Gemeinwesen

Beschreibung für Polivie

Polatuzumab Vedotin-piiq ist ein CD79B-gerichteter Antikörper-Drogen-Konjugat (ADC), das aus drei Komponenten besteht: 1) Der humanisierte Immunglobulin G1 (IgG1) monoklonales Antikörperspezifikum für menschliche CD79b; 2) das Small Molekül Anti-mitotisches Mittel MMAE; und 3) ein protease-spaltbarer Lineim Müleieimidocaproyl-Valin-Citrullin-p-Aminobenzyloxycarbonyl (MC-VC-PAB), das MMAE kovalent an den Polatuzumab-Antikörper anhält.

Polatuzumab Vedotin-piiq hat ein ungefähres Molekulargewicht von 150 kDa. An jedem Antikörpermolekül sind durchschnittlich 3,5 Moleküle MMAE gebunden. Polatuzumab Vedotin-piiq wird durch chemische Konjugation der Komponenten der Antikörper und der kleinen Moleküle erzeugt. Der Antikörper wird von Säugetierzellen (chinesische Hamster -Ovarien) produziert und die Komponenten der kleinen Moleküle werden durch chemische Synthese produziert.

Polivy (Polatuzumab Vedotin-piiq) zur Injektion wird als steriles weißes bis grau-weißes konservatives lyophilisiertes Pulver geliefert, das nach Rekonstitution und Verdünnung ein kuchenähnliches Aussehen für die intravenöse Infusion aufweist. Nach der Rekonstitution mit 7,2 ml sterilem Wasser zur Injektion USP beträgt die Endkonzentration 20 mg/ml mit einem pH -Wert von ungefähr 5,3. Jedes eindosis-Fläschchen liefert 140 mg Polatuzumab-Vedotin-PIIQ Polysorbat-20 (NULL,4 mg) Natriumhydroxid (NULL,80 mg) Succinsäure (NULL,27 mg) Saccharose (288 mg).

Die Polivie -Fläschchen -Stopper werden nicht aus Naturkautschuk -Latex hergestellt.

Verwendung für Polivie

Zuvor unbehandelte DLBCL -NOS oder HGBL

Polivie in Kombination mit einem Rituximab-Produkt Cyclophosphamid Doxorubicin und Prednison (R-CHP) ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten angezeigt, die zuvor unbehandelte diffuse große B-Zell-Lymphom (DLBCL) (DLBCL) nicht spezifiziert (NOS) oder hochgradigem B-Zell-Lymphom (HGBL) und eine internationale Prognose-Index-Score von 2 or.

Rezidivierte oder refraktäre DLBCL -Nr.

Polivie in Kombination mit Bendamustin und einem Rituximab -Produkt wird nach mindestens zwei früheren Therapien zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL -NOS angezeigt.

Dosierung für Polivie

Empfohlene Dosierung

Patienten mit zuvor unbehandeltem DLBCL -NOS oder HGBL

Die empfohlene Dosierung von Polivie beträgt 1,8 mg/kg alle 21 Tage als intravenöse Infusion für 6 Zyklen in Kombination mit einem Rituximab -Produkt Cyclophosphamid Doxorubicin und Prednison [siehe Klinische Studien ]. Verabreichen Sie das Polivie -Cyclophosphamid Doxorubicin und ein Rituximab -Produkt in beliebiger Stelle an Tag 1 nach der Verabreichung von Prednison. Prednison wird an den Tagen 1 bis 5 jedes Zyklus verabreicht.

Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL -NOS

Die empfohlene Dosierung von Polivie beträgt 1,8 mg/kg alle 21 Tage als intravenöse Infusion für 6 Zyklen in Kombination mit Bendamustin und einem Rituximab -Produkt. Verabreichen Sie Polivy Bendamustine und ein Rituximab -Produkt in beliebiger Stelle an Tag 1 jedes Zyklus. Die empfohlene Dosis Bendamustin beträgt 90 mg/m ² /Tag an den Tagen 1 und 2, wenn sie mit Polivie und einem Rituximab -Produkt verabreicht werden. Die empfohlene Dosis von Rituximab -Produkt beträgt 375 mg/m ² intravenös am Tag 1 jedes Zyklus.

Für alle angegebenen Patienten

Wenn nicht bereits vorgefertigt, verabreichen Sie mindestens 30 Minuten vor dem Polivum ein Antihistaminikum und Antipyretisch.

Wenn eine geplante Dosis Polivie so schnell wie möglich übersehen wird. Passen Sie den Zeitplan der Verwaltung an, um ein 21-tägiges Intervall zwischen den Dosen aufrechtzuerhalten.

Management nachteiliger Reaktionen

Zuvor unbehandelte DLBCL -NOS oder HGBL

Tabelle 1 enthält Managementrichtlinien für die periphere Neuropathie bei Patienten, die Polivie plus R-CHP erhalten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Tabelle 1 Management der peripheren Neuropathie bei Patienten, die Polivie plus R-CHP erhalten

Tabelle 2 enthält Managementrichtlinien für die infusionsbedingte Reaktion und die Myelosuppression [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Tabelle 2 Management der infusionsbedingten Reaktion und Myelosuppression bei Patienten, die Polivie plus R-CHP erhalten

Rezidivierte oder refraktäre DLBCL -Nr.

Tabelle 3 enthält Managementrichtlinien für die periphere Neuropathie-Infusionsreaktion und die Myelosuppression bei Patienten, die in Kombination mit Bendamustin und einem Rituximab-Produkt Polivie erhalten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Tabelle 3 Management der peripheren Neuropathie-Infusionsreaktion und Myelosuppression bei Patienten, die Polivie plus Bendamustin und ein Rituximab-Produkt erhalten

Empfohlene prophylaktische Medikamente

Wenn nicht bereits für ein Rituximab-Produkt vorgefertigt ist, verabreicht sich mindestens 30 bis 60 Minuten vor der Polivie ein Antihistaminikum und ein Antipyriker für potenzielle infusionsbedingte Reaktionen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Prophylaxe für Pneumocystis Jiroveci Lungenentzündung Und herpesvirus throughout treatment with Polie.

Prophylaktische Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) für Neutropenie bei Patienten, die Polivie plus R-CHP erhalten. Betrachten Sie die prophylaktische G-CSF-Verabreichung bei Neutropenie bei Patienten, die Polivy plus Bendamustin und ein Rituximab-Produkt erhalten Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Prophylaxe des Tumorlyse -Syndroms für Patienten mit erhöhtem Risiko eines Tumor -Lyse -Syndroms verabreichen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Anweisungen zur Vorbereitung und Verwaltung

Rekonstituieren und weiter verwässern die Polivie vor der intravenösen Infusion.

Polivy ist ein gefährliches Medikament. Befolgen Sie die geltenden speziellen Handhabungs- und Entsorgungsverfahren.1

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies zulassen.

Rekonstitution

• Unmittelbar vor der Verdünnung rekonstituieren.
• Für eine vollständige Dosis kann mehr als eine Fläschchen benötigt werden. Berechnen Sie die Dosis Das Gesamtvolumen der rekonstituierten Polivillösung und die Anzahl der benötigten Poliviefläschchen.
• Verwenden einer sterilen Spritze in die Injektions USP langsam steriles Wasser unter Verwendung des in Tabelle 4 angegebenen Volumens in das Polivalential mit dem Strom zur Innenwand des Fläschchens, um eine Konzentration von 20 mg/ml Polatuzumab Vedotin-PIIQ zu erhalten.

