skelettanomalien und des todes Neugeborenen manifestieren. In diesen Fallberichten wurden Oligohydramnios bei schwangeren Frauen beschrieben, die entweder allein oder in Kombination mit Chemotherapie Trastuzumab erhielten. In einigen Fällen nahmen der Amniotika -Fluid -Index nach dem Stoppen von Trastuzumab zu. In einem Fall wurde die Trastuzumab -Therapie wieder aufgenommen, nachdem sich der Fruchtwasserindex verbessert hatte und Oligohydramnios wieder auftraten.

Tierdaten

Fett machen für subcutaneous injection contains pertuzumab trastuzumab Und hyaluronidase [sehen BESCHREIBUNG ].

Pertuzumab

Schwangere Cynomolgus-Affen wurden am Schwangerschaftstag (GD) 19 mit Ladedosen von 30 bis 150 mg/kg Pertuzumab behandelt, gefolgt von zweiwöchentlichen Dosen von 10 bis 100 mg/kg. Diese Dosiswerte führten zu klinisch relevanten Expositionen von 2,5 bis 20-fach höher als bei Menschen, die die empfohlene Dosis basierend auf CMAX erhielten. Die intravenöse Verabreichung von Pertuzumab von GD19 bis GD50 (Periode der Organogenese) war embryotoxisch mit dosisabhängigen Zunahme des Embryo-3-Todes zwischen GD25 bis GD70. Die Inzidenzen des Embryo-Fetal-Verlusts betrugen 33 50 und 85%. In der Kaiserschnittabteilung auf GD100 -Oligohydramnios verringerte sich die relativen Lungen- und Nierengewichte und mikroskopische Hinweise auf eine Nierenhypoplasie, die mit einer verzögerten Nierenentwicklung übereinstimmte, in allen Pertuzumab -Dosisgruppen. Die Exposition von Pertuzumab wurde bei Nachkommen aller behandelten Gruppen mit 29% bis 40% des Mütterserumspiegels bei GD100 gemeldet.

Trastuzumab

In studies where intravenous trastuzumab was administered to pregnant cynomolgus monkeys during the period of organogenesis at doses up to 25 mg/kg given twice weekly (up to 25 times the recommended weekly human dose of 2 mg/kg) trastuzumab crossed the placental barrier during the early (Gestation Days 20 to 50) and late (Gestation Days 120 to 150) phases of gestation. Die resultierenden Konzentrationen von Trastuzumab im fetalen Serum und im Fruchtwasser betrugen ungefähr 33% bzw. 25% der im mütterlichen Serum vorhandenen, waren jedoch nicht mit nachteiligen Entwicklungseffekten verbunden.

Hyaluronidase

In einer Embryo-Fetal-Studie wurden Mäuse täglich durch subkutane Injektion während der Organogenese mit Hyaluronidase (rekombinantem Menschen) bei Dosisniveaus von bis zu 2200000 U/kg, die> 2400 und 3600 von> 2400 und 3600 beträgt, basierend auf Belastungs- und Erhaltungslosen höher als die menschliche Dosis beträgt. Die Studie ergab keine Hinweise auf Teratogenität. Reduziertes Fetalgewicht und eine erhöhte Anzahl von fetalen Resorptionen wurden beobachtet, ohne dass bei einer täglichen Dosis von 360000 U/kg eine Auswirkungen von> 400 und 600 auf der Grundlage von Ladungs- und Wartungsdosen höher als die menschliche Dosis beträgt.

In einem peri- und postnatalen Fortpflanzungsstudie wurden Mäuse täglich durch subkutane Injektion mit Hyaluronidase (rekombinantem Menschen) aus der Implantation durch Laktation und Ab entweder bei Dosisniveaus bis zu 1100000 U/kg, was auf der Basis von Beladung und Erhaltungsdosen mit höher als der menschlichen Dosis von> 1200 und 1800 beträgt, dosiert. Die Studie ergab keine nachteiligen Auswirkungen auf das Lernen und das Gedächtnis der sexuellen Reifung oder das Gedächtnis oder die Fruchtbarkeit der Nachkommen.

