Sirturo

WARNUNG

Erhöhte Sterblichkeit; QT -Verlängerung

Erhöhte Sterblichkeit

• Ein erhöhtes Todesrisiko wurde in der Sirturo-Behandlungsgruppe (9/79 11,4%) im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe (2/81 2,5%) in einer von Placebo kontrollierten Studie beobachtet. Verwenden Sie nur Sirturo, wenn ein wirksames Behandlungsschema ansonsten nicht bereitgestellt werden kann [siehe Indikationen Und WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

QT -Verlängerung

• QT -Verlängerung kann mit Sirturo auftreten. Verwendung mit Arzneimitteln, die das QT -Intervall verlängern, kann eine additive QT -Verlängerung verursachen. EKGs überwachen. Sirturo einstellen, wenn eine signifikante ventrikuläre Arrhythmie oder wenn sich eine QTCF -Intervallverlängerung von mehr als 500 ms entwickelt [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Beschreibung für Sirturo

Sirturo (Bedaquilin) ​​für die orale Verabreichung ist als 100 -mg -Krafttabletten erhältlich. Jede Tablette enthält 120,89 mg Bedaquilin -Fumarat -Drogensubstanz, die 100 mg Bedaquilin entspricht. Bedaquilin ist ein Antimykobakterienmedikament Diagrinolin.

Bedaquilin Fumarat ist ein weißes bis fast weißes Pulver und in wässrigen Medien praktisch unlöslich. Der chemische Name von Bedaquilin Fumarat ist (1 R 2 S ) -1-. Es hat eine molekulare Formel von C ₃₂ H ₃₁ Brn ₂ O ₂ · C ₄ H ₄ O ₄ Und a molecular weight of 671.58 (555.50 + 116.07). The molecular structure of Bedaquiline Fumarat is the following:

Sirturo (Bedaquilin) ​​enthält die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: kolloidale Siliciumdioxid -Mais -Stärkes -Croscarmellose -Natrium -Hypromellose 2910 15 MPa.s Lactose -Monohydrat -Magnesium -Stearat -mikrokristalliner Cellulose Polysorbat 20 gereinigtes Wasser (entfernt während der Verarbeitung).

Verwendung für Sirturo

Sirturo ist ein Antimykobakterienmedikament Diagrinolin, das als Teil der Kombinationstherapie bei der Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten (5 Jahre und älter und mindestens 15 kg) mit Lungentuberkulose (TB) aufgrund von Mycobacterium tuberculosis gegen Rifampin und isoniazid, angezeigt wird.

Einschränkungen der Nutzung

• Verwenden Sie Sirturo nicht zur Behandlung von:
  • Latente Infektion aufgrund von Mykobakteriumtuberkulose ( M. Tuberkulose )
  • Drogenempfindlichem Lungen-TB
  • Extra-Pulmonal TB
  • Infektionen durch nicht tuberkulöse Mykobakterien

Dosierung für Sirturo

Wichtige Verwaltungsanweisungen

• Sirturo durch direkt beobachtete Therapie (DOT) verabreichen.
• Verwenden Sie nur Sirturo in Kombination mit mindestens drei anderen Medikamenten, bei denen das TB -Isolat des Patienten in vitro anfällig ist. Wenn In -vitro -Testergebnisse nicht verfügbar sind, können die Sirturo -Behandlung in Kombination mit mindestens vier anderen Medikamenten eingeleitet werden, für die das TB -Isolat des Patienten wahrscheinlich anfällig ist. Weitere Informationen finden Sie in den Verschreibungsinformationen der in Kombination mit Sirturo verwendeten Medikamente.
• Sirturo (20 mg und 100 mg) müssen mit Essen eingenommen werden.
• Sirturo 20 mg sind funktionell bewertete Tabletten, die an den bewerteten Linien in zwei gleiche Hälften von jeweils 10 mg aufgeteilt werden können, um Dosen von weniger als 20 mg zu liefern [siehe Dosierung und Verwaltung ].
• Als alternative Verabreichungsmethode kann Sirturo 20 mg Tabletten in Wasser dispergiert und in Wasser verabreicht oder verteilt und weiter mit einem Getränk oder einem weichen Lebensmittel gemischt oder zerkleinert und mit weichen Nahrung gemischt oder über ein Fütterungsrohr verabreicht werden [siehe Dosierung und Verwaltung ].
• Betonen Sie die Notwendigkeit der Einhaltung des gesamten Therapieverlaufs.

Erforderliche Tests vor der Verabreichung

Vor der Behandlung mit Sirturo erhalten Sie Folgendes:

• Anfälligkeitsinformationen für das Hintergrundregime gegen M. Tuberkulose Wenn möglich isolieren [siehe Dosierung und Verwaltung ]
• EKG [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Serumkaliumkalcium- und Magnesiumkonzentrationen [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Leberenzyme [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Empfohlene Dosierung bei erwachsenen Patienten

Die empfohlene Dosierung von Sirturo bei erwachsenen Patienten ist:

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Sirturo bei erwachsenen Patienten

Die empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten sind in Tabelle 2 unten beschrieben [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Sirturo -Tabletten mit Lebensmitteln verabreichen. Die gesamte Behandlungsdauer mit Sirturo bei Erwachsenen beträgt 24 Wochen. Wenn die Behandlung mit Sirturo als notwendig angesehen wird, kann die Behandlung dreimal pro Woche mit einer Dosis von 200 mg fortgesetzt werden [siehe Klinische Studien ].

Empfohlene Dosierung bei pädiatrischen Patienten (ab 5 Jahren und einem Gewicht von mindestens 15 kg)

Die empfohlene Dosierung von Sirturo bei pädiatrischen Patienten (5 Jahre und älter und mindestens 15 kg) basiert auf dem Körpergewicht und ist in Tabelle 2 dargestellt:

Tabelle 2: Empfohlene Dosierung von Sirturo bei pädiatrischen Patienten (5 Jahre und älter und ein Gewicht von mindestens 15 kg)

Sirturo -Tabletten mit Lebensmitteln verabreichen. Die Gesamtdauer der Behandlung mit Sirturo beträgt 24 Wochen. Wenn die Behandlung mit Sirturo über 24 Wochen bei Patienten ab 16 Jahren als notwendig angesehen wird und eine Behandlung mit einer Behandlung von mindestens 30 kg dreimal pro Woche mit einer Dosis von 200 mg fortgesetzt werden kann [siehe Klinische Studien ].

Verpasste Dosis

Wenn in den ersten 2 Wochen der Behandlung eine Dosis übersehen wird, verabreichen Sie die fehlende Dosis nicht (überspringen Sie die Dosis und setzen Sie dann das tägliche Dosierungsschema fort). Ab Woche 3 ab, wenn eine Dosis verfehlt wird, verwalten Sie die verpasste Dosis so schnell wie möglich und nehmen Sie dann die dreimal pro Woche wieder auf. Die Gesamtdosis von Sirturo während eines Zeitraums von 7 Tagen sollte die empfohlene wöchentliche Dosis nicht überschreiten (mit mindestens 24 Stunden zwischen jeder Aufnahme).

Verabreichungsmethode

Es gibt eine Methode zur Verabreichung von Sirturo 100 mg Tablette und vier verschiedene Verabreichungsmethoden von Sirturo 20 mg Tablette wie folgt:

• Für Sirturo 100 mg Tablette verabreichen Sie die Tablette mit Wasser. Nehmen Sie mit Essen.
• Für Sirturo 20 mg Tablet sind die vier verschiedenen Verabreichungsmethoden nachstehend beschrieben. Für jede Verabreichungsmethode muss Sirturo mit Lebensmitteln eingenommen werden.

Verabreichungsmethoden von Sirturo 20 mg Tablette

Verabreichung von 20 mg Tabletten an Patienten, die intakte Tabletten schlucken können:

Verwalten Sie Sirturo 20 mg Tablette ganz oder in zwei Hälften entlang der Funktionsbewertungslinie in zwei gleiche Hälften von jeweils 10 mg. Sirturo 20 mg Tablette mit Wasser verabreichen. Nehmen Sie mit Essen.

Verabreichung von 20 mg Tabletten an Patienten, die keine intakten Tabletten schlucken können:

In Wasser verteilt und mit Getränk oder weicher Lebensmittel verabreicht

Bei Patienten, die Schwierigkeiten haben, intakte Tabletten zu schlucken, kann Sirturo 20 mg Tablette in Wasser verteilt und verabreicht werden. Um die Verabreichung zu unterstützen, kann das dispergierte Gemisch in Wasser weiter mit einem Getränk (z.

• Tafeln in Wasser (maximal 5 Tabletten in 5 ml Wasser) in einem Trinkbecher zerstreuen.
• Mischen Sie den Inhalt der Tasse gut, bis die Tabletten vollständig verteilt sind, und verabreichen Sie dann den Inhalt der Tasse sofort mit Nahrung. Um die orale Verabreichung zu unterstützen, kann das dispergierte Gemisch in Wasser mit mindestens 5 ml Getränk oder 1 Teelöffel weicher Lebensmittel weiter gemischt werden und dann den Inhalt der Tasse sofort oral verabreichen.
• Wenn die Gesamtdosis mehr als 5 Tablets erfordert, wiederholen Sie die obigen Vorbereitungsschritte mit der entsprechenden Anzahl zusätzlicher Tabletten, bis die gewünschte Dosis erreicht ist.
• Stellen Sie sicher, dass in der Becher -Spülung keine Tablettenrückstände mit Getränk oder mehr weiche Lebensmittel hinzufügen und den Inhalt der Tasse sofort oral verabreichen.

Zerquetscht und mit weichem Essen gemischt

Sirturo 20 mg Tablette kann unmittelbar vor der Verwendung und oraler Verabreichung mit weicher Lebensmitteln (z. B. Banane oder Brei mit Joghurt -Apfel -Sauce gedreht) zerkleinert und gemischt werden. Um sicherzustellen, dass kein Tablettenrückstand im Behälter übrig bleibt, fügen Sie mehr weiche Lebensmittel hinzu und verabreichen Sie den Inhalt sofort.

Verabreichung durch ein Fütterungsrohr

Sirturo 20 mg Tablette kann wie folgt über ein Fütterungsrohr (8 Französisch oder größer) verabreicht werden:

• 5 Tabletten oder weniger in 50 ml nicht kohlenhydratiertem Wasser zerstreuen und gut mischen. Die Mischung sollte mit den erwarteten sichtbaren Partikeln weiß bis fast weiß sein.
• Sofort durch das Fütterungsrohr verabreichen.
• Wiederholen Sie dies mit zusätzlichen Tabletten, bis die gewünschte Dosis erreicht ist.
• Spülen und spülen Sie es mit 25 ml zusätzlichem Wasser, um sicherzustellen, dass keine Tablettenrückstände in Materialien für die Zubereitung oder das Fütterungsrohr übrig bleiben.