Tabelle 4 Rekonstitutionsvolumina

• Den Fläschchen vorsichtig vereisen, bis sie vollständig aufgelöst werden. Nicht schütteln.
• Überprüfen Sie die rekonstituierte Lösung für Verfärbungen und Partikel. Die rekonstituierte Lösung sollte farblos zu leicht opaleszierend und frei von sichtbaren Partikeln erscheinen. Verwenden Sie nicht, wenn die rekonstituierte Lösung verfärbt ist, wolkig oder sichtbare Partikel enthält. Frieren Sie nicht ein oder setzen Sie es dem direkten Sonnenlicht aus.
• Bei Bedarf sind bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) bis zu 48 Stunden oder bei Raumtemperatur (9 ° C bis 25 ° C 47 ° F bis 77 ° F) bis zu maximal 8 Stunden vor der Verdünnung gekühlt. Verwerfen Sie die Fläschchen, wenn die kumulative Speicherzeit vor der Verdünnung 48 Stunden überschreitet.

Verdünnung

• Verdünnte Polatuzumab-Vedotin-piiq auf eine Endkonzentration von 0,72–2,7 mg/ml in einem intravenösen Infusionssack mit einem minimalen Volumen von 50 ml, der 0,9% Natriumchlorid-Injektion USP 0,45% Natriumchlorid-Injektion USP oder 5% Dextrose-Injektion USP enthält.
• Bestimmen Sie das Volumen von 20 mg/ml rekonstituierter Lösung, die basierend auf der erforderlichen Dosis benötigt wird.
• Ziehen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung mit einer sterilen Spritze aus dem Polivalfläschchen ab und verdünnen Sie sie in den intravenösen Infusionsbeutel. Verwerfen Sie einen unbenutzten Teil im Fläschchen.
• Mischen Sie die intravenöse Tasche vorsichtig, indem Sie die Tasche langsam invertiert. Nicht schütteln.
• Überprüfen Sie den intravenösen Beutel auf Partikel und verwerfen Sie, falls vorhanden.
• Wenn Sie nicht sofort verwendet werden, speichern Sie die in Tabelle 5 angegebene verdünnte Polivielösung sofort, wenn die Speicherzeit diese Grenzwerte überschreitet. Frieren Sie nicht ein oder setzen Sie es dem direkten Sonnenlicht aus.

Tabelle 5 verdünnte polivische Lösungsspeicherbedingungen

• Begrenzen Sie den Transport auf 30 Minuten bei 9 ° C auf 25 ° C oder 24 Stunden bei 2 ° C bis 8 ° C (siehe Anweisungen unten). Die Gesamtspeicherung plus Transportzeiten des verdünnten Produkts sollte die in Tabelle 5 angegebene Speicherdauer nicht überschreiten.
• Agitationsstress kann zu einer Aggregation führen. Begrenzen Sie die Agitation des verdünnten Produkts während der Vorbereitung und des Transports zu Verwaltungsort. Transportieren Sie nicht verdünntes Produkt durch ein automatisiertes System (z. B. Pneumatikrohr oder automatisiertes Karren). Wenn die vorbereitete Lösung in eine separate Einrichtung transportiert wird, entfernen Sie Luft aus dem Infusionsbeutel, um eine Aggregation zu verhindern. Wenn Luft entfernt wird, ist ein Infusionssatz mit einem belüfteten Spike erforderlich, um eine genaue Dosierung während der Infusion sicherzustellen.
• Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Polivie- und intravenösen Infusionsbeuteln mit Produktkontaktmaterialien von Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyolefinen (PO) wie Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP) beobachtet. No incompatibilities have been observed with infusion sets or infusion aids with product-contacting materials of PVC PE polyurethane (PU) polybutadiene (PBD) acrylonitrile butadiene styrene (ABS) polycarbonate (PC) polyetherurethane (PEU) fluorinated ethylene propylene (FEP) or polytetrafluorethylene (PTFE) or with filter Membranen aus Polyethersulfon (PES) oder Polysulfon (PSU).

Verwaltung

• Polivy nur als intravenöse Infusion verabreichen.
• Verabreichen Sie die anfängliche Polivator -Dosis über 90 Minuten. Überwachen Sie die Patienten auf infusionsbedingte Reaktionen während der Infusion und mindestens 90 Minuten nach Abschluss der Anfangsdosis. Wenn die vorherige Infusion gut toleriert wurde, kann die anschließende Polivatosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden, und die Patienten sollten während der Infusion und mindestens 30 Minuten nach Abschluss der Infusion überwacht werden.
• Polivie muss unter Verwendung einer dedizierten Infusionslinie mit einem sterilen nicht-pyrogenen, proteinbindenden Inline- oder Add-On-Filter (NULL,2- oder 0,22-Micron-Porengröße) und einem Katheter verabreicht werden.
• Mischen Sie die Polivie nicht mit oder verabreichen Sie sie als Infusion mit anderen Medikamenten.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

Zur Injektion

30 mg/Fläschchen oder 140 mg/Fläschchen von Polatuzumab Vedotin-piiq als weiß bis grau-weißes lyophilisiertes Pulver in einem eindosierten Fläschchen zur Rekonstitution und weiterer Verdünnung.

Polie (Polatuzumab Vedotin-piiq) zur Injektion ist ein konservatives weißes bis grau-weißes lyophilisiertes Pulver, das ein kuchenähnliches Aussehen hat. Polivie wird geliefert als:

Lagerung und Handhabung

Kühlte bei 2 ° C bis 8 ° C (36 ° F bis 46 ° F) im Originalkarton aufbewahren, um vor Licht zu schützen. Verwenden Sie nicht über das im Karton angezeigte Ablaufdatum hinaus. NICHT einfrieren. Nicht schütteln.

Polie is a hazardous drug. Folniedrig applicable special hUndling Und disposal procedures. ¹

Hergestellt von: Genentech Inc. Ein Mitglied der Roche Group 1 DNA Way South San Francisco CA 94080-4990. Überarbeitet: Apr 2023

Nebenwirkungen für die Polivie

Die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten des Etiketts ausführlicher erörtert:

• Periphere Neuropathie [sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Infusionsbezogene Reaktions [sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Myelosuppression [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Schwerwiegende und opportunistische Infektionen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Progressive multifokale Leukoenzephalopathie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Tumor -Lyse -Syndrom [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]
• Hepatotoxizität [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels nicht direkt mit den in der Praxis beobachteten Raten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels beobachtet werden.

Die nachstehend beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition gegenüber Poliven von 1,8 mg/kg bei 480 Patienten mit großem B-Zell-Lymphom (LBCL) wider, einschließlich Patienten mit zuvor unbehandeltem LBCL (Polarix) und rezidiviertem oder refraktärem DLBCL (GO29365).

Zuvor unbehandelte DLBCL -NOS oder HGBL

Go39942 (Polarix)

Die Sicherheit von Polivie in Kombination mit R-CHP-Chemoimmuntherapie wurde in Polarix, einer randomisierten doppelblinden placebokontrollierten multizentrischen Studie mit 873 Patienten mit zuvor unbehandeltem großem B-Zell-Lymphom 435, bewertet Klinische Studien ].

Die Patienten wurden randomisiert 1: 1, um Polivie plus R-CHP oder R-CHOP für sechs 21-Tage-Zyklen zu erhalten, gefolgt von zwei zusätzlichen Rituximab-Zyklen allein in beiden Armen. Die primäre Prophylaxe-Prophylaxe (G-CSF) -Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) wurde 90% der Patienten im Polivie plus R-CHP-Arm und 93% der Patienten im R-CHOP-Arm verabreicht. Nach der Prämedikation mit einem Antihistaminikum und einem antipyretischen Polivie wurde am Tag 1 der Zyklen 1–6 intravenös bei 1,8 mg/kg verabreicht. R-CHP wurde ab Tag 1 der Zyklen 1–6 verabreicht. Die Rituximab -Monotherapie wurde am Tag 1 der Zyklen 7–8 verabreicht [siehe Klinische Studien ].