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Pertuzumab Trastuzumab oder Hyaluronidase in der Muttermilch die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Veröffentlichte Daten deuten darauf hin, dass menschliches IgG in der Muttermilch vorhanden ist, aber nicht in wesentliche Mengen in die Neugeborenen- und Kinderzirkulation eintritt. Trastuzumab war in der Milch von laktierenden Cynomolgus -Affen vorhanden, aber nicht mit einer Neugeborenen -Toxizität verbunden (siehe Daten ). Consider the developmental Und health benefits of breast feeding along with the mother’s clinical need für Fett machen treatment Und any potential adverse effects on the breastfed child from Fett machen or from the underlying maternal condition. This consideration should also take into account the elimination half-life of pertuzumab Und the trastuzumab wash out period of 7 months [sehen Klinische Pharmakologie ].

Daten

Bei laktierenden Cynomolgus-Monkeys trastuzumab in der Muttermilch bei etwa 0,3% der Mütterserumkonzentrationen nach Vor- (Beginn des Schwangerschaftstages 120) und nach der Partnerschaft (bis nach der Partnerung 28) Dosen von 25 mg/kg, zweimal wöchentlich verabreicht (25-mal die empfohlene wöchentliche menschliche Dosis 2 mg/kg). Säuglingsaffen mit nachweisbaren Serumspiegeln von Trastuzumab zeigten keine nachteiligen Auswirkungen auf das Wachstum oder die Entwicklung von Geburt an 1 Monat.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Fett machen can cause embryo-fetal harm when administered during pregnancy.

Schwangerschaft Testing

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus von Frauen des Fortpflanzungspotentials vor Beginn von Pheso.

Empfängnisverhütung

Frauen

Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung und 7 Monate nach der letzten Dosis von Pheso eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Und Klinische Pharmakologie ].

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pheso bei pädiatrischen Patienten wurde nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Von der Gesamtzahl der Patienten in der Federica -Studie (n = 500), die mit Phesgo behandelt wurden, betrugen 11% 65 und über 1,6% 75%. Klinische Studien mit Pheso umfassten nicht eine ausreichende Anzahl von Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie anders als jüngere Patienten reagieren.

In den intravenösen Trastuzumab -Studien war das Risiko einer Herzfunktionsstörung bei geriatrischen Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten beider Patienten, die eine Behandlung für adjuvante Therapie oder metastasierte Erkrankungen erhielten, erhöht. Andere Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit wurden zwischen älteren Patienten und jüngeren Patienten nicht beobachtet. In den intravenösen Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab -Studien verringerte das Risiko eines verminderten Appetitanämie -Gewichts die periphere und Hypomagnesiämie von Asthenia dysgusia -Neuropathie bei Patienten um 65 Jahre und älter im Vergleich zu Patienten, die weniger als 65 Jahre alt waren.

Überdosierungsinformationen für Phesgo

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Kontraindikationen für Pheso

Fett machen is contraindicated in patients with known hypersensitivity to pertuzumab or trastuzumab or hyaluronidase or to any of its excipients.

Klinische Pharmakologie für Phesgo

Wirkungsmechanismus

Pertuzumab targets the extracellular dimerization domain (subdomain II) of HER2 Und thereby blocks ligUnd-dependent heterodimerization of HER2 with other HER family members including EGFR HER3 und HER4. Infolgedessen hemmt Pertuzumab die ligandeninitiierte intrazelluläre Signalübertragung durch zwei wichtige Signalwege mitogen-aktiviertes Protein (MAP) -Kinase und Phosphoinositid 3-Kinase (PI3K). Die Hemmung dieser Signalwege kann zu einem Zellwachstumsstillstand bzw. der Apoptose führen.

Trastuzumab binds to subdomain IV of the extracellular domain of the HER2 protein to inhibit the ligUnd-independent HER2 mediated cell proliferation Und PI3K signaling pathway in human tumor cells that overexpress HER2.

Es wurde gezeigt, dass sowohl Pertuzumab- als auch Trastuzumab-vermittelte Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) im Vergleich zu Krebszellen, die HER2 nicht überexprimieren, bevorzugt auf HER2-überexprimierende Krebszellen ausgeübt werden.

Während Pertuzumab allein die Proliferation menschlicher Tumorzellen inhibierte, die Kombination von Pertuzumab und Trastuzumab erhöhte die Antitumoraktivität in HER2-überexprimierenden Xenotransplantatmodellen.