Wie geliefert

Dosierungsformen und Stärken

• Sirturo 20 mg Tablette : unbeschichteter Weiß bis fast weiß länglich funktionell bewertetes Tablet mit einer Score -Linie auf beiden Seiten, die mit 2 und 0 auf der einen Seite und auf der anderen Seite geschaffen wurden.
• Sirturo 100 mg Tablette : Unbeschichtete weiße bis fast weiße runde Bikonvex -Tablette mit Debossing von T über 207 auf der einen Seite und 100 auf der anderen Seite.

Sirturo® 20 mg Tabletten werden als unbeschichtete weiße bis fast weiße, funktionell bewertete Tabletten geliefert, wobei auf beiden Seiten mit 2 und 0 auf der einen Seite eine Score -Linie auf der anderen Seite entlastet ist.

Sirturo® 100 -mg -Tabletten werden als unbeschichtete weiße bis fast weiße runde Bikonvex -Tabletten mit Tafel von T über 207 auf der einen Seite und 100 auf der anderen Seite geliefert.

Sirturo Tabletten sind in weißen Flaschen mit hoher Dichte Polyethylen (HDPE) mit untergeordnetem Polypropylen (PP) mit Induktionssiegel-Liner in den folgenden Konfigurationen verpackt:

20 mg Tabletten - Flaschen mit 60 Tabletten. Jede Flasche enthält ein Kieselgel -Desrozizant ( NDC 59676â702-60)

100 mg Tabletten - Flaschen mit 188 Tabletten ( NDC 59676-701-01).

Lagerung und Handhabung

Sirturo 20 mg Tablet

Im Originalbehälter speichern. Flasche enthält Trockenmittel. Verlassen Sie den Austrocknen nicht. Vor Licht und Feuchtigkeit schützen. Halten Sie den Behälter fest geschlossen.

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Ausflüge zwischen 15 ° C bis 30 ° C (59 ° F bis 86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur].

Sirturo 100 mg Tablet

In Originalbehälter geben. Speichern Sie Tabletten, die außerhalb des ursprünglichen Behälters in einem engen, lichtbeständigen Behälter mit einem Ablaufdatum von nicht mehr als 3 Monaten abgegeben wurden. Vor Licht schützen. Halten Sie den Behälter fest geschlossen.

Speichern Sie bei 25 ° C (77 ° F); Ausflüge von 15 ° C bis 30 ° C (59 ° F bis 86 ° F) [siehe USP -kontrollierte Raumtemperatur].

Hergestellt für: Janssen Products LP Horsham PA 19044 USA. Überarbeitet: Jun 2024

Nebenwirkungen for Sirturo

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:

• QTC -Verlängerung [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Klinische Pharmakologie ]
• Mortalitätsungleichgewicht in klinischen Studien [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Hepatotoxizität [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]
• Wechselwirkungen mit Arzneimitteln [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ]

Klinische Studien Erfahrung

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden können, können die in den klinischen Praxis beobachteten Raten nicht direkt verglichen werden. Siehe die Verschreibungsinformationen der Arzneimittel in Kombination mit Sirturo für ihre jeweiligen Nebenwirkungen.

Klinische Studien Erfahrung In Adults

Nebenwirkungen von Sirturo wurden aus Sicherheitsdaten von 335 Patienten identifiziert, die Sirturo acht Wochen (Studie 2) und 24 Wochen (Studien 1 und 3) sowie 354 Patienten, die Sirturo für 40 Wochen oder 28 Wochen (Studie 4) erhielten, erhielten. In diesen Studien erhielten Patienten Sirturo in Kombination mit anderen antimykobakteriellen Medikamenten.

Die Studien 1 und 2 wurden randomisierte doppelblinde, placebokontrollierte Studien bei neu diagnostizierten Patienten mit Lungen-TB aufgrund von randomisiert M. Tuberkulose resistent gegen Rifampin und Isoniazid. Studie 3 war eine nicht kombinierte Open-Label M. Tuberkulose resistent gegen mindestens Rifampin und Isoniazid, einschließlich Patienten, die gegen Injektionswerte und/oder Flurchinolone resistent sind.

In Studie 1 35% waren schwarze 17% hispanisch 13% waren weiß 9% waren asiatisch und 26% waren von einer weiteren Rasse. Acht von 79 (10%) Patienten in der Sirturo -Gruppe und 16 von 81 (20%) Patienten in der Placebo -Behandlungsgruppe waren HIV -infiziert. Sieben (NULL,9%) mit Sirturo behandelte Patienten und sechs (NULL,4%) mit Placebo behandelte Patienten stellten Studie 1 aufgrund einer Nebenwirkung ab.

Studie 4 war eine offene, aktiv gesteuerte Studie mit offenem Label bei Patienten mit Lungen-TB aufgrund von M. Tuberkulose Resistent gegen mindestens Rifampin, das einen 40-wöchigen Sirturo-Arm in Kombination mit anderen oralen antimykobakteriellen Arzneimitteln im Vergleich zu einem 40-wöchigen aktiven Kontrollarm bewertete, das ein injizierbares antimykobakterielles Arzneimittel in Kombination mit anderen oralen Antimykobakterienmedikamenten umfasste. In der Studie wurde auch ein 28-wöchiger Arm mit Sirturo ein injizierbares und andere antimykobakterielle Medikamente bewertet, aber die Rekrutierung wurde aufgrund von Änderungen des Versorgungsstandards frühzeitig gestoppt. In der Bevölkerung, die in den beiden 40-wöchigen Armen (n = 413) behandelt wurde, betrug das Durchschnittsalter 32,8 Jahre 61% männlich 46% waren asiatisch 36% schwarz 18% waren weiß und 16% waren HIV-infiziert.

Häufige Nebenwirkungen

Tabelle 3 zeigt ausgewählte Nebenwirkungen, die in der Studie 1 häufiger im Sirturo -Arm auftraten.

Tabelle 3: Wählen Sie unerwünschte Reaktionen aus Studie 1 aus, die während der Behandlung mit Sirturo häufiger als Placebo auftraten

Aus der unkontrollierten Studie 3 wurden keine zusätzlichen einzigartigen Nebenwirkungen identifiziert.

Transaminase -Erhöhungen

In beiden Studien 1 und 2 Transaminase -Erhöhungen von mindestens dreifachen der Obergrenze der Normalen entwickelte sich in der Sirturo -Behandlungsgruppe (11/102 [10,8%] gegenüber 6/105 [5,7%]) als in der Placebo -Behandlungsgruppe. In Studie 3 22/230 (NULL,6%) hatten die Patienten Alanin -Aminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) mehr als oder gleich die obere Obergrenze der Normalen während des gesamten Behandlungszeitraums.

In Studie 4 während der Behandlungsphase Transaminase-Erhöhungen von mindestens dreifachen der Obergrenze der Normalgrenze, die in 45/211 (21%) in der 40-wöchigen Sirturo-Behandlungsgruppe 45/202 (22%) in der 40-wöchigen aktiven Komparatorgruppe und 23/143 (16%) in der 28-wöchigen Sirturo-fassenden Gruppe entwickelt wurde.

Table 4 presents select adverse reactions occurring in 5% or greater of patients receiving SIRTURO in combination with other antimycobacterial drugs in the 40-week SIRTURO arm in Study 4. The most common adverse reactions reported in 10% or more patients in the 40-week SIRTURO arm were QTc prolongation nausea vomiting arthralgia transaminases increased abdominal pain pruritus dizziness headache chest pain Hautausschlag Trockenhaut und Herzklopfen.

Tabelle 4: Wählen Sie Nebenwirkungen aus, die bei 5% oder mehr von Patienten auftreten, die das 40-wöchige Sirturo-Regime in Studie 4 erhalten

In dem 28-wöchigen Sirturo-haltigen Arm (n = 143), in dem Sirturo in Kombination mit anderen antimycobakteriellen Arzneimitteln verwendet wurde, waren die häufigsten ausgewählten Nebenwirkungen (größer als 10%) die QTC-Verlängerung (56%) Arthralgie (55%) Naula (43%) Vomiting (29%). (21%) Brustschmerzen (17%) Bauchschmerzen (17%) Kopfschmerzen (16%) Ausschlag (12%) und Hämoptyse (11%).

Mortalitätsungleichgewicht in klinischen Studien

In Studie 1 gab es in der Sirturo-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe (9/79 (NULL,4%) im Vergleich zu 2/81 (NULL,5%) p-Wert = 0,03 ein genaues Konfidenzintervall der Differenz [1,1%18,2%]). Fünf der 9 Sirturo-Todesfälle und die 2 Placebo-Todesfälle waren TB-bezogen. Ein Tod ereignete sich während der 24-wöchigen Sirturo-Behandlungszeit. Die mittlere Zeit bis zum Tod für die verbleibenden acht Patienten in der Sirturo -Behandlungsgruppe betrug 329 Tage nach der letzten Aufnahme von Sirturo. Das Ungleichgewicht bei Todesfällen ist ungeklärt; Es wurde kein erkennbares Muster zwischen Todesfall und Sputumumwandlungsrückfallempfindlichkeit gegenüber anderen Medikamenten zur Behandlung des TB -HIV -Status und der Schwere der Krankheit beobachtet.

In der Open-Label-Studie 3 16/233 (NULL,9%) starben Patienten. Die häufigste Todesursache, wie der Forscher berichtet wurde, war TB (neun Patienten).

In Studie 4, die ursprünglich nicht-Sirturo-enthaltende Patienten zugewiesen wurden, konnten Sirturo als Errettung erhalten, wenn die ursprüngliche Therapie nicht toleriert oder unwirksam war. In Woche 132 wurden Todesfälle bei Patienten mit 11/211 (NULL,2%) bei den 40-wöchigen Sirturo-Arm im Vergleich zu 8/202 (NULL,0%) Patienten im 40-wöchigen aktiven Kontrollarm beobachtet. For the 40-week SIRTURO arm the most common cause of death was related to TB (five patients). In dem 40-wöchigen aktiven Kontrollarm, zu dem vier von 29 Patienten gehörten, die Sirturo als Teil einer Bergungsbehandlung erhielten, war die häufigste Todesursache mit Atemwegserkrankungen (z. B. TB-Lobar-Pneumonie Atemnot bei einem HIV-positiven Patienten). Der angepasste Unterschied im Verhältnis tödlicher Nebenwirkungen zwischen dem 40-wöchigen Sirturo-Arm und dem 40-wöchigen aktiven Kontrollarm betrug 1,2% [95% CI (-2,8%; 5,2%)]. In dem 28-wöchigen Sirturo-Arm in Woche 132 2/143 (NULL,4%) starben Patienten; Einer der beiden Todesfälle hing auch mit TB zusammen. Die Gesamtmortalität für mit Sirturo behandelte Patienten betrug 17/383 (NULL,4%).

Klinische Studien Erfahrung In Pediatric Patients

Die Sicherheitsbewertung von Bedaquilin basiert auf der Analyse der Woche 24 von 30 pädiatrischen Patienten in einer laufenden einarmigen Open-Label-Multi-Kohorten-Studie.