Der Versuch erforderte eine Absolute Neutrophile ≥ 1000/μl Thrombozytenzahl ≥ 75000/μl Kreatinin -Clearance (CLCR) ≥ 40 ml/min Lebertransaminasen ≤ 2,5 -mal die Obergrenze von Normal (ULN) und Bilirubin <1.5 times ULN unless abnormalities were from the underlying disease. The trial excluded patients having age> 80 ECOG -Leistungsstatus über 2 bekanntem Zentralnervensystem (ZNS) Lymphom und Grad 2 oder höher peripherer Neuropathie.

Das Durchschnittsalter betrug insgesamt 65 Jahre (Bereich: 19 bis 80 Jahre); 54% der Patienten waren männlich; 53% waren weiß 19% waren asiatisch 2% schwarz oder afroamerikaner und 5% waren hispanisch oder lateinamerikanische.

In der Polivie plus R-CHP-Gruppe erhielten 92% der Patienten 6 Polivzyklen und 94% 6 Zyklen Kombinationstherapie.

Bei 34% der Patienten, die Polivy plus R-CHP erhielten, traten schwerwiegende Nebenwirkungen auf, einschließlich fieberhafter Neutropenie und Lungenentzündung bei ≥ 5% der Empfänger. Bei 3%der Empfänger von Polivy plus R-CHP traten innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Behandlung hauptsächlich aus einer Infektion, einschließlich Lungenentzündung (NULL,9%) und Sepsis (NULL,2%), tödliche Nebenwirkungen auf.

Nebenwirkungens led to dose reduction of Polie in 6% of patients mainly from peripheral neuropathy. Nebenwirkungens lead to dose interruption of Polie in 18% of patients most commonly from Lungenentzündung Und Neutropenie Und permanent discontinuation of Polie in 4.4% of patients.

Tabelle 6 fasst Nebenwirkungen in Polarix zusammen. Bei Empfängern von Polivie plus R-CHP-Nebenwirkungen bei ≥ 20% der Patienten ohne Laboranomalien waren periphere Neuropathie Übelkeit Müdigkeit Durchfall durch-Verstopfung Alopezie und Mukositis. Neue oder verschlechterende Laboranomalien des Grades 3 bis 4 bei ≥ 10% der Patienten waren Lymphopenie -Neutropenie -Hyperurikämie und Anämie.

Tabelle 6 auswählen Nebenwirkungen, die bei ≥ 10% der mit Polivie plus R-CHP behandelten Patienten in Polarix auftreten

Andere klinisch relevante Nebenwirkungen in <10% of recipients of Polie plus R-CHP included:

• Infektionen: Lungenentzündung herpesvirus Infektion sepsis Cytomegalovirus Infektion
• Stoffwechselstörungen: Tumor -Lyse -Syndrom
• Nierenstörungen: Niereninsuffizienz
• Atemstörungen: Pneumonitis

Rezidivierte oder refraktäre DLBCL -Nr.

Go29365

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Daten spiegeln die Exposition gegenüber Polivie in der Studie GO29365 Eine multizentrische klinische Studie für erwachsene Patienten mit rezidivierten oder refraktären B-Zell-Lymphomen wider [siehe Klinische Studien ]. In patients with relapsed or refractory DLBCL the trial included a single-arm safety evaluation of Polie in combination with bendamustine Und a rituximab product (Br) (n = 6) folniedriged by an open-label rUndomization to Polie in combination with Br versus Br alone (n = 39 treated per arm).

Nach der Prämedikation mit einem Antihistaminikum und einem antipyretischen Polivie von 1,8 mg/kg wurde am Tag 2 des Zyklus 1 und am Tag 1 der Zyklen 2 bis 6 mit einer Zykluslänge von 21 Tagen durch intravenöse Infusion verabreicht. Bendamustin 90 mg/m ² Die tägliche wurde an den Tagen 2 und 3 von Zyklus 1 und an den Tagen 1 und 2 der Zyklen 2–6 intravenös verabreicht. Ein Rituximab -Produkt mit 375 mg/m dosiert ² wurde am Tag 1 eines jeden Zyklus intravenös intravenös verabreicht. Die granulozyten-kolonie-stimulierende Primärprophylaxe war optional und an 42% der Empfänger von Polivy plus Br verabreicht.

In POLIVY-treated patients (n = 45) the median age was 67 years (range 33 – 86) with 58% being ≥age 65 69% were male 69% were White and 87% had an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1. The trial required an absolute neutrophil count ≥1500/μL platelet count ≥75/μL creatinine clearance (CLcr) ≥ 40 ml/min Lebertransaminasen ≤ 2,5 -mal ULN und Bilirubin <1.5 times ULN unless abnormalities were from the underlying disease. Patients with Grad 2 or higher peripheral neuropathy or prior allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) were excluded.

Patienten, die mit Polivy plus BR behandelt wurden, erhielten einen Median von 5 Zyklen, wobei 49% 6 Zyklen erhielten. Patienten, die mit BR allein behandelt wurden, erhielten einen Median von 3 Zyklen, wobei 23% 6 Zyklen erhielten.

Bei 7% der Empfänger von Polivy plus BR traten innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Behandlung tödliche Nebenwirkungen auf. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 64% am häufigsten aus der Infektion auf. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen bei ≥ 5%der Empfänger von Polivie plus BR gehörten eine Lungenentzündung (16%) fieberhafte Neutropenie (11%) Pyrexie (9%) und Sepsis (7%).

Bei Empfängern von Polivie plus BR -unerwünschte Reaktionen führte zu einer Dosisreduktion bei der Unterbrechung der Dosis von 18% bei 51% und einer dauerhaften Abnahme der gesamten Behandlung bei 31%. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung führen, waren Thrombozytopenie und/oder Neutropenie.

Tabelle 7 fasst häufig berichtete Nebenwirkungen zusammen. Bei Empfängern von Polivie plus BR -Nebenwirkungen bei ≥ 20% der Patienten umfassten eine Neutropenie -Thrombozytopenie -Anämie periphere Neuropathie Müdigkeit Durchfallpyrexie verringerte den Appetit und die Pneumonie.

Können Sie allergisch gegen Codein sein?

Tabelle 7 Nebenwirkungen, die bei> 10% der Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL und ≥ 5% mehr in der Polivie plus Bendamustin- und Rituximab -Produktgruppe in Studie GO29365 auftreten

Andere klinisch relevante Nebenwirkungen ( <10% or with a <5% difference) in recipients of Polie plus Br included:

• Blut- und Lymphsystemstörungen: Pancytopenie (7%)
• Erkrankungen des Bewegungsapparates: Arthralgie (7%)
• Untersuchungen: Hypophosphatämie (9%) Transaminase -Erhöhung (7%) Lipase stieg (7%)
• Atemstörungen: Pneumonitis (4.4%)

Ausgewählte Behandlungslabor-Laboranomalien sind in Tabelle 8 zusammengefasst. Bei Empfängern von Polivie plus 20% der Patienten entwickelte die Patienten den Grad 3 oder 4 Neutropenie Leukopenie oder Thrombozytopenie und> 10% entwickelten Neutropenie (13%) oder Grad 4 Thrombozytopenie (11%).