Hyaluronan ist ein Polysaccharid in der extrazellulären Matrix des subkutanen Gewebes. Es wird durch die natürlich vorkommende Enzymhyaluronidase depolymerisiert. Im Gegensatz zu den stabilen strukturellen Komponenten der interstitiellen Matrix-Hyaluronan hat Hyaluronan eine Halbwertszeit von ungefähr 0,5 Tagen. Hyaluronidase erhöht die Permeabilität des subkutanen Gewebes durch Depolymerisierung von Hyaluronan. In den verabreichten Dosen wirkt Hyaluronidase in Pheso vorübergehend und lokal.

Die Auswirkungen der Hyaluronidase sind reversibel und die Permeabilität des subkutanen Gewebes wird innerhalb von 24 bis 48 Stunden wiederhergestellt.

Weiße Pille mit RP 10 325

Hyaluronidase has been shown to increase the absorption Rate of a trastuzumab product into the systemic circulation when given in the subcutis of Göttingen Minipigs.

Pharmakodynamik

Die Expositions-Reaktions-Beziehung und der Zeitverlauf der pharmakodynamischen Reaktion für die Sicherheit und Wirksamkeit von Pertuzumab und Trastuzumab in Pheso wurden nicht vollständig charakterisiert.

Herzelektrophysiologie

Die Wirkung von intravenösem Pertuzumab mit einer anfänglichen Dosis von 840 mg, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 420 mg alle drei Wochen auf das QTC-Intervall wurde in einer Untergruppe von 20 Patienten mit HER2-positiver Brustkrebs (NCT00567190) bewertet. In der Studie wurden keine großen Änderungen des mittleren QT -Intervalls (d. H. Mehr als 20 ms) von Placebo basierend auf der Frherd -Korrekturmethode nachgewiesen. Ein kleiner Anstieg des mittleren QTC -Intervalls (d. H. weniger als 10 ms) kann aufgrund der Einschränkungen des Versuchsdesigns nicht ausgeschlossen werden.

Die Auswirkungen von Trastuzumab auf die Endpunkte der elektrokardiographischen (EKG) einschließlich der QTC -Intervalldauer wurden bei Patienten mit HER2 -positiven soliden Tumoren bewertet. Trastuzumab hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die QTC -Intervalldauer, und es gab keine offensichtliche Beziehung zwischen den Serum -Trastuzumab -Konzentrationen und einer Änderung der QTCF -Intervalldauer bei Patienten mit HER2 -positiven soliden Tumoren.

Pharmakokinetik

The pharmacokinetics (PK) of pertuzumab and trastuzumab were characterized in the FeDeriCa trial following subcutaneous administration of PHESGO (1200 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab initial dose followed by 600 mg pertuzumab/600 mg trastuzumab every 3 weeks) and intravenous administration of pertuzumab and trastuzumab (840 mg pertuzumab/8 mg/kg trastuzumab initialdosis gefolgt von 420 mg pertuzumab/6 mg/kg trastuzumab alle 3 Wochen). Es wird geschätzt, dass Trastuzumab Konzentrationen erreicht, die sind <1 mcg/mL by 7 months in at least 95% patients.

Pertuzumab Cycle 7 Ctrough was 88.7 mcg/mL für Fett machen Und 72.4 mcg/mL für intravenous pertuzumab with a geometric mean ratio (GMR) of 1.22 (90% CI: 1.14â€1.31). Trastuzumab Cycle 7 Ctrough was 57.5 mcg/mL für Fett machen Und 43.2 mcg/mL für intravenous trastuzumab with a GMR of 1.33 (90% CI: 1.24â€1.43) [sehen Klinische Studien ].

Nach der subkutanen Verabreichung von Pheso war der Pertuzumab-Medianzyklus 7 Cmax 34% niedriger und die AUC0-21-Tage um 5% höher als die nach intravenöser Verabreichung von Pertuzumab. Der mittlere Trastuzumab-Zyklus 7 Cmax war 31% niedriger und die AUC0-21-Tage waren 10% höher als die nach intravenöser Verabreichung von Trastuzumab.

Absorption

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit (CV%) betrug 0,71 (18%) für Pertuzumab und 0,77 (13%) für Trastuzumab nach subkutaner Verabreichung der zugelassenen empfohlenen Dosierung von Phesgo. Die mittlere Zeit, um Cmax zu erreichen, betrug 3,8 Tage für Pertuzumab und Trastuzumab.