Pädiatrische Patienten (12 Jahre bis weniger als 18 Jahre)

Die erste Kohorte wurde entwickelt, um Patienten von 12 Jahren bis zu weniger als 18 Jahren aufzunehmen (fünfzehn Patienten, die 14 bis weniger als 18 Jahre alt waren) mit bestätigten oder wahrscheinlichen Lungen -TB aufgrund von M. Tuberkulose Resistent gegen mindestens Rifampin, der Sirturo (400 mg einmal täglich in den ersten 2 Wochen und 200 mg für die folgenden 22 Wochen) in Kombination mit einem Hintergrundschema erhielt [siehe Klinische Studien ].

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Arthralgie bei 6/15 (40%) Patienten Übelkeit bei 2/15 (13%) Patienten und Bauchschmerzen bei 2/15 (13%) Patienten. Bei den 15 Patienten traten während der Behandlung mit Sirturo keine Todesfälle auf. Beobachtete Laboranomalien waren vergleichbar mit denen bei Erwachsenen.

Pädiatrische Patienten (5 Jahre bis weniger als 12 Jahre)

Die zweite Kohorte wurde entwickelt, um Patienten von 5 Jahren bis weniger als 12 Jahren aufzunehmen (fünfzehn Patienten im Alter von 5 Jahren bis weniger als 11 Jahre wurden eingeschlossen) mit bestätigten oder wahrscheinlichen Lungen -TB aufgrund von M. Tuberkulose Resistent gegen mindestens Rifampin, der Sirturo (200 mg einmal täglich in den ersten 2 Wochen und 100 mg dreimal pro Woche für die folgenden 22 Wochen) in Kombination mit einem Hintergrundregime erhielt [siehe Klinische Studien ].

Die häufigsten Nebenwirkungen standen mit Erhöhungen der Leberenzyme (5/15 33%) zusammen und führten bei drei Patienten zum Absetzen von Sirturo. Die Erhöhungen der Leberenzyme waren nach Absetzen von Sirturo und einigen der Hintergrundregimdrogen reversibel. Unter diesen 15 pädiatrischen Patienten traten während der Behandlung mit Sirturo keine Todesfälle auf.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln for Sirturo

Wirkung anderer Medikamente auf Sirturo

Starke und mittelschwere CYP3A4 -Induktoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Sirturo mit moderaten oder starken CYP3A4 -Induktoren kann die systemische Exposition von Bedaquilin verringern. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von Sirturo mit starken oder moderaten CYP3A4 -Induktoren [siehe Klinische Pharmakologie ].

CYP3A4 -Inhibitoren

Die gleichzeitige Verabreichung von Sirturo mit CYP3A4 -Inhibitoren erhöht die systemische Exposition von Bedaquilin, was das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen kann. Überwachen Sie die Patientensicherheit (z. B. Leberfunktion) genau, wenn Sirturo mit CYP3A4 -Inhibitoren zusammengefasst ist. Wenn Sie mit CYP3A4 -Inhibitoren zusammenarbeiten, ist keine Dosisanpassung von Sirturo erforderlich [siehe Klinische Pharmakologie ].

Andere antimikrobielle Medikamente

Während der gleichzeitigen Verabreichung mit Sirturo ist keine Dosisanpassung von Isoniazid oder Pyrazinamid erforderlich.

In einer placebokontrollierten klinischen Studie bei erwachsenen Patienten wurde kein wesentlicher Einfluss der gleichzeitigen Verabreichung von Sirturo auf die Pharmakokinetik von Ethambutol Kanamycin Pyrazinamid ofloxacin oder Cycloserin beobachtet.

QTC -Intervall -Verlängerungsmedikamente

In klinischen Studien mit erwachsenen Patienten wurde während der Kombination mit Sirturo und anderen QTC -Verlängerungsmedikamenten eine zusätzliche QTC -Intervallverlängerung beobachtet.

In Studie 3 führte die gleichzeitige Anwendung von Clofazimin mit Sirturo zu einer QTC-Verlängerung: Die durchschnittliche Erhöhung der QTC waren bei den 17 erwachsenen Patienten, die Clofazimin mit Bedaquilin in Woche 24 einnahmen, größer (mittlere Veränderung von Tag 1 von 32 ms) als bei Patienten, die nicht von Tag zu 1 Clofazimin mit Bedaquilin einnahmen, von Tag zu 1. Überwachen Sie EKGs Wenn Sirturo bei Patienten, die andere Medikamente erhalten, die das QTC -Intervall verlängern und Sirturo abbrechen, zusammengefasst ist, wenn es Hinweise auf schwerwiegende ventrikuläre Arrhythmie oder QTC -Intervall von mehr als 500 ms gibt [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Klinische Pharmakologie ]. ECG monitoring should be performed prior to initiation Und at the expected time of maximum increase in the QTc interval of the concomitantly administered QTc prolonging drugs.

Warnungen für Sirturo

Eingeschlossen als Teil der VORSICHTSMASSNAHMEN Abschnitt.

Vorsichtsmaßnahmen für Sirturo

Erhöhte Sterblichkeit

Ein erhöhtes Todesrisiko wurde in der Sirturo-Behandlungsgruppe (9/79 11,4%) im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe (2/81 2,5%) in einer von Placebokontrollierten Studie bei Erwachsenen (basierend auf dem 120-Wochen-Besuchsfenster) beobachtet. Ein Tod ereignete sich während der 24 Wochen der Verabreichung von Sirturo. Das Ungleichgewicht bei Todesfällen ist ungeklärt. Es konnte kein erkennbares Muster zwischen Todesfällen und Sputumkulturumwandlungsempfindlichkeit gegenüber anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Tuberkulose -HIV -Status oder Schweregrad der Krankheit beobachtet werden. Verwenden Sie nur Sirturo bei Patienten ab 5 Jahren, wenn ein wirksames Behandlungsschema ansonsten nicht bereitgestellt werden kann [siehe Nebenwirkungen ].

QT -Verlängerung

Sirturo prolongs the QT interval. Obtain an ECG before initiation of treatment Und at least 2 12 Und 24 weeks after starting treatment with Sirturo. Obtain serum potassium calcium Und magnesium at baseline Und correct if abnormal. Monitor electrolytes if QT prolongation is detected [sehen Nebenwirkungen Und Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. Sirturo has not been studied in patients with ventricular arrhythmias or recent myocardial infarction.

Das Folgende kann das Risiko für eine QT -Verlängerung erhöhen, wenn die Patienten Sirturo erhalten:

• Verwendung mit anderen QT -Verlängerungsmedikamenten, einschließlich Fluorchinolonen und makrolid antibakteriellen Arzneimitteln und dem antimykobakteriellen Arzneimittel Clofazimin
• Eine Geschichte von Torsade de Pointe
• Eine Geschichte des angeborenen Long QT -Syndroms
• eine Geschichte oder anhaltende Hypothyreose
• Eine Geschichte oder laufende Bradyarrhythmien
• Eine Geschichte unkompensierter Herzinsuffizienz
• Serum Calcium -Magnesium- oder Kaliumspiegel unter den unteren Grenzen des Normalwerts

Bei Bedarf kann bei diesen Patienten nach einer günstigen Beurteilung des Nutzen -Risikos und bei einer häufigen EKG -Überwachung die Initiierung der Bedaquilin -Behandlung in Betracht gezogen werden.

Sirturo und alle anderen QT -Verlängerungsmedikamente einstellen, wenn sich der Patient entwickelt:

• Klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmie
• Ein QTCF -Intervall von mehr als 500 ms (bestätigt durch Wiederholung EKG)

Wenn eine Synkope auftritt, erhalten Sie ein EKG, um die QT -Verlängerung zu erkennen.

Risiko einer Entwicklung des Widerstands gegen Bedaquilin

Ein Potenzial für die Entwicklung der Widerstand gegen Bedaquilin in M. Tuberkulose existiert [siehe Mikrobiologie ]. Cholinin must only be used in an appropriate combination regimen for the treatment of pulmonary MDR-TB to reduce the risk of development of resistance to bedaquiline [sehen Indikationen AND USAGE ].

Hepatotoxizität

In klinischen Studien wurden bei Erwachsenen unter Verwendung von Sirturo plus anderen Medikamenten zur Behandlung von Tuberkulose im Vergleich zu anderen Medikamenten zur Behandlung von Tuberkulose ohne Sirturo über mehr hepatisch verwandte unerwünschte Reaktionen berichtet. Alkohol und andere hepatotoxische Medikamente sollten im Sirturo vermieden werden, insbesondere bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion. Leberbezogene Nebenwirkungen wurden auch bei pädiatrischen Patienten ab 5 Jahren berichtet und älter Nebenwirkungen ].

Überwachen Sie die Symptome (z. B. Müdigkeit der Anorexie Übelkeit durch Dunkle Urinleber -Zartheit und Hepatomegalie) und Labortests (Alt -Ast -alkalische Phosphatase und Bilirubin) zu Studienbeginn monatlich während der Behandlung und nach Bedarf. Test auf virale Hepatitis und andere hepatotoxische Medikamente einstellen, wenn Anzeichen einer neuen oder verschlechterenden Leberfunktionsstörung auftreten. Sirturo einstellen, wenn:

• Aminotransferase -Erhöhungen werden von einer Gesamtbilirubin -Erhöhung von mehr als zweifachen der Obergrenze der Normalen begleitet
• Aminotransferase -Erhöhungen sind größer als das achtfache der Obergrenze der Normalen
• Aminotransferase -Erhöhungen sind größer als das Fünffache der Obergrenze der Normalen und bestehen über zwei Wochen hinaus

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

CYP3A4 -Induktoren/Inhibitoren

Bedaquilin wird durch CYP3A4 metabolisiert, und seine systemische Exposition und die therapeutische Wirkung können daher während der gleichzeitigen Verabreichung mit Induktoren von CYP3A4 verringert werden. Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Induktoren wie Rifamycine (d. H. Rifampin-Rifapentin und Rifabutin) oder moderat Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Die gleichzeitige Verabreichung von Sirturo mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann die systemische Exposition gegenüber Bedaquilin erhöhen, was möglicherweise das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen könnte. Vermeiden Sie daher die Verwendung starker CYP3A4 -Inhibitoren mehr als 14 aufeinanderfolgende Tage, während sie auf Sirturo nicht mehr als die Behandlung mit der Arzneimittelkombination das Risiko überwiegt [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ]. Appropriate clinical monitoring for Sirturo-related adverse reactions is recommended.

Patientenberatungsinformationen

Raten Sie dem Patienten, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung zu lesen ( Medikamentenhandbuch ).

Schwerwiegende Nebenwirkungen

Raten Sie den Patienten, dass die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen mit Sirturo: Todes Herz -Rhythmus -Anomalien und/oder Hepatitis auftreten können. Darüber hinaus empfehlen Patienten die Patienten über andere potenzielle Nebenwirkungen: Übelkeit Gelenkschmerzen Kopfschmerzen erhöhten Blut Amylase Hämoptyse -Brustschmerzen Anorexie Hautausschlag und/oder Bauchschmerzen. Es kann möglicherweise zusätzliche Tests erforderlich sein, um die Wahrscheinlichkeit von nachteiligen Auswirkungen zu überwachen oder zu verringern.