Tabelle 8 ausgewählte Laboranomalien, die sich von Ausgangswert bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL und ≥ 5% mehr in der Polivie plus Bendamustin- und Rituximab -Produktgruppe verschlechtern und ≥ 5%

Die Sicherheit wurde auch bei 173 erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Lymphom bewertet, die in der Studie GO29365 einschließlich der oben beschriebenen 45 Patienten mit 45 Patienten mit 45 Patienten mit 45 Patienten mit 45 Patienten mit 45 Patienten mit DLBCL beschrieben wurden. In der erweiterten Sicherheitspopulation betrug das Durchschnittsalter 66 Jahre (Bereich 27-86). 57% waren männlich 91% einen ECOG-Leistungsstatus von 0-1 und 32% hatten zu Studienbeginn eine periphere Neuropathie.

Bei 4,6% der Empfänger von Polivy traten innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Behandlung mit Infektion als Hauptursache tödliche Nebenwirkungen auf. Schwere Nebenwirkungen traten bei 60% am häufigsten durch Infektion auf.

Tabelle 9 fasst die häufigsten Nebenwirkungen in der erweiterten Sicherheitspopulation zusammen. Das Gesamtsicherheitsprofil war dem oben beschriebenen ähnlich. Nebenwirkungen von ≥ 20% der Patienten waren Durchfall -Neutropenie -Neutropenie -Neutropenie -Thrombozytopenie -Pyrexie -Pyrexie verringerten die Appetitanämie und Erbrechen. Infektionsbedingte Nebenwirkungen bei> 10% der Patienten umfassten die Infektion der oberen Atemwege fieberhafte Neutropenie-Pneumonie und Herpesvirus-Infektion.

Tabelle 9 häufigste Nebenwirkungen (≥ 20% jeder Grad oder ≥ 5% Grad 3 oder höher) bei Empfängern von Polivie und Chemoimmuntherapie bei rezidiviertem oder refraktärem Lymphom

Andere klinisch relevante Nebenwirkungen ( <20% any grade) included:

• Allgemeine Störungen: Infusionsbezogene Reaktion (7%)
• Infektion: Infektion der oberen Atemwege (16%) Infektion der unteren Atemwege (10%) Herpesvirus -Infektion (12%) Cytomegalovirus -Infektion (NULL,2%)
• Atemweg: Dyspnoe (19%) Pneumonitis (NULL,7%)
• Störungen des Nervensystems: Schwindel (10%)
• Untersuchungen: Gewichtsabnahme (10%) Transaminase -Erhöhung (8%) Lipase -Erhöhung (NULL,5%)
• Erkrankungen des Bewegungsapparates: Arthralgie (7%)
• Augenstörungen: verschwommenes Sehen (NULL,2%)

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln für Polivie

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Polivie

Starke CYP3A -Inhibitoren, die mit einem starken CYP3A4 -Inhibitor einhergehen, kann unkonjugiertes MMAE AUC erhöhen [siehe Klinische Pharmakologie ] die polivische Toxizitäten erhöhen können. Überwachen Sie Patienten auf Anzeichen einer Toxizität.

Starke CYP3A -Induktoren, die mit einem starken CYP3A4 -Induktor einhergehen, kann die unkonjugierte MMAE AUC verringern [siehe Klinische Pharmakologie ].

Warnungen für Polivie

Eingeschlossen als Teil der 'VORSICHTSMASSNAHMEN' Abschnitt

Vorsichtsmaßnahmen für Polivie

Periphere Neuropathie

Polie can cause peripheral neuropathy including severe cases. Peripheral neuropathy occurs as early as the first cycle of treatment Und is a cumulative effect [sehen Nebenwirkungen ]. Polie may exacerbate pre-existing peripheral neuropathy.

Bei Polarix von 435 Patienten, die mit Polivie plus R-CHP behandelt wurden, gaben 53% mit einer neuen oder verschlechterenden peripheren Neuropathie mit einem mittleren Zeitpunkt von 2,3 Monaten an. Die periphere Neuropathie war Grad 1 von 39% der Patienten in 12% und Grad 3 in 1,6%. Die periphere Neuropathie führte zu einer Dosisreduktion bei 4% der behandelten Patienten und zur Abnahme der Behandlung in 0,7%. Bei Patienten mit peripherer Neuropathie nach Polivie gaben 58% eine Auflösung nach einem Median von 4 Monaten an.

In der Studie gaben GO29365 von 173 mit Poliven behandelten Patienten mit 40% eine neue oder verschlechterende periphere Neuropathie mit einem mittleren Zeitpunkt von 2,1 Monaten an. Die periphere Neuropathie war Grad 1 in 26% der Patienten in 12% und Grad 3 in 2,3%. Die periphere Neuropathie führte zu einer Verringerung der Poliviedosis bei 2,9% der behandelten Patienten -Dosisverzögerung bei 1,2% und einer dauerhaften Absage von 2,9%. 65 Prozent der Patienten berichteten über eine Verbesserung oder Auflösung der peripheren Neuropathie nach einem Median von 1 Monat und 48% gaben eine vollständige Auflösung an.

Die periphere Neuropathie ist überwiegend sensorisch; Es treten jedoch auch motorische und sensomotorische periphere Neuropathie auf. Überwachung der Symptome einer peripheren Neuropathie wie Hypoästhesie -Hyperästhesie Parästhesie Dysästhesie Neuropathische Schmerzen Verbrennenden Empfindungen Schwäche oder Gangstörungen. Patienten, die eine neue oder verschlechterte periphere Neuropathie haben Dosierung und Verwaltung ].

Infusionsbezogene Reaktions

Polie can cause infusion-related reactions including severe cases. Delayed infusion-related reactions as late as 24 hours after receiving Polie have occurred.

Bei Vorabmeldungen berichteten 13% der Patienten (58/435) in Polarix nach der Verabreichung von Polivie plus R-CHP infusionsbedingten Reaktionen. Die Reaktionen waren Grad 1 in 4,4% der Patienten in 8% und in 1,1% Grad 2.

Mit Vorabmeldungen berichteten 7% der Patienten (12/173) in der Studie GO29365 nach der Verabreichung von Polivie infusionsbedingte Reaktionen. Die Reaktionen waren Grad 1 in 4,6% der Patienten in 1,7% und in 0,6% Grad 3.

Zu den Symptomen bei ≥ 1% der Patienten gehörten Chills Dyspnoe Pyrexia Pruritus -Ausschlag und Brustbeschwerden. Verabreichung eines Antihistaminas und Antipyretikums vor der Verabreichung von Polivie und überwachen Sie die Patienten während der gesamten Infusion eng. Wenn eine infusionsbezogene Reaktion auftritt Dosierung und Verwaltung ].

Myelosuppression

Die Behandlung mit Polivie kann schwerwiegende oder schwere Myelosuppressions einschließlich Neutropenie -Thrombozytopenie und Anämie verursachen.

Bei Polarix hatte 90% der mit Polivie plus R-CHP behandelten Patienten eine primäre Prophylaxe mit G-CSF. Hämatologische unerwünschte Reaktionen Grad 3–4 umfassten Lymphopenie (44%) Neutropenie (39%) fieberhafte Neutropenie (15%) Anämie (14%) und Thrombozytopenie (8%) [siehe Nebenwirkungen ].

In der Studie go29365 bei Patienten, die mit Polivy plus BR (n = 45) behandelt wurden, erhielten 42% die primäre Prophylaxe mit G-CSF. Hämatologische Nebenwirkungen des Grades 3 oder höhere hämatologische Thrombozytopenie (40%) Anämie (24%) Lymphopenie (13%) und fieberhafte Neutropenie (11%) [siehe Nebenwirkungen ]. Grad 4 hematologic adverse reactions included Neutropenie (24%) thrombocytopenia (16%) lymphopenia (9%) Und febrile Neutropenie (4.4%). Cytopenias were the most common reason for treatment discontinuation (18% of all patients).