Verteilung

Das Volumen der Verteilung von Pertuzumab und Trastuzumab im stationären Zustand betrug 2,8 l bzw. 2,9 l.

Beseitigung

Für Pertuzumab betrug der Clearance (CV%) 0,2 l/Tag (24%). Für Trastuzumab betrug die lineare Clearance 0,1 l/Tag (30%); Die nichtlineare Eliminierungs-VMAX (CV%) betrug 12 mg/Tag (20%) und KM (CV%) 34 mg/l (39%). Die terminale Halbwertszeit von Pertuzumab und Trastuzumab betrug 24 Tage bzw. 22 Tage. Die Konzentration der Steady -State wurde in Zyklus 7 für Pertuzumab und in Zyklus 11 für Trastuzumab erreicht.

Spezifische Populationen

Es sind keine Dosisanpassungen auf der Grundlage des Körpergewichts oder des Basis -Albumin -Levels erforderlich, da die Expositionsänderungen nicht als klinisch relevant angesehen werden.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht <58 kg mean Cycle 7 AUC0-21days of trastuzumab was about 33% higher after PHESGO than after intravenous trastuzumab treatment whereas in the highest BW group (> 77 kg) Zyklus 7 AUC0-21days waren nach Phesgo 24% niedriger als nach der intravenösen Trastuzumab-Behandlung. Es sind jedoch keine Dosisanpassungen auf Körpergewichtsbasis erforderlich, da die Expositionsänderungen nicht als klinisch relevant angesehen werden.

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pertuzumab und Trastuzumab beobachtet, basierend auf dem Alter (25 bis 80 Jahre) (asiatische und nicht asiatische) und Nierenbeeinträchtigungen (Kreatinin-Clearance 30 ml/min oder mehr durch Cockcroft-Gault). Die Auswirkungen einer Leberbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik von Pertuzumab und Trastuzumab sind unbekannt.

Arzneimittelinteraktionsstudien

Es wurden keine formalen Studien zur Wechselwirkung für klinische Arzneimittel mit Pheso durchgeführt.

Immunogenität

Die beobachtete Inzidenz von Anti-Drogen-Antikörpern (ADA) hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Unterschiede in den Assay -Methoden schließen aussagekräftige Vergleiche der Inzidenz von ADA in der nachstehend beschriebenen Studie aus, einschließlich der von Pheso oder anderen Pertuzumab- oder Trastuzumab -Produkten.

Während der Behandlung und Nachbehandlung mit subkutaner Verabreichung von Pheso und gleichzeitiger Verabreichung mit einer neoadjuvanten Chemotherapie in der Federica-Studie [siehe Klinische Studien ] Die Inzidenz von Anti-Pertuzumab- und Anti-Trastuzumab-Antikörpern betrug 12,9% (31/241) bzw. 2,1% (5/241). Während der Behandlung und Nachbehandlung mit intravenöser Pertuzumab und Trastuzumab und gleichzeitiger Verabreichung mit einer neoadjuvanten Chemotherapie betrug die Inzidenz von Anti-Pertuzumab- und Anti-Trastuzumab-Antikörpern 10,6 % (26/245) und 0,4 % (1/245). Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern (NAB) gegen Pertuzumab und nach Trastuzumab betrug 6% (2/31) bzw. 20% (1/5) bei Patienten, die mit Pheso behandelt wurden. Die entsprechenden NAB -Fälle betrugen 11,5% (3/26) bzw. 0% (0/1) bei Patienten, die mit intravenöser Pertuzumab und Trastuzumab behandelt wurden. Aufgrund der begrenzten Daten der Immunogenität ist die Wirkung von Anti-Pertuzumab- und Anti-Trastuzumab-Antikörpern auf die Pharmakokinetik und die Wirksamkeit von Pheso unbekannt. Es gab keine klinisch signifikante Wirkung von Anti-Pertuzumab- und Anti-Trastuzumab-Antikörpern auf die Sicherheit von Pheso.

In der Federica-Studie betrug die Inzidenz von Anti-RHUPH20-Antikörpern 6,3% (15/238) und die Inzidenz von NAB bei Patienten, die mit Pheso behandelt wurden, 0% (0/15). Aufgrund der begrenzten Immunogenitätsdaten ist der klinische Einfluss von Anti-Rhuph20-Antikörpern unbekannt.