Einhaltung der Behandlung

Raten Sie den Patienten, Sirturo in Kombination mit anderen antimykobakteriellen Arzneimitteln wie verschrieben zu nehmen. Betonen Sie die Einhaltung des gesamten Therapieverlaufs. Beraten Sie den Patienten, dass das Überspringen von Dosen oder nicht die vollständige Therapieverlauf die Wirksamkeit der Behandlung verringern und (2) die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass ihr Mycobacterium in Zukunft nicht durch Sirturo oder andere antibakterielle Medikamente behandelt werden kann.

Wenn in den ersten 2 Wochen der Behandlung eine Dosis übersehen wird, raten Sie den Patienten, die verpasste Dosis nicht auszugleichen, sondern den üblichen Dosierungsplan fortzusetzen. Ab Woche 3 ab, wenn eine Dosis übersehen wird, dass die Patienten so schnell wie möglich die verpasste Dosis einnehmen und dann das dreimal pro Woche wieder aufnehmen.

Stellen Sie sicher, dass die Gesamtdosis von Sirturo während eines Zeitraums von 7 Tagen die empfohlene wöchentliche Dosis nicht überschreitet (mit mindestens 24 Stunden zwischen jeder Aufnahme).

Verwaltungsanweisungen

Raten Sie den Patienten, Sirturo mit Nahrung zu nehmen.

Beraten Sie Patienten, die Schwierigkeiten haben, Tabletten zu schlucken, dass Sirturo 20 mg Tablette mit den folgenden Methoden verabreicht werden kann:

• In Wasser zerstreut und die Mischung sofort verabreicht. Um die Verabreichung zu unterstützen, kann das dispergierte Gemisch in Wasser weiter mit einem Getränk (z.
• Zerquetscht und mit weichem Lebensmittel und der Mischung sofort verabreicht
• Verabreicht über ein Fütterungsrohr [siehe Dosierung und Verwaltung ].

Verwendung mit Alkohol und anderen Medikamenten

Weisen Sie die Patienten an, auf Alkohol -Hepatotoxic -Medikamente oder Kräuterprodukte zu verzichten.

Raten Sie den Patienten, mit ihrem Arzt über die anderen Medikamente zu diskutieren, die sie einnehmen, und andere Erkrankungen, bevor sie mit Sirturo behandelt werden.

Stillzeit

Raten Sie den Patienten, während der Behandlung mit Sirturo und 27,5 Monate nach der letzten Dosis nicht zu stillen, es sei denn, die Säuglingsnutzungsformel ist nicht verfügbar. Wenn ein Kind durch Muttermilch Bedaquilin ausgesetzt ist, empfiehlt es sich um Pflegekräfte Nebenwirkungen Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese -Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bedaquilin war bei Ratten bis zur maximal tolerierten Dosis von 10 mg/kg/Tag nicht krebserregend. Die Expositionen bei dieser Dosis bei Ratten (AUCs) lagen innerhalb der klinischen Studien innerhalb von 1-fach auf das 2-fache derjenigen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden.

Bei dem In-vitro-Test (Reverse-Mutation) in vitro-Säugetieren (Maus-Lymphom) Vorwärtsmutationstest und ein In-vivo-Maus-Knochenmark-Mikronukleus-Assay wurden keine mutagenen oder klastogenen Effekte nachgewiesen.

Sirturo did not affect fertility when evaluated in male Und female rats at approximately twice the clinical exposure based on AUC comparisons. There was no effect of maternal treatment on sexual maturation mating performance or fertility in F1 generation exposed to bedaquiline in utero at approximately twice the human exposure.

Verwendung in bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risikozusammenfassung

Die verfügbaren Daten aus der veröffentlichten Literatur zum Einsatz von Sirturo bei schwangeren Frauen sind nicht ausreichend, um ein drogenassoziiertes Risiko von schwerwiegenden Geburtsfehlern Fehlgeburten oder unerwünschten Ergebnissen der Mutter oder des Fötus zu bewerten. Während der Schwangerschaft besteht Risiken im Zusammenhang mit einer aktiven Tuberkulose (siehe Klinische Überlegungen ).

Reproduktionsstudien, die an Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, haben keine Hinweise auf den Fötus aufgrund der oralen Verabreichung von Bedaquilin an schwangere Ratten und Kaninchen während der Organogenese bei Expositionen bis zum 6 -fachen der klinischen Dosis basierend auf AUC -Vergleiche ergeben (siehe Daten ).

Das geschätzte Hintergrundrisiko von schweren Geburtsfehlern und Fehlgeburten für die angegebenen Populationen ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für einen Verlust von Geburtsfehlern oder andere nachteilige Ergebnisse. In der US -allgemeinen Bevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für größere Geburtsfehler und eine Fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw. 15 bis 20%.

Klinische Überlegungen

Krankheitsassoziierte mütterliche und/oder embryo/fetale Risiko

Aktive Tuberkulose in der Schwangerschaft ist mit unerwünschten Ergebnissen der Mutter und Neugeborenen verbunden, einschließlich der Kaiserschnitt zur mütterlichen Anämie, die Geburtsgewicht Geburtsnotiz -Asphyxie und perinataler Kindstod vorgeburten.

Daten

Tierdaten

Schwangere Ratten wurden während der Organogenese (Schwangerschaftstage 6-17) mit einem Bedaquilin mit 5 15 und 45 mg/kg (ungefähr 0,7 2 und 6-mal die auf AUC-Vergleiche basierende klinische Dosis) behandelt. Schwangere Kaninchen wurden während der Organogenese (Schwangerschaftstage 6-19 inklusive) mit einem Bedaquilin mit 10 30 und 100 mg/kg (ungefähr 0,05 0,2 und 1,5-fache der klinischen Dosis basierend auf AUC-Vergleiche) behandelt. Bei Ratten oder Kaninchen bei Dosisbelastungen bis zum 6 -fachen der auf AUC -Vergleiche basierenden klinischen Dosis -Expositionen wurden keine embryotoxischen Effekte gefunden.

Theophyllin andere Medikamente in derselben Klasse

Stillzeit

Risikozusammenfassung

Daten from a published clinical lactation study demonstrate higher bedaquiline concentrations in breast milk compared to maternal plasma suggesting that bedaquiline accumulates in breast milk (see Daten ). Daten are insufficient to determine effects of the drug on the breastfed infants. No data are available on the effects of the drug on milk production. Because of the potential for serious adverse reactions in a breastfed infant including hepatotoxicity advise patients that breastfeeding is not recommended during treatment with Sirturo Und for 27.5 months (5 times the half-life) after the last dose unless infant formula is not available.

Klinische Überlegungen

Wenn ein Kind durch den Muttermilchmonitor dem Bedaquilin ausgesetzt ist, um Anzeichen von Bedaquilin-verwandten Nebenwirkungen wie Hepatotoxizität zu bewirken [siehe Nebenwirkungen ].

Daten

Eine klinische Laktationsstudie wurde bei zwei laktierenden Frauen durchgeführt, die ungefähr 7 Wochen nach der Geburt waren. Bedaquilin und M2 Die aktiven Metabolitenspiegel wurden zwischen ca. 27 und 48 Stunden nach der letzten Bedaquilindosis gemessen, und die Konzentrationen von Bedaquilin und M2 lag zwischen 2,61 und 8,11 mg/l und 0,27 bis 0,81 mg/l. Die Plasmaverhältnisse von Milch: Plasma für Bedaquilin und M2 27 bis 48 Stunden nach der letzten Dosis Bedaquilin lagen zwischen ungefähr 19 bis 29 bzw. 4 bis 6.

Pädiatrische Verwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sirturo wurde bei pädiatrischen Patienten ab 5 Jahren und älter mit einem Gewicht von mindestens 15 kg festgelegt. Die Verwendung von Sirturo in dieser pädiatrischen Bevölkerung wird durch Beweise aus der Studie von Sirturo bei Erwachsenen zusammen mit zusätzlichen Pharmakokinetik- und Sicherheitsdaten aus der Open-Label-Multi-Kohorten-Studie mit einem Arm-Arme, die 30 pädiatrische Patienten, die 5 Jahre bis weniger als 18 Jahre alt waren, mit einem mit einer Wahrscheinlichkeit mit einer MDR-TB-Regie untersuchten MDR-TB-Infektion mit einem mit einer vermiedenen MDR-T-Regie mit Sirtur mit einer mit einer vermiedenen MDR-Region mit Sirtono mit einer mit einer MDB-Region eingeschriebenen Einschaltung eingeschaltet wurden.

Die Sicherheitseffektivität und Dosierung von Sirturo bei pädiatrischen Patienten unter 5 Jahren und/oder mit einem Gewicht von weniger als 15 kg wurden nicht festgestellt [siehe Dosierung und Verwaltung Nebenwirkungen Klinische Pharmakologie Und Klinische Studien ].

Geriatrische Verwendung

Aufgrund begrenzter Datenunterschiede in den Ergebnissen oder spezifischen Risiken mit Sirturo können für Patienten ab 65 Jahren nicht ausgeschlossen werden.

Hepatische Beeinträchtigung

Die Pharmakokinetik von Bedaquilin wurde nach einer einzel-dosierten Verabreichung an erwachsene Patienten mit mittelschwerer Leberbeeinträchtigung bewertet (Kinder-Pugh B) [siehe Klinische Pharmakologie ]. Based on these results no dose adjustment is necessary for Sirturo in patients with mild or moderate hepatic impairment. Sirturo has not been studied in patients with severe hepatic impairment Und should be used with caution in these patients only when the benefits outweigh the risks. Clinical monitoring for Sirturo-related adverse reactions is recommended [sehen WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN ].

Nierenbehinderung

Sirturo has mainly been studied in adult patients with normal renal function. Renal excretion of unchanged bedaquiline is not substantial (less than or equal to 0.001%). No dose adjustment is required in patients with mild or moderate renal impairment. In patients with severe renal impairment or end stage renal disease requiring hemodialysis or peritoneal dialysis Sirturo should be used with caution [sehen Klinische Pharmakologie ]. Monitor adult Und pediatric patients for adverse reactions of Sirturo when administered to patients with severe renal impairment or end stage renal disease requiring hemodialysis or peritoneal dialysis.

Überdosierungsinformationen für Sirturo

Es gibt keine Erfahrung mit der Behandlung von akuter Überdosis mit Sirturo. Treffen Sie allgemeine Maßnahmen, um grundlegende wichtige Funktionen zu unterstützen, einschließlich der Überwachung von Vitalfunktionen und dem EKG (QTC -Intervall) im Falle einer absichtlichen oder zufälligen Überdosis. Es ist ratsam, ein Giftkontrollzentrum zu kontaktieren, um die neuesten Empfehlungen für die Verwaltung einer Überdosis zu erhalten. Da Bedaquilin eine hochproteingebundene Dialyse ist, entfernen Sie Bedaquilin wahrscheinlich nicht signifikant aus Plasma.

Kontraindikationen für Sirturo

Keiner.

Klinische Pharmakologie for Sirturo

Wirkungsmechanismus

Bedaquilin ist ein Antimykobakterienmedikament Diagrinolin [siehe Mikrobiologie ].