Überwachen Sie die vollständige Blutzahlen während der gesamten Behandlung. Zytopenien können eine Verringerung der Verzögerungsdosis oder die Abnahme von Polivie erfordern [siehe Dosierung und Verwaltung ]. Administer prophylactic G-CSF for Neutropenie in patients receiving Polie plus R-CHP. Consider prophylactic G-CSF administration in patients receiving Polie plus bendamustine Und a rituximab product.

Schwerwiegende und opportunistische Infektionen

Tödliche und/oder schwerwiegende Infektionen, einschließlich opportunistischer Infektionen wie Sepsis -Pneumonie (einschließlich Pneumocystis Jiroveci und andere Pilzpneumonie) Herpesvirus -Infektion und Cytomegalovirus -Infektion sind bei Patienten aufgetreten, die mit Polivie behandelt wurden [siehe Nebenwirkungen ].

In Polarix Grade 3–4 traten Infektionen bei 14% (61/435) der mit Polivie plus R-CHP behandelten Patienten auf, und bei 1,1% der Patienten wurden Todesfälle in der Infektion berichtet.

In der Studie traten bei 32% (55/173) von Patienten, die mit mit Polivyand-Infektionen behandelten Todesfällen behandelt wurden, bei 2,9% der Patienten innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Behandlung berichtet.

Überwachen Sie die Patienten während der Behandlung von Anzeichen einer Infektion eng. Prophylaxe für Pneumocystis Jiroveci Lungenentzündung Und herpesvirus. Administer prophylactic G-CSF for Neutropenie as recommended [sehen Dosierung und Verwaltung ].

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)

PML wurde nach der Behandlung mit Polivy plus Bendamustin und Obinutuzumab in der Studie GO29365 (NULL,6% 1/173) berichtet. Überwachen Sie für neue oder verschlechterende neurologische kognitive oder verhaltensbezogene Veränderungen. POLIVY und eine gleichzeitige Chemotherapie halten, wenn PML vermutet wird, und dauerhaft eingestellt werden, wenn die Diagnose bestätigt wird.

Tumor -Lyse -Syndrom

Polie may cause Tumor -Lyse -Syndrom. Patients with high tumor burden Und rapidly proliferative tumor may be at increased risk of Tumor -Lyse -Syndrom. Monitor closely Und take appropriate measures including Tumor -Lyse -Syndrom prophylaxis.

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die mit Polivie behandelt wurden, sind schwerwiegende Fälle von Hepatotoxizität, die mit hepatozellulären Verletzungen übereinstimmten, einschließlich der Erhöhungen von Transaminasen und/oder Bilirubin.

Bei Empfängern von Polivie plus R-CHP-Höhe 3 bis 4, wurden bei 1,4% bzw. 0,7% der Patienten eine Höhe von ALT und AST entwickelt.

In der Studie entwickelten sich die Transaminase -Erhöhungen GO29365 Grad 3 und Grad 4, die jeweils bei 1,9% der Patienten entwickelt wurden.

Vorbestehende Lebererkrankungen erhöhte Basisleberenzyme und gleichzeitige Medikamente können das Risiko einer Hepatotoxizität erhöhen. Überwachen Sie die Leberenzyme und den Bilirubinspiegel.

Embryo-Fetal-Toxizität

Basierend auf dem Wirkungsmechanismus und den Befunden aus Tierstudien kann Polivie bei Verabreichung einer schwangeren Frau einen fetalen Schaden verursachen. Die kleine Molekülkomponente von Polivie-MMAE, die Ratten verabreicht wurden, verursachten unerwünschte Entwicklungsergebnisse, einschließlich Embryo-Fetal-Mortalität und strukturellen Anomalien bei Expositionen unter den klinisch auftretenden Dosis.

Beraten Sie schwangere Frauen über das potenzielle Risiko für einen Fötus. Beraten Sie die Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Polivie und 3 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen. Beraten Sie männliche Patienten mit weiblichen Partnern des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Polivie und 5 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen Klinische Pharmakologie ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese -Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien an Tieren wurden nicht mit Polatuzumab-Vedotin-PIIQ oder MMAE durchgeführt.

MMAE war positiv für die Genotoxizität in der vergeblich Rattenknochenmark -Mikronukleus -Studie durch einen aneugenischen Mechanismus. MMAE war im Bakterien -Reverse -Mutation (AMES) -Test nicht mutagen oder im Vorwärtsmutationsassay der L5178Y -Maus -Lymphom.

Fruchtbarkeitsstudien an Tieren wurden nicht mit Polatuzumab-Vedotin-PIIQ oder MMAE durchgeführt. Die Ergebnisse der Toxizität der Wiederholungsdosis zeigen jedoch das Potenzial für Polatuzumab-Vedotin-piiq, um die Fruchtbarkeit von Frauen und Männern zu beeinträchtigen. In der 4-wöchigen Wiederholungsdosis-Toxizitätsstudie an Ratten mit wöchentlicher Dosierung von 2 6 und 10 mg/kg dosisabhängiger testikulärer Seminifer-Tubulus-Degeneration mit abnormalem Lumengehalt in den Epididymis wurde beobachtet. Die Ergebnisse in den Hoden und Epididymis kehrten nicht um und korrelierten mit verringerten Hoden und Bruttobefindungen kleiner und/oder weicher Tests bei der Wiederherstellungs -Nekropsie bei Männern, die Dosen von ≥2 mg/kg (unterhalb der Exposition bei der empfohlenen Dosis basierend auf unkonjugierten MMAE AUC).

MMAE-haltige ADCs wurden mit unerwünschten Ovarialeinflüssen in Verbindung gebracht, wenn sie sexuell unreifen Tieren verabreicht wurden. Die Nebenwirkungen umfassten die Abnahme oder das Fehlen sekundärer und tertiärer Ovarialfollikel nach wöchentlicher Verabreichung gegenüber Cynomolgus-Affen in Studien über 4-wöchige Dauer. Diese Effekte zeigten einen Trend zur Erholung 6 Wochen nach dem Ende der Dosierung; In Urfollikeln wurden keine Veränderungen beobachtet.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Basierend auf Ergebnissen aus Tierstudien und ihrem Wirkungsmechanismus [siehe Klinische Pharmakologie ] Polivie kann einen fetalen Schaden verursachen. Es sind keine Daten bei schwangeren Frauen verfügbar, um das drogenassoziierte Risiko zu informieren. In tierischen Fortpflanzungsstudien Verabreichung des kleinen Molekülkomponenten von Polivie-MMAE an schwangere Ratten während der Organogenese bei Expositionen unterhalb der klinischen Exposition bei der empfohlenen Dosis von 1,8 mg/kg Polivie alle 21 Tage führte zu einer Embryo-Fetal-Mortalität und strukturellen Abnormalitäten (siehe Daten ). Beraten Sie eine schwangere Frau über die potenziellen Risiken für einen Fötus.

Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburt für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2–4% bzw. 15 bis 20%.

Daten

Tierdaten

schöne, erschwingliche Ferien

Mit Polatuzumab Vedotin-PIIQ wurden keine Studien zur Entwicklung von Embryo-fetalen an Tieren durchgeführt. In einer Embryo-fetalen Entwicklungsstudie bei schwangeren Ratten verabreichte die Verabreichung von zwei intravenösen Dosen von MMAE die kleine Molekülkomponente der Polivie an Schwangerschaftstagen 6 und 13 Embryo-Fetal-Mortalität und strukturelle Abnormalitäten, einschließlich der progrößten Zungenzungen, die unter den Kontrollgebiete von 0,2 mg/kg (2 kg (agnathisch) und einer Kontroll-Zungen-Zunge in einer Dose von 0,2 mg/kg/kg (agnathisch) und einer Dose von 0,2 mg/kg (kg. Kurve [AUC] in der empfohlenen Dosis).