Klinische Studien

Neoadjuvantes und adjuvanter Behandlung von Brustkrebs

Die Wirksamkeit von Pheso für die Verwendung in Kombination mit Chemotherapie wurde zur Behandlung von Patienten mit HER2-positiven frühen Brustkrebs festgelegt. Die Verwendung von Phesgo für diese Indikation wird durch Beweise aus angemessenen und gut kontrollierten Studien mit intravenösem Pertuzumab und intravenöser Trastuzumab in Kombination mit Chemotherapie bei Erwachsenen mit HER2-Overexpriming-Frühbrustkrebs (NCT0054588 NCT009699999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999999777777777777. Pharmakokinetische und Sicherheitsdaten, die vergleichbare Pharmakokinetik- und Sicherheitsprofile zwischen Pheso und intravenösem Pertuzumab und intravenösem Trastuzumab in Federica zeigten [siehe Nebenwirkungen Und Klinische Pharmakologie ].

Federica

Die Federica-Studie (NCT03493854) war eine offene multizentrische, randomisierte Studie mit offenem Label, die bei 500 Patienten mit operierbarem oder lokal fortgeschrittenem (einschließlich entzündungshemmendem) HER2-positiver Brustkrebs mit einer Tumorgröße> 2 cm oder knotenpositiven durchgeführt wurde. Die HER2-Überexpression wurde als IHC 3 in> 10% der immunreaktiven Zellen oder der HER2-Genamplifikation durch ISH (Verhältnis von HER2-Gensignalen zu Centromer 17 Signalen ≥2,0) definiert.

Die Patienten erhielten randomisiert, um 8 Zyklen neoadjuvanter Chemotherapie mit gleichzeitiger Verabreichung von 4 Zyklen von Pheso oder intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab während der Zyklen 5-8, gefolgt von einer Operation. Die Forscher wählten eines von zwei der folgenden neoadjuvanten Chemotherapie -Regime für einzelne Patienten:

• 4 Zyklen von Doxorubicin (60 mg/m²) und Cyclophosphamid (600 mg/m²) alle 2 Wochen, gefolgt von Paclitaxel (80 mg/m²) wöchentlich für 12 Wochen
• 4 Zyklen Doxorubicin (60 mg/m²) und Cyclophosphamid (600 mg/m²) alle 3 Wochen, gefolgt von 4 Zyklen Docetaxel (75 mg/m² für den ersten Zyklus und dann 100 mg/m² bei nachfolgenden Zyklen im Ermessen des Untersuchers) alle 3 Wochen 3 Wochen

Nach der Operation setzte die Patienten die Therapie mit Pheso oder intravenöser Pertuzumab und Trastuzumab fort, wie vor der Operation für weitere 14 Zyklen behandelt wurden, um 18 Zyklen der Antiâher2 -Therapie zu vervollständigen. Die Patienten erhielten auch eine adjuvante Strahlentherapie und eine endokrine Therapie nach Ermessen des Forschers. In der adjuvanten Periode wurde nach Ermessen der Ermittler die Substitution von intravenösem Trastuzumab durch subkutane Trastuzumab zugelassen. Die Patienten erhielten alle 3 Wochen nach Tabelle 5 die HER2âtargeted -Therapie wie folgt:

Tabelle 5: Dosierung und Verabreichung von intravenösem Pertuzumab intravenöser Trastuzumab und subkutaner Trastuzumab

Federica was designed to demonstRate non-inferiority of the Cycle 7 (i.e. pre-dose Cycle 8) pertuzumab serum Ctrough from Fett machen pertuzumab to the intravenous pertuzumab (major efficacy outcome measure) [sehen Klinische Pharmakologie ]. Additional outcome measures included Cycle 7 serum trastuzumab Ctrough efficacy (pathological complete response [pCR] defined as the absence of invasive neoplastic cells in the breast Und in the axillary lymph nodes) Und safety.

Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 51 Jahre (Bereich: 25-81); 99% waren weiblich; 66% waren weiß 21% waren asiatische 4% waren Indianer oder Alaska geboren 1,2% waren schwarz oder afroamerikaner 15% waren hispanisch oder lateinamisch. Die Mehrheit der Patienten hatte eine Hormonrezeptor-positive Erkrankung (61%) oder eine Knotenpositive (58%).