Pharmakodynamik

Bedaquilin hat Aktivität dagegen M. Tuberkulose . Es wird nicht angenommen, dass der Hauptmetabolit M2 angesichts seiner durchschnittlichen Exposition (23% bis 31%) beim Menschen und einer niedrigeren antimykobakteriellen Aktivität (3-fach bis 6-fach niedriger) signifikant zur klinischen Wirksamkeit beiträgt (23% bis 31%). Die M2 -Plasmakonzentrationen korrelieren jedoch mit der QTC -Verlängerung.

Herzelektrophysiologie

In Studie 1 betrug der größte mittlere Anstieg des QTC in den 24 Wochen der Sirturo -Behandlung 16 ms, verglichen mit 6 ms mit Placebo -Behandlung (in Woche 18). Nach der Beendigung der Sirturo -Behandlung nahm der QTC allmählich ab und der Mittelwert ähnelte der in der Placebo -Gruppe bis zur Studie Woche 60.

In Studie 4 betrug die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert in QTC für den Sirturo-haltigen Arm 22 ms (95 % CI: 19; 24) in Woche 2 (d. H. Das Ende der 2-wöchigen Sirturo-Beladungsperiode) und 8 ms (95 % CI: 2; 13) in der Levofloxacin-fälligen Kontrollarmuntergruppe.

In Studie 4 stieg der mittlere QTC in den ersten 12 Wochen von Sirturo und dem Nicht-Sirturo, der Kontrollarm enthielt, von der Ausgangswerte an, als ein Plateau erreicht wurde. Der größte mittlere QTC-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert betrug 35 ms (95% CI: 32 bis 38 ms) für den Sirturo-enthaltenden Arm und 28 ms (95% CI: 21 bis 34 ms) für die Levofloxacin-haltigen Kontrollarmuntergruppen [siehe Warnungen und Vorstellungen (5.1) und Arzneimittelwechselwirkungen (7.3).

Pharmakokinetik

Pharmakokinetik (PK) parameters

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bedaquilin sind in Tabelle 5 als Mittelwert (SD) bei erwachsenen Patienten zusammengefasst.

Tabelle 5: von Modell abgeleitete pharmakokinetische Parameter von Bedaquilin und M2 (Mittelwert [SD]) nach mehreren Dosen Sirturo bei der empfohlenen Dosierung

Spezifische Populationen

Hepatische Beeinträchtigung

Nach einer Eindosis-Verabreichung von 400 mg Sirturo an 8 erwachsene Patienten mit mittelschwerer Leberbeeinträchtigung (Kinder-Pugh B) war die mittlere Exposition gegenüber Bedaquilin und M2 (AUC672H) im Vergleich zu gesunden Erwachsenen um etwa 20% niedriger. Sirturo wurde bei Patienten mit schwerer Leberbeeinträchtigung nicht untersucht [siehe WARNUNGS AND VORSICHTSMASSNAHMEN Und Verwendung in bestimmten Populationen ].

Nierenbehinderung

Sirturo has mainly been studied in adult patients with normal renal function. Renal excretion of unchanged bedaquiline is not substantial (less than or equal to 0.001%).

In einer populations pharmakokinetischen Analyse von adulten TB -Patienten, die dreimal pro Woche mit Sirturo 200 mg behandelt wurden, wurde nicht die pharmakokinetischen Parameter von Bedaquilin beeinflusst. Es ist daher nicht zu erwarten, dass eine leichte oder mittelschwere Nierenbeeinträchtigung klinisch relevante Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Bedaquilin hat. Bei Patienten mit schwerer Nierenbeeinträchtigung oder Nierenerkrankung im Endstadium, bei denen eine Hämodialyse oder die Peritonealdialyse-Bedaquilinkonzentrationen erforderlich sind, können aufgrund der Veränderung der Arzneimittelabsorptionsverteilung und der Stoffwechselstoffstoffe infolge der Nierenfunktionsstörungen erhöht werden. Da Bedaquilin stark an Plasmaproteine ​​gebunden ist, ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse erheblich aus Plasma entfernt wird [siehe Verwendung in bestimmten Populationen ].

Sex

In einer populations pharmakokinetischen Analyse von TB -Patienten, die mit Sirturo behandelt wurden, wurden kein klinisch relevanter Unterschied in der Exposition zwischen Männern und Frauen beobachtet.

Rasse/ethnische Zugehörigkeit

In einer populations pharmakokinetischen Analyse von adulten TB -Patienten, die mit Sirturo -systemischer Exposition (AUC) gegenüber Bedaquilin behandelt wurden, sind bei schwarzen Patienten mit 34% niedriger als bei Patienten aus anderen Rassenkategorien. Diese niedrigere Bedaquilin -Exposition bei schwarzen Patienten war in klinischen Studien nicht mit einer geringeren Wirksamkeit verbunden.

HIV -Coinfektion

Cholinin exposure in patients coinfected with HIV was similar to that of patients not infected with HIV.

Geriatrische Bevölkerung

Es gibt nur begrenzte Daten zur Verwendung von Sirturo bei TB -Patienten ab 65 Jahren und älter.

In einer populations pharmakokinetischen Analyse von adulten TB -Patienten, die mit dem Sirturo -Alter behandelt wurden, beeinflusste nicht die Pharmakokinetik des Bedaquilin. Bei fünf Patienten im Alter von 65 bis 69 Jahren war die systemische Bedaquilin -Exposition ähnlich wie bei anderen Erwachsenen.

Kinderbevölkerung

Pädiatrische Patienten von 12 Jahren bis weniger als 18 Jahre alt, wobei TB aufgrund von TB M. Tuberkulose resistent gegen Rifampin

Die pharmakokinetischen Parameter von Bedaquilin bei 15 pädiatrischen Patienten (Körpergewicht zu Studienbeginn: 38 bis 75 kg), die das gleiche Erwachsenen -Dosierungsregime von Sirturo (400 mg einmal täglich für die ersten zwei Wochen und 200 mg dreimal/Woche für die folgenden 22 Wochen) in Kombination mit einem Hintergrundregime erhielten, waren in Erwachsenen vergleichbar. In dieser Kohorte gab es keinen Einfluss auf das Körpergewicht auf die Pharmakokinetik des Bedaquiline.

Pädiatrische Patienten von 5 Jahren bis weniger als 12 Jahre im Alter von TB mit TB M. Tuberkulose resistent gegen Rifampin

Fünfzehn pädiatrische Patienten (Körpergewicht zu Studienbeginn: 14 bis 36 kg) erhielten Sirturo (200 mg einmal täglich in den ersten zwei Wochen und 100 mg dreimal in den folgenden 22 Wochen) in Kombination mit einem Hintergrundschema. Von diesen 15 pädiatrischen Patienten wurden für 10 Patienten im oben genannten Dosierungsregime von Sirturo vollständige pharmakokinetische Daten erhalten. Bei neun dieser 10 pädiatrischen Patienten, die zu Studienbeginn mindestens 15 kg wogen, waren das mittlere Bedaquilin -Cmax und AUC24H ähnlich wie bei erwachsenen Patienten, die das empfohlene Dosierungsregime für Erwachsene erhielten. Bei einem dieser 10 pädiatrischen Patienten, die zu Studienbeginn 14 kg wogen, waren das Bedaquilin-mittlere Cmax und AUC24H 3,8-fach bzw. 2,6-fach höher als das mittlere Cmax und AUC24H bei erwachsenen Patienten bei erwachsenen Patienten, die das empfohlene Dosierungsregime verabreicht hatten. Die klinische Bedeutung dieser höheren pharmakokinetischen Plasmaexposition bei diesem einen pädiatrischen Patienten ist nicht bekannt [siehe Verwendung in bestimmten Populationen (8.4)].

In Tabelle 6 finden Sie eine Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter bei pädiatrischen Patienten von 5 Jahren bis weniger als 18 Jahren.

Tabelle 6: Pharmakokinetische Parameter von Bedaquilin nach Wiederholungsdosisverabreichung von Sirturo an pädiatrische Patienten 5 bis weniger als 18 Jahre in Woche 12, verabreicht mit Nahrung (n = 25)

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln Studies

In -vitro -Bedaquilin hemmte die Aktivität der folgenden CYP450 -Enzyme, die getestet wurden, nicht signifikant: CYP1A2 CYP2A6 CYP2C8/9/10 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 CYP3A4/5- und CYP4A und IT INCE -CYP3A -Aktivitäten.

Cholinin is an in vitro substrate of CYP3A4 Und because of this the following clinical drug interaction studies were performed.

Klinische Studien

Ketoconazol

Die gleichzeitige Verabreichung von Multiple-Dosis-Bedaquilin (400 mg einmal täglich für 14 Tage) und Ketoconazol mit mehreren Dosis (einmal täglich 400 mg) bei gesunden erwachsenen Probanden erhöhte die AUC24H-CMAX und Cmin von Bedaquilin um 22% [90% CI (12; 32). jeweils [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Clarithromycin

Die gleichzeitige Verabreichung einer einzigen 100 mg Sirturo-Dosis mit Clarithromycin bei stationärem Zustand bei gesunden Erwachsenen erhöhte den Mittelwert [90% CI] Bedaquilin-Exposition AUC240H um 14% [9%; 19%].

Clofazimin

In Studie 3 Langzeitkoadministration von Clofazimin und Sirturo im Rahmen einer Kombinationstherapie über 24 Wochen hatte keine Einfluss auf die Exposition von Bedaquilin.

Rifampin

In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit einem Dosis 300 mg Bedaquilin und einem mehrdosierten Rifampin (einmal 600 mg für 21 Tage) bei gesunden erwachsenen Probanden wurde die Exposition (AUC) gegenüber Bedaquilin um 52% reduziert [90% CI (-57; -46)] [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Antimikrobielle Wirkstoffe

Die Kombination aus multjiztierenden Bedaquilin-400 mg einmal täglich mit mehrfach dosierten Isoniazid/Pyrazinamid (300 mg/2000 mg einmal täglich) führte keine klinisch relevanten Veränderungen der Exposition (AUC) gegenüber dem Bettaquilin Isoniazid oder Pyrazinamid [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

In einer placebokontrollierten Studie an erwachsenen Patienten mit TB wurde kein wesentlicher Einfluss der gleichzeitigen Verabreichung von Bedaquilin auf die Pharmakokinetik von Ethambutol Kanamycin Pyrazinamid ofloxacin oder Cycloserin beobachtet.