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von Polatuzumab-Vedotin-piiq in der Muttermilch die Auswirkungen auf die gestillte Kinder- oder Milchproduktion. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Kindern raten Frauen, während der Behandlung mit Polivie und 2 Monaten nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Polie can cause embryo-fetal harm when administered to pregnant women [sehen Schwangerschaft ].

Schwangerschaft Testing

Überprüfen Sie den Schwangerschaftsstatus bei Frauen des Fortpflanzungspotentials vor der Initiierung von Polivie [siehe Schwangerschaft ].

Empfängnisverhütung

Frauen

Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Polivie und 3 Monaten nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Männer

Basierend auf den Genotoxizitätsergebnissen beraten Männer mit weiblichen Partnern des Fortpflanzungspotentials, während der Behandlung mit Polivie und 5 Monate nach der endgültigen Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen [siehe Nichtklinische Toxizität ].

Unfruchtbarkeit

Frauen

Basierend auf Ergebnissen in Tierstudien mit MMAE-haltigen Antikörper-Drogen-Konjugaten (ADCs) können Polivie die weibliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Die Auswirkung auf die Fruchtbarkeit ist reversibel [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Männer

Basierend auf Ergebnissen aus Tierstudien kann Polivy die männliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Die Reversibilität dieses Effekts ist unbekannt [siehe Nichtklinische Toxikologie ].

Pädiatrische Verwendung

Bei pädiatrischen Patienten wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Polivie nicht festgestellt.

Geriatrische Verwendung

Bei 435 mit Polivie plus R-CHP in Polarix 227 (52%) behandelten Patienten waren ≥ 65 Jahre. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren und jüngeren Patienten beobachtet.

Bei 173 Patienten, die in der Studie mit Polival plus BR behandelt wurden, waren GO29365 95 (55%) ≥ 65 Jahre. Patienten im Alter von ≥ 65 hatten eine numerisch höhere Inzidenz schwerwiegender Nebenwirkungen (64%) als Patienten im Alter <65 (53%). This study did not include sufficient numbers of patients to determine whether efficacy differed in patients aged ≥65 Und younger patients.

Hepatische Beeinträchtigung

Vermeiden Sie die Verabreichung von Polivie bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberbeeinträchtigungen (Gesamtbilirubin von mehr als 1,5 × ULN und AST). Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberbeeinträchtigungen dürften eine erhöhte Exposition gegenüber MMAE haben, was das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen kann. Polivie wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberbeeinträchtigung nicht untersucht [siehe Klinische Pharmakologie Und Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Bei Patienten mit leichter Leberbeeinträchtigung ist keine Anpassung der Startdosis erforderlich, wenn Polivalpolivie (insgesamt Bilirubin 1 bis 1,5 × ULN oder AST größer als ULN) verabreicht wird.

Überdosierungsinformationen für Polivie

Keine Informationen zur Verfügung gestellt

Kontraindikationen für Polivie

Keiner.

Klinische Pharmakologie for Polivy

Wirkungsmechanismus

Polatuzumab Vedotin-piiq ist ein CD79B-gerichteter Antikörper-Drogenkonjugat mit Aktivität gegen Teilen von B-Zellen. Das kleine Molekül MMAE ist ein antimitotisches Mittel, das über einen spaltbaren Linker kovalent an den Antikörper gebunden ist. Der monoklonale Antikörper bindet an CD79B A B-Zell-spezifisches Oberflächenprotein, das eine Komponente des B-Zell-Rezeptors ist. Bei der Bindung von CD79B-Polatuzumab-Vedotin-piiq wird internalisiert und der Linker durch lysosomale Proteasen gespalten, um die intrazelluläre Abgabe von MMAE zu ermöglichen. MMAE bindet an Mikrotubuli und tötet sich durch, indem Zellen geteilt werden, indem sie die Zellteilung hemmt und Apoptose induziert.

Pharmakodynamik

Over polatuzumab vedotin-piiq dosages of 0.1 to 2.4 mg/kg (0.06 to 1.33 times the approved recommended dosage) higher exposures (AUC and Cmax) of antibody-conjugated MMAE (acMMAE) and unconjugated MMAE were associated with higher incidence of some adverse reactions (including ≥Grade 3 thrombocytopenia and ≥Grade 3 Anämie). Eine höhere Exposition (AUC und Cmax) von unkonjugiertem MMAE war mit einer höheren Inzidenz von ≥Grade 2 periphere Neuropathie verbunden. Eine niedrigere ACMMAE -Exposition (AUC) war bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL mit einer geringeren Wirksamkeit verbunden.

Herzelektrophysiologie

Polatuzumab Vedotin-PIIQ verlängerte das mittlere QTC-Intervall nicht auf ein klinisch relevantes Ausmaß, das auf EKG-Daten aus zwei Open-Label-Studien an Patienten mit zuvor behandelten B-Zell-Malignitäten bei der empfohlenen Dosierung basierte.

Pharmakokinetik

Die Expositionsparameter von ACMMAE und unkonjugiertem MMAE (die zytotoxische Komponente von Polatuzumab Vedotin-PIIQ) sind in Tabelle 10 zusammengefasst. Die Plasma-Exposition von ACMMAE und unkonjugiertem MMAE erhöhte proportional über einen Polatuzumab-Vedotin-PIIQ-Dosen-DOSE-DOSE-DOSS-Bereich. Dosierung). ACMMAE -AUC -Zyklus 3 wurde voraussichtlich um ca. 30% gegenüber Cycle 1 AUC zunehmen und erreichte mehr als 90% des Zyklus 6 AUC. Unkonjugierte MMAE -Plasma -Expositionen waren <3% of Acmmae exposures Und the AUC Und Cmax were predicted to decrease after repeated every-3-week dosing.

Tabelle 10 Zyklus 1 Exposition von ACMMAE und unkonjugiertem MMAE ^ab

Verteilung

Das zentrale Verteilungsvolumen von ACMMAE beträgt 3,15 L. Für den Menschen MMAE-Plasmaproteinbindung beträgt 71% bis 77% und das Blut-zu-Plasma-Verhältnis 0,79 bis 0,98 in vitro .

Beseitigung

Am Ende von Zyklus 6 betrug die mediane (max max) ACMMAE-End-Life 12,2 Tage (NULL,5 bis 36,7 Tage) und die Clearance bei Patienten mit B-Zell-Malignitäten 0,9 l/Tag. Die mediane (max max) unkonjugierte MMAE-Klemme Halbwertszeit betrug 3,74 Tage (NULL,58 bis 10,1 Tage) Tage nach der ersten Dosis von Polatuzumab Vedotin-piiq.

Stoffwechsel

Polatuzumab Vedotin-PIIQ-Katabolismus wurde beim Menschen nicht untersucht; Es wird jedoch erwartet, dass es Katabolismus unterliegt, um kleine Peptide aminosäuren unkonjugiertes MMAE und unkonjugiertes MMAE-verwandte Kataboliten zu unterziehen. MMAE ist ein Substrat für CYP3A4.

Spezifische Populationen

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von ACMMAE oder unkonjugiertem MMAE beobachtet, basierend auf dem Geschlecht (19 bis 89 Jahre) (Männer gegen Frauen) Rasse (weiß 69% asiatisch 11%) oder leicht bis mittelschwerer Nierenbeeinträchtigung (CLCR 30 bis 89 ml/min).