Tabelle 6: Zusammenfassung der pathologischen vollständigen Reaktion (PCR) (Federica)

Metastasierter Brustkrebs

Die Wirksamkeit von Pheso für die Verwendung in Kombination mit Docetaxel wurde zur Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs festgelegt, die keine vorherige Anti-HER2-Therapie oder Chemotherapie bei metastatischen Erkrankungen erhalten haben. Use of PHESGO for this indication is supported by evidence from adequate and well-controlled studies conducted with intravenous pertuzumab and intravenous trastuzumab administered in combination with chemotherapy in adults with HER2-overexpressing metastatic breast cancer (NCT00567190) and additional pharmacokinetic and safety data that demonstrated comparable pharmacokinetics and safety profiles between PHESGO and intravenöser Pertuzumab und intravenöser Trastuzumab in Federica [siehe Nebenwirkungen Klinische Pharmakologie Und Klinische Studien ].

Patientenerfahrung

Die PHRancesCA-Studie (NCT03674112) war eine randomisierte Multi-Zentrum-Cross-Over-Studie mit mehreren Zentren, die bei 160 Patienten mit HER2-positiver Brustkrebs durchgeführt wurde, die sich einer adjuvanten Behandlung unterziehen. Alle Patienten absolvierten die neoadjuvante Behandlung mit Pertuzumab Trastuzumab und Chemotherapie und wurden vor der Randomisierung operiert. Nach Randomisierung erhielten 80 Patienten in Arm A 3 Zyklen von intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab, gefolgt von 3 Zyklen von Phesgo und 80 Patienten in Arm B 3 Zyklen Pheso, gefolgt von 3 Zyklen von intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab. Alle Patienten erhielten 18 Zyklen von HER2-Targeted-Therapie. Nach Zyklus 6 136 von 160 Patienten (85%) berichteten, dass die subkutane Verabreichung von Phesgo gegenüber intravenösem Pertuzumab und Trastuzumab bevorzugt wurde. Der häufigste Grund war, dass die Verabreichung in der Klinik weniger Zeit erforderte. Nach Zyklus 6 22 von 160 Patienten (14%) berichteten, dass intravenöser Pertuzumab und Trastuzumab gegenüber Phesgo bevorzugt wurden, und der häufigste Grund war, dass sich während der Verabreichung wohler anfühlte. Zwei von 160 Patienten (1%) hatten keine Präferenz für den Verabreichungsweg. Alle 160 Patienten (100%) füllten den Präferenzfragebogen aus.

Patienteninformationen für Phesgo

Kardiomyopathie

• Beraten Sie den Patienten, sich sofort an einen medizinischen Fachmann zu wenden, um Folgendes zu erhalten: Neue Beginn oder Verschlechterung der Atemnothustenschwellung der Knöchel/Beine Schwellung der Gewichtszunahme der Gewichtszunahme von mehr als 5 Pfund in 24 Stunden Schwindel oder Bewusstseinsverlust [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Embryo-Fetal-Toxizität

• Raten Sie schwangere Frauen und Frauen des Fortpflanzungspotentials, dass die Exposition gegenüber Pheso während der Schwangerschaft oder innerhalb von 7 Monaten vor der Empfängnis zu einem fetalen Schaden führen kann. Raten Sie weibliche Patienten, sich mit einer bekannten oder vermuteten Schwangerschaft mit ihrem Gesundheitsdienstleister zu wenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].
• Beraten Sie Frauen, die während der Schwangerschaft oder innerhalb von 7 Monaten vor der Vorstellung von Phesgo ausgesetzt sind, dass es ein Schwangerschaftsprogramm für Pharmakovigilanz gibt, das die Schwangerschaftsergebnisse überwacht. Ermutigen Sie diese Patienten, ihre Schwangerschaft Genentech zu melden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].
• Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung und 7 Monate nach der letzten Dosis von Pheso eine wirksame Empfängnisverhütung zu verwenden [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Überempfindlichkeit und verabreichungsbedingte Reaktionen

• Raten Sie den Patienten, sich sofort an ihren Gesundheitsdienstleister zu wenden und Symptome von Überempfindlichkeit und verabreichungsbedingten Reaktionen wie Schwindel-Übelkeiten-Schüttelfrostfieber-Erbrechen-Durchfall Urticaria Angioödem-Atemprobleme oder Brustschmerzen [siehe Schmerzen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].