Lopinavir/Ritonavir

In einer Arzneimittelinteraktionsstudie an gesunden Erwachsenen von eindosiertem Bedaquilin (400 mg) und mehrdosischer Lopinavir (400 mg)/Ritonavir (100 mg), die zweimal täglich für 24 Tage täglich verabreicht wurden, wurde der mittlere AUC von Bedaquilin um 22% erhöht [90% CI (11; 34)], während der mittlere CMAX nicht erheblich betroffen war. In Studie 4 gleichzeitig mit Lopinavir/Ritonavir bei Patienten, die mit HIV zusammengefasst sind, erhöhten sich die Bedaquilin-Exposition mit geschätzten 68% [90% CI (29%; 117%). Erhöhung des mittleren AUC168h-24 und 72%. Lopinavir/Ritonavir (n = 16) im Vergleich zu HIV -positiven und -negativen schwarzen Patienten ohne Lopinavir/Ritonavir (n = 67) [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Nevirapin

Die gleichzeitige Verabreichung von Multiple-Dosis-Nevirapin 200 mg zweimal täglich für 4 Wochen bei HIV-infizierten erwachsenen Patienten mit einer einzigen 400 mg-Dosis Bedaquilin führte nicht zu klinisch relevanten Veränderungen bei der Exposition gegenüber Bedaquilin. In Studie 4 wurde die mit HIV koinfizierte Koadministration von Nevirapin und Sirturo als Teil der Kombinationstherapie für bis zu 40 Wochen bei Patienten zu einer Abnahme der Bedaquilin -Exposition (AUC168H) von 29% [90% CI (0; 50%).

Efavirenz

Die gleichzeitige Verabreichung einer einzelnen Dosis von Bedaquilin 400 mg und Efavirenz 600 mg täglich für gesunde erwachsene Freiwillige führte zu einer Rücknahme des Aucinf von Bedaquilin um etwa 20%; Der Cmax von Bedaquilin wurde nicht verändert. Die AUC und Cmax des primären Metaboliten von Bedaquilin (M2) waren um 70% bzw. 80% erhöht. Die Wirkung von Efavirenz auf die Pharmakokinetik von Bedaquilin und M2 nach der Verabreichung von Bedaquilin der stationären Zustand wurde nicht bewertet [siehe Wechselwirkungen mit Arzneimitteln ].

Mikrobiologie

Wirkungsmechanismus

Sirturo is a diarylquinoline antimycobacterial drug that inhibits mycobacterial ATP ( adenosine 5'-triphosphate) synthase by binding to subunit c of the enzyme that is essential for the generation of energy in M. Tuberkulose .

Widerstand

Ein Potenzial für die Entwicklung der Widerstand gegen Bedaquilin in M. Tuberkulose existiert. Modifikation des ATPE-Zielgens und/oder Hochregulierung der MMPS5-MMPL5-Effluxpumpe (RV0678-Mutationen) wurden mit erhöhten Bedaquilin-MIC-Werten in Isolaten von in Verbindung gebracht M. Tuberkulose . Zielbasierte Mutationen, die in präklinischen Studien erzeugt werden, führen zu einem 8- bis 133-fachen Anstieg des Bedaquilin-Mikrofons, was zu MICS im Bereich von 0,25 bis 4 Mikrogramm pro ml führt. Efflux-basierte Mutationen wurden in präklinischen und klinischen Isolaten beobachtet. Diese führen zu 2- bis 8-fachen Erhöhungen der Bedaquilin-Mikrofone, was zu Bedaquilin-MICs im Bereich von 0,25 bis 0,5 Mikrogramm pro ml führt.

M. Tuberkulose Isolate, die mindestens eine 4-fache Zunahme des Bedaquilinmikas entwickelt hatten, waren mit Mutationen im RV0678-Gen assoziiert, die zu einer Hochregulierung der MMPS5-MMPL5-Effluxpumpe führten. Isolate mit diesen aus Efflux basierenden Mutationen sind weniger anfällig für Clofazimin. Isolate, die phänotypisch gegen Bedaquilin resistent sind, sollten auf Clofazimin auf die Kreuzresistenz getestet werden, wenn Clofazimin als Teil des Behandlungsschemas betrachtet wird. In den Studien 2 3 und 4 gab es keine klare Beziehung zwischen dem Vorhandensein von RV0678 -Mutationen zu Studienbeginn und der Behandlungsergebnis.

Antimikrobielle Aktivität

Sirturo has been shown to be active in vitro Und in clinical infections against most isolates of M. Tuberkulose [sehen Indikationen Und Klinische Studien ].

Empfindlichkeitstest

Mikrofone für die Basislinie M. Tuberkulose Isolate von Patienten in den Studien 1 und 3 und deren Sputum-Kulturumwandlungsraten in Woche 24 und von Patienten im 40-wöchigen Sirturo-Arm der Studie 4 in Woche 76 sind in Tabelle 7 unten gezeigt. Basierend auf den verfügbaren Daten gab es keine Beziehung zwischen schlechten mikrobiologischen Ergebnissen und Basis -Bedaquilin -Mikrofon.

Tabelle 7: Kulturumwandlungsraten in Sirturo -Behandlungsgruppen in Woche 24 (Studie 1 und 3) und in Woche 76 (Studie 4) durch Basis -Bedaquilin -Mikrofon (Population) ^a

Neunzehn Patienten in der Wirksamkeitspopulation von Studie 3 hatten die Ergebnisse der Suszeptibilitätstest von Bedaquilin (Basislinie und Post-Baseline, die alle in Woche 24 oder später waren) genotypisch identisch M. Tuberkulose Isolate. Zwölf der 19 hatten eine nach dem Baseline ≥ 4-fachen Anstieg des Bedaquilin-Mikrofons. Die gesamte Genomsequenzierung von neun dieser 12 Post-Baseline-Isolate wurde durchgeführt und im ATP-Synthase-Operon wurden keine Mutationen gefunden. Es wurde festgestellt, dass alle neun eine Mutation in RV0678 haben. Bei Patienten mit Isolaten wurden elf der zwölf (11/12) Zunahme des Bedaquilinmikas beobachtet, die auch eine Erhöhung der MICS zu Fluorchinolonen und/oder injizierbaren Zweitlinien zeigten.

Basierend auf der verfügbaren Datenantwortrate (Kulturkonvertierung in Woche 120 Endpunkt) war bei Patienten mit ≥4-facher Erhöhung des Bedaquilin-Mikrofons (5/12) und Patienten mit ähnlich <4-fold increases (3/7).

In dem 40-wöchigen Sirturo-Arm der Studie 4 gepaarte Isolate (Baseline und postbaseline genotypisch identische) Suszeptibilitätstests (MIC) standen für 30 von 196 Patienten in der Population In Woche 132 drei von fünf Patienten mit einem ≥4-fachen Anstieg des Bedaquilin-Mikrofons und 25 von 25 Patienten mit <4-fold increases had culture converted. Similarly in the 28-week arm of Study 4 for 25 of 134 patients in the mITT population with paired isolates two of four patients with a ≥4-fold increase in bedaquiline MIC Und 20 of 21 patients with <4-fold increases had culture converted. Based on the limited data there was no clear relationship between bedaquiline MIC Und microbiological outcomes.

Für spezifische Informationen zu Anfälligkeitstestkriterien und zugehörigen Testmethoden und Qualitätskontrollstandards, die von der FDA für dieses Medikament erkannt wurden, siehe: www.fda.gov/stic.

Tiertoxikologie und/oder Pharmakologie

Cholinin is a cationic amphiphilic drug that induced phospholipidosis (at almost all doses even after very short exposures) in drug-treated animals mainly in cells of the monocytic phagocytic system (MPS). All species tested showed drug-related increases in pigment-laden Und/or foamy macrophages mostly in the lymph nodes spleen lungs liver stomach skeletal muscle pancreas Und/or uterus. After treatment ended these findings were slowly reversible. Muscle degeneration was observed in several species at the highest doses tested. For example the diaphragm esophagus quadriceps Und tongue of rats were affected after 26 weeks of treatment at doses similar to clinical exposures based on AUC comparisons. These findings were not seen after a 12-week treatment-free recovery period Und were not present in rats given the same dose biweekly. Degeneration of the fundic mucosa of the stomach hepatocellular hypertrophy Und pancreatitis were also seen.

Klinische Studien

Erwachsene Patienten

Studie 1 (NCT00449644 Stadium 2) war eine placebokontrollierte randomisierte, doppelblinde randomisierte Studie, die bei Patienten mit neu diagnostiziertem Sputum-Abstrich-positiver Lungen-TB durchgeführt wurde M. Tuberkulose resistent gegen Rifampin Und isoniazid. Patients were rUndomized to receive a combination of Sirturo or placebo with five other antimycobacterial drugs (i.e. ethionamide kanamycin pyrazinamide ofloxacin Und cycloserine/terizidone or available alternative) for a total duration of 18 to 24 months or at least 12 months after the first confirmed negative culture. Treatment was 24 weeks of treatment with Sirturo 400 mg once daily for the first two weeks followed by 200 mg three times per week for 22 weeks or matching placebo for the same duration. Overall 79 patients were rUndomized to the Sirturo arm Und 81 to the placebo arm. A final evaluation was conducted at Woche 120.

Siebenundsechzig Patienten, die nach Sirturo randomisiert wurden, und 66 Patienten, die randomisiert zu Placebo randomisiert wurden M. Tuberkulose resistent gegen Rifampin Und isoniazid based on susceptibility tests (taken prior to rUndomization) or medical history if no susceptibility results were available Und were included in the efficacy analyses. Demographics were as follows: 64% of the study population was male with a median age of 33 years 38% were Black 17% were Hispanic 11% were White 11% were Asian Und 24% were of another race; Und 14% were HIV-positive (median CD4 cell count 446 cells/μL). Most patients had cavitation in one lung (62%); Und 20% of patients had cavitation in both lungs.

Die Umwandlung von Zeit bis zur Sputumkultur wurde als das Intervall in Tagen zwischen der ersten Dosis des Studienmedikaments und dem Datum des ersten von zwei aufeinanderfolgenden negativen Sputumkulturen definiert, die mindestens 25 Tage voneinander entfernt während der Behandlung gesammelt wurden. In dieser Studie hatte die Sirturo -Behandlungsgruppe im Vergleich zur Placebo -Behandlungsgruppe in Woche 24 eine verringerte Zeit für die Umwandlung von Kultur und eine verbesserte Kulturumwandlungsraten. Für die Sirturo -Behandlungsgruppe betrug die Durchschnittsgruppe für die Medianzeit für die Kultur -Umwandlung für die Sirturo -Behandlungsgruppe im Vergleich zu 125 Tagen für die Placebo -Behandlungsgruppe. Tabelle 8 zeigt den Anteil der Patienten mit Sputumkulturumwandlung in Woche 24 und Woche 120.

Tabelle 8: Kulturumwandlungsstatus und klinisches Ergebnis in Woche 24 und Woche 120 in Studie 1

Studie 2 (NCT00449644 Stadium 1) war eine kleinere Placebo-kontrollierte Studie, die ähnlich wie Studie 1 entwickelt wurde, außer dass Sirturo oder Placebo nur acht Wochen anstelle von 24 Wochen angegeben wurde. Die Patienten wurden entweder auf Sirturo und andere Medikamente randomisiert M. Tuberkulose resistent gegen Rifampin Und isoniazid (Sirturo treatment group) (n=23) or placebo Und other drugs used to treat TB (placebo treatment group) (n=24). Twenty-one patients rUndomized to the Sirturo treatment group Und 23 patients rUndomized to the placebo treatment group had confirmed pulmonary TB due to M. Tuberkulose resistent gegen Rifampin Und isoniazid based on patients’ baseline M. Tuberkulose Isolat vor der Randomisierung erhalten. Die Sirturo-Behandlungsgruppe hatte im Vergleich zur Placebo-Behandlungsgruppe in Woche 8 eine verringerte Umwandlung von Kultur und verbesserte Kulturumwandlungsraten. In den Wochen 8 und 24 betrugen die Unterschiede in den Kulturumwandlungsanteilen 38,9% [95% CI: (NULL,3%; 63,1%) und p-p-value: 0,004] 15,7% [95% (95%). jeweils.