Die Wirkung einer schweren Nierenbeeinträchtigung (CLCR 15 bis 29 ml/min) oder einer Nierenerkrankung im Endstadium mit oder ohne Dialyse auf die Pharmakokinetik von ACMMAE oder unkonjugiertem MMAE ist unbekannt.

Patienten mit Leberbehinderung

Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die geometrische mittlere MMAE -Exposition bei Patienten mit zuvor unbehandeltem DLBCL und einer leichten Leberbeeinträchtigung (Gesamtbilirubin 1 bis 1,5 × ULN oder einer AT -AT -ULN) und bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL und leichten Leberunfällen um 11% höher (Gesamtbilirubin. Die Auswirkung einer leichten Leberbeeinträchtigung auf die MMAE -Exposition ist nicht zu erwarten, dass sie einen klinisch signifikanten Einfluss haben.

Eine leichte Leberbeeinträchtigung war nicht mit einem signifikanten Unterschied in der ACMMAE -Exposition verbunden.

Die Auswirkung einer mittelschweren bis schweren Leberbeeinträchtigungen (Gesamtbilirubin von mehr als 1,5 × ULN und AST) oder Lebertransplantation auf die Pharmakokinetik von ACMMAE oder unkonjugiertem MMAE ist unbekannt.

Arzneimittelinteraktionsstudien

Es wurden keine engagierten Interaktionsstudien für klinische Arzneimittelmedikamente mit Polivie beim Menschen durchgeführt.

Physiologisch basierte pharmakokinetische Modellierungsvorhersagen (PBPK)

Starker CYP3A -Inhibitor

Die gleichzeitige Verwendung von Polatuzumab-Vedotin-PIIQ mit Ketoconazol (starker CYP3A-Inhibitor) wird voraussichtlich um 45%unkonjugiertes MMAE AUC erhöht.

Starker CYP3A -Induktor

Die gleichzeitige Verwendung von Polatuzumab-Vedotin-PIIQ mit Rifampin (starker CYP3A-Induktor) wird voraussichtlich unkonjugierte MMAE AUC um 63%verringert.

Sensitive CYP3A -Substrat

Es wird vorausgesagt, dass die gleichzeitige Verwendung von Polatuzumab-Vedotin-PIIQ die Exposition gegenüber Midazolam (empfindliches CYP3A-Substrat) nicht beeinflusst.

Population Pharmakokinetic (POPPK) Modellierungsvorhersagen

Bendemustin oder Rituximab

Es werden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von ACMMAE oder unkonjugiertem MMAE vorhergesagt, wenn Polatuzumab-Vedotin-PIIQ gleichzeitig mit Bendamustin oder Rituximab verwendet wird.

Rituximab Cyclophosphamid Doxorubicin oder Prednison (R-CHP)

Es werden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von ACMMAE oder unkonjugiertem MMAE vorhergesagt, wenn Polatuzumab-Vedotin-PIIQ gleichzeitig mit R-CHP verwendet wird.

In -vitro -Studien, bei denen das Arzneimittelwechselwirkungspotential klinisch nicht weiter untersucht wurde

Cytochrom P450 (CYP) Enzyme

MMAE hemmt CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 oder CYP2D6 nicht. MMAE induziert keine Haupt -CYP -Enzyme. Transportersysteme: MMAE hemmt P-GP nicht. MMAE ist ein P-GP-Substrat.

Immunogenität

Die beobachtete Inzidenz von Anti-Drogen-Antikörpern hängt stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Unterschiede in den Assay-Methoden schließen aussagekräftige Vergleiche der Inzidenz von Anti-Drogen-Antikörpern in den nachstehend beschriebenen Studien aus, die mit der Inzidenz von Anti-Drogen-Antikörpern in anderen Studien, einschließlich der von Polivie oder anderer Polatuzumab-Produkte, beschrieben.

In Studien polarix und go29365 1,4% (6/427) und 6% (8/134) der Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Polatuzumab Vedotin-PIIQ getestet wurden, von denen keine für neutralisierende Antikörper positiv waren. Aufgrund des geringen Auftretens von Anti-Drogen-Antikörpern ist die Wirkung dieser Antikörper auf die Pharmakokinetik-Pharmakodynamiksicherheit und/oder die Wirksamkeit von Polatuzumab-Produkten unbekannt.

Klinische Studien

Zuvor unbehandelte DLBCL -NOS oder HGBL

Go39942 (Polarix)

Die Wirksamkeit von Polivie wurde in Polarix (NCT03274492) einer randomisierten doppelblinden placebokontrollierten multizentrischen Studie bei Patienten mit zuvor unbehandeltem großem B-Zell-Lymphom bewertet. Berechtigte Patienten waren im Alter von 18 bis 80 Jahren und hatten einen internationalen Prognoseindex (IPI) -Store von 2–5 und den ECOG -Leistungsstatus von 0–2. Die Studie schloss Patienten mit transformiertem lymphom primärem mediastinalem großem B-Zell-Lymphom bekanntes ZNS-Lymphom oder einer peripheren Neuropathie Grades 2 aus.

Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 1: 1 randomisiert, um Polivie plus R-CHP zu erhalten oder R-CHOP für sechs 21-Tage-Zyklen zu erhalten, gefolgt von zwei zusätzlichen Rituximab-Zyklen allein in beiden Armen. Die Randomisierung wurde durch IPI -Score (2 vs 3–5) Vorhandensein oder Abwesenheit einer sperrigen Erkrankung (Läsion ≥ 7,5 cm) und der geografischen Region geschichtet. Die Dosierung in jedem Behandlungsarm war wie folgt:

Ist Keflex gut für Zahninfektionen

• Polie + R-CHP arm: Polie 1.8 mg/kg intravenously rituximab 375 mg/m ² intravenös Cyclophosphamid 750 mg/m ² intravenös und Doxorubicin 50 mg/m ² intravenös am Tag 1 und Prednison 100 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 5 für 6 Zyklen oral oral. Rituximab 375 mg/m ² wurde am Tag 1 der Zyklen 7 und 8 intravenös verabreicht.
• R-Chop arm: rituximab 375 mg/m ² intravenös Cyclophosphamid 750 mg/m ² intravenös Doxorubicin 50 mg/m ² intravenös und Vincristine 1,4 mg/m ² intravenös am Tag 1 und Prednison 100 mg einmal täglich an den Tagen 1 bis 5 für 6 Zyklen oral oral. Rituximab 375 mg/m ² wurde am Tag 1 der Zyklen 7 und 8 intravenös verabreicht.

Die Prophylaxe mit Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor (G-CSF) wurde für beide Arme vorgeschrieben. Vor der Dosierung in beiden Behandlungsarmen gingen die Vorbereitungen vor.

Von den 879 Patienten randomisiert (440 bis Polivy plus R-CHP 439 bis R-CHOP) betrug das Durchschnittsalter 65 Jahre (Bereich 19 bis 80 Jahre). 54% waren männlich 54% Weiße 19% waren asiatisch 1,8% waren schwarz oder afroamerikanisch und 6% waren hispanisch oder latino. Insgesamt 38% hatten einen IPI -Score von 2 62% einen IPI -Score von 3–5 89% hatten eine Krankheit im Stadium 3 oder 4 und 44% hatten sperrige Erkrankungen. Die Mehrheit der Patienten hatte DLBCL -NOS (84%; n = 740) 11% (n = 93) hatten HGBL mit Myc Und BCL2 Und/or BCL6 Umlagerungen oder HGBL-NOS und 5% hatten andere große B-Zell-Lymphome.

Die Wirksamkeit basierte auf dem von Forschern beurteilten progressionsfreien Überleben (PFS). Weitere Wirksamkeitsmaßnahmen umfassten das modifizierte ereignisfreie Überleben. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 11 und in Abbildung 1 zusammengefasst.

Tabelle 11 Zusammenfassung der Wirksamkeit in Polarix durch Intention-to-Treat-Analyse

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve des von Forschern beurteilten progressionsfreien Überlebens in Polarix durch Intention-to-Treat-Analyse

In einer vorgegebenen deskriptiven Analyse der größten Lymphom -Untergruppe DLBCL NOS betrug die PFS -HR 0,75 (95% CI: 0,57 0,99). Bei Patienten mit HGBL betrug die PFS -HR 0,48 (95% CI: 0,21 1,08). Es gab nicht genügend Daten, um die Wirksamkeit in anderen großen B-Zell-Lymphomen zu bewerten.

Mit einer geschätzten medianen Follow-up von 3,3 Jahren zeigte die vorgegebene endgültige Analyse des Gesamtüberlebens (OS) keinen statistisch signifikanten Unterschied mit einer HR von 0,94 (95% CI: 0,67 1,33). In einer deskriptiven Analyse betrug die OS -HR bei Patienten mit DLBCL -NOS 1,02 (95% CI: 0,70 1,49). Die OS -HR bei Patienten mit HGBL betrug 0,42 (95% CI: 0,15 1,19).

Rezidivierte oder refraktäre DLBCL -Nr.

Go29365

Die Wirksamkeit von Polivie wurde in der Studie GO29365 (NCT02257567) einer multizentrischen klinischen Studie mit offenem Label bewertet, die nach mindestens einem vorherigen Regime eine Kohorte von 80 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL umfasste. Die Patienten wurden randomisiert 1: 1, um entweder Polivie in Kombination mit Bendamustin und einem Rituximab-Produkt (BR) oder BR allein für sechs 21-Tage-Zyklen zu erhalten. Die Randomisierung wurde durch Dauer der Reaktion (DOR) zur letzten Therapie geschichtet. Berechtigte Patienten waren keine Kandidaten für autologe HSCT beim Studieneintritt. Die Studie schloss Patienten mit einem vor allogenen HSCT -HSCT -HSCT -Lymphom des Zentralnervensystems oder einem transformierten Lymphoms mit dem aktiven Zentralnervensystem.

Nach der Prämedikation mit einem Antihistaminikum und einer antipyretischen Polivie wurde durch intravenöse Infusion bei 1,8 mg/kg am Tag 2 des Zyklus 1 und am Tag 1 der Zyklen 2–6 verabreicht. Bendamustin wurde bei 90 mg/m verabreicht ² Intravenös täglich an den Tagen 2 und 3 des Zyklus 1 und an den Tagen 1 und 2 der Zyklen 2–6. Ein Rituximab -Produkt wurde in einer Dosis von 375 mg/m verabreicht ² intravenös am Tag 1 der Zyklen 1–6. Die Zykluslänge betrug 21 Tage.

Von den 80 Patienten, die randomisiert Polivie plus BR (n = 40) oder BR allein (n = 40) erhielten, betrug das Durchschnittsalter 69 Jahre (Bereich: 30–86 Jahre) 66% waren männlich und 71% weiß. Die meisten Patienten (98%) hatten DLBCL nicht ansonsten. Die Hauptgründe, warum Patienten keine Kandidaten für HSCT waren, waren Alter (40%) unzureichend auf die Bergungstherapie (26%) und frühere Transplantationsversagen (20%). Die mediane Anzahl früherer Therapien betrug 2 (Bereich: 1–7), wobei 29% eine frühere Therapie 25% erhielten, die 2 frühere Therapien und 46% 3 oder mehr frühere Therapien erhielten. Achtzig Prozent der Patienten hatten eine refraktäre Erkrankung, um eine letzte Therapie zu erzielen.

In der Polivie plus BR -Arm -Patienten erhielten Patienten einen Median von 5 Zyklen, wobei 49% 6 Zyklen erhielten. Im BR Arm erhielten Patienten einen Median von 3 Zyklen, wobei 23% 6 Zyklen erhielten.

Die Wirksamkeit basierte auf der CR -Rate (CR) am Ende der Behandlung und auf DOR, wie von einem unabhängigen Überprüfungsausschuss (IRC) festgelegt. Andere Wirksamkeitsmaßnahmen umfassten IRC-bewertete beste Gesamtreaktion.

Die Antwortraten sind in Tabelle 12 zusammengefasst.

Tabelle 12 Ansprechraten bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL

In der Polivie plus Brarm der 25 Patienten, die eine teilweise oder vollständige Reaktion erreichten, hatten 16 (64%) einen DOR von mindestens 6 Monaten und 12 (48%) einen DOR von mindestens 12 Monaten. Im Brand der 10 Patienten, die eine teilweise oder vollständige Reaktion erreichten, hatte 3 (30%) einen Dor, der mindestens 6 Monate dauerte, und 2 (20%) dauerte mindestens 12 Monate.

Patienteninformationen für Polivie

Periphere Neuropathie

Beraten Sie den Patienten, dass Polivie periphere Neuropathie verursachen kann. Raten Sie den Patienten, ihrem Gesundheitsdienstleister jegliche Taubheit oder Kribbeln der Hände oder Füße oder einer Muskelschwäche zu berichten [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Infusionsbezogene Reaktions

Raten Sie den Patienten, sich an ihren Gesundheitsdienstleister zu wenden, wenn sie Anzeichen und Symptome von Infusionsreaktionen wie Fieberschüttelschlag oder Atemproblemen innerhalb von 24 Stunden nach Infusion aufweisen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Myelosuppression

Raten Sie den Patienten, Anzeichen oder Symptome von Blutungen oder Infektionen sofort zu melden. Beraten Sie den Patienten über die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachung von Blutzahlen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Infektionen

Raten Sie den Patienten, ihren Gesundheitsdienstleister zu kontaktieren, wenn ein Fieber von 38 ° C (NULL,4 ° F) oder mehr oder anderer Hinweise auf mögliche Infektionen wie Schüttelfrosthusten oder Schmerzen beim Urinieren entsteht. Beraten Sie den Patienten über die Notwendigkeit einer regelmäßigen Überwachung von Blutzahlen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Beraten Sie den Patienten, sofortige medizinische Versorgung für neue oder Veränderungen der neurologischen Symptome wie Verwirrung oder Verlust des Gleichgewichts zu suchen; Schwierigkeiten zu reden oder zu gehen; oder Veränderungen im Sehen [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Tumor -Lyse -Syndrom

Raten Sie den Patienten, sofortige medizinische Hilfe für Symptome des Tumor -Lyse -Syndroms wie Übelkeit zu erbrechen Durchfall und Lethargie [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ]. Hepatotoxizität Advise patients to report symptoms that may indicate liver injury including Ermüdung anorexia right upper abdominal discomfort dunkler Urin or Gelbsucht [sehen Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen ].

Embryo-Fetal-Toxizität

Beraten Sie Frauen über das Fortpflanzungspotential des potenziellen Risikos für einen Fötus. Raten Sie Frauen, sich an ihren Gesundheitsdienstleister zu wenden, wenn sie schwanger werden oder wenn Schwangerschaft während der Behandlung mit Polivie vermutet wird [siehe Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Frauen und Männer des Fortpflanzungspotentials

Beraten Sie Frauen des Fortpflanzungspotentials und Männer mit weiblichen Partnern des Fortpflanzungspotentials, um während der Behandlung mit Polivie und 3 Monaten bzw. 5 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung einzusetzen [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Stillzeit

Raten Sie Frauen, nicht zu stillen, während sie Polivie erhalten, und 2 Monate nach der letzten Dosis [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].