Studie 3 (NCT00910871) war eine unkontrollierte Phase -2B M. Tuberkulose resistent gegen Rifampin Und isoniazid including patients with isolates resistant to second-line injectables Und/or fluoroquinolones. Patients received Sirturo for 24 weeks in combination with antimycobacterial drugs. Upon completion of the 24-week treatment with Sirturo all patients continued to receive their background regimen in accordance with national TB program (NTP) treatment guidelines. A final evaluation was conducted at Woche 120. Treatment responses to Sirturo at Woche 120 were generally consistent with those from Study 1.

Studie 4 (NCT02409290) war eine multizentrische, aktive kontrollierte, randomisierte Studie von Phase 3, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Sirturo zu bewerten M. Tuberkulose Das war resistent gegen Rifampin. Patienten, bei denen die M. Tuberkulose Es war bekannt, dass der Stamm beim Screening gegen injizierbare Mittel der zweiten Linie resistent war oder Fluorchinolone von der Registrierung ausgeschlossen wurden. Wenn phänotypische Suszeptibilitätstests der Basislinien-Isolate nach der Strandomisierung zur Verfügung standen, wurden Patienten infiziert M. Tuberkulose resistent gegen injizierbare Mittel der zweiten Linie oder Fluorchinolone wurden in der Studie gehalten, jedoch solche mit M. Tuberkulose Resistent gegen injizierbare Zweitlinien und Fluorchinolone wurden aus der Studie abgesetzt.

Die Patienten wurden randomisiert zu einem von vier Behandlungsarmen:

• ARM A (n = 32) Die lokal verwendete Behandlung gemäß den Behandlungsrichtlinien der WHO-Behandlungen mit einer empfohlenen 20-monatigen Dauer
• Arm B (n = 202) Eine 40-wöchige Behandlung von Moxifloxacin (n = 140) oder Levofloxacin (n = 62) Clofazimin Ethambutol-Pyrazinamid, das durch injizierbare Kanamycin-Hochdosis-Isoniazid und Prothionamid ergänzt wurde
• Arm C (n = 211) Eine 40-wöchige All-Oral-Behandlung von Sirturo Levofloxacin Clofazimin Ethambutol und Pyrazinamid, die in den ersten 16 Wochen durch hochdosierte Isoniazid und Prothionamid ergänzt wurde (intensive Phase)
• Arm D (n = 143) Eine 28-wöchige Behandlung, die aus Sirturo Levofloxacin Clofazimin und Pyrazinamid besteht, die durch Kanamycin injizierbar ist, und eine höhere Isoniazid-Dosis in den ersten acht Wochen (intensive Phase)

Sirturo was administered 400 mg once daily for the first two weeks Und 200 mg three times a week for the following 38 weeks (in Arm C) or 26 weeks (in Arm D).

Alle Patienten sollten bis zum Abschluss der Studie in Woche 132 nachverfolgt werden. Während der Untersuchung der Verhaltensaufnahme in den Waffen A und D wurde aufgrund von Änderungen der Versorgung der TB -Behandlung gestoppt. Patienten, die bereits in diese Studienarme randomisiert wurden, sollten ihre zugewiesene Behandlung und Follow-up abschließen.

Das Hauptziel war es zu beurteilen, ob der Anteil der Patienten mit einem günstigen Wirksamkeitsergebnis in Arm C der in Woche 76 in Arm B nicht minderwertig war.

Die primäre Wirksamkeitsergebnisse war der Anteil der Patienten mit einem günstigen Ergebnis in Woche 76. Ein günstiges Ergebnis in Woche 76 wurde als die letzten beiden aufeinanderfolgenden Kulturen negativ und ohne ungünstiges Ergebnis definiert. Ein ungünstiges Ergebnis in Woche 76 wurde als zusammengesetzter Endpunkt bewertet, der sowohl klinische als auch mikrobiologische Aspekte wie Veränderungen der TB-Behandlung Mortalität mindestens eines der letzten beiden Kulturergebnisse positiv oder keine Kulturergebnisse innerhalb der Fenster der Woche 76 abdeckte. Im Falle eines Wiederauftretens des Behandlungsversagens oder einer schwerwiegenden Toxizität bei der zugewiesenen Behandlungsbehandlung, zu der Sirturo basiert, wurde auf der Grundlage des Ermittlungsurteils bereitgestellt.

Die modifizierte Intent-to-Treat-Population (PEIT) war die primäre Wirksamkeitspopulation und umfasste alle randomisierten Patienten mit einer positiven Sputumkultur für M. Tuberkulose Dies war resistent gegen mindestens Rifampin und nicht resistent gegen injizierbare Zweitlinien und Fluorchinolone, basierend auf den Anfälligkeitsergebnissen (vor der Randomisierung). Insgesamt 196 und 187 Patienten wurden in die Population der Population in Arm C bzw. Arm B einbezogen. Insgesamt waren in beiden Behandlungsarmen 62% männlich im Durchschnittsalter 33 Jahre 47% asiatisch 34% schwarze 19% waren weiß und 14% HIV-koinfiziert. Die meisten Patienten hatten eine Lungenkavitation (74%) mit mehreren Hohlräumen in 63% bzw. 47% der Patienten in Arm C bzw. Arm B. Das Basis -Arzneimittelresistenzprofil von M. Tuberkulose Für die Waffen C und B waren wie folgt: 14% hatten Resistenz gegen Rifampin, während Isoniazid 75% anfällig gegen Rifampin und Isoniazid hatten und 10% Resistenz gegen Rifampin Isoniazid und entweder ein injizierbares Zweitlinien oder ein Fluorchinolon hatten.

Für die Wirksamkeitsanalysen über Woche 76 wurde die Datenerfassung an der Stelle gestoppt, an der der letzte rekrutierte Patient prognostiziert wurde, um Woche 96 in der Woche zu erreichen. Die langfristigen Wirksamkeitsdaten umfassen daher Daten bis mindestens Woche 96 für alle Patienten und bis zu Woche 132 für 146/196 (NULL,5%) Patienten bei ARM C und 145/187 (NULL,5%) Patienten bei Armb.

Tabelle 9 zeigt die Ergebnisse für günstige und ungünstige Ergebnisse in Woche 76 und Woche 132 in Studie 4.

Tabelle 9: Klinisches Ergebnis in Woche 76 und Woche 132 in der Population in Studie 4

Pädiatrische Patienten (5 Jahre bis weniger als 18 Jahre)

Die pädiatrische Studie (NCT02354014) wurde als eine einarmige Open-Label-Multi-Kohorten-Studie ausgelegt, um die Sicherheit und Verträglichkeit von Sirturo in der Pharmakokinetik in Kombination mit einem Hintergrundregime bei Patienten 5 bis weniger als 18 Jahre mit bestätigten oder wahrscheinlichen Lungen-TB zu bewerten, die zulässig sind M. Tuberkulose resistent gegen Rifampin.

Pädiatrische Patienten (12 Jahre bis weniger als 18 Jahre)

Fünfzehn Patienten 14 bis weniger als 18 Jahre waren in der ersten Kohorte aufgenommen. Das Durchschnittsalter betrug 16 Jahre 80% waren weiblich 53% waren schwarz 33% waren weiß und 13% asiatisch. In dieser Kohorte wurde kein Patient von 12 Jahren bis weniger als 14 Jahre eingeschrieben. Sirturo wurde in den ersten zwei Wochen mit 400 mg einmal täglich und dreimal pro Woche für die folgenden 22 Wochen mit dem 100 -mg -Tablet verabreicht.

In der Untergruppe von Patienten mit kultur positiver pulmonaler TB -resistent gegen mindestens Rifampin bei der Studienlinie mit Bedaquilin führte in Woche 24 eine Umwandlung in eine negative Kultur in 75,0% (6/8 Patienten).

Pädiatrische Patienten (5 Jahre bis weniger als 12 Jahre)

15 bis 10 Jahre im Alter von fünfzehn Patienten wurden in die zweite Kohorte aufgenommen. Das Durchschnittsalter betrug sieben Jahre 60% weibliche 60% waren schwarz 33% weiß und 7% asiatisch. In dieser Kohorte wurde kein Patient älter als 10 Jahre bis weniger als 12 Jahre eingeschrieben. Der Körpergewichtsbereich betrug 14 kg bis 36 kg; Es wurde nur ein Patient mit einem Gewicht von 14 kg eingeschrieben. Sirturo wurde in den ersten zwei Wochen einmal täglich 200 mg und dreimal dreimal pro Woche für die folgenden 22 Wochen mit dem 20 -mg -Tablet verabreicht.

In der Untergruppe von Patienten mit kultur positiver pulmonaler TB -resistent gegen mindestens Rifampin bei der Studienlinie mit Bedaquilin führte sie in Woche 24 zu einer negativen Kultur in 100% (3/3 Patienten).

Patienteninformationen für Sirturo

Sirturo®
(Set tor € ™ OH)
(Bedaquilin-) Tabletten für den oralen Gebrauch

Lesen Sie diesen Medikamentenhandbuch, bevor Sie mit der Einnahme von Sirturo beginnen, und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Es kann neue Informationen geben. Diese Informationen treten nicht mit Ihrem Gesundheitsdienstleister in Bezug auf Ihre Krankheit oder Ihre Behandlung an.

Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Sirturo wissen sollte?

Sirturo can cause serious side effects including:

Ein schwerwiegendes Problem der Herzrhythmus, die als QTC -Verlängerung bezeichnet wird. Dieser Zustand kann bei Menschen, die Sirturo einnehmen, einen abnormalen Herzschlag verursachen. Ihr Gesundheitsdienstleister sollte Ihr Herz überprüfen und Blutuntersuchungen vor und während der Trennung mit Sirturo durchführen. Sagen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister sofort, wenn Sie sich in Ihrem Herzschlag verändern (einen schnellen oder unregelmäßigen Herzschlag) oder wenn Sie schwindelig oder schwindelig sind.

Was ist Sirturo?

Sirturo is a diarylquinoline Antibiotikum verschreibungspflichtige Medizin als Teil der Kombinationstherapie bei Erwachsenen und Kindern (5 Jahre älter und älter und mindestens 33 Pfund) mit Lungen Tuberkulose (TB) der Lungen, die gegen mindestens Rifampin und Isoniazid resistent sind.

Es ist nicht bekannt, ob Sirturo sicher und effektiv ist in:

• Menschen mit einer Tuberkulose (TB) -Nektion zeigen jedoch keine Symptome von TB (auch als latentes TB bekannt)
• Menschen, die TB von Lungen haben, die nicht gegen Antibiotika resistent sind.
• Menschen, die andere Arten von TB als TB der Lunge haben.
• Menschen, die eine Infektion haben, die durch andere Bakterien als TB verursacht wird.
• Kinder unter 5 Jahren oder ein Gewicht von 15 kg (weniger als 33 Pfund).

Bevor Sie Sirturo nehmen, teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister alle Ihre medizinischen Erkrankungen mit, auch wenn Sie:

• Nehmen Sie alle Medikamente für Ihr Herz.
• einen abnormalen Herzrhythmus (EKG) oder andere Herzprobleme hatte.
• eine Familiengeschichte eines Herzproblems haben, das als angeborenes Long QTC -Syndrom bezeichnet wird oder Herzinsuffizienz .
• abgenommen haben Schilddrüse Funktion (Hypothyreose).
• Leber oder Nierenprobleme haben.
• HIV -Infektion haben.
• sind schwanger oder planen, schwanger zu werden. Es ist nicht bekannt, ob Sirturo Ihrem ungeborenen Baby schädigen wird.
• stillen oder planen zu stillen. Stillen Sie nicht während der Einnahme von Sirturo und 27,5 Monate (2 Jahre 3 Monate und 2 Wochen) nach Ihrer letzten Dosis, es sei denn, die Formel ist nicht verfügbar. Sirturo geht in die Muttermilch. Sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister darüber, wie Sie Ihr Baby am besten füttern können, während Sie Sirturo einnehmen.
• Wenn Sie stillen müssen, da die Formel nicht verfügbar ist Sagen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister sofort, wenn Ihr Baby hat:
  • vergilbt ihrer Augen.
  • leichter als üblich Stuhlfarbe oder Stuhl, der blass oder hellbraun ist.
  • dunkler als üblich Urinfarbe.

Teilen Sie Ihrem Gesundheitsdienstleister von allen Medikamenten mit, die Sie einnehmen, einschließlich von verschreibungspflichtigen und über-the-entdeckten Medikamenten-Vitaminen und pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln.

Sie sollten bestimmte Lebermedikamente oder Kräuterpräparate bei der Einnahme von Sirturo nicht einnehmen.

Wie soll ich Sirturo nehmen?

• Nehmen Sie Sirturo genau so, wie Ihr Gesundheitsdienstleister Ihnen sagt, dass Sie es nehmen sollen.
• Sie nehmen Sirturo für insgesamt 24 Wochen. Möglicherweise müssen Sie Ihre anderen TB -Medikamente länger als 24 Wochen einnehmen. Wenn Sie nicht sicher sind, ob Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister sprechen sollten.
• Sirturo must always be taken with other medicines to treat TB. Your healthcare provider will decide which other medicines you should take with Sirturo.
• Es ist wichtig, dass Sie den vollständigen Behandlungsverlauf mit Sirturo abschließen und keine Dosen überspringen. Das Überspringen von Dosen kann die Wirksamkeit der Behandlung verringern und die Chancen erhöhen, dass Ihr TB nicht durch Sirturo oder andere Medikamente behandelt werden kann.

Woche 1 und Woche 2:

Nehmen Sie Ihre vorgeschriebene Dosis 1 Mal jeden Tag.

Woche 3 bis Woche 24:

• Nehmen Sie Ihre vorgeschriebene Dosis 3 mal pro Woche.
• Nehmen Sie Sirturo -Dosen mindestens 48 Stunden auseinander. Zum Beispiel können Sie Sirturo am Montag Mittwoch und Freitag jede Woche von Woche 3 bis Woche 24 nehmen.
• Überspringen Sie keine Sirituro -Dosen. Wenn Sie Dosen überspringen oder nicht die insgesamt 24 Wochen Sirturo abschließen, funktioniert Ihre Behandlung möglicherweise nicht auch und Ihr TB ist möglicherweise schwieriger zu behandeln.
• Wenn Sie mehr Sirturo nehmen, sollten Sie sofort mit einem Gesundheitsdienstleister sprechen.

Wenn Sie Ihre Sirturo -Dosis in Woche 1 oder Woche 2 vermissen:

• Nicht Nehmen Sie eine doppelte Dosis, um die verpasste Dosis auszugleichen. Nehmen Sie die nächste Dosis wie gewohnt.

Wenn Sie Ihre Sirturo -Dosis in Woche 3 bis Woche 24 vermissen:

• • Nehmen Sie die verpasste Dosis so schnell wie möglich und nehmen Sie Sirturo nach dreimal pro Woche weiter.
  • Stellen Sie sicher, dass zwischen der Einnahme der verpassten Dosis und der nächsten geplanten Dosis mindestens 24 Stunden liegt.
  • Nicht take more than the prescribed weekly dose in a 7-day period.
  • Wenn Sie eine Dosis verpassen und nicht sicher sind, was Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister sprechen sollen.
• Nicht Hören Sie auf, Sirturo zu nehmen, ohne zuerst mit Ihrem Gesundheitsdienstleister zu sprechen.

Sirturo 20 mg Tablette

• Nehmen Sie immer Sirturo mit Essen.
  • Kann ganze Tabletten schlucken:
    • Schlucken Sie Tabletten Ganze mit Wasser oder
    • Splitieren Sie die Tabletten in der Bewertungslinie in der Mitte der Tablette in 2 gleiche Teile von 10 mg jeweils und schlucken Sie dann beide halben Teile von Sirturo mit Wasser.
  • Kann nicht ganze Tabletten schlucken:
    • Verwenden Sie 1 Teelöffel (5 ml) Wasser für maximal 5 Sirturo -Tabletten. Gut in einem Trinkbecher mischen.
      • Mischung sofort schlucken oder
      • Um die Einnahme von Sirturo zu unterstützen, können Sie mindestens 1 mehr Teelöffel (5 ml) Getränke oder weiche Lebensmittel und Mischung hinzufügen. Getränke wie Wassermilchprodukte Apfelsaft Orangensaft Cranberry -Saft oder kohlensäurehaltige Getränke können verwendet werden. Es können weiche Lebensmittel wie Joghurt -Apfel -Sauce -Banane oder Brei verwendet werden.
      • Mischung sofort schlucken.
      • Stellen Sie sicher, dass keine verbleibende Medikamente in der Trinkbecher -Spülung mit Getränk oder weicher Lebensmittel übrig bleiben und die Mischung sofort schlucken lassen.
      • Wenn Sie mehr als 5 Tabletten Sirturo benötigen, um Ihre Gesamtdosis zu erhalten, wiederholen Sie die obigen Schritte, bis Sie Ihre vorgeschriebene Dosis erreichen. oder
    • Tabletten zerdrücken und mit weichem Essen mischen. Es können weiche Lebensmittel wie Joghurt -Apfel -Sauce -Bananen oder Brei verwendet werden. Mischung sofort schlucken. Stellen Sie sicher, dass kein verbleibendes Medikament im Behälter übrig bleibt. Fügen Sie sofort weiche Lebensmittel hinzu und schlucken Sie sie sofort zu schlucken.
  • Sirturo 20 mg Tablettes may also be given through certain feeding tubes by your healthcare provider.

Sirturo 100 mg Tablette

• Nehmen Sie immer Sirturo mit Essen. Swallow tablets whole with water.

Was soll ich bei der Einnahme von Sirturo vermeiden?

• Sie sollten keinen Alkohol trinken, während Sie Sirturo nehmen.

Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Sirturo?

Sirturo may cause serious side effects including:

• Sehen Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Sirturo wissen sollte?
• Leberprobleme (Hepatotoxizität). Ihr Gesundheitsdienstleister sollte Blutuntersuchungen durchführen, um Ihre Leber zu überprüfen, bevor Sie mit der Einnahme von Sirturo und während der Behandlung beginnen. Rufen Sie Ihren Gesundheitsdienstleister sofort an, wenn Sie unerklärliche Symptome wie:
  • Brechreiz or Erbrechen
  • Magenschmerzen
  • Fieber
  • Schwäche
  • Juckreiz
  • ungewöhnliche Müdigkeit
  • Appetitverlust
  • leichter Darmbewegungen
  • dunkel gefärbter Urin
  • vergilbt Ihrer Haut oder des Weißen Ihrer Augen

Die häufigsten Nebenwirkungen von Sirturo bei Erwachsenen sind:

• Herzrhythmusproblem (QTC -Verlängerung)
• Brechreiz
• Erbrechen
• Gelenkschmerzen
• Ausschlag
• Erhöhte Leberenzyme
• Magenschmerzen
• Juckreiz
• Schwindel
• Kopfschmerzen
• Brustschmerzen
• Probleme beim Schlafen
• Trockene Haut
• Herzklopfen
• Blut husten

Die häufigsten Nebenwirkungen von Sirturo bei Kindern 12 Jahre bis weniger als 18 Jahre alt Geben Sie Gelenkschmerz Übelkeit und Magenschmerzen ein.

Der häufigste Nebeneffekt Bei Kindern ist 5 Jahre bis weniger als 12 Jahre ein erhöhtes Niveau an Leberenzymen im Blut.

Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Sirturo. Weitere Informationen finden Sie in Ihrem Gesundheitsdienstleister oder Apotheker.

Rufen Sie Ihren Arzt an, um medizinische Beratung zu Nebenwirkungen zu erhalten. Sie können die FDA bei 1-800-FDA1088 Nebenwirkungen melden.

Wie soll ich Sirturo aufbewahren?

Was sind die Vorteile von Quercetin?

• Lagern Sie Sirturo bei Raumtemperatur zwischen 20 ° C bis 25 ° C.
• Halten Sie Sirturo im Originalbehälter.
• Schützen Sie Sirturo vor Licht.
• Der Sirturo 20 mg Behälter enthält ein Trockenmittelpaket, um Ihre Medizin trocken zu halten (schützen Sie es vor Feuchtigkeit). Wirf nicht weg (wegwerfen).

Halten Sie Sirturo und alle Medikamente außerhalb der Reichweite von Kindern.

Allgemeine Informationen über den sicheren und effektiven Einsatz von Sirturo:

Dieser Medikamentenhandbuch fasst die wichtigsten Informationen über Sirturo zusammen. Wenn Sie weitere Informationen wünschen, sprechen Sie mit Ihrem Gesundheitsdienstleister. Sie können Ihren Apotheker oder Gesundheitsdienstleister um Informationen über Sirturo bitten, die für Angehörige der Gesundheitsberufe geschrieben wurden.

Was sind die Zutaten in Sirturo?

Wirkstoff: Bedaquiline Fumarat

Sirturo 20 mg Tablettes contain the following inactive ingredients: kolloidales Silizium -Dioxid Crospovidon Hypromellose 2910 5 MPa.S -Polysorbat 20 gereinigtes Wasser (während der Verarbeitung entfernt) Silzifizierte mikrokristalline Cellulose- und Natriumstearylfumarat.

Sirturo 100 mg Tablettes contain the following inactive ingredients: kolloidales Siliziumdioxid Maisstärke Croscarmellose Natrium Hypromellose 2910 15 MPa.

Dieser Medikamentenführer wurde von der US -amